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Bei über der Hälfte der Patienten mit einer operationsbedürftigen MI liegt gleichzeitig eine Insuffizienz der TK vor. In den meisten Fällen handelt es sich hierbei um eine funktionelle Insuffizienz welche aus einer RV-Pathologie, bedingt durch eine Volumen- oder Druckbelastung resultiert. In der Vergangenheit bestand die Überzeugung eine konservative Behandlung der TI sei ausreichend und nach Beheben der ursächlichen Grunderkrankung sei diese selbstlimitierend. Neuere Studien konnten jedoch belegen, dass eine bestehende TI auch nach operativer Versorgung einer ursächlichen LV-pathologie keine ausreichende Rückbildungstendenz aufweist, sondern im Verlauf sogar noch progredient ist. Die persistierende TI führt zu einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität. Ist eine zweizeitige Operation an der TK im Verlauf erforderlich, so ist die Früh- und Spätmortalität deutlich erhöht und die Langzeitergebnisse sind schlecht. Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass die Indikation zur operativen Versorgung der TI ≥ 2 zu einem früheren Zeitpunkt und weniger restriktiv gestellt wird. Jedoch weisen die aktuellen ESC/EACTS-Guidelines insbesondere hinsichtlich der Versorgung einer TI < 2 nur einen niedrigen Evidenz-Grad auf, der richtige Operationszeitpunkt bleibt weiterhin umstritten. Der Grund für eine eher zurückhaltende Einstellung ist vor allem die Angst vor einer erhöhten Morbidität und Mortalität durch den additiven Eingriff. Zudem sind kaum Studien zu einer operativen Versorgung einer TI < 2 vorhanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher der Gewinn weiterer Erkenntnisse, dieses bis dato kaum untersuchten Patientengutes, insbesondere hinsichtlich der peri- und postoperativen Mortalität, sowie der Auswirkungen der prophylaktischen TKR im Langzeitverlauf. Im Rahmen dieser monozentrischen, prospektiven Studie wurden 264 Patienten eingeschlossen, welche sich im Zeitraum von 2009 bis 2015 einer TKR im Rahmen einer MKR an der Klinik für Thorax- Herz- und thorakaler Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main unterzogen. Das Patientenkollektiv wurde nachfolgend in zwei Gruppen unterteilt, nach dem Schweregrad der präoperativ bestehenden TI in eine „prophylaktische” pTKR-Gruppe bei einer TI < 2 und eine „therapeutische” tTKR-Gruppe bei einer TI ≥ 2. Primärer Endpunkt war die Erfassung der Früh- und Spätmortalität. Sekundäres Endziel war die Untersuchung des postoperativen Verlaufes der TI, sowie der Verlauf der kardialen Funktion. Die 30-Tages-Mortalität betrug 12% in der pTKR-Gruppe und 17% in der tTKR-Gruppe. Der wichtigste Einflussfaktor war die EKZ-Dauer. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant. Im Vergleich zu anderen Studien zeigte sich eine höhere 30-Tages-Mortalität, jedoch handelte es sich bei diesen zumeist um einen isolierten Eingriff an der Mitralklappe, mit einer deutlich kürzeren EKZ. Hinsichtlich der Gesamtmortalität zeigte sich ein 1-, 5- und 7-Jahres-Überleben in der pTKR-Gruppe von 81%, 66% und 56%, sowie 65%, 52% und 41% in der tTKR-Gruppe. Die höhere Gesamtmortalität dieser Studie im Vergleich zu anderen Arbeiten ist durch das deutlich ältere und multimorbide Patientenkollektiv erklärt. Bei dem Vergleich von Patienten, welche im Rahmen dieser Studie eine prophylaktische TKR erhielten gegenüber den Patienten, bei welchen im Rahmen von Vergleichsarbeiten bewusst auf eine TKR verzichtet wurde (NTKR-Gruppe), zeigte sich ein verbessertes Langzeitüberleben der pTKR-Gruppe. Bei den Arbeiten, bei welchen kein Überlebensvorteil unserer pTKR-Gruppe, gegenüber deren NTKR-Gruppe gezeigt werden konnte, zeigten sich dennoch positive Effekte der begleitenden Klappenoperation. Die erhöhte Frühsterblichkeit dieser Arbeit ist dem Umstand geschuldet, dass durch die zur Indikationsstellung herangezogenen Risikofaktoren ein Hochrisikokollektiv selektioniert wurde, mit einer konsekutiv erhöhten Sterblichkeit auch abhängig vom Ausmass der TI. Bereits in der Vergangenheit konnte eine Verbesserung des Langzeitüberlebens durch die Durchführung einer TKR bei einer TI ≥ 2, gegenüber dem Verzicht auf diese nachgewiesen werden. Anhand des Vergleiches von anderen Arbeiten mit der vorliegenden Arbeit konnte dieser Überlebensvorteil auch für die Durchführung einer pTKR bei einer TI < 2 gezeigt werden. Zudem konnte dargelegt werden, dass es sich bei der begleitenden pTKR um eine effektive und dauerhafte Methode zur Vermeidung einer Klappeninsuffizienz handelt. Somit konnte gezeigt werden, dass auch bei Patienten mit einer TI < 2 eine additiven TKR die Entwicklung einer späten TI verhindert.
Die MicroRNA-193b (miR-193b) fungiert in Akuter Myeloischer Leukämie (AML) als Tumorsuppressor und als Biomarker zur Prädiktion der Überlebenswahrscheinlichkeit bei erwachsenen sowie kindlichen AML-Patienten. Die Expression der miR-193b ist in allen AML-Entitäten reduziert, mit Ausnahme der Akuten Promyelozyten Leukämie (APL), bei der das Level an miR-193b erhöht ist. APL ist auch die einzige Form der AML, bei der All-Trans-Retinoinsäure (ATRA) leit-liniengerecht und effektiv zur Therapie angewendet wird.
In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass der antileukämische irreversible Inhibitor der Lysin-spezifischen Histon Demethylase 1 (LSD1) GSK-LSD1 die Expression von miR-193b induziert. Dadurch wird in murinen Homebox protein A9 (Hoxa9)/Meis Homebox Protein 1 (Meis1) AML-Zellen zumindest ein Teil der tumorsuppressiven Wirkung von GSK-LSD1 über die Hochregulation von miR-193b vermittelt.
Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, die Gültigkeit des potenziellen GSK-LSD1-Wirkmechanismus über die Induktion von miR-193b in humanen Zellen zu untersuchen. Weitere Ziele waren die Erforschung der Rolle der miR-193b bei dem Behandlungseffekt von ATRA in humaner AML und APL sowie die Untersuchung einer potenziell protoonkogenen Eigenschaft der miR-193b in APL. Der methodische Ansatz dieser Arbeit basierte auf einer Senkung bzw. Erhöhung des intrazellulären miR-193b-Levels mittels Locked nucleic acids (LNA) bzw. lentiviraler miR-193b-Überexpression und anschließender Behandlung der Zellen mit den Wirkstoffen. Es wurden Proliferationskurven erstellt und der Differenzierungsgrad durchflusszytometrisch bestimmt. Eine hohe Aufnahmeeffizienz und Effektivität der LNA und des lentiviralen Überexpressionsvektors wurde durchflusszytometrisch und per quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) bestätigt.
Zur Untersuchung der Rolle der miR-193b bei dem Behandlungseffekt von GSK-LSD1 wurden die AML-Linien ML-2 und MOLM-13 sowie die APL-Zelllinie NB-4 mit LNA transfiziert bzw. mit dem Überexpressionsvektor transduziert und mit GSK-LSD1 behandelt. Die Populationen mit reduziertem miR-193b-Level wiesen nach 96 Stunden eine unverändert reduzierte Proliferation und Differenzierung auf. Hingegen zeigten miR-193b-überexprimierende Zellen nach GSK-LSD1-Behandlung einen signifikant stärkeren antiproliferativen Effekt. ML-2 Zellen wiesen zudem eine signifikant gesteigerte Differenzierung auf, gemessen an der Expression des Differenzierungsmarkers CD11b.
Die erhöhten miR-193b-Level in APL-Patienten konnten in der APL-Zelllinie NB-4 mittels qPCR bestätigt werden. NB-4 weist eine über 60-fach höhere miR-193b Expression als ML-2 (AML) auf. Zur Überprüfung einer onkogenen Eigenschaft der miR-193b in APL wurde das zelluläre miR-193b-Level in NB-4-Zellen durch LNA reduziert und anschließend die Proliferationskurve über 12 Tage bestimmt und die Differenzierungsmarker CD11b und CD13 gemessen. Proliferation und Differenzierungsgrad blieben nach Reduktion der miR-193b in NB-4-Zellen unverändert.
Die gleichzeitige Behandlung von NB-4 mit ATRA und miR-193b-LNA zeigte nach 96 Stunden den gleichen antiproliferativen und differenzierungsinduzierenden Effekt wie bei ATRA allein. Auch bei den AML-Zelllinien ML-2 und MOLM-13 wirkte die ATRA-Behandlung bei reduziertem miR-193b-Level unverändert differenzierungsinduzierend und antiproliferativ. Hingegen führte eine ATRA-Behandlung der AML-Zelllinien bei erhöhtem miR-193b-Level zu einer Verstärkung des antiproliferativen Effekts. Bei beiden AML-Zelllinien wurde die Proliferation mehr als doppelt so stark reduziert als bei alleiniger ATRA-Behandlung.
Diese Arbeit konnte zeigen, dass miR-193b kein Protoonkogen in der APL-Zelllinie NB-4 ist. Außerdem weisen die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die Wirkungseffekte von sowohl GSK-LSD1 als auch von ATRA, weder in APL noch in AML, über die Induktion der miR-193b vermittelt werden. Hingegen zeigt sich bei beiden Wirkstoffen in AML-Zellen ein additiver antileukämischer Effekt bei Behandlung mit gleichzeitiger Erhöhung des miR-193b-Levels. Die molekulare Begründung hierfür ist möglicherweise eine gemeinsame Modulation der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktionskaskade und bedarf weiterer Experimente zur Überprüfung dieser Hypothese. Ausblickend stellen die Ergebnisse dieser Arbeit die miR-193b als einen interessanten Kombinationspartner für die Therapie mit GSK-LSD1 oder ATRA, bzw. generell für den MAPK Signalweg beeinflussende Medikamente, dar, sobald eine sichere und effiziente Einschleusung von MicroRNAs in Patienten möglich ist.
Die CMV-Infektion ist die häufigste opportunistische Infektion nach Nierentransplantation und wird mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und Transplantatverlust assoziiert. Das Risiko an einer CMV-Infektion zu erkranken, wird vom Serostatus des Spenders und Empfängers beeinflusst. Dabei sind besonders Patienten mit Hochrisikokonstellation (D+/R–) betroffen. Bei seropositiven Transplantatempfängern (D+/R+, D–/R+) wird ebenfalls ein erhöhtes Risiko durch Reaktivierung des latent vorkommenden Virus oder Sekundärinfektion mit einem exogenen Virusstamm vermutet. Mithilfe von präventiven Maßnahmen wie der präemptiven und prophylaktischen Therapie kann die Rate an Infektionen gesenkt werden.
In dieser Studie wurden 441 Patienten, die in dem Zeitraum von 2006-2013 am Universitätsklinikum Frankfurt eine Nierentransplantation erhielten, retrospektiv untersucht. Ziel der Studie war es, den Einfluss des CMV-Serostatus, der Infektionsprophylaxe sowie der CMV-Infektion auf die Mortalität, das Transplantatüberleben und die Rejektion zu untersuchen. Da CMV-Infektionen meist in den ersten drei Monaten nach Transplantation oder nach Absetzen einer antiviralen Medikation auftreten, wählten wir eine zweijährige Verlaufsbeobachtung. Unsere Hypothese war, dass der Serostatus trotz regelhafter präventiver Maßnahmen mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert ist. Aufgrund neuer Empfehlungen wurde ab 2010 bei der Mehrheit der Transplantatempfänger eine Prophylaxe mit (Val)Ganciclovir durchgeführt. Folglich wurden die Zeiträume von 2006-2009 sowie von 2010-2013 miteinander verglichen.
In den Jahren von 2010-2013 konnten wir die höchste Infektionsinzidenz für die Hochrisikogruppe, gefolgt von der intermediären Risikogruppe (D+/R+, D–/R+), nachweisen. Beide Gruppen dokumentierten vermehrt CMV-Erkrankungen und Viruslasten im oberen Bereich (> 10.000 Kopien/ml). Diese zeigten jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zu den anderen Serostatus-Konstellationen auf. Die Infektionsinzidenz in diesem Zeitraum war wiederum mit einem erhöhten Transplantatverlust assoziiert. Durch den prophylaktischen Einsatz von (Val)Ganciclovir konnte das Transplantatüberleben signifikant verlängert werden.
Im Vergleich der Zeiträume vor und nach 2010 stellte sich die D+/R+ Gruppe mit einem verbesserten Transplantatüberleben, die D–/R+ Gruppe mit verbessertem Patientenüberleben dar. Diese Gruppen konnten vermutlich von einer Ausweitung der Prophylaxe profitieren. Bezüglich der Rejektionen empfehlen wir für eine aussagekräftige Auswertung die Beachtung potenzieller Einflussgrößen wie die Immunsuppression und HLA-Merkmale. Rein deskriptiv lag das Auftreten von Rejektionen zeitlich vor den Infektionsereignissen. Die Niedrigrisikogruppe zeigte das geringste Abstoßungsrisiko.
Der Serostatus alleinig erscheint in unserer Studie keinen ausreichenden Hinweis auf das Outcome nach Transplantation zu geben. Allerdings waren CMV-Infektionen in den verschiedenen Zeiträumen maßgeblich mit einem verringerten Transplantat- oder Patientenüberleben assoziiert und sollten deshalb vermieden werden. Die Prophylaxe mit (Val)Ganciclovir stellte sich im gesamten untersuchten Zeitraum als effektive Therapie für ein verbessertes Transplantatüberleben dar.
Ein limitierender Faktor war die Vergleichbarkeit der Gruppen durch die unterschiedliche Patientenanzahl. Daten zur Infektion lagen uns erst ab dem Jahr 2009 vor. Bezüglich der Mortalität schätzen wir die Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren zu gering ein, um signifikante Ergebnisse zu erzielen. Hervorzuheben ist, dass durch die Umstellung der Therapiemaßnahmen zwei interessante Patientenkollektive geschaffen wurden, an welchen die Auswirkungen der Prophylaxe dargestellt werden konnten. Mithilfe unserer Daten aus insgesamt acht Jahren mit zweijähriger Verlaufsbeobachtung, schätzen wir das am Universitätsklinikum Frankfurt durchgeführte Therapieregime nach 2010 als wirksame CMV-Prophylaxe ein. Um die Infektionsrate künftig weiterhin zu reduzieren, sind weitere Studien nötig, mit deren Hilfe Risikopatienten identifiziert, die Diagnostik erweitert und Therapien verbessert werden. Ansätze hierfür gibt es beispielsweise beim Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus, der mit einer niedrigen Rate an CMV-Infektionen assoziiert wird. Auch die Anwendung neuerer Testmethoden, wie z. B. die Messung CMV-spezifischer T-Zellen, sollen dazu beitragen, Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko frühzeitig zu erkennen.
Hintergrund: Der Rettungsdienst versorgt täglich viele Patient/-innen in unterschiedlichen Umgebungen und ist damit auch potentieller Überträger nosokomialer Infektionen. Zur Händehygiene, als entscheidende Säule der Infektionsprophylaxe, liegen bislang nur wenige Daten aus dem Rettungsdienst vor.
Methoden: Prospektive multizentrische Studie mit Fragebogen zur Selbst- und Fremdeinschätzung der Compliance und beeinflussender Faktoren (abgeleitet von der WHO Perception Survey for Health-Care Workers) sowie direkte Compliance-Beobachtung nach WHO-Standard bei Rettungsdienstpersonal zweier Berufsfeuerwehren in Deutschland.
Ergebnisse: Es wurden 207 Fragebögen eingereicht und während ca. 66h Beobachtungszeit wurden 674 Händedesinfektionsgelegenheiten protokolliert. Der präventive Effekt der HH wurde allgemein von den Mitarbeitenden anerkannt. Die Selbsteinschätzung (MW: 80%) und beobachtete Compliance-Rate (38%) zeigten eine deutliche Diskrepanz und die Compliance variierte zwischen den verschiedenen Indikationen. Besonders niedrig zeigte sich die Compliance rund um die Durchführung aseptischer Tätigkeiten. Hier zeichnete sich ein geringes Risikobewusstsein für nicht sichtbare Verunreinigungen ab. Hürden für die Umsetzung der Händehygiene stellten vor allem die Vorrangigkeit anderer Maßnahmen, Unterbrechung des Arbeitsablaufes und Zeitmangel dar.
Schlussfolgerungen: Die beobachtete Compliance-Rate im Rettungsdienst lag unterhalb der innerklinischen Durchschnittswerte. Insbesondere die Compliance im Rahmen aseptischer Tätigkeiten muss dringend gesteigert werden. Dies erfordert einen multimodalen Lösungsansatz, der die Optimierung der Ausbildung, Algorithmen, Materialverfügbarkeit und Praktikabilität der Händedesinfektion im Rettungsdienst beinhaltet.
Lebensqualität, kognitive Leistung und multisensorische Integrationsleistung bei NMOSD Patienten
(2023)
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die schubweise auftritt und meist in den Anfängen aufgrund der symptomatischen Ähnlichkeit mit der Multiplen Sklerose (MS) verwechselt wird. Primär manifestiert sich die NMOSD in Form von Sehstörungen und sensomotorische Lähmungserscheinungen. Im Krankheitsverlauf treten aber auch bei einem Großteil der Patienten kognitive Defizite auf, wobei vorwiegend das Gedächtnis, die Informationsverarbeitung und die Aufmerksamkeit betroffen sind, die nicht in Routineuntersuchungen erfasst werden. Kognitive Beeinträchtigungen wurden bereits bei der MS beschrieben. Ebenso spielt eine verminderte Lebensqualität bei beiden Erkrankungen eine große Rolle. Analog zu Untersuchungen bei MS Patienten, die gezeigt haben, dass kognitive Beeinträchtigungen mitunter ursächlich für die niedrige Lebensqualität sind, wird in dieser Arbeit postuliert, dass auch bei NMOSD Patienten das Ausmaß an kognitiven Dysfunktionen mit dem Grad an Einbußen in der Lebensqualität zusammenhängt. Ferner sollen weitere Prädiktoren ermittelt werden, welche einen Einfluss auf die Lebensqualität haben, wie bereits bestätigt körperliche Einschränkungen. Es wird erwartet, dass NMOSD Patienten von einer verminderten Lebensqualität berichten, die von den schlechteren Ergebnissen in den neuropsychologischen Tests vorhergesagt werden kann.
Zur Untersuchung der Kognition wurde in der vorliegenden Arbeit neben etablierten neuropsychologischen Tests auch die multisensorische Integrationsleistung mithilfe des SiFI Paradigmas angewandt, welche bereits bei MS Patienten und Patienten mit leichten kognitiven Defiziten (mild cognitive impairment; MCI) auffällige Daten lieferte und für eine Testung der globalen Kognitionsleistung genutzt werden konnte. Der Grund für den Einsatz der SiFI waren die nachgewiesenen Hirnkorrelate bei multisensorischer Integration, welche ebenfalls bereits bei kognitiver Dysfunktion festgestellt wurden, wie Atrophien, Konnektivitätsstörungen und Auffälligkeiten in der Transmission bestimmter Neurotransmitter. Ziel dieser Anwendung ist eine Implementierung der SiFI in den Klinikalltag zur erleichterten Erfassung kognitiver Defizite. Viele bekannte neuropsychologischen Tests sind entweder zu teuer, zu lang, abhängig von der sprachlichen Fähigkeit oder für die Patienten zu anstrengend. Die SiFI wäre daher eine gute Alternative als Marker kognitiver Defizite.
20 NMOSD Patienten wurden zu ihrer Lebensqualität (EQ-5D) sowie ihrem psychopathologischen Zustand (SCL-90-R) befragt und es wurde eine umfassende neuropsychologische Testung durchgeführt. Zur Diagnostik der multisensorischen Integrationsleistung wurde die SiFI Aufgabe herangezogen. Die Ergebnisse deuten auf eine verminderte kognitive Leistung mit mittelhohen Werten in den Fragebögen zur Lebensqualität. NMOSD Patienten nahmen die Illusion in der SiFI Aufgabe bei längeren Intervallen wahr, vergleichbar mit MS und MCI Patienten. Dies deutet auf eine verzögerte Integration sensorischer Informationen.
Angefangen mit einem Einblick über die Erkrankung und Darstellung des bisherigen Wissenschaftsstands zu den einzelnen Konstrukten und ihrer Zusammenhänge wird das Studiendesign vorgestellt und die Ergebnisse angegeben und interpretiert. Abschließend folgen eine kritische Beurteilung und Zusammenfassung der vorliegenden Daten mit Ausblick auf weitere Forschungsziele.
Background: Mastectomy in male transgender patients is an important (and often the first) step toward physical manhood. At our department, mastectomies in transgender patients have been performed for several decades.
Methods: Recorded data were collected and analyzed for all male transgender patients undergoing mastectomy over a period of 24 years at our department.
Results: In total, 268 gender-reassigning mastectomies were performed. Several different mastectomy techniques (areolar incision, n=172; sub-mammary incision, n=96) were used according to patients' habitus and breast features. Corresponding to algorithms presented in the current literature, certain breast qualities were matched with a particular mastectomy technique. Overall, small breasts with marginal ptosis and good skin elasticity allowed small areolar incisions as a method of access for glandular removal. In contrast, large breasts and those with heavy ptosis or poor skin elasticity often required larger incisions for breast amputation. The secondary correction rate (38%) was high for gender reassignment mastectomy, as is also reflected by data in the current literature. Secondary correction frequently involved revision of chest wall recontouring, suggesting inadequate removal of the mammary tissue, as well as scar revision, which may reflect intense traction during wound healing (36%). Secondary corrections were performed more often after using small areolar incision techniques (48%) than after using large sub-mammary incisions (21%).
Conclusions: Choosing the suitable mastectomy technique for each patient requires careful individual evaluation of breast features such as size, degree of ptosis, and skin elasticity in order to maximize patient satisfaction and minimize secondary revisions.
Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen.
Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden.
In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben.
In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.
Purpose: The aim of this work was to retrospectively identify prognostic factors for patients with neuroendocrine liver metastases (NELM) undergoing conventional transarterial chemoembolization (c-TACE), microwave ablation (MWA) or laser interstitial thermal therapy (LITT) and to determine the most effective therapy in terms of volume reduction and survival.
Method: Between 1996 and 2020, 130 patients (82 men, 48 women) were treated with c-TACE, 41 patients were additionally treated with thermoablative procedures.
Survival was retrospectively analyzed by using Kaplan-Meier-method. Prognostic factors were derived by using cox-regression. To find predictive factors for volume reduction due to c-TACE, a mixed-effects model was used.
Results: With c-TACE, an overall median volume reduction of 23.5 % was achieved. An average decrease of tumor volume was shown until the 6th c-TACE treatment, then the effect stopped. So, the median volume reduction off all lesions takes on a negative value from the 7th c-TACE intervention onwards. The mixed-effects model demonstrated that c-TACE interventions were most effective at the beginning of c-TACE therapy, and that treatment breaks longer than 90 days negatively influenced the outcome. For all patients evaluable for survival, Kaplan-Meier analysis showed a 1-year survival rate of 75 % and a 5-year survival rate of 36 %. Significant prognostic factors for survival were number of liver lesions (p = 0.0001) and therapeutical intention (p < 0.0001). Considering the clinical indication, 90.9 % of curative patients and 43.6 % of palliative patients responded to c-TACE therapy and thus could be submitted to a thermoablative procedure. Minor and one major complication occurred in 20.3 % of LITT and only in 8.6 % of MWA interventions. Complete ablation was observed in 95.7 % (LITT) and 93.1 % (MWA) of interventions
Conclusions: C-TACE is an effective treatment for volume reduction of NELM, however efficacy decreases after the 6th intervention and treatment breaks longer than 90 days should be avoided. With thermal ablation, a high rate of complete ablation was achieved and survival improved. Significant factors for survival were found and may be used as prognostic factors in the future.
Slack (sequence like a Ca2+ -activated K + channel; also termed Slo2.2, Kcnt1, or KNa 1.1) is a Na+ -activated K + channel that is highly expressed in the peripheral and central nervous system. Previous studies have shown that Slack is enriched in the isolectin B4binding, non-peptidergic subpopulation of C-fiber sensory neurons and that Slack controls the sensory input in neuropathic pain. Recent single-cell RNA-sequencing studies suggested that Slack is highly co-expressed with transient receptor potential (TRP) ankyrin 1 (TRPA1) in sensory neurons. By using in situ hybridization and immunostaining we confirmed that Slack is highly co-localized with TRPA1 in sensory neurons, but only to a minor extent with TRP vanilloid 1. Mice lacking Slack globally or conditionally in sensory neurons (SNS-Slack─/─ ), but not mice lacking Slack conditionally in neurons of the spinal dorsal horn (Lbx1-Slack─/─ ), displayed increased pain behavior after intraplantar injection of the TRPA1 activator allyl isothiocyanate. Patch-clamp recordings with cultured primary neurons and in a HEK-293 cell line transfected with TRPA1 and Slack revealed that Slack-dependent K + currents are modulated in a TRPA1-dependent manner. Taken together, these findings highlight Slack as a modulator of TRPA1-mediated activation of sensory neurons.
Furthermore, we investigated the contribution of Slack in the spinal dorsal horn to pain processing. Lbx1-Slack ─/─ mice demonstrated normal basal pain sensitivity and Complete Freund’s Adjuvant-induced inflammatory pain. Interestingly, we observed a significantly increased spared nerve injury (SNI)-induced neuropathic pain hypersensitivity in Lbx1-Slack ─/─ mutants compared to control littermates. Moreover, we tested the effects of pharmacological Slack activation in the SNI model. Systemic and intrathecal, but not intraplantar administration of the Slack opener loxapine significantly alleviated SNI-induced hypersensitivity in control mice, but only slightly in Lbx1Slack ─/─ mice, further supporting the inhibitory function of Slack in spinal dorsal horn neurons in neuropathic pain processing.
Altogether, our data suggest that Slack in sensory neurons controls TRPA1-induced pain, whereas Slack in spinal dorsal horn neurons inhibits peripheral nerve injury induced neuropathic pain. These data provide further insights into the molecular mechanisms of pain sensation.
Epigenetische Subgruppen diffuser Gliome zeichnen sich durch ein differentielles DNA-Methylierungsmuster und genetische Signaturen aus. Sie werden durch ein unterschiedliches Tumormikromilieu und charakteristische Copy Number Variationen gekennzeichnet. Darüber hinaus gewinnt die DNAmethylierungsbasierte Klassifikation zunehmend an Relevanz in der neuropathologischen Diagnostik und molekulare Marker, wie die IDH-Mutation oder der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus, sind von wachsendem therapeutischen Interesse. Die prognostische Relevanz DNA-methylierungsbasierter Subgruppen des Glioblastoms, IDH-Wildtyp ist bislang weitgehend unerforscht, was die Grundlage der vorliegenden Arbeit darstellt.
Es wurden epigenetische und genetische Signaturen von n=500 Tumorproben mit klinischen Parametern, wie dem Gesamtüberleben, dem progressionsfreien Überleben oder dem Resektionsausmaß, in Beziehung gesetzt. Globale DNAMethylierungsdaten, die im Zeitraum von Januar 2017 bis Juli 2021 im Rahmen der neuropathologischen Diagnostik durch die 850k-Methylierungsanalyse generiert wurden, wurden bioinformatisch aufgearbeitet und analysiert. Die zelluläre Zusammensetzung der Tumorproben wurde sowohl mithilfe von in silico-Dekonvolutionen als auch anhand von immunhistochemischen Färbungen an FFPEGewebe untersucht.
Die drei etablierten epigenetischen Subgruppen des Glioblastoms RTK 1, RTK 2 und mesenchymal zeigten keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Das Resektionsausmaß war positiv mit dem Überleben assoziiert. Der MGMT-Promotorstatus war in der untersuchten Kohorte insbesondere bei der epigenetischen Subgruppe mesenchymal von prognostischer Relevanz. Es konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Copy Number-Variationen und einem differentiellen Tumormikromilieu gezeigt werden. Im Besonderen ging das Auftreten einer EGFR-Amplifikation oder einer PTEN-Deletion mit einem geringeren Anteil an Immunzellen (LUMPs und CD14-positiven Zellen) und einem größeren Anteil an Cancer Cells einher. Darüber hinaus zeigte das Tumormikromilieu eine prognostische Relevanz. Endothelzellen waren in der GBM,-IDH-Wildtyp-Kohorte positiv mit dem Gesamtüberleben assoziiert, während CD14-positive Zellen, CD4-Effektor-Zellen, Fibroblasten und LUMPs negativ mit dem progressionsfreien Überleben assoziiert waren. Innerhalb der Subgruppe RTK 2 konnte ein Überlebensnachteil für Patienten mit einem höheren Anteil an CD14-positiven Zellen beobachtet werden.
Interessanterweise konnten bei den reinen und gemischten epigenetischen Subgruppen Unterschiede hinsichtlich des klinischen Verlaufes, der zellulären Zusammensetzung sowie der Copy Number-Variationen beobachtet werden.
Diesbezüglich wurde sich im Besonderen auf die Besonderheiten der reinen Subgruppen und die Bedeutung der Koexistenz der Subgruppen mesenchymal und RTK 2 fokussiert. Die Analyse der reinen epigenetischen Subgruppen zeigte ein differentielles Gesamtüberleben, allerdings ohne Signifikanz zu erreichen. Bei den gemischten epigenetischen Subgruppen wurde ein positiver prognostischer Effekt der Subgruppe mesenchymal und ein negativer prognostischer Effekt der Subgruppe RTK 2, sowohl auf das Gesamt- als auch auf das progressionsfreie Überleben, beschrieben. Die gemischten Subgruppen wiesen Charakteristika (CNV und zelluläre Zusammensetzung) der beteiligten reinen Subgruppen auf. Insbesondere die Subklassen RTK 2 und mesenchymal traten gehäuft gemeinsam auf, unterschieden sich jedoch deutlich hinsichtlich CNV und Tumormikromilieus. Dies stellt das Bestreben eines genaueren Verständnisses der molekularen Pathogenese des Glioblastoms und seiner epigenetischen Subgruppen in den Fokus.