Pharmazie
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Lipidartige Formulierungen zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneistoffe
(2002)
In dieser Arbeit wurde anhand der zwei schwerwasserlöslichen Modellsubstanzen EMD 57033 und Danazol untersucht, inwieweit sich (schwerpunktmäßig halbfeste) lipidartige Hilfsstoffe zur Verbesserung der Wirkstofffreigabe aus der Arzneiform eignen, um dadurch eine im Vergleich mit einer Standardrezeptur erhöhte Bioverfügbarkeit zu erhalten.
Nanotechnologie bringt Arzneistoffe sicher ans Ziel : bessere Wirkung bei reduzierter Nebenwirkung
(2006)
Arzneistoffe sind mit einer Vielzahl an anorganischen Elementen im Spurenbereich kontaminiert. Die Elementspuren finden durch Korrosion der Werkstoffoberflächen, durch Emaillierfehler sowie durch die eingesetzten Chemikalien Eintrag in das Produkt und können durch TXRF- Messungen quantifiziert werden. Über eine Bestimmung der anorganischen Elemente durch TXRF (fingerprint- Analyse) können anhand einer Mustererkennung Arzneistoffchargen unterschieden oder gar entsprechenden Validierungen zugeordnet werden. Die experimentellen Untersuchungen zeigen, daß eine Erfassung von anorganischen Elementspuren in Arzneistoffen durch TXRF nur nach einem Abbau der organischen Matrixanteile in niedermolekulare und leicht flüchtige Verbindungen erfolgen kann. Eine Quantifizierung der anorganischen Spurenbestandteile durch ein direktes Vermessen der Proben ist nicht möglich. Die organischen Matrixanteile führen auf dem Probenträger zu starken Trocknungsrückständen und hohen Comptonstreuquerschnitten. Die durch den Comptoneffekt verursachte Streustrahlung begrenzt die Erfassung von anorganischen Elementen auf Nebenbestandteile. Eine Erfassung von anorganischen Elementen im Nanogramm- Bereich kann nicht erfolgen. Nebengruppenelemente und Elemente mit hohen Ordnungszahlen zeigen dabei gegenüber leichten Elementen aufgrund ihrer größeren Fluoreszenzintensität und energiereichen sekundären Röntgenstrahlung eine höhere Nachweisempfindlichkeit. Aufgrund der hohen Reichweite von harten Röntgenstrahlen in Materie konnte zudem ein Einfluß organischer Matrixanteile auf die Wiederfindungsrate von schweren Elementen nicht beobachtet werden. Leichte Elemente können dagegen aufgrund ihrer weichen sekundären Emissionsstrahlung und die damit verbundenen Absorptionseffekte in organischen Matrices nur unbefriedigend quantifiziert werden. Das Abtrennen der organischen Matrixanteile kann durch einen Naßaufschluß mit Salpetersäure in einem geschlossenen System unter konventioneller und mikrowellenunterstützter Wärmezufuhr sowie durch ein Sauerstoffplasma erfolgen. Die Effizienz eines Naßaufschlusses mit Salpetersäure in einem geschlossenen Gefäß ist dabei abhängig von dem Kohlenstoff- Grundgerüst der Verbindungen. Aliphatische Kohlenwassertsoffe sowie alicyclische und aromatische Heterocyclen werden nahezu vollständig mineralisiert. Aromatische Verbindungen zeigen dagegen einen geringen Kohlenstoff umsatz. Es entstehen aromatische Nitrosoverbindungen, die unter den gegeben Bedingungen nicht weiter abgebaut werden können. Eine Erhöhung des Mineralisierungsgrades konnte auch durch die Bildung von angeregtem Sauerstoff durch Zusatz von geringen Mengen an Wasserstoffperoxid nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse zeigen zudem, daß eine Quantifizierung von leicht flüchtigen Elementen in Gegenwart von Stickoxiden aufgrund von Elementverflüchtigungen nicht erfolgen kann. Sauerstoffplasmen führen unabhängig vom Kohlenstoff- Grundgerüst zu einer vollständigen Mineralisierung der organischen Matrixanteile. Infolge des hohen Oxidationspotentials von angeregtem Sauerstoff ist bei dieser Aufschlußtechnik eine quantitative Erfassung von leicht flüchtigen Elementen und Verbindungen nicht möglich.
Drug target 5-lipoxygenase : a link between cellular enzyme regulation and molecular pharmacology
(2005)
Leukotriene (LT) sind bioaktive Lipidmediatoren, die in einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten wie z.B. Asthma, Psoriasis, Arthritis oder allergische Rhinitis involviert sind. Des Weiteren spielen LT in der Pathogenese von Erkrankungen wie Krebs, Osteoarthritis oder Atherosklerose eine Rolle. Die 5-Lipoxygenase (5-LO) ist das Enzym, das für die Bildung von LT verantwortlich ist. Aufgrund der physiologischen Eigenschaften der LT, ist die Entwicklung von potentiellen Arzneistoffen, welche die 5-LO als Zielstruktur besitzen, von erheblichem Interesse. Die Aktivität der 5-LO wird in vitro durch Ca2+, ATP, Phosphatidylcholin und Lipidhydroperoxide (LOOH) und durch die p38-abhängige MK-2/3 5-LO bestimmt. Inhibitorstudien weisen darauf hin, dass der MEK1/2-Signalweg ebenfalls in vivo an der 5-LO Aktivierung beteiligt ist. Hauptziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, welche Rolle der MEK1/2-Signalweg bei der Aktivierung der 5-LO besitzt und welchen Einfluss der 5-LO Aktivierungsweg auf die Wirksamkeit potentieller Inhibitoren hat. „In gel kinase“ und „In vitro kinase“ Untersuchungen zeigten, dass die 5-LO ein Substrat für die Extracellular signal-regulated kinase (ERK) und MK-2/3 darstellt. Der Zusatz von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (UFA), wie AA oder Ölsäure, verstärkte den Phosphorylierungsgrad der 5-LO sowohl durch ERK1/2 als auch durch MK-2/3. Die genannten Kinasen sind demnach auch für die 5-LO Aktivierung durch natürliche Stimuli verantwortlich, die den zellulären Ca2+-Spiegel kaum beeinflussen. Daraus ist ersichtlich, dass die Phosphorylierung der 5-LO durch ERK1/2 und/oder MK-2/3 einen alternativen Aktivierungsmechanismus neben Ca2+ darstellt. Ursprünglich wurden Nonredox-5-LO-Inhibitoren als kompetitive Wirkstoffe entwickelt, die mit AA um die Bindung an die katalytische Domäne der 5-LO konkurrieren. Vertreter dieser Inhibitoren, wie ZM230487 und L-739,010, zeigen eine potente Hemmung der LT-Biosynthese in verschiedenen Testsystemen. Sie scheiterten jedoch in klinischen Studien. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass die Wirksamkeit dieser Inhibitoren vom Aktivierungsweg der 5-LO abhängig ist. Verglichen mit 5-LO Aktivität, die durch den unphysiologischen Stimulus Ca2+-Ionophor induziert wird, erfordert die Hemmung zellstress-induzierter Aktivität eine 10- bis 100-fach höhere Konzentration der Nonredox-5-LO-Inhibitoren. Die nicht-phosphorylierbare 5-LO Mutante (Ser271Ala/Ser663Ala) war wesentlich sensitiver gegenüber Nonredox-Inhibitoren als der Wildtyp, wenn das Enzym durch 5-LO Kinasen aktiviert wurde. Somit zeigen diese Ergebnisse, dass, im Gegensatz zu Ca2+, die 5-LO Aktivierung mittels Phosphorylierung die Wirksamkeit der Nonredox-Inhibitoren deutlich verringert. Des Weiteren wurde das pharmakologische Profil des neuen 5-LO Inhibitors CJ-13,610 mittels verschiedener in vitro-Testsysteme charakterisiert. In intakten PMNL, die durch Ca2+-Ionophor stimuliert wurden, hemmte die Substanz die 5-LO Produktbildung mit einem IC50 von 70 nM. Durch Zugabe von exogener AA, wird die Wirkung vermindert und der IC50 des Inhibitors steigt an. Dies deutet auf eine kompetitive Wirkweise hin. Wie die bekannten Nonredox-Inhibitoren, verliert auch CJ-13,610 seine Wirkung bei erhöhtem zellulärem Peroxidspiegel. Der Inhibitor CJ-13,610 zeigt jedoch keine Abhängigkeit vom Aktivierungsweg der 5-LO. Grundsätzlich ist es also von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von neuen Arzneistoffen, die zellulären Zusammenhänge, insbesondere die Regulierung der Aktivität von Enzymen, zu kennen. Wie in dieser Arbeit gezeigt, hat die Phosphorylierung der 5-LO einen starken Einfluss auf die Regulation der 5-LO Aktivität und eine elementare Wirkung auf die Hemmung des Enzyms durch verschiedene Wirkstoffe.