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Chronic treatment with the mTOR inhibitor, everolimus, fails long-term in preventing tumor growth and dissemination in cancer patients. Thus, patients experiencing treatment resistance seek complementary measures, hoping to improve therapeutic efficacy. This study investigated metastatic characteristics of bladder carcinoma cells exposed to everolimus combined with the isothiocyanate sulforaphane (SFN), which has been shown to exert cancer inhibiting properties. RT112, UMUC3, or TCCSUP bladder carcinoma cells were exposed short- (24 h) or long-term (8 weeks) to everolimus (0.5 nM) or SFN (2.5 µM), alone or in combination. Adhesion and chemotaxis along with profiling details of CD44 receptor variants (v) and integrin α and β subtypes were evaluated. The functional impact of CD44 and integrins was explored by blocking studies and siRNA knock-down. Long-term exposure to everolimus enhanced chemotactic activity, whereas long-term exposure to SFN or the SFN-everolimus combination diminished chemotaxis. CD44v4 and v7 increased on RT112 cells following exposure to SFN or SFN-everolimus. Up-regulation of the integrins α6, αV, and β1 and down-regulation of β4 that was present with everolimus alone could be prevented by combining SFN and everolimus. Down-regulation of αV, β1, and β4 reduced chemotactic activity, whereas knock-down of CD44 correlated with enhanced chemotaxis. SFN could, therefore, inhibit resistance-related tumor dissemination during everolimus-based bladder cancer treatment.
Die Prognose eines malignen Glioms ist trotz verschiedener Therapiemöglichkeiten noch immer sehr schlecht. Zwar hat sich für die Primärsituation seit 2005 eine Standardtherapie etabliert, doch im Rezidivfall fehlt es weiterhin an einer einheitlichen Behandlung. Das Ziel dieser retrospektiven Datenerfassung war es, den prognostischen Stellenwert klinisch- pathologischer Parameter zu vergleichen und eine Konsensempfehlung zu erarbeiten. Zusätzlich wurde ein Teil dieser Daten im Rahmen einer multizentrischen retrospektiven Analyse des DKTKs zur Validierung des im Zuge dessen entwickelten prognostischen RRRSs erhoben und verwendet.
Grundlage dafür bildeten die in der internen Datenbank „Orbis“ und in archivierten Patientenakten gespeicherten Daten von Patienten, die zwischen 07/2009 und 02/2017 in der Klinik für Strahlentherapie am Universitätsklinikum Frankfurt am Main therapiert wurden. Hierbei handelte es sich um Patienten mit einem histologisch gesicherten Glioblastomen WHO Grad IV zum Zeitpunkt der ReRT. Die mediane Gesamtdosis betrug 28 Gy (20-60 Gy), die mediane Einzeldosis 3,5 Gy/Tag (1,8-4 Gy).
Es wurden 102 Patienten eingeschlossen, wobei zwei Patienten als primäre Diagnose ein niedriggradiges Gliom WHO Grad I/II, sechs ein Astrozytom WHO Grad III und 96 ein Glioblastomen WHO Grad IV aufwiesen. Das durchschnittliche Alter betrug 55 Jahre und die mittlere Zeit zwischen initialer und erneuter RT 21,07 Monate. Im Rezidivfall unterzogen sich 40 Patienten einer chirurgischen Intervention, bei welcher es sich in 32 der Fälle um eine totale und acht Mal um eine subtotale Resektion handelte. Des Weiteren erhielten 52 der Patienten eine Chemotherapie mit Temozolomid, 20 eine mit CCNU, 17 mit Avastin und fünf bzw. acht ein anderes oder kein Chemotherapeutikum.
Das mOS nach initialer Diagnosestellung eines malignen Glioms ergab 42,64 Monaten, das progressionsfreie Überleben 14,77 Monate. Das mOS nach der ReRT lag bei 11,8 Monaten und der mediane Zeitraum bis zu einem erneuten Progress betrug 4,25 Monate.
Bezüglich der Primärdiagnose konnten die initiale Histologie (p = 0,002), das Alter (p = 0,016) und der MGMT-Promotor-Status (p = 0,001) als statistisch signifikante Einflussfaktoren identifiziert werden. Demnach wiesen jüngere Patienten mit einer niedriggradigeren Histologie sowie einer Hypermethylierung des MGMT-Promotors eine bessere Prognose auf. Der KPS (p < 0,001), die Zeit zwischen erster und zweiter Bestrahlung (p = 0,003), der MGMT-Promotor-Status (p = 0,025) und das Tumorwachstum (p = 0,024) waren determinante Faktoren hinsichtlich des Outcomes nach der ReRT. Außerdem zeigte sich, dass eine Gesamtstrahlendosis von mehr als 28,90 Gy auf statistisch signifikante Art und Weise (p = 0,042) mit einem längeren OS nach erneuter RT assoziiert war, sowie eine Parietal- bzw. Temporallappenlokalisation (p = 0,009) mit einem längeren progressionsfreien Überleben. Was die Therapiemodalitäten angeht, zeigte sich keine der anderen überlegen.
Die erneute Validierung dieser Daten mit dem RRRS ergab ebenfalls ein statistisch signifikantes Ergebnis bezogen auf die durchschnittliche Überlebenszeit zwischen den einzelnen prognostischen Gruppen ab dem Zeitpunkt der ReRT.
Die Ergebnisse dieser Arbeit legen dar, dass noch immer keine optimale Therapie für Patienten mit rezidivierendem Glioblastomen existiert und weiterhin Forschungsbedarf in der Modifizierung bestehender Behandlungsoptionen sowie in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten besteht. Des Weiteren unterstreichen sie die Wichtigkeit und den Wert spezifischer Einflussfaktoren zur Prognoseabschätzung und die Notwendigkeit des Einschlusses bedeutender neuer molekularer Marker anhand der WHO- Klassifikation von 2016 für zukünftige Studien.
Depletion of yeast/fly Ataxin-2 rescues TDP-43 overexpression toxicity. In mouse models of Amyotrophic Lateral Sclerosis via TDP-43 overexpression, depletion of its ortholog ATXN2 mitigated motor neuron degeneration and extended lifespan from 25 days to >300 days. There is another ortholog in mammals, named ATXN2L (Ataxin-2-like), which is almost uncharacterized but also functions in RNA surveillance at stress granules. We generated mice with Crispr/Cas9-mediated deletion of Atxn2l exons 5-8, studying homozygotes prenatally and heterozygotes during aging. Our novel findings indicate that ATXN2L absence triggers mid-gestational embryonic lethality, affecting female animals more strongly. Weight and development stages of homozygous mutants were reduced. Placenta phenotypes were not apparent, but brain histology showed lamination defects and apoptosis. Aged heterozygotes showed no locomotor deficits or weight loss over 12 months. Null mutants in vivo displayed compensatory efforts to maximize Atxn2l expression, which were prevented upon nutrient abundance in vitro. Mouse embryonal fibroblast cells revealed more multinucleated giant cells upon ATXN2L deficiency. In addition, in human neural cells, transcript levels of ATXN2L were induced upon starvation and glucose and amino acids exposure, but this induction was partially prevented by serum or low cholesterol administration. Neither ATXN2L depletion triggered dysregulation of ATXN2, nor a converse effect was observed. Overall, this essential role of ATXN2L for embryogenesis raises questions about its role in neurodegenerative diseases and neuroprotective therapies.
Manufacturing processes of custom implant abutments may contaminate their surfaces with micro wear deposits and generic pollutants. Such particulate debris, if not removed, might be detrimental and provoke inflammatory reactions in peri-implant tissues. Although regulatory guidelines for adequate cleaning, disinfection, or sterilization exist, there does not appear to be a consistent application and data on the amount and extent of such contaminants is lacking. The aim of the present in vitro study was to evaluate the quality and quantity of processing-related surface contamination of computer-aided design/computer-aided manufacturing (CAD/CAM) abutments in the state of delivery and after ultrasonic cleaning. A total of 28 CAD/CAM monotype and hybrid abutments were cleaned and disinfected applying a three-stage ultrasonic protocol (Finevo protocol). Before and after cleaning, the chemical composition and the contamination of the abutments were assessed using scanning electron microscopy (SEM), dispersive X-ray spectroscopy(EDX),andcomputer-aidedplanimetricmeasurement(CAPM).Inthedeliverycondition, monotype abutments showed a significantly higher amount of debris compared to hybrid abutments (4.86±6.10% vs. 0.03 ± 0.03%, p < 0.001). The polishing process applied in the laboratory after bonding the hybrid abutment components reduces the surface roughness and thus contributes substantially to their purity. The extent of contamination caused by computer-aided manufacturing of custom abutments can be substantially minimized using a three-stage ultrasonic protocol.
Alcoholism is one of the leading and increasingly prevalent reasons of liver associated morbidity and mortality worldwide. Alcoholic hepatitis (AH) constitutes a severe disease with currently no satisfying treatment options. Lipoxin A4 (LXA4), a 15-lipoxygenase (ALOX15)-dependent lipid mediator involved in resolution of inflammation, showed promising pre-clinical results in the therapy of several inflammatory diseases. Since inflammation is a main driver of disease progression in alcoholic hepatitis, we investigated the impact of endogenous ALOX15-dependent lipid mediators and exogenously applied LXA4 on AH development. A mouse model for alcoholic steatohepatitis (NIAAA model) was tested in Alox12/15+/+ and Alox12/15−/− mice, with or without supplementation of LXA4. Absence of Alox12/15 aggravated parameters of liver disease, increased hepatic immune cell infiltration in AH, and elevated systemic neutrophils as a marker for systemic inflammation. Interestingly, i.p. injections of LXA4 significantly lowered transaminase levels only in Alox12/15−/− mice and reduced hepatic immune cell infiltration as well as systemic inflammatory cytokine expression in both genotypes, even though steatosis progressed. Thus, while LXA4 injection attenuated selected parameters of disease progression in Alox12/15−/− mice, its beneficial impact on immunity was also apparent in Alox12/15+/+ mice. In conclusion, pro-resolving lipid mediators may be beneficial to reduce inflammation in alcoholic hepatitis.
Autism spectrum disorders (ASD) are highly heritable and are characterized by deficits in social communication and restricted and repetitive behaviors. Twin studies on phenotypic subdomains suggest a differing underlying genetic etiology. Studying genetic variation explaining phenotypic variance will help to identify specific underlying pathomechanisms. We investigated the effect of common variation on ASD subdomains in two cohorts including >2500 individuals. Based on the Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), we identified and confirmed six subdomains with a SNP-based genetic heritability h2SNP = 0.2–0.4. The subdomains nonverbal communication (NVC), social interaction (SI), and peer interaction (PI) shared genetic risk factors, while the subdomains of repetitive sensory-motor behavior (RB) and restricted interests (RI) were genetically independent of each other. The polygenic risk score (PRS) for ASD as categorical diagnosis explained 2.3–3.3% of the variance of SI, joint attention (JA), and PI, 4.5% for RI, 1.2% of RB, but only 0.7% of NVC. We report eight genome-wide significant hits—partially replicating previous findings—and 292 known and novel candidate genes. The underlying biological mechanisms were related to neuronal transmission and development. At the SNP and gene level, all subdomains showed overlap, with the exception of RB. However, no overlap was observed at the functional level. In summary, the ADI-R algorithm-derived subdomains related to social communication show a shared genetic etiology in contrast to restricted and repetitive behaviors. The ASD-specific PRS overlapped only partially, suggesting an additional role of specific common variation in shaping the phenotypic expression of ASD subdomains.
Recent studies suggested an important contribution of sphingosine-1-phospate (S1P) signaling via its specific receptors (S1PRs) in the production of pro-inflammatory mediators such as Interleukin (IL)-1β in cancer and inflammation. In an inflammation-driven cancer setting, we previously reported that myeloid S1PR1 signaling induces IL-1β production by enhancing NLRP3 (NOD-, LRR- and Pyrin Domain-Containing Protein 3) inflammasome activity. However, the autocrine role of S1P and enzymes acting on the S1P rheostat in myeloid cells are unknown. Using human and mouse macrophages with pharmacological or genetic intervention we explored the relative contribution of sphingosine kinases (SPHKs) in NLRP3 inflammasome activity regulation. We noticed redundancy in SPHK1 and SPHK2 activities towards macrophage NLRP3 inflammasome transcriptional induction and IL-1β secretion. However, pharmacological blockade of both kinases in unison completely abrogated NLRP3 inflammasome induction and IL-1β secretion. Interestingly, human and mouse macrophages demonstrate varied responses towards SPHKs inhibition and IL-1β secretion. Clinical datasets of renal cell carcinoma and psoriasis patients showed a positive correlation between enzymes affecting the S1P rheostat with NLRP3 inflammasome components expression, which corroborates our finding. Our data provide a better understanding on the role of SPHKs and de novo synthesized S1P in macrophage NLRP3 inflammasome activation
Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) handelt es sich um eine hochprävalente Erkrankung, die bisher insbesondere im Erwachsenenalter nur unzureichend berücksichtigt wurde. Neben den Kernsymptomen bestehend aus Einschränkungen in der Aufmerksamkeit sowie einem erhöhten Maß an Hyperaktivität und Impulsivität gilt es, Komorbiditäten und Beeinträchtigungen zu berücksichtigen, die mit dieser Erkrankung einhergehen. In früheren Studien konnte bereits nachgewiesen werden, dass sowohl Kinder als auch Erwachsene mit einer ADHS vermehrte Unfälle und infolgedessen eine erhöhte Rate an stationären Behandlungen aufweisen. Zusätzlich besteht bei ADHS-Betroffenen ein höheres Risiko, frühzeitig zu versterben, wobei Unfälle als unnatürliche Todesursache den häufigsten Grund darstellen. Bisher existieren auf internationaler Ebene einige Studien, die sich mit den Zusammenhängen von adulter ADHS und Unfallraten beschäftigten. Eine differenzierte Betrachtung, die eine deutsche Population einschließt und den Einfluss des Geschlechts auf das Unfallgeschehen bei ADHS-Betroffenen untersucht, wurde bisher nicht realisiert. Aus diesen Gründen führten wir eine Querschnittsstudie auf unfallchirurgischen Stationen an zwei Kliniken in Frankfurt am Main durch. Im Rahmen der Studie sollte die Prävalenz von adulter ADHS bei stationär betreuten Unfallopfern ermittelt und mögliche unfallcharakteristische Unterschiede zwischen den Geschlechtern der ADHS-Positivkohorte erfasst werden.
Mithilfe der etablierten Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS v1.1) der WHO wurden alle Unfallopfer, die den Einschlusskriterien entsprachen, auf adulte ADHS gescreent. Bei der Auswertung des ASRS verwendeten wir zwei unterschiedliche Methoden, die bereits in früheren Studien zur Anwendung kamen. Durch einen eigens erstellten Unfallfragebogen konnten Unfallcharakteristika sowie psychische Komorbiditäten der ADHSPositivkohorte erfasst werden. Zusätzlich erhoben wir zum Vergleich die Unfallcharakteristika bei einer nicht von ADHS betroffenen Kontrollgruppe. Bei einem Teil der positiv gescreenten Patienten wurde eine ausführliche Testung in der ADHS Spezialambulanz des Universitätsklinikums Frankfurt am Main vorgenommen. Mittels diagnostischer Interviews und weiteren Selbstauskunftsfragebögen (DIVA, HASE) konnte eine definitive ADHS-Diagnose gestellt und das positive Screeningergebnis verifiziert werden.
Wir stellten fest, dass die Prävalenz adulter ADHS unter Unfallopfern mit 6,89 % bzw. 8,68 % in Abhängigkeit der ASRS Auswertungskriterien im Vergleich zu der Prävalenz der adulten ADHS in der Allgemeinbevölkerung erhöht war. Des Weiteren gab es mehr Männer mit einem positiven ADHS-Screeningergebnis und einem Unfallgeschehen. Es konnten keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in den Unfallcharakteristika und Unfallorten in der ADHS Positivkohorte festgestellt werden. Auch in dem Vorhandensein psychischer Komorbiditäten unterschieden sich die beiden Geschlechtergruppen der ADHS-Positivkohorte nicht. Unabhängig der Geschlechterzugehörigkeit wurden die meisten Unfälle der ADHS-Positivkohorte im Straßenverkehr verzeichnet und als selbstverschuldet eingestuft. Es konnten signifikant mehr Unfälle außerhalb des Straßenverkehrs in der nicht von ADHS betroffenen Kontrollgruppe im Vergleich zu der ADHS Positivkohorte nachgewiesen werden. Insgesamt war nur bei 14 % aller positiv gescreenten Patienten eine ADHS-Erkrankung bereits bekannt und diagnostiziert worden.
Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie lässt sich schlussfolgern, dass Menschen mit einer ADHS-Symptomatik vermehrt auf unfallchirurgischen Stationen anzutreffen sind und im Einklang mit früheren Forschungsergebnissen ein erhöhtes Unfall- und Verletzungsrisiko aufweisen. Darüber hinaus folgern wir aus unseren Ergebnissen, dass sich Männer und Frauen mit einer ADHS-Erkrankung hinsichtlich Symptomatik, Komorbidität und spezifischer Unfallcharakteristika ähnlicher sein könnten, als dass sie sich in diesen Bereichen unterscheiden. Im Hinblick auf die geringen vorbestehenden ADHS-Diagnosen in der Positivkohorte erscheint eine Etablierung eines Screeningsystems bei Patienten sinnvoll, die im Rahmen von Unfallgeschehen gehäuft stationär betreut werden müssen. Da ADHS-Betroffene ein erhöhtes Risiko für multiple Unfälle zu haben scheinen, könnte unter diesen Voraussetzungen eine adulte ADHS-Symptomatik früher erkannt und negative Folgen wie eine erhöhte Unfallrate reduziert werden. Methodologische Limitierungen bestanden in unserer Erhebung durch eine geringe Anzahl an ausführlichen Testungen zur Verifizierung der ADHS-Diagnose sowie dem Informationsgewinn auf der Basis einer Selbstauskunft. Um Ergebnisse aussagekräftiger zu gestalten und auch kleinere Unfälle zu erfassen, erscheint eine Ausweitung der Testung in Ambulanzen sinnvoll.
In der durchgeführten Studie erfolgte die Untersuchung des visuellen Arbeits-gedächtnisses von bipolaren Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es erfolgten bereits viele Untersuchungen an Patienten mit bipolarer Störung. Wird das Hauptaugenmerk auf die kognitiven Funktionen der Patienten gelegt, so konnte bereits in einigen Studien gezeigt werden, dass nicht nur in depressi-ver oder manischer, sondern auch in euthymer Stimmungslage kognitive Defizi-te vorliegen. Zur näheren Untersuchung der Funktionen des visuellen Arbeits-gedächtnisses der Patienten mit bipolarer Störung wurde daher eine fMRT-Untersuchung durchgeführt. Hier wurden Patienten, die an bipolarer Störung erkrankt sind, mit gesunden Kontrollen verglichen. Dabei wurden die bipolaren Patienten in euthymer Stimmungslage untersucht. Weder in Antwortrichtigkeit noch Reaktionsgeschwindigkeit konnte ein signifikanter Gruppenunterschied nachgewiesen werden. Außerdem wurde in der Untersuchung eine Differenzie-rung zwischen den einzelnen Phasen gemacht, die eine Gedächtnisinformation durchläuft. Bei diesen Phasen handelt es sich um Enkodierungs-, Halte- und Abrufphase. Hierbei konnten veränderte Aktivierungsmuster an diversen Hirn-strukturen der bipolaren Patienten dargestellt werden. Diese Veränderungen ziehen sich durch alle drei Phasen der Gedächtniskonsolidierung und können vor allem im präfrontalen Kortex nachgewiesen werden. Es handelt sich dabei vor allem um eine schwächere Aktivierung des präfrontalen Kortex (PFC) der bipolaren Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Unter anderem ist das Arbeitsgedächtnis im PFC lokalisiert. Diese Ergebnisse scheinen ein Hin-weis dafür zu sein, dass bei den bipolaren Patienten neuronale Defizite im visu-ellen Arbeitsgedächtnis vorliegen.
Pulmonary failure is the main cause of morbidity and mortality in the human chromosomal instability syndrome Ataxia-telangiectasia (A-T). Major phenotypes include recurrent respiratory tract infections and bronchiectasis, aspiration, respiratory muscle abnormalities, interstitial lung disease, and pulmonary fibrosis. At present, no effective pulmonary therapy for A-T exists. Cell therapy using adipose-derived mesenchymal stromal/stem cells (ASCs) might be a promising approach for tissue regeneration. The aim of the present project was to investigate whether ASCs migrate into the injured lung parenchyma of Atm-deficient mice as an indication of incipient tissue damage during A-T. Therefore, ASCs isolated from luciferase transgenic mice (mASCs) were intravenously transplanted into Atm-deficient and wild-type mice. Retention kinetics of the cells were monitored using in vivo bioluminescence imaging (BLI) and completed by subsequent verification using quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The in vivo imaging and the qPCR results demonstrated migration accompanied by a significantly longer retention time of transplanted mASCs in the lung parenchyma of Atm-deficient mice compared to wild type mice. In conclusion, our study suggests incipient damage in the lung parenchyma of Atm-deficient mice. In addition, our data further demonstrate that a combination of luciferase-based PCR together with BLI is a pivotal tool for tracking mASCs after transplantation in models of inflammatory lung diseases such as A-T.