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We here report the complete nucleotide sequence of the 47.9 kb mitochondrial (mt) genome from the obligate aerobic yeast Yarrowia lipolytica. It encodes, all on the same strand, seven subunits of NADH: ubiquinone oxidoreductase (ND1-6, ND4L), apocytochrome b (COB), three subunits of cytochrome oxidase (COX1, 2, 3), three subunits of ATP synthetase (ATP6, 8 and 9), small and large ribosomal RNAs and an incomplete set of tRNAs. The Y. lipolytica mt genome is very similar to the Hansenula wingei mt genome, as judged from blocks of conserved gene order and from sequence homology. The extra DNA in the Y. lipolytica mt genome consists of 17 group 1 introns and stretches of A+Trich sequence, interspersed with potentially transposable GC clusters. The usual mould mt genetic code is used. Interestingly, there is no tRNA able to read CGN (arginine) codons. CGN codons could not be found in exonic open reading frames, whereas they do occur in intronic open reading frames. However, several of the intronic open reading frames have accumulated mutations and must be regarded as pseudogenes. We propose that this may have been triggered by the presence of untranslatable CGN codons. This sequence is available under EMBL Accession No. AJ307410.
Mit unserer Studie sollte der Einfluß von körperlicher Belastung auf Lymphozytenpopulationen bei Patienten mit variablem Immundefektsysndrom CVID untersucht werden. Um eine Verbindung zu alltäglichen Situationen zu schaffen, wählten wir eine moderate Belastung, in Form einer Laufstrecke von 3.5 km. Es wurden vielfach signifikante Unterschiede der Zellverteilung zwischen der Patienten- und Kontrollgruppe deutlich bei der CD8 T-Zellpopulation, bei den CD4 Helferzellen sowie bei den CD45RO - und CD95 - positiven CD4 Helferzellen und bei den Natürlichen Killerzellen. Wir konnten sehen, daß bei den Patienten in der CD8 T-Zellpopulation bereits vor der Belastung eine höhere Zellzahl vorlag als bei den Kontrollpersonen. Die körperliche Belastung hatte bei dieser Zellgruppe dann zur Folge, daß direkt im Anschluß, durch einen Zellzahlanstieg bei den Patienten, ein signifikanter Unterschied der Zellzahl vorlag. Bei den T4-Helferzellen war bereits zum Ausgangszeitpunkt eine signifikant erniedrigte CD4-Zellzahl bei der Patientengruppe zu erkennen (p = 0.02; Median 616 Zellen/µl; Range 450 - 677 Zellen/µl ). Unter Belastung kam es hierbei zu einem signifikanten Zellzahlanstieg (p < 0.01), wohingegen sich bei der Kontrollgruppe keine signifikante Reaktion zeigte (p > 0.05). Bei der näheren Betrachtung der CD4-Untergruppen ergab sich, daß sich die Zellzahlerhöhung in erster Linie in der Population der CD45RO positiven Memory-Zellen abspielte. Desweiteren war ein Anstieg in der Gruppe der CD95 exprimierenden CD4-Zellen zu sehen. In der Kontrollgruppe war hierbei, wie zu erwarten, keine auffällige Entwicklung in der Zellzahl zu erheben. Bei den Natürlichen Killerzellen, die, wie in der Literatur beschrieben, sehr sensibel auf körperliche Belastung reagieren, zeigte sich ein ähnlicher Verlauf in den beiden Gruppen. Erst zu den Meßpunkten 90 Minuten und 120 Minuten nach Belastung war dann bei den Patienten eine grenzwertig (p=0.053) signifikante Zellzahlerniedrigung auffällig. Inwieweit diese Abweichungen nun als pathologische Erscheinungen bzw. als Kompensationsmechanismen zu werten sind, ist anhand der bislang vorliegenden Daten schwer zu beurteilen. Weiterführende Studien sollten zusätzlich Bezug auf die Zellaktivität, bzw. die Zytotoxizität nehmen. Andererseits wäre eine Langzeitbetrachtung der Patienten unter körperlicher Leistung wünschenswert, um Entwicklungen erkennen und eventuell nützen zu können, im Sinne eines gezielten "immununterstützenden" Trainings.
UICC classification accurately predicts overall survival but not recurrence-risk. We report here data of overall and first site-specific recurrence following curative surgery useful for the development of recurrence-oriented preventive target therapies. Patients who underwent resection for gastric cancer were stratified according to curability of surgery [curative (R0) vs non-curative resection], extent of surgery [limited (D1) vs extended (D2) node dissection] and pathological nodal/serosal status. The intent-to-treat principle, log-rank test and Cox regression analysis were used for statistical analysis of time-to-event (recurrence, death) endpoints. Curative resection only produced a chance of cure whereas survival was very poor following non-curative resection (P < 0.0001). For D2 R0 subgroup of patients, a pathological serosa and a node state-based classification into three groups, proved to be of clinical implication. Risk of recurrence after a median follow-up of 92 months was low among patients with both serosa and node-negative cancer (first group; 11%), moderate among those with either serosa or node-positive cancer (second group; 53%) and very high among those with both serosa and node-positive cancer (third group; 83%). In multivariate analysis, the relative risks of recurrence and death from gastric cancer among patients in the second and third groups, as compared to those in the first, were 7.07 (95% CI, 2.36–21.17; P = 0.0002) and 16.19 (95% CI, 5.76–45.54; P < 0.0001) respectively. First site-specific recurrence analysis revealed: low rate of loco-regional recurrence alone (12%), serosa state determinant factor of the site-recurrence (peritoneal for serosa-positive and haematogenous for serosa-negative cancers) and dramatic increase of all types of recurrence by the presence of nodal metastases. Our findings demonstrate that a pathological serosa- and node-based classification is very simple and predicts accurately site-specific recurrence-risks. Furthermore they reveal that risk of recurrence following curative D2 surgery alone is low for serosa- and node-negative cancers, but very high in serosa- and node-positive cancers suggesting the need for new therapeutic strategies in this subgroup of patients.
An excess of the proinflammatory substance IL-18 is present in joints of patients with rheumatoid arthritis (RA), and expression of IL-18 receptor (IL-18R) regulates IL-18 bioactivity in various cell types. We examined the expression of IL-18R alpha-chain and beta-chain and the biologic effects of IL-18 in fibroblast-like synoviocytes (FLS) after long-term culture. The presence of both IL-18R chains was a prerequisite for IL-18 signal transduction in FLS. However, all FLS cultures studied were either resistant or barely responsive to IL-18 stimulation as regards cell proliferation, expression of adhesion molecules ICAM-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, and the release of interstitial collagenase and stromelysin, IL-6 and IL-8, prostaglandin E2, or nitric oxide. We conclude that the presence of macrophages or IL-18R+ T cells that can respond directly to IL-18 is essential for the proinflammatory effects of IL-18 in synovitis in RA. Open Access: Published: 14 November 2001 © 2002 Möller et al., licensee BioMed Central Ltd (Print ISSN 1465-9905; Online ISSN 1465-9913)
Background: The existence of a constitutively expressed machinery for death in individual cells has led to the notion that survival factors repress this machinery and, if such factors are unavailable, cells die by default. In many cells, however, mRNA and protein synthesis inhibitors induce apoptosis, suggesting that in some cases transcriptional activity might actually impede cell death. To identify transcriptional mechanisms that interfere with cell death and survival, we combined gene trap mutagenesis with site-specific recombination (Cre/loxP system) to isolate genes from cells undergoing apoptosis by growth factor deprivation.
Results: From an integration library consisting of approximately 2 × 106 unique proviral integrations obtained by infecting the interleukin-3 (IL-3)-dependent hematopoietic cell line - FLOXIL3 - with U3Cre gene trap virus, we have isolated 125 individual clones that converted to factor independence upon IL-3 withdrawal. Of 102 cellular sequences adjacent to U3Cre integration sites, 17% belonged to known genes, 11% matched single expressed sequence tags (ESTs) or full cDNAs with unknown function and 72% had no match within the public databases. Most of the known genes recovered in this analysis encoded proteins with survival functions.
Conclusions: We have shown that hematopoietic cells undergoing apoptosis after withdrawal of IL-3 activate survival genes that impede cell death. This results in reduced apoptosis and improved survival of cells treated with a transient apoptotic stimulus. Thus, apoptosis in hematopoietic cells is the end result of a conflict between death and survival signals, rather than a simple death by default.
Das TumorSuppressorGen wt1 (Wilms Tumor Gen) kodiert ein ZinkFinger DNA bindendes Protein mit vorwiegend Transkriptionshemmenden Eigenschaften. Da wt1 Expression auch in leukämischen Blasten von Patienten mit akuten Leukämien nachgewiesen werden konnte, war das Ziel der Arbeit, das Expressionsmuster von wt1 mRNA in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mittels der PolymeraseKettenreaktion (PCR) zu untersuchen. Dabei war die Expressionsstärke visuell in negativ (), schwach positiv ( ), mittelgradig positiv ( ) und stark positiv ( ) zu unterteilen. Die Ergebnisse, in ausgesuchten Fällen durch eine kompetitive PCR validiert, sollten mit FABKlassifikation, Karyotyp, OberflächenmarkerExpression, Alter, Geschlecht und klinischem Verlauf verglichen werden, um eine Aussage über die Bedeutung der wt1 Expression für Prognose, Verlaufskontrolle und das Erkennen von Minimal Residual Disease (MRD) zu treffen. Es wurden insgesamt mehr als 500 Proben von Patienten (mononukleäre Zellen (MC) aus Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)) untersucht. Davon wurden insgesamt 129 Patienten bei Erstdiagnose und 32 Patienten bei 1. Rezidiv untersucht. Bei 77 Patienten konnte die wt1 Expression im Verlauf untersucht werden. wt1 mRNA fand sich bei 124 von 161 (77%) der Patienten bei Erstdiagnose und 1.Rezidiv. Die wt1 Expression war unabhängig vom Alter, vorhergehendem myelodysplastischem Syndrom (MDS), Geschlecht und FABSubtyp mit Ausnahme einer signifikant niedrigeren wt1 Expressionshäufigkeit in FAB M5 Leukämien von nur 40% (P=0,0025). Es fand sich keine Korrelation zwischen wt1 mRNA Expressionsstärke und den durch den Karyotyp definierten prognostischen Gruppen. Die Ansprechrate auf Therapie war zwar umso höher, je niedriger die wt1 Expression lag; es fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den ExpressionsGruppen. Patienten mit hoher wt1 mRNA Expression ( , ) zeigten eine deutlich schlechtere Gesamt Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) als solche mit niedriger Expression (, ). Das 3Jahres OS für alle neu diagnostizierten AMLPatienten lag bei 13% bei starker und 38% bei schwacher wt1 Expression (P=0,038); bei Patienten mit de novo AML bei 12% und 43% (P=0,014). Der Unterschied war bei der Patientengruppe unter 60 Jahren noch stärker ausgeprägt. Im Verlauf ließ sich bei allen Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, keine wt1 Transkripte mehr nachweisen. Bei Rezidiv trat in den meisten Fällen erneut erhöhte wt1 Expression auf. In einigen Fällen ging dies dem klinischen Befund eines Rezidivs voraus. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, daß wt1 von der Mehrzahl der AMLPatienten exprimiert wird und mittels PCR nachgewiesen werden kann, ein von Karyotyp und Alter unabhängiger prognostischer Faktor ist und sich mit Einschränkung zur Verlaufskontrolle und Detektion von MRD anbietet.
Aim: To study the transepithelial transport characteristics of the polyamine putrescine in human intestinal Caco-2 cell monolayers to elucidate the mechanisms of the putrescine intestinal absorption.
Methods: The transepithelial transport and the cellular accumulation of putrescine was measured using Caco-2 cell monolayers grown on permeable filters.
Results: Transepithelial transport of putrescine in physiological concentrations ( > 0.5 mM) from the apical to basolateral side was linear. Intracellular accumulation of putrescine was higher in confluent than in fully differentiated Caco-2 cells, but still negligible (less than 0.5%) of the overall transport across the monolayers in apical to basolateral direction.EGF enhanced putrescine accumulation in Caco-2 cells by four fold, as well as putrescine conversion to spermidine and spermine by enhancing the activity of S adenosylmethionine decarboxylase. However, EGF did not have any significant influence on putrescine flux across the Caco- 2 cell monolayers. Excretion of putrescine from Caco-2 cells into the basolateral medium did not exceed 50 picomoles, while putrescine passive flux from the apical to the basolateral chamber, contributed hundreds of micromoles polyamines to the basolateral chamber.
Conclusion: Transepithelial transport of putrescine across Caco-2 cell monolayers occurs in passive diffusion, and is not influenced when epithelial cells are stimulated to proliferate by a potent mitogen such as EGF.
Angiogenesis is essential for tumor growth and progression. It has been demonstrated that tumor growth beyond a size 1 to 2 mm3 requires the induction of new vessels. Angiogenesis is regulated by several endogenous stimulators and inhibitors of endothelial cell migration, proliferation and tube formation. Under physiological conditions these mediators of endothelial cell growth are in balance and vessel growth is limited. In fact, within the angiogenic balance endothelial cell turnover is sufficient to maintain a functional vascular wall but does not allow vessel growth. Tumor growth an progression has successfully been correlated to the serum concentration of angiogenic mediators. Furthermore, the vascular density of tumor tissues could be correlated to the clinical course of the disease in several tumor entities. Within the last years several new mediators of endothelial cell growth have been isolated e.g. angiopoietin 1, angiopoietin 2, midkine, pleiotropin, leptin and maspin. In this review we discuss the mechanisms leading to tumor angiogenesis and describe some of the newer mediators of endothelial cell stimulation and inhibition.
Objectives: We sought to investigate whether statin therapy affects the association between preprocedural C-reactive protein (CRP) levels and the risk for recurrent coronary events in patients undergoing coronary stent implantation.
Background: Low-grade inflammation as detected by elevated CRP levels predicts the risk of recurrent coronary events. The effect of inflammation on coronary risk may be attenuated by statin therapy.
Methods: We investigated a potential interrelation among statin therapy, serum evidence of inflammation, and the risk for recurrent coronary events in 388 consecutive patients undergoing coronary stent implantation. Patients were grouped according to the median CRP level (0.6 mg/dl) and to the presence of statin therapy.
Results: A primary combined end point event occurred significantly more frequently in patients with elevated CRP levels without statin therapy (RR [relative risk] 2.37, 95% CI [confidence interval] [1.3 to 4.2]). Importantly, in the presence of statin therapy, the RR for recurrent events was significantly reduced in the patients with elevated CRP levels (RR 1.27 [0.7 to 2.1]) to about the same degree as in patients with CRP levels below 0.6 mg/dl and who did not receive statin therapy (RR 1.1 [0.8 to 1.3]).
Conclusions: Statin therapy significantly attenuates the increased risk for major adverse cardiac events in patients with elevated CRP levels undergoing coronary stent implantation, suggesting that statin the rapy interferes with the detrimental effects of inflammation on accelerated atherosclerotic disease progression following coronary stenting.
Bedingt durch den demographischen Wandel in der Bevölkerung erlangen gerontologische Themen immer zentralere Bedeutung. Die Thematik des Dekubitus in der häuslichen Pflege ist durch ihren Bevölkerungsbezug und die Multidisziplinarität der Problemstellung dabei ein wichtiges Praxisfeld. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in drei Teile: 1. Zur Anleitung häuslich Pflegender ist ein Ratgeber für pflegende Angehörige entstanden und wird im Schlüter Verlag, Hannover veröffentlicht. 2. Durch die Befragung möglichst repräsentativer Stichproben von niedergelassenen Allgemeinärzten und praktischen Ärzten werden Maßnahmen zu Prävention, Diagnostik und Therapie des Dekubitus in der allgemeinärztlichen Versorgung erfaßt. Alle vertragsärztlich tätigen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte der Modellregion Stadt und Landkreis Offenbach (mittelgroße Stadt in Hessen, die die hessische Grundgesamtheit widerspiegelt) werden 1993 (N=165) (Dissertation Silke Nowack) und 1998 (N=196) in ein schriftliches postalisches Interview mit 21 überwiegend offenen Fragen in 2 Wellen einbezogen. Die Antworterquote von jeweils 35% (n=58/69) ist im Vergleich zu anderen Studien in dieser schwierigen Befragtengruppe zufriedenstellend, aber vermutlich zugunsten der am Thema Interessierten verzerrt. Der Vergleich der Datenprofile 1993 und 1998 läßt auf eine weitgehend gleiche Antwortergruppe schließen. Die Ergebnisse können allerdings nur zu Tendenzaussagen herangezogen werden. Von den Allgemeinmedizinern und praktischen Ärzten werden 1993 und 1998 durchschnittlich 4 bis 5 Patienten mit Dekubitus jeweils in Alten und Pflegeheimen und zu Hause betreut (Median = 3). Der Altersgipfel der Patienten liegt bei 71 bis über 80 Jahren. Als Grunderkrankung spielen allgemeine Schwäche und Kachexie sowie der cerebrale Insult, als Begleiterkrankung der Diabetes mellitus die führende Rolle. Während 1993 in erster Linie Felle als Antidekubitushilfsmittel genannt werden, treten diese in der Befragung 1998 in den Hintergrund. Antidekubitusmatratzen werden 1998 am häufigsten genannt (1993: 29 von 58 Ärzten; 1998: 42 von 69 Ärzten, Unterschiede nicht signifikant). Zur Prävention und Behandlung von Druckgeschwüren gibt es zahlreiche Literatur. Ein durchgehend positiver Effekt von Publikationen, Fortbildungen oder den beiden deutschsprachigen Leitlinien auf die tatsächliche Versorgung von Patienten mit Dekubitus im allgemeinärztlichen Bereich im Vergleich von 1993 zu 1998 wird in den vorliegenden Daten allerdings nicht sichtbar. So ist z.B. die Auswahl der von den Hausärzten eingesetzten Lokaltherapeutika und lokalen Maßnahmen polypragmatisch, manchmal konfus und aktionistisch und nicht an den wenigen vorhandenen, in ihrem Nutzen belegten Konzepten orientiert. Im Verordnungsbereich der Dermatika ist ein großes Einsparpotential vorhanden, das zugunsten moderner feuchter Wundverbände zu mobilisieren wäre, wie das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte zeigt. Von 1992 zu 1997 weisen die Daten des GKVArzneimittelindex zwar einen Rücklauf der Verordnung von Lokalantibiotika auf, er spiegelt sich aber nicht im Antwortverhalten der hier Befragten wider. Zu beobachten ist weiterhin ein deutlicher Anstieg von allgemeinärztlichen Nennungen bei diagnostischen Maßnahmen im Jahre 1998, von denen einige keinen Stellenwert im Umgang mit Dekubituspatienten haben. 3. Von Mai bis August 1998 werden offene, themenzentrierte, leitfadengestützte, mündliche Interviews mit durch Zufallsstichprobe ermittelten 10 pflegenden Angehörigen (9 Frauen, 1 Mann) von Dekubituspatienten aus Stadt und Landkreis Darmstadt geführt und anhand von Tonbandprotokollen in einem Mehrstufenverfahren ausgewertet. Die Interviews finden im häuslichen Umfeld der pflegenden Angehörigen, in Abwesenheit der Patienten, statt. Die Befragung der pflegenden Angehörigen ergibt als durchschnittliches Lebensalter der Pflegebedürftigen 75 Jahre (Median 79 Jahre), Pflegebedürftigkeit besteht seit durchschnittlich 6 Jahren (Median 3,5 Jahre). Die Dauer der Dekubituserkrankung beträgt durchschnittlich 3 Jahre (Median 2 Jahre). Auch in dieser Befragtengruppe unterstreichen polypragmatische und obsolete Behandlungsmethoden die Forderung nach klaren und einheitlichen Konzepten in der Dekubitusprävention und --therapie. Die Pflegenden sind in der Mehrzahl Töchter/Schwiegertöchter. Soziale und emotionale Belastungssituationen werden thematisiert. Aggressive Verhaltensweisen legen 8 von 10 Befragten dar. Selbsthilfegruppen, Gesprächskreise für pflegende Angehörige oder psychologische Betreuung werden von den pflegenden Angehörigen nicht als Entlastungsmöglichkeit geschätzt und genutzt. Gründe für das Pflegeengagement sind gesellschaftliche Normierung, rollenimmanentes Verhalten, der Generationenvertrag sowie der Gedanke, das Leben des Betroffenen durch die häusliche Pflege erleichtern und verlängern zu können. Mit Einführung der Pflegeversicherung wurde die finanzielle Unterstützung häuslich Pflegender verbessert, die Pflegekompetenz bleibt allerdings weiterhin bei allen befragten Angehörigen autodidaktisch erworben. Häusliche Krankenpflegekurse der Krankenkassen werden nicht besucht, so daß von Seiten der Pflegeversicherung eine Attraktivitätssteigerung der Kurse oder eine eventuelle Einführung einer Teilnahmepflicht wünschenswert ist. Zur systematischen Verhütung und Behandlung eines Dekubitus im hausärztlichen Bereich ist die Entwicklung und Verbreitung einer Leitlinie, entsprechend der amerikanischen Guideline der Agency for Health Care Policy and Research anzustreben. Dem Hausarzt als zentraler Koordinationsstelle zwischen Patient und Pflegenden obliegt ferner die Aufgabe auch auf die Gesundheit der Pflegeperson zu achten, um Überlastungssituationen rechtzeitig diagnostizieren und therapieren zu können.
Es konnte mit der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass die 2- dimensionale Fusion von kompletten EBT- und PET- Bilddatensätzen möglich ist. Die Bildüberlagerung kann wichtige Hinweise zur Lage und zum Ausmaß des veränderten kardialen Glukosestoffwechsels liefern. Es konnten direkte Lage-beziehungen des Metabolismus zu morphologischen Strukturen wie den Papillar-muskeln, den Insertionen sowie zu den den Insertionen anliegenden Segmenten und dem annulären Myokard aufgezeigt werden, die in der Entstehung der postischämischen Mitralinsuffizienz von entscheidender Bedeutung sind. Die bisherig eingesetzten diagnostischen Methoden analysieren überwiegend einzelne Komponenten der ablaufenden pathogenetischen Mechanismen der postischämischen Mitralinsuffizienz, wobei die Komplexität pathologischer Veränderungen noch nicht komplett bildlich erfasst werden kann. Mit der Bildüberlagerung können entscheidende Zusatzinformationen im Vergleich zu den Aussagen der einzelnen Modalitäten gewonnen werden, wie dies in der vorliegenden Untersuchung bei 12 von 25 Patienten nachweisbar war. Dies gilt nicht nur für die Bildfusion, sondern auch für die Datenfusion mit Einbringen semiquantitativer und quantitativer Daten in ein einheitlich klassifiziertes System wie die Polar maps. Hier ist mittels Datenfusion die exakte segmentbezogene Zuordnung verschiedenster Parameter von Echokardiographie, EBT und PET möglich. Die Kombination morphologischer und funktioneller Daten erlaubt die kongruente Erfassung pathologischer Veränderungen der heute in der präoperativen Diagnostik überwiegend eingesetzten Echokardiographie und der Vitalitätsdiagnostik mittels FDG- PET, wodurch die Ausdehnung narbiger Veränderungen oder hibernierenden Myokards bei sonographischen Wandbewegungsstörungen bzw. Akinesien und der Nachweis revaskularisationswürdigen Myokards verbessert werden kann. Der endgültige Stellenwert der semiquantitativen EBT-Diagnostik bleibt anhand der erhobenen Daten noch offen. Abzuwarten ist, ob neue technologische Konzepte wie z.B. die Multidetektor- CT- Generation durch die Kombination von morphologischen und funktionellen Daten, möglich durch retrospektive EKG-Triggerung, weitere diagnostische Verbesserungen ermöglichen. Für den Routineeinsatz von Datenfusionsmodellen ist eine softwaregestützte automatische Kodierung semiquantitativer und quantitativer Daten erforderlich (z.B. als Farbkodierung in polar maps für die im Echo bzw. EBT erfassten Daten). Weitere Analysen zu uni- bzw. multifaktoriellen Zusammenhängen der Genese der postischämischen Mitralinsuffizienz sind erforderlich, um die auslösenden Determinanten in der Entstehung der Regurgitation exakt definieren zu können, was wiederum die Grundlage für neue Therapiekonzepte darstellt. Eine weitere interessante Anwendungsmöglichkeit ergibt sich, in dem aus Datensätzen in jeweils unterschiedlichen Ebenen eine 3D-Präsentation erzeugt wird, auf der es in Zukunft möglich sein wird, additive und komplementäre Informationen räumlich abzubilden. Bereits heute ist die 3-dimensionale Darstellung, sei es z.B. als Oberflächendarstellung (SSD- shaded surface display) oder Volumen- Rendering- Methode (VRT) bei tomographischen Modalitäten technisch realisierbar (siehe die folgende SSD-Rekonstruktion des kardialen Glukosemetabolismus anhand von FDG- PET- Daten). Diese 3D- Darstellungen sind derzeit noch Mittel zur Präsentation und dienen nur in wenigen Fällen der primären Befunderhebung und - erstellung. Mit zunehmender "Bildflut" in den Schnittbildverfahren wird eine Beurteilung der angefertigten Bilddatenvolumina in den kommenden Jahren nicht in der bisherigen Form effektiv durchführbar sein. 3-dimensionale Abbildungsverfahren einschliesslich der multimodalen Bildintegration werden mit hoher Wahrscheinlichkeit künftig ihren angemessenen Stellenwert finden.
Die Riskostratifikation von Patienten nach überstandenem Myokardinfarkt stellt nach wie vor eine Herausforderung an Klinik und Forschung dar. Aufgrund des hohen Anteils von fast der Hälfte aller Todesfälle innerhalb des ersten Jahres, muß das vorrangige Ziel die frühzeitige und sichere Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko des plötzlichen arrhythmogenen Herztodes sein. Zu diesem Zweck wurde in der vorliegenden Studie bei 191 konsekutiven Patienten der T-Wellen Alternans, die Herzfrequenzvariabilität und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt. Die Ergebnisse wurden sowohl uni-, als auch multivariat und mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem prospektiven Auftreten des primären Endpunktes Gesamtmortalität und der Inzidenz arrhythmischer Ereignisse bzw. des plötzlichen Herztodes als sekundäre Endpunkte verglichen. Die Nachbeobachtungsdauer betrug 515 + 314 Tage. Dabei zeichnet sich die vorliegende Untersuchung im Gegensatz zu anderen Postinfarktstudien dadurch aus, daß mit einem hohen Anteil von fast 90% antiadrenerg behandelter Patienten ein nach aktuellen klinischen Richtlinien therapiertes Patientenkollektiv vorliegt. Die Resultate der Untersuchung zeigten hochsignifikante Prädiktionswerte für die Parameter SDNN und LVEF hinsichtlich Gesamtmortalität und plötzlicher Herztod. Diese Beobachtungen bestätigen die Ergebnisse bereits veröffentlichter Studien, belegen allerdings erstmals die Bedeutung der HRV als Marker des autonomen Nervensystems bezüglich der Vorhersage auch arrhythmogener Ereignisse. Der T-Wellen Alternans erreichte in der vorliegenden Arbeit nicht das Signifikanzniveau. Eine abschließende Bewertung dieser noch neuen Methode hinsichtlich des Nutzens als Risikomarker bei Postinfarktpatienten ist aufgrund der bislang kaum vorhandenen Untersuchungen bei diesem Kollektiv allerdings noch nicht möglich. Eine hochsignifikante Vorhersage von Ereignissen, bei gleichzeitig zufriedenstellender Testeffizienz, konnte durch eine Testkombination der univariaten Prädiktoren SDNN und LVEF erzielt werden. So war eine Vorhersage primärer Endpunkte mit einer Sensitivität von 71% und einem positiven Vorhersagewert von 42% möglich (p<0,0000003), die Spezifität lag bei 91% und der negative Vorhersagewert bei 97%. Bei der Prädiktion eines sekundären Endpunktes betrug die Sensitivität 70% und der positive Vorhersagewert 29%, die Spezifität 89% und der negative Vorhersagewert 98% (p<0,00004). Die Wahrscheinlichkeit den Nachbeobachtungszeitraum zu überleben, ohne einen primären oder sekundären Endpunkt zu erreichen, war ebenfalls signifikant höher bei den Patienten, bei denen die Ergebnisse beider Tests negativ waren ( jeweils p<0,0001). Als Schlußfolgerung der aus der vorliegenden Untersuchung gewonnenen Resultate empfiehlt sich die zukünftige Risikostratifikation bei Postinfarktpatienten mittels der Größen SDNN und LVEF. Die Untersuchungen sollten dabei zum Entlassungszeitpunkt nach der Einleitung einer optimalen medikamentösen Therapie erfolgen. Den prophylaktischen Nutzen einer ICD-Implantation im Sinne einer Primärprävention des plötzlichen Herztodes bei den auf diese Weise identifizierten Patienten gilt es zukünftig in prospektiven, großangelegten Studien zu überprüfen.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO-Syndrom) bzw. luteinisiertem nicht rupturiertem Follikel Syndrom (LUF-Syndrom) und unerfülltem Kinderwunsch untersucht, die sich einer operativen Therapie mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche unterzogen hatten. Ziel der Arbeit war es, die postoperative Schwangerschaftsrate (SR) nach Elektrokauterisierung der Ovarien zu ermitteln, diese mit den Schwangerschaftsraten anderer Therapieverfahren für das PCO bzw. LUF-Syndrom zu vergleichen sowie Faktoren aufzuzeigen, die die SR bei PCO bzw. LUF-Syndrom nach Elektrokauterisierung der Ovarien beeinflussen. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 86 Patientinnen mit primärer oder sekundärer Sterilität zusammen. Dabei waren bei 40 der 86 Patientinnen anamnestisch frustrane medikamentöse, hormonelle Stimulationsbehandlungen durchgeführt worden. Weitere 46 Patientinnen stellten sich ohne hormonelle Vorbehandlung zur Sterilitätsdiagnostik vor. Das durchschnittliche Alter der Patientinnen lag bei 29,9±0,3 Jahren und hatte keinen signifikanten Einfluß auf die post-OP SR. Bei allen Patientinnen wurde eine Laparoskopie mit Chromopertubation durchgeführt und in gleicher Sitzung nach intraoperativer Bestätigung der Verdachtsdiagnose PCO-Syndrom/LUF-Syndrom eine Thermokoagulation der Ovarien angewandt. Bei 74% (n=64) der Patientinnen wurde ein PCO-Syndrom, bei 26% (n=22) ein LUF-Syndrom diagnostiziert. Postoperativ wurde für das Gesamtkollektiv nach Thermokoagulation eine kumulative Schwangerschaftsrate von 46,5 % (n=40) im Nachbeobachtungszeitraum von 46 Monaten erzielt (PCOSyndrom 45,3%, n=29; LUF-Syndrom 50%, n=11) erzielt. 52,5% (n=21) der Schwangerschaften wurden innerhalb der ersten 6 Monate, 25 % (n=10) innerhalb des ersten Jahres, 15 % (n=6) innerhalb der ersten 24 Monate und 7,5 % (n=3) nach mehr als 24 Monaten postoperativ erreicht. Die Abortrate lag insgesamt bei 15 % (n=6). Der initiale body-mass-index (BMI) der Patientinnen hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die Art der Sterilität (primär/sekundär) beeinflußte in dieser Untersuchung die Schwangerschaftsrate nach Thermokoagulation der Ovarialoberfläche ebenfalls nicht signifikant. Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Sterilität konnten im Gesamt- sowie im PCO- und LUF-Kollektiv gleiche Schwangerschaftsraten von etwa 48% erzielt werden. Dabei lag insgesamt in beiden Kollektiven signifikant häufiger eine primäre als eine sekundäre Sterilität vor. Im Gesamtkollektiv konnte präoperativ bei 53% (n=46), postoperativ bei 65% (n=56) der Frauen eine Zyklusregelmäßigkeit nachgewiesen werden. In der Untergruppe der Frauen, bei denen eine Schwangerschaft eintrat (SRpos), stieg der Anteil der Frauen mit regelmäßigem Zyklus von 43% (n=17) präoperativ auf 63% (n=25) postoperativ an. Die postoperative Zyklusregelmäßigkeit der Frauen scheint sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen durch die Elektrokoagulation der Ovarien - wenn auch nicht statistisch signifikant- günstig beeinflußt zu werden. Das gleichzeitige Vorhandensein einer Endometriose (28% der Patientinnen; n=24) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Bei 7 % (n=6) der Patientinnen im Gesamtkollektiv konnte das gleichzeitige Auftreten von PCOSyndrom/LUF-Syndrom und Myomen diagnostiziert werden. Ein signifikanter Einfluß der Myome auf die postoperative SR konnte nicht nachgewiesen werden. Insgesamt waren jedoch bei LUF-Patientinnen signifikant häufiger Myome (18,1% ; n=4) nachzuweisen als bei PCO-Patientinnen (3,1%; n=2). Im Kollektiv der postoperativ nicht schwanger gewordenen Frauen hatten annähernd doppelt so viele Frauen anamnestisch einen Nikotinabusus wie im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen. Im Alter zwischen 20-40 Jahren hat das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt des Eingriffes keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die in dieser Studie untersuchte operative Sterilitätsbehandlung mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche bei PCO-Syndrom und LUF-Syndrom ermöglichte insgesamt 46,5 % (n=40) der Frauen die Erfüllung des Kinderwunsches. Dieses Verfahren stellt damit bis zur Kenntnis einer kausalen Therapie für alle Frauen nach frustranen konservativen Hormonbehandlungsversuchen und für alle Frauen, die sich im Rahmen der Sterilitätsdiagnostik einer Laparoskopie unterziehen müssen ein erfolgreiches Therapiekonzept dar.
1. Zielsetzung Die menschliche Leber erfüllt im Körper eine Vielzahl von Funktionen. Diese reichen von der Produktion von Blutgerinnugsfaktoren über die Speicherung von Glykogen bis zum Metabolismus von Fremstoffen. Pro Jahr ereignen sich jedoch mehrere tausend Fälle eines akuten oder chronischen Leberversagens, die häufig nicht anders als durch eine Lebertransplantation beherrschbar sind und häufig im „Tod auf der Warteliste“ enden. Eine adjuvante Maßnahme zur Lebertranplantation stellt die Überbrückung der Wartezeit mit Bioreaktoren oder Hepatozytentransplantationen dar, beide jedoch benötigen große Menge an differenzierten Hepatozyten. Hepatozyten dedifferenzieren jedoch schnell in Zellkulturen, so daß zuverlässige Marker zur Bestimmung des Differenzierungsgrades vonnöten sind. 2. Material und Methode Hepatozyten, die aus menschlichen Gewebeproben isoliert worden waren, wurden verschiedenen Komponenten der extrazellulären Matrix ausgesetzt, um zu überprüfen, ob sich ein spezifischer Einfluß einer oder mehrerer Komponenten belegen ließe. Als Marker dienten die zytoskelettalen Marker der Zytokeratine sowie die Oberflächenmarker der Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I, da von diesen Markern Veränderungen im Rahmen entzündlicher, neoplastischer und metabolischer Erkrankungen bekannt sind und weiterhin ein unterschiedliches Expressionsverhalten in embryonalen und adulten Geweben bekannt ist. Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I wurden stimuliert, um die Reaktionsfähigkeit im Laufe der Zellkultur zu erfassen. Untersucht wurden diese Marker mittels Durchflußzytometrie, Western Blot und konfokaler Laserscanmikroskopie. 3. Ergebnisse In allen Zellkulturen kam es zu Dedifferenzierungserscheinungen mit dem Auftreten unphysiologischer Zytokeratine und unphysiologischer Integrine. Hierbei war das Ausmaß der Dedifferenzierungserscheinungen eher von der Struktur der extrazellulären Matrix als ihrer Zusammensetzung abhängig, so daß unter dreidimensionalen Kulturbedingungen eine bessere Differenzierung als unter zweidimensionalen Bedingungen erzielt wurde. 4. Schlußfolgerung Humane Hepatozyten dedifferenzieren in Zellkulturen nach Aussaat in verschiedene extra zelluläre Matrices. Dabei ist das Ausmaß an Dedifferenzierung weniger abhängig von der Zusammensetzung der Matrix als mehr von der zwei- respektive Dreidimensionalität. Integrine stellen einen interessanten frühen Marker zur Beurteilung der Differenzierung dar und sollten in ergänzenden Experimenten, z. B. Kokultivierung mit nichtparenchymalen Zellen, weiter evaluirt werden.
Bisherige Untersuchungen der Uroplakine und deren mRNA sprechen für ein exklusives Vorkommen der Uroplakin-Proteine und deren Genexpression in Urothel, Urothelkarzinomen und Brenner Tumoren. Unter Verwendung einer hochsensitiven und hochspezifischen Uroplakin RT-PCR konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, daß die vier verschiedenen Uroplakin mRNAs nicht nur in Urothel und Urothelkarzinomen, sondern auch von zahlreichen anderen Geweben exprimiert werden. Die Expressionsstärke der Uroplakin mRNAs und das Muster der Genexpressionen ist dabei erheblichen Schwankungen unterworfen. Lediglich Urothel, Urothelkarzinome, Hodenteratome und Plazenta erreichen Sättigung der Uroplakin PCR bei drei und mehr Uroplakinen. Die Mehrzahl der untersuchten Urothelkarzinome (total: 78 % ; invasive 69 %; nichtinvasive 100 %) und alle drei untersuchten Hodenteratome (100 %) weisen eine starke Uroplakin-Genexpression für drei und mehr Uroplakine auf Für Nierenrinde, kultivierte Tubulusepithelien und Nierenzellkarzinome konnte erstmals die starke Expression von Uroplakin IB demonstriert werden. Diese bleibt in 12/13 (92 %) der Nierenzellkarzinome erhalten. Eine Expression von Uroplakin IB konnte auch für das humane Chorion und 2 Endometriumkarzinome nachgewiesen werden. Aktuell wird an der Johann Wolfgang Goethe-Universität im Urologischen Labor untersucht, ob Uroplakine auch bei anderen Erkrankungen oder in der Schwangerschaft im peripheren Blut nachweisbar sind. Auch eine Anwendung der Uroplakin RT-PCR bei Patienten mit Blasenkarzinom wird erprobt. Dabei wird der Versuch unternommen, die relative Unspezifität der Uroplakine durch den parallelen Nachweis aller vier Uroplakine, eine starke Vorselektion des Probanden-Kollektivs und die Beobachtungen der Genexpressionen im zeitlichen Verlauf zu überwinden. Zur Aufklärung der biologischen Funktion der Uroplakine werden noch zahlreiche Studien erforderlich sein. Dabei sind vor allem die Signaltransduktion am Urothel, die Vermittlung der Apoptose urothelialer Zellen und die Induzierbarkeit der Uroplakin-Synthese von zentralem Interesse.
Während für Immunkompetente eine HCMV-Infektion meist asymptomatisch verläuft, ist sie bei immunsupprimierten Patienten eine der häufigsten Ursachen für eine erhöhte Mortalität und Morbidität. Zur Risikogruppe gehören u.a. Organtransplantierte, AIDS-Patienten, Patienten mit malignen Tumoren und Bluttransfusionsempfänger. Die HCMV-Infektion ist außerdem die häufigste prä- und perinatale Infektion. Im Hinblick auf die besonders bei Immunsupprimierten teilweise schweren HCMV-bedingten Krankheitsbilder und die Effizienz einer rechtzeitigen Therapie mit antiviralen Chemotherapeutika (Ganciclovir, Foscarnet) ist eine frühe, schnelle und zuverlässige Diagnose notwendig. Auch das Blutspenderscreening bedarf einer zuverlässigen HCMV-Immunstatusbestimmung, um einer transfusionsassoziierten Zytomegalieinfektion vorzubeugen. Der Diagnostik einer HCMV-Infektion stehen eine Vielzahl virologischer und serologischer Methoden zur Verfügung. In der Routinediagnostik wird der ELiSA als schnelles, wenig aufwendiges und billiges Nachweisverfahren eingesetzt. Jedes Jahr werden von der Industrie neue Antikörpertests, basierend auf der ELlSA-Technologie, angeboten. Mit dem Ziel der Verbesserung der Technik werden immer neue Testkits entwickelt. In dieser Arbeit wurden neue indirekte HCMV-lgG-ELISAs (Cytomegalovirus IgG EIA (Radim, Italien); CMV IgG ELiSA (GuII, USA); CMV IgG ELiSA (DMD, Deutschland», ein kompetetiver indirekter HCMV-ELiSA (Captia CMV-TA (Mercia, England» und HCMV-lgG-IFT-Testsysteme (VIRGO Cytomegalo-Virus IgG 1FT (Pharmacia-LKB, Deutschland); Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed, Deutschland» untersucht und verglichen. Als Referenztest fungierte der seit mehreren Jahren etablierte und zugelassene ELiSA Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring, Deutschland). Es wurden HCMV-lgG positive Seren und Verdünnungsreihen HCMV-lgG positiver Seren untersucht und verglichen. Außerdem wurden HCMV-lgG negative Seren sowie potentiell kreuzreaktive Seren mit Antikörpern gegen andere Herpesviren und antinukleäre Antikörper- bzw. Rheumafaktor-positive Seren untersucht. Nachtestungen wurden mit dem Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring), dem Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed) und selten auch mit dem Western Blot durchgeführt. Die Testauswertung der verschiedenen kommerziell erhältlichen EUSAs und IFTs zeigte zum Teil relativ große Unterschiede bei den HCMV-lgG positiven Seren sowie bei den potentiell kreuzreaktiven Seren, während sie bei HCMV-lgG negativen Seren nur geringfügige Abweichungen aufwies. Das Ziel, die ELlSA-Testsysteme weiterhin zu verbessern, wird mit dem Einsatz hochspezifischer, rekombinanter Antigene verfolgt. Die grundsätzliche Entscheidung für eine serologische, molekularbiologische oder virologische Methode zur HCMV-Diagnostik ist sowohl von der klinischen Fragestellung als auch vom Immunstatus des Patienten abhängig. Bei HCMV-Risikopatienten ist für eine zuverlässige Frühdiagnostik eine Kombination aus Virusisolierung, Antigennachweis, möglicherweise PCR und Serologie zu empfehlen (102). Für die Diagnostik einer aktiven oder latenten HCMV-Infektion beim Screening von Blutspendern wird eine sensitive IgG-Antikörperbestimmung mit Hilfe der ELlSA-Technik als ausreichend bewertet. Da bis zu 60% der potentiellen Blutspender HCMV-seropositiv sind, kommt es allerdings zu extremen Engpässen in der Versorgung mit seronegativen Blutspenden. Nur 2-12% der HCMV-lgG positiven Blutspender werden das Virus auf seronegative Empfänger übertragen, so daß es erstrebenswert ist, die humorale Immunität gegen das humane Zytomegalievirus weiter zu erforschen.