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We here report the complete nucleotide sequence of the 47.9 kb mitochondrial (mt) genome from the obligate aerobic yeast Yarrowia lipolytica. It encodes, all on the same strand, seven subunits of NADH: ubiquinone oxidoreductase (ND1-6, ND4L), apocytochrome b (COB), three subunits of cytochrome oxidase (COX1, 2, 3), three subunits of ATP synthetase (ATP6, 8 and 9), small and large ribosomal RNAs and an incomplete set of tRNAs. The Y. lipolytica mt genome is very similar to the Hansenula wingei mt genome, as judged from blocks of conserved gene order and from sequence homology. The extra DNA in the Y. lipolytica mt genome consists of 17 group 1 introns and stretches of A+Trich sequence, interspersed with potentially transposable GC clusters. The usual mould mt genetic code is used. Interestingly, there is no tRNA able to read CGN (arginine) codons. CGN codons could not be found in exonic open reading frames, whereas they do occur in intronic open reading frames. However, several of the intronic open reading frames have accumulated mutations and must be regarded as pseudogenes. We propose that this may have been triggered by the presence of untranslatable CGN codons. This sequence is available under EMBL Accession No. AJ307410.
Mit unserer Studie sollte der Einfluß von körperlicher Belastung auf Lymphozytenpopulationen bei Patienten mit variablem Immundefektsysndrom CVID untersucht werden. Um eine Verbindung zu alltäglichen Situationen zu schaffen, wählten wir eine moderate Belastung, in Form einer Laufstrecke von 3.5 km. Es wurden vielfach signifikante Unterschiede der Zellverteilung zwischen der Patienten- und Kontrollgruppe deutlich bei der CD8 T-Zellpopulation, bei den CD4 Helferzellen sowie bei den CD45RO - und CD95 - positiven CD4 Helferzellen und bei den Natürlichen Killerzellen. Wir konnten sehen, daß bei den Patienten in der CD8 T-Zellpopulation bereits vor der Belastung eine höhere Zellzahl vorlag als bei den Kontrollpersonen. Die körperliche Belastung hatte bei dieser Zellgruppe dann zur Folge, daß direkt im Anschluß, durch einen Zellzahlanstieg bei den Patienten, ein signifikanter Unterschied der Zellzahl vorlag. Bei den T4-Helferzellen war bereits zum Ausgangszeitpunkt eine signifikant erniedrigte CD4-Zellzahl bei der Patientengruppe zu erkennen (p = 0.02; Median 616 Zellen/µl; Range 450 - 677 Zellen/µl ). Unter Belastung kam es hierbei zu einem signifikanten Zellzahlanstieg (p < 0.01), wohingegen sich bei der Kontrollgruppe keine signifikante Reaktion zeigte (p > 0.05). Bei der näheren Betrachtung der CD4-Untergruppen ergab sich, daß sich die Zellzahlerhöhung in erster Linie in der Population der CD45RO positiven Memory-Zellen abspielte. Desweiteren war ein Anstieg in der Gruppe der CD95 exprimierenden CD4-Zellen zu sehen. In der Kontrollgruppe war hierbei, wie zu erwarten, keine auffällige Entwicklung in der Zellzahl zu erheben. Bei den Natürlichen Killerzellen, die, wie in der Literatur beschrieben, sehr sensibel auf körperliche Belastung reagieren, zeigte sich ein ähnlicher Verlauf in den beiden Gruppen. Erst zu den Meßpunkten 90 Minuten und 120 Minuten nach Belastung war dann bei den Patienten eine grenzwertig (p=0.053) signifikante Zellzahlerniedrigung auffällig. Inwieweit diese Abweichungen nun als pathologische Erscheinungen bzw. als Kompensationsmechanismen zu werten sind, ist anhand der bislang vorliegenden Daten schwer zu beurteilen. Weiterführende Studien sollten zusätzlich Bezug auf die Zellaktivität, bzw. die Zytotoxizität nehmen. Andererseits wäre eine Langzeitbetrachtung der Patienten unter körperlicher Leistung wünschenswert, um Entwicklungen erkennen und eventuell nützen zu können, im Sinne eines gezielten "immununterstützenden" Trainings.
UICC classification accurately predicts overall survival but not recurrence-risk. We report here data of overall and first site-specific recurrence following curative surgery useful for the development of recurrence-oriented preventive target therapies. Patients who underwent resection for gastric cancer were stratified according to curability of surgery [curative (R0) vs non-curative resection], extent of surgery [limited (D1) vs extended (D2) node dissection] and pathological nodal/serosal status. The intent-to-treat principle, log-rank test and Cox regression analysis were used for statistical analysis of time-to-event (recurrence, death) endpoints. Curative resection only produced a chance of cure whereas survival was very poor following non-curative resection (P < 0.0001). For D2 R0 subgroup of patients, a pathological serosa and a node state-based classification into three groups, proved to be of clinical implication. Risk of recurrence after a median follow-up of 92 months was low among patients with both serosa and node-negative cancer (first group; 11%), moderate among those with either serosa or node-positive cancer (second group; 53%) and very high among those with both serosa and node-positive cancer (third group; 83%). In multivariate analysis, the relative risks of recurrence and death from gastric cancer among patients in the second and third groups, as compared to those in the first, were 7.07 (95% CI, 2.36–21.17; P = 0.0002) and 16.19 (95% CI, 5.76–45.54; P < 0.0001) respectively. First site-specific recurrence analysis revealed: low rate of loco-regional recurrence alone (12%), serosa state determinant factor of the site-recurrence (peritoneal for serosa-positive and haematogenous for serosa-negative cancers) and dramatic increase of all types of recurrence by the presence of nodal metastases. Our findings demonstrate that a pathological serosa- and node-based classification is very simple and predicts accurately site-specific recurrence-risks. Furthermore they reveal that risk of recurrence following curative D2 surgery alone is low for serosa- and node-negative cancers, but very high in serosa- and node-positive cancers suggesting the need for new therapeutic strategies in this subgroup of patients.
An excess of the proinflammatory substance IL-18 is present in joints of patients with rheumatoid arthritis (RA), and expression of IL-18 receptor (IL-18R) regulates IL-18 bioactivity in various cell types. We examined the expression of IL-18R alpha-chain and beta-chain and the biologic effects of IL-18 in fibroblast-like synoviocytes (FLS) after long-term culture. The presence of both IL-18R chains was a prerequisite for IL-18 signal transduction in FLS. However, all FLS cultures studied were either resistant or barely responsive to IL-18 stimulation as regards cell proliferation, expression of adhesion molecules ICAM-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1, and the release of interstitial collagenase and stromelysin, IL-6 and IL-8, prostaglandin E2, or nitric oxide. We conclude that the presence of macrophages or IL-18R+ T cells that can respond directly to IL-18 is essential for the proinflammatory effects of IL-18 in synovitis in RA. Open Access: Published: 14 November 2001 © 2002 Möller et al., licensee BioMed Central Ltd (Print ISSN 1465-9905; Online ISSN 1465-9913)
Background: The existence of a constitutively expressed machinery for death in individual cells has led to the notion that survival factors repress this machinery and, if such factors are unavailable, cells die by default. In many cells, however, mRNA and protein synthesis inhibitors induce apoptosis, suggesting that in some cases transcriptional activity might actually impede cell death. To identify transcriptional mechanisms that interfere with cell death and survival, we combined gene trap mutagenesis with site-specific recombination (Cre/loxP system) to isolate genes from cells undergoing apoptosis by growth factor deprivation.
Results: From an integration library consisting of approximately 2 × 106 unique proviral integrations obtained by infecting the interleukin-3 (IL-3)-dependent hematopoietic cell line - FLOXIL3 - with U3Cre gene trap virus, we have isolated 125 individual clones that converted to factor independence upon IL-3 withdrawal. Of 102 cellular sequences adjacent to U3Cre integration sites, 17% belonged to known genes, 11% matched single expressed sequence tags (ESTs) or full cDNAs with unknown function and 72% had no match within the public databases. Most of the known genes recovered in this analysis encoded proteins with survival functions.
Conclusions: We have shown that hematopoietic cells undergoing apoptosis after withdrawal of IL-3 activate survival genes that impede cell death. This results in reduced apoptosis and improved survival of cells treated with a transient apoptotic stimulus. Thus, apoptosis in hematopoietic cells is the end result of a conflict between death and survival signals, rather than a simple death by default.
Das TumorSuppressorGen wt1 (Wilms Tumor Gen) kodiert ein ZinkFinger DNA bindendes Protein mit vorwiegend Transkriptionshemmenden Eigenschaften. Da wt1 Expression auch in leukämischen Blasten von Patienten mit akuten Leukämien nachgewiesen werden konnte, war das Ziel der Arbeit, das Expressionsmuster von wt1 mRNA in Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mittels der PolymeraseKettenreaktion (PCR) zu untersuchen. Dabei war die Expressionsstärke visuell in negativ (), schwach positiv ( ), mittelgradig positiv ( ) und stark positiv ( ) zu unterteilen. Die Ergebnisse, in ausgesuchten Fällen durch eine kompetitive PCR validiert, sollten mit FABKlassifikation, Karyotyp, OberflächenmarkerExpression, Alter, Geschlecht und klinischem Verlauf verglichen werden, um eine Aussage über die Bedeutung der wt1 Expression für Prognose, Verlaufskontrolle und das Erkennen von Minimal Residual Disease (MRD) zu treffen. Es wurden insgesamt mehr als 500 Proben von Patienten (mononukleäre Zellen (MC) aus Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)) untersucht. Davon wurden insgesamt 129 Patienten bei Erstdiagnose und 32 Patienten bei 1. Rezidiv untersucht. Bei 77 Patienten konnte die wt1 Expression im Verlauf untersucht werden. wt1 mRNA fand sich bei 124 von 161 (77%) der Patienten bei Erstdiagnose und 1.Rezidiv. Die wt1 Expression war unabhängig vom Alter, vorhergehendem myelodysplastischem Syndrom (MDS), Geschlecht und FABSubtyp mit Ausnahme einer signifikant niedrigeren wt1 Expressionshäufigkeit in FAB M5 Leukämien von nur 40% (P=0,0025). Es fand sich keine Korrelation zwischen wt1 mRNA Expressionsstärke und den durch den Karyotyp definierten prognostischen Gruppen. Die Ansprechrate auf Therapie war zwar umso höher, je niedriger die wt1 Expression lag; es fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den ExpressionsGruppen. Patienten mit hoher wt1 mRNA Expression ( , ) zeigten eine deutlich schlechtere Gesamt Überlebenswahrscheinlichkeit (OS) als solche mit niedriger Expression (, ). Das 3Jahres OS für alle neu diagnostizierten AMLPatienten lag bei 13% bei starker und 38% bei schwacher wt1 Expression (P=0,038); bei Patienten mit de novo AML bei 12% und 43% (P=0,014). Der Unterschied war bei der Patientengruppe unter 60 Jahren noch stärker ausgeprägt. Im Verlauf ließ sich bei allen Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, keine wt1 Transkripte mehr nachweisen. Bei Rezidiv trat in den meisten Fällen erneut erhöhte wt1 Expression auf. In einigen Fällen ging dies dem klinischen Befund eines Rezidivs voraus. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, daß wt1 von der Mehrzahl der AMLPatienten exprimiert wird und mittels PCR nachgewiesen werden kann, ein von Karyotyp und Alter unabhängiger prognostischer Faktor ist und sich mit Einschränkung zur Verlaufskontrolle und Detektion von MRD anbietet.
Aim: To study the transepithelial transport characteristics of the polyamine putrescine in human intestinal Caco-2 cell monolayers to elucidate the mechanisms of the putrescine intestinal absorption.
Methods: The transepithelial transport and the cellular accumulation of putrescine was measured using Caco-2 cell monolayers grown on permeable filters.
Results: Transepithelial transport of putrescine in physiological concentrations ( > 0.5 mM) from the apical to basolateral side was linear. Intracellular accumulation of putrescine was higher in confluent than in fully differentiated Caco-2 cells, but still negligible (less than 0.5%) of the overall transport across the monolayers in apical to basolateral direction.EGF enhanced putrescine accumulation in Caco-2 cells by four fold, as well as putrescine conversion to spermidine and spermine by enhancing the activity of S adenosylmethionine decarboxylase. However, EGF did not have any significant influence on putrescine flux across the Caco- 2 cell monolayers. Excretion of putrescine from Caco-2 cells into the basolateral medium did not exceed 50 picomoles, while putrescine passive flux from the apical to the basolateral chamber, contributed hundreds of micromoles polyamines to the basolateral chamber.
Conclusion: Transepithelial transport of putrescine across Caco-2 cell monolayers occurs in passive diffusion, and is not influenced when epithelial cells are stimulated to proliferate by a potent mitogen such as EGF.
Angiogenesis is essential for tumor growth and progression. It has been demonstrated that tumor growth beyond a size 1 to 2 mm3 requires the induction of new vessels. Angiogenesis is regulated by several endogenous stimulators and inhibitors of endothelial cell migration, proliferation and tube formation. Under physiological conditions these mediators of endothelial cell growth are in balance and vessel growth is limited. In fact, within the angiogenic balance endothelial cell turnover is sufficient to maintain a functional vascular wall but does not allow vessel growth. Tumor growth an progression has successfully been correlated to the serum concentration of angiogenic mediators. Furthermore, the vascular density of tumor tissues could be correlated to the clinical course of the disease in several tumor entities. Within the last years several new mediators of endothelial cell growth have been isolated e.g. angiopoietin 1, angiopoietin 2, midkine, pleiotropin, leptin and maspin. In this review we discuss the mechanisms leading to tumor angiogenesis and describe some of the newer mediators of endothelial cell stimulation and inhibition.
Objectives: We sought to investigate whether statin therapy affects the association between preprocedural C-reactive protein (CRP) levels and the risk for recurrent coronary events in patients undergoing coronary stent implantation.
Background: Low-grade inflammation as detected by elevated CRP levels predicts the risk of recurrent coronary events. The effect of inflammation on coronary risk may be attenuated by statin therapy.
Methods: We investigated a potential interrelation among statin therapy, serum evidence of inflammation, and the risk for recurrent coronary events in 388 consecutive patients undergoing coronary stent implantation. Patients were grouped according to the median CRP level (0.6 mg/dl) and to the presence of statin therapy.
Results: A primary combined end point event occurred significantly more frequently in patients with elevated CRP levels without statin therapy (RR [relative risk] 2.37, 95% CI [confidence interval] [1.3 to 4.2]). Importantly, in the presence of statin therapy, the RR for recurrent events was significantly reduced in the patients with elevated CRP levels (RR 1.27 [0.7 to 2.1]) to about the same degree as in patients with CRP levels below 0.6 mg/dl and who did not receive statin therapy (RR 1.1 [0.8 to 1.3]).
Conclusions: Statin therapy significantly attenuates the increased risk for major adverse cardiac events in patients with elevated CRP levels undergoing coronary stent implantation, suggesting that statin the rapy interferes with the detrimental effects of inflammation on accelerated atherosclerotic disease progression following coronary stenting.
Bedingt durch den demographischen Wandel in der Bevölkerung erlangen gerontologische Themen immer zentralere Bedeutung. Die Thematik des Dekubitus in der häuslichen Pflege ist durch ihren Bevölkerungsbezug und die Multidisziplinarität der Problemstellung dabei ein wichtiges Praxisfeld. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in drei Teile: 1. Zur Anleitung häuslich Pflegender ist ein Ratgeber für pflegende Angehörige entstanden und wird im Schlüter Verlag, Hannover veröffentlicht. 2. Durch die Befragung möglichst repräsentativer Stichproben von niedergelassenen Allgemeinärzten und praktischen Ärzten werden Maßnahmen zu Prävention, Diagnostik und Therapie des Dekubitus in der allgemeinärztlichen Versorgung erfaßt. Alle vertragsärztlich tätigen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte der Modellregion Stadt und Landkreis Offenbach (mittelgroße Stadt in Hessen, die die hessische Grundgesamtheit widerspiegelt) werden 1993 (N=165) (Dissertation Silke Nowack) und 1998 (N=196) in ein schriftliches postalisches Interview mit 21 überwiegend offenen Fragen in 2 Wellen einbezogen. Die Antworterquote von jeweils 35% (n=58/69) ist im Vergleich zu anderen Studien in dieser schwierigen Befragtengruppe zufriedenstellend, aber vermutlich zugunsten der am Thema Interessierten verzerrt. Der Vergleich der Datenprofile 1993 und 1998 läßt auf eine weitgehend gleiche Antwortergruppe schließen. Die Ergebnisse können allerdings nur zu Tendenzaussagen herangezogen werden. Von den Allgemeinmedizinern und praktischen Ärzten werden 1993 und 1998 durchschnittlich 4 bis 5 Patienten mit Dekubitus jeweils in Alten und Pflegeheimen und zu Hause betreut (Median = 3). Der Altersgipfel der Patienten liegt bei 71 bis über 80 Jahren. Als Grunderkrankung spielen allgemeine Schwäche und Kachexie sowie der cerebrale Insult, als Begleiterkrankung der Diabetes mellitus die führende Rolle. Während 1993 in erster Linie Felle als Antidekubitushilfsmittel genannt werden, treten diese in der Befragung 1998 in den Hintergrund. Antidekubitusmatratzen werden 1998 am häufigsten genannt (1993: 29 von 58 Ärzten; 1998: 42 von 69 Ärzten, Unterschiede nicht signifikant). Zur Prävention und Behandlung von Druckgeschwüren gibt es zahlreiche Literatur. Ein durchgehend positiver Effekt von Publikationen, Fortbildungen oder den beiden deutschsprachigen Leitlinien auf die tatsächliche Versorgung von Patienten mit Dekubitus im allgemeinärztlichen Bereich im Vergleich von 1993 zu 1998 wird in den vorliegenden Daten allerdings nicht sichtbar. So ist z.B. die Auswahl der von den Hausärzten eingesetzten Lokaltherapeutika und lokalen Maßnahmen polypragmatisch, manchmal konfus und aktionistisch und nicht an den wenigen vorhandenen, in ihrem Nutzen belegten Konzepten orientiert. Im Verordnungsbereich der Dermatika ist ein großes Einsparpotential vorhanden, das zugunsten moderner feuchter Wundverbände zu mobilisieren wäre, wie das Verordnungsverhalten der Vertragsärzte zeigt. Von 1992 zu 1997 weisen die Daten des GKVArzneimittelindex zwar einen Rücklauf der Verordnung von Lokalantibiotika auf, er spiegelt sich aber nicht im Antwortverhalten der hier Befragten wider. Zu beobachten ist weiterhin ein deutlicher Anstieg von allgemeinärztlichen Nennungen bei diagnostischen Maßnahmen im Jahre 1998, von denen einige keinen Stellenwert im Umgang mit Dekubituspatienten haben. 3. Von Mai bis August 1998 werden offene, themenzentrierte, leitfadengestützte, mündliche Interviews mit durch Zufallsstichprobe ermittelten 10 pflegenden Angehörigen (9 Frauen, 1 Mann) von Dekubituspatienten aus Stadt und Landkreis Darmstadt geführt und anhand von Tonbandprotokollen in einem Mehrstufenverfahren ausgewertet. Die Interviews finden im häuslichen Umfeld der pflegenden Angehörigen, in Abwesenheit der Patienten, statt. Die Befragung der pflegenden Angehörigen ergibt als durchschnittliches Lebensalter der Pflegebedürftigen 75 Jahre (Median 79 Jahre), Pflegebedürftigkeit besteht seit durchschnittlich 6 Jahren (Median 3,5 Jahre). Die Dauer der Dekubituserkrankung beträgt durchschnittlich 3 Jahre (Median 2 Jahre). Auch in dieser Befragtengruppe unterstreichen polypragmatische und obsolete Behandlungsmethoden die Forderung nach klaren und einheitlichen Konzepten in der Dekubitusprävention und --therapie. Die Pflegenden sind in der Mehrzahl Töchter/Schwiegertöchter. Soziale und emotionale Belastungssituationen werden thematisiert. Aggressive Verhaltensweisen legen 8 von 10 Befragten dar. Selbsthilfegruppen, Gesprächskreise für pflegende Angehörige oder psychologische Betreuung werden von den pflegenden Angehörigen nicht als Entlastungsmöglichkeit geschätzt und genutzt. Gründe für das Pflegeengagement sind gesellschaftliche Normierung, rollenimmanentes Verhalten, der Generationenvertrag sowie der Gedanke, das Leben des Betroffenen durch die häusliche Pflege erleichtern und verlängern zu können. Mit Einführung der Pflegeversicherung wurde die finanzielle Unterstützung häuslich Pflegender verbessert, die Pflegekompetenz bleibt allerdings weiterhin bei allen befragten Angehörigen autodidaktisch erworben. Häusliche Krankenpflegekurse der Krankenkassen werden nicht besucht, so daß von Seiten der Pflegeversicherung eine Attraktivitätssteigerung der Kurse oder eine eventuelle Einführung einer Teilnahmepflicht wünschenswert ist. Zur systematischen Verhütung und Behandlung eines Dekubitus im hausärztlichen Bereich ist die Entwicklung und Verbreitung einer Leitlinie, entsprechend der amerikanischen Guideline der Agency for Health Care Policy and Research anzustreben. Dem Hausarzt als zentraler Koordinationsstelle zwischen Patient und Pflegenden obliegt ferner die Aufgabe auch auf die Gesundheit der Pflegeperson zu achten, um Überlastungssituationen rechtzeitig diagnostizieren und therapieren zu können.
Es konnte mit der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass die 2- dimensionale Fusion von kompletten EBT- und PET- Bilddatensätzen möglich ist. Die Bildüberlagerung kann wichtige Hinweise zur Lage und zum Ausmaß des veränderten kardialen Glukosestoffwechsels liefern. Es konnten direkte Lage-beziehungen des Metabolismus zu morphologischen Strukturen wie den Papillar-muskeln, den Insertionen sowie zu den den Insertionen anliegenden Segmenten und dem annulären Myokard aufgezeigt werden, die in der Entstehung der postischämischen Mitralinsuffizienz von entscheidender Bedeutung sind. Die bisherig eingesetzten diagnostischen Methoden analysieren überwiegend einzelne Komponenten der ablaufenden pathogenetischen Mechanismen der postischämischen Mitralinsuffizienz, wobei die Komplexität pathologischer Veränderungen noch nicht komplett bildlich erfasst werden kann. Mit der Bildüberlagerung können entscheidende Zusatzinformationen im Vergleich zu den Aussagen der einzelnen Modalitäten gewonnen werden, wie dies in der vorliegenden Untersuchung bei 12 von 25 Patienten nachweisbar war. Dies gilt nicht nur für die Bildfusion, sondern auch für die Datenfusion mit Einbringen semiquantitativer und quantitativer Daten in ein einheitlich klassifiziertes System wie die Polar maps. Hier ist mittels Datenfusion die exakte segmentbezogene Zuordnung verschiedenster Parameter von Echokardiographie, EBT und PET möglich. Die Kombination morphologischer und funktioneller Daten erlaubt die kongruente Erfassung pathologischer Veränderungen der heute in der präoperativen Diagnostik überwiegend eingesetzten Echokardiographie und der Vitalitätsdiagnostik mittels FDG- PET, wodurch die Ausdehnung narbiger Veränderungen oder hibernierenden Myokards bei sonographischen Wandbewegungsstörungen bzw. Akinesien und der Nachweis revaskularisationswürdigen Myokards verbessert werden kann. Der endgültige Stellenwert der semiquantitativen EBT-Diagnostik bleibt anhand der erhobenen Daten noch offen. Abzuwarten ist, ob neue technologische Konzepte wie z.B. die Multidetektor- CT- Generation durch die Kombination von morphologischen und funktionellen Daten, möglich durch retrospektive EKG-Triggerung, weitere diagnostische Verbesserungen ermöglichen. Für den Routineeinsatz von Datenfusionsmodellen ist eine softwaregestützte automatische Kodierung semiquantitativer und quantitativer Daten erforderlich (z.B. als Farbkodierung in polar maps für die im Echo bzw. EBT erfassten Daten). Weitere Analysen zu uni- bzw. multifaktoriellen Zusammenhängen der Genese der postischämischen Mitralinsuffizienz sind erforderlich, um die auslösenden Determinanten in der Entstehung der Regurgitation exakt definieren zu können, was wiederum die Grundlage für neue Therapiekonzepte darstellt. Eine weitere interessante Anwendungsmöglichkeit ergibt sich, in dem aus Datensätzen in jeweils unterschiedlichen Ebenen eine 3D-Präsentation erzeugt wird, auf der es in Zukunft möglich sein wird, additive und komplementäre Informationen räumlich abzubilden. Bereits heute ist die 3-dimensionale Darstellung, sei es z.B. als Oberflächendarstellung (SSD- shaded surface display) oder Volumen- Rendering- Methode (VRT) bei tomographischen Modalitäten technisch realisierbar (siehe die folgende SSD-Rekonstruktion des kardialen Glukosemetabolismus anhand von FDG- PET- Daten). Diese 3D- Darstellungen sind derzeit noch Mittel zur Präsentation und dienen nur in wenigen Fällen der primären Befunderhebung und - erstellung. Mit zunehmender "Bildflut" in den Schnittbildverfahren wird eine Beurteilung der angefertigten Bilddatenvolumina in den kommenden Jahren nicht in der bisherigen Form effektiv durchführbar sein. 3-dimensionale Abbildungsverfahren einschliesslich der multimodalen Bildintegration werden mit hoher Wahrscheinlichkeit künftig ihren angemessenen Stellenwert finden.
Die Riskostratifikation von Patienten nach überstandenem Myokardinfarkt stellt nach wie vor eine Herausforderung an Klinik und Forschung dar. Aufgrund des hohen Anteils von fast der Hälfte aller Todesfälle innerhalb des ersten Jahres, muß das vorrangige Ziel die frühzeitige und sichere Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko des plötzlichen arrhythmogenen Herztodes sein. Zu diesem Zweck wurde in der vorliegenden Studie bei 191 konsekutiven Patienten der T-Wellen Alternans, die Herzfrequenzvariabilität und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt. Die Ergebnisse wurden sowohl uni-, als auch multivariat und mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit dem prospektiven Auftreten des primären Endpunktes Gesamtmortalität und der Inzidenz arrhythmischer Ereignisse bzw. des plötzlichen Herztodes als sekundäre Endpunkte verglichen. Die Nachbeobachtungsdauer betrug 515 + 314 Tage. Dabei zeichnet sich die vorliegende Untersuchung im Gegensatz zu anderen Postinfarktstudien dadurch aus, daß mit einem hohen Anteil von fast 90% antiadrenerg behandelter Patienten ein nach aktuellen klinischen Richtlinien therapiertes Patientenkollektiv vorliegt. Die Resultate der Untersuchung zeigten hochsignifikante Prädiktionswerte für die Parameter SDNN und LVEF hinsichtlich Gesamtmortalität und plötzlicher Herztod. Diese Beobachtungen bestätigen die Ergebnisse bereits veröffentlichter Studien, belegen allerdings erstmals die Bedeutung der HRV als Marker des autonomen Nervensystems bezüglich der Vorhersage auch arrhythmogener Ereignisse. Der T-Wellen Alternans erreichte in der vorliegenden Arbeit nicht das Signifikanzniveau. Eine abschließende Bewertung dieser noch neuen Methode hinsichtlich des Nutzens als Risikomarker bei Postinfarktpatienten ist aufgrund der bislang kaum vorhandenen Untersuchungen bei diesem Kollektiv allerdings noch nicht möglich. Eine hochsignifikante Vorhersage von Ereignissen, bei gleichzeitig zufriedenstellender Testeffizienz, konnte durch eine Testkombination der univariaten Prädiktoren SDNN und LVEF erzielt werden. So war eine Vorhersage primärer Endpunkte mit einer Sensitivität von 71% und einem positiven Vorhersagewert von 42% möglich (p<0,0000003), die Spezifität lag bei 91% und der negative Vorhersagewert bei 97%. Bei der Prädiktion eines sekundären Endpunktes betrug die Sensitivität 70% und der positive Vorhersagewert 29%, die Spezifität 89% und der negative Vorhersagewert 98% (p<0,00004). Die Wahrscheinlichkeit den Nachbeobachtungszeitraum zu überleben, ohne einen primären oder sekundären Endpunkt zu erreichen, war ebenfalls signifikant höher bei den Patienten, bei denen die Ergebnisse beider Tests negativ waren ( jeweils p<0,0001). Als Schlußfolgerung der aus der vorliegenden Untersuchung gewonnenen Resultate empfiehlt sich die zukünftige Risikostratifikation bei Postinfarktpatienten mittels der Größen SDNN und LVEF. Die Untersuchungen sollten dabei zum Entlassungszeitpunkt nach der Einleitung einer optimalen medikamentösen Therapie erfolgen. Den prophylaktischen Nutzen einer ICD-Implantation im Sinne einer Primärprävention des plötzlichen Herztodes bei den auf diese Weise identifizierten Patienten gilt es zukünftig in prospektiven, großangelegten Studien zu überprüfen.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO-Syndrom) bzw. luteinisiertem nicht rupturiertem Follikel Syndrom (LUF-Syndrom) und unerfülltem Kinderwunsch untersucht, die sich einer operativen Therapie mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche unterzogen hatten. Ziel der Arbeit war es, die postoperative Schwangerschaftsrate (SR) nach Elektrokauterisierung der Ovarien zu ermitteln, diese mit den Schwangerschaftsraten anderer Therapieverfahren für das PCO bzw. LUF-Syndrom zu vergleichen sowie Faktoren aufzuzeigen, die die SR bei PCO bzw. LUF-Syndrom nach Elektrokauterisierung der Ovarien beeinflussen. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 86 Patientinnen mit primärer oder sekundärer Sterilität zusammen. Dabei waren bei 40 der 86 Patientinnen anamnestisch frustrane medikamentöse, hormonelle Stimulationsbehandlungen durchgeführt worden. Weitere 46 Patientinnen stellten sich ohne hormonelle Vorbehandlung zur Sterilitätsdiagnostik vor. Das durchschnittliche Alter der Patientinnen lag bei 29,9±0,3 Jahren und hatte keinen signifikanten Einfluß auf die post-OP SR. Bei allen Patientinnen wurde eine Laparoskopie mit Chromopertubation durchgeführt und in gleicher Sitzung nach intraoperativer Bestätigung der Verdachtsdiagnose PCO-Syndrom/LUF-Syndrom eine Thermokoagulation der Ovarien angewandt. Bei 74% (n=64) der Patientinnen wurde ein PCO-Syndrom, bei 26% (n=22) ein LUF-Syndrom diagnostiziert. Postoperativ wurde für das Gesamtkollektiv nach Thermokoagulation eine kumulative Schwangerschaftsrate von 46,5 % (n=40) im Nachbeobachtungszeitraum von 46 Monaten erzielt (PCOSyndrom 45,3%, n=29; LUF-Syndrom 50%, n=11) erzielt. 52,5% (n=21) der Schwangerschaften wurden innerhalb der ersten 6 Monate, 25 % (n=10) innerhalb des ersten Jahres, 15 % (n=6) innerhalb der ersten 24 Monate und 7,5 % (n=3) nach mehr als 24 Monaten postoperativ erreicht. Die Abortrate lag insgesamt bei 15 % (n=6). Der initiale body-mass-index (BMI) der Patientinnen hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die Art der Sterilität (primär/sekundär) beeinflußte in dieser Untersuchung die Schwangerschaftsrate nach Thermokoagulation der Ovarialoberfläche ebenfalls nicht signifikant. Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Sterilität konnten im Gesamt- sowie im PCO- und LUF-Kollektiv gleiche Schwangerschaftsraten von etwa 48% erzielt werden. Dabei lag insgesamt in beiden Kollektiven signifikant häufiger eine primäre als eine sekundäre Sterilität vor. Im Gesamtkollektiv konnte präoperativ bei 53% (n=46), postoperativ bei 65% (n=56) der Frauen eine Zyklusregelmäßigkeit nachgewiesen werden. In der Untergruppe der Frauen, bei denen eine Schwangerschaft eintrat (SRpos), stieg der Anteil der Frauen mit regelmäßigem Zyklus von 43% (n=17) präoperativ auf 63% (n=25) postoperativ an. Die postoperative Zyklusregelmäßigkeit der Frauen scheint sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen durch die Elektrokoagulation der Ovarien - wenn auch nicht statistisch signifikant- günstig beeinflußt zu werden. Das gleichzeitige Vorhandensein einer Endometriose (28% der Patientinnen; n=24) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Bei 7 % (n=6) der Patientinnen im Gesamtkollektiv konnte das gleichzeitige Auftreten von PCOSyndrom/LUF-Syndrom und Myomen diagnostiziert werden. Ein signifikanter Einfluß der Myome auf die postoperative SR konnte nicht nachgewiesen werden. Insgesamt waren jedoch bei LUF-Patientinnen signifikant häufiger Myome (18,1% ; n=4) nachzuweisen als bei PCO-Patientinnen (3,1%; n=2). Im Kollektiv der postoperativ nicht schwanger gewordenen Frauen hatten annähernd doppelt so viele Frauen anamnestisch einen Nikotinabusus wie im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen. Im Alter zwischen 20-40 Jahren hat das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt des Eingriffes keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die in dieser Studie untersuchte operative Sterilitätsbehandlung mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche bei PCO-Syndrom und LUF-Syndrom ermöglichte insgesamt 46,5 % (n=40) der Frauen die Erfüllung des Kinderwunsches. Dieses Verfahren stellt damit bis zur Kenntnis einer kausalen Therapie für alle Frauen nach frustranen konservativen Hormonbehandlungsversuchen und für alle Frauen, die sich im Rahmen der Sterilitätsdiagnostik einer Laparoskopie unterziehen müssen ein erfolgreiches Therapiekonzept dar.
1. Zielsetzung Die menschliche Leber erfüllt im Körper eine Vielzahl von Funktionen. Diese reichen von der Produktion von Blutgerinnugsfaktoren über die Speicherung von Glykogen bis zum Metabolismus von Fremstoffen. Pro Jahr ereignen sich jedoch mehrere tausend Fälle eines akuten oder chronischen Leberversagens, die häufig nicht anders als durch eine Lebertransplantation beherrschbar sind und häufig im „Tod auf der Warteliste“ enden. Eine adjuvante Maßnahme zur Lebertranplantation stellt die Überbrückung der Wartezeit mit Bioreaktoren oder Hepatozytentransplantationen dar, beide jedoch benötigen große Menge an differenzierten Hepatozyten. Hepatozyten dedifferenzieren jedoch schnell in Zellkulturen, so daß zuverlässige Marker zur Bestimmung des Differenzierungsgrades vonnöten sind. 2. Material und Methode Hepatozyten, die aus menschlichen Gewebeproben isoliert worden waren, wurden verschiedenen Komponenten der extrazellulären Matrix ausgesetzt, um zu überprüfen, ob sich ein spezifischer Einfluß einer oder mehrerer Komponenten belegen ließe. Als Marker dienten die zytoskelettalen Marker der Zytokeratine sowie die Oberflächenmarker der Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I, da von diesen Markern Veränderungen im Rahmen entzündlicher, neoplastischer und metabolischer Erkrankungen bekannt sind und weiterhin ein unterschiedliches Expressionsverhalten in embryonalen und adulten Geweben bekannt ist. Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I wurden stimuliert, um die Reaktionsfähigkeit im Laufe der Zellkultur zu erfassen. Untersucht wurden diese Marker mittels Durchflußzytometrie, Western Blot und konfokaler Laserscanmikroskopie. 3. Ergebnisse In allen Zellkulturen kam es zu Dedifferenzierungserscheinungen mit dem Auftreten unphysiologischer Zytokeratine und unphysiologischer Integrine. Hierbei war das Ausmaß der Dedifferenzierungserscheinungen eher von der Struktur der extrazellulären Matrix als ihrer Zusammensetzung abhängig, so daß unter dreidimensionalen Kulturbedingungen eine bessere Differenzierung als unter zweidimensionalen Bedingungen erzielt wurde. 4. Schlußfolgerung Humane Hepatozyten dedifferenzieren in Zellkulturen nach Aussaat in verschiedene extra zelluläre Matrices. Dabei ist das Ausmaß an Dedifferenzierung weniger abhängig von der Zusammensetzung der Matrix als mehr von der zwei- respektive Dreidimensionalität. Integrine stellen einen interessanten frühen Marker zur Beurteilung der Differenzierung dar und sollten in ergänzenden Experimenten, z. B. Kokultivierung mit nichtparenchymalen Zellen, weiter evaluirt werden.
Bisherige Untersuchungen der Uroplakine und deren mRNA sprechen für ein exklusives Vorkommen der Uroplakin-Proteine und deren Genexpression in Urothel, Urothelkarzinomen und Brenner Tumoren. Unter Verwendung einer hochsensitiven und hochspezifischen Uroplakin RT-PCR konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, daß die vier verschiedenen Uroplakin mRNAs nicht nur in Urothel und Urothelkarzinomen, sondern auch von zahlreichen anderen Geweben exprimiert werden. Die Expressionsstärke der Uroplakin mRNAs und das Muster der Genexpressionen ist dabei erheblichen Schwankungen unterworfen. Lediglich Urothel, Urothelkarzinome, Hodenteratome und Plazenta erreichen Sättigung der Uroplakin PCR bei drei und mehr Uroplakinen. Die Mehrzahl der untersuchten Urothelkarzinome (total: 78 % ; invasive 69 %; nichtinvasive 100 %) und alle drei untersuchten Hodenteratome (100 %) weisen eine starke Uroplakin-Genexpression für drei und mehr Uroplakine auf Für Nierenrinde, kultivierte Tubulusepithelien und Nierenzellkarzinome konnte erstmals die starke Expression von Uroplakin IB demonstriert werden. Diese bleibt in 12/13 (92 %) der Nierenzellkarzinome erhalten. Eine Expression von Uroplakin IB konnte auch für das humane Chorion und 2 Endometriumkarzinome nachgewiesen werden. Aktuell wird an der Johann Wolfgang Goethe-Universität im Urologischen Labor untersucht, ob Uroplakine auch bei anderen Erkrankungen oder in der Schwangerschaft im peripheren Blut nachweisbar sind. Auch eine Anwendung der Uroplakin RT-PCR bei Patienten mit Blasenkarzinom wird erprobt. Dabei wird der Versuch unternommen, die relative Unspezifität der Uroplakine durch den parallelen Nachweis aller vier Uroplakine, eine starke Vorselektion des Probanden-Kollektivs und die Beobachtungen der Genexpressionen im zeitlichen Verlauf zu überwinden. Zur Aufklärung der biologischen Funktion der Uroplakine werden noch zahlreiche Studien erforderlich sein. Dabei sind vor allem die Signaltransduktion am Urothel, die Vermittlung der Apoptose urothelialer Zellen und die Induzierbarkeit der Uroplakin-Synthese von zentralem Interesse.
Während für Immunkompetente eine HCMV-Infektion meist asymptomatisch verläuft, ist sie bei immunsupprimierten Patienten eine der häufigsten Ursachen für eine erhöhte Mortalität und Morbidität. Zur Risikogruppe gehören u.a. Organtransplantierte, AIDS-Patienten, Patienten mit malignen Tumoren und Bluttransfusionsempfänger. Die HCMV-Infektion ist außerdem die häufigste prä- und perinatale Infektion. Im Hinblick auf die besonders bei Immunsupprimierten teilweise schweren HCMV-bedingten Krankheitsbilder und die Effizienz einer rechtzeitigen Therapie mit antiviralen Chemotherapeutika (Ganciclovir, Foscarnet) ist eine frühe, schnelle und zuverlässige Diagnose notwendig. Auch das Blutspenderscreening bedarf einer zuverlässigen HCMV-Immunstatusbestimmung, um einer transfusionsassoziierten Zytomegalieinfektion vorzubeugen. Der Diagnostik einer HCMV-Infektion stehen eine Vielzahl virologischer und serologischer Methoden zur Verfügung. In der Routinediagnostik wird der ELiSA als schnelles, wenig aufwendiges und billiges Nachweisverfahren eingesetzt. Jedes Jahr werden von der Industrie neue Antikörpertests, basierend auf der ELlSA-Technologie, angeboten. Mit dem Ziel der Verbesserung der Technik werden immer neue Testkits entwickelt. In dieser Arbeit wurden neue indirekte HCMV-lgG-ELISAs (Cytomegalovirus IgG EIA (Radim, Italien); CMV IgG ELiSA (GuII, USA); CMV IgG ELiSA (DMD, Deutschland», ein kompetetiver indirekter HCMV-ELiSA (Captia CMV-TA (Mercia, England» und HCMV-lgG-IFT-Testsysteme (VIRGO Cytomegalo-Virus IgG 1FT (Pharmacia-LKB, Deutschland); Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed, Deutschland» untersucht und verglichen. Als Referenztest fungierte der seit mehreren Jahren etablierte und zugelassene ELiSA Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring, Deutschland). Es wurden HCMV-lgG positive Seren und Verdünnungsreihen HCMV-lgG positiver Seren untersucht und verglichen. Außerdem wurden HCMV-lgG negative Seren sowie potentiell kreuzreaktive Seren mit Antikörpern gegen andere Herpesviren und antinukleäre Antikörper- bzw. Rheumafaktor-positive Seren untersucht. Nachtestungen wurden mit dem Enzygnost-Cytomegalie-lgG-EIA (Behring), dem Cytomegalovirus IgG 1FT (Viramed) und selten auch mit dem Western Blot durchgeführt. Die Testauswertung der verschiedenen kommerziell erhältlichen EUSAs und IFTs zeigte zum Teil relativ große Unterschiede bei den HCMV-lgG positiven Seren sowie bei den potentiell kreuzreaktiven Seren, während sie bei HCMV-lgG negativen Seren nur geringfügige Abweichungen aufwies. Das Ziel, die ELlSA-Testsysteme weiterhin zu verbessern, wird mit dem Einsatz hochspezifischer, rekombinanter Antigene verfolgt. Die grundsätzliche Entscheidung für eine serologische, molekularbiologische oder virologische Methode zur HCMV-Diagnostik ist sowohl von der klinischen Fragestellung als auch vom Immunstatus des Patienten abhängig. Bei HCMV-Risikopatienten ist für eine zuverlässige Frühdiagnostik eine Kombination aus Virusisolierung, Antigennachweis, möglicherweise PCR und Serologie zu empfehlen (102). Für die Diagnostik einer aktiven oder latenten HCMV-Infektion beim Screening von Blutspendern wird eine sensitive IgG-Antikörperbestimmung mit Hilfe der ELlSA-Technik als ausreichend bewertet. Da bis zu 60% der potentiellen Blutspender HCMV-seropositiv sind, kommt es allerdings zu extremen Engpässen in der Versorgung mit seronegativen Blutspenden. Nur 2-12% der HCMV-lgG positiven Blutspender werden das Virus auf seronegative Empfänger übertragen, so daß es erstrebenswert ist, die humorale Immunität gegen das humane Zytomegalievirus weiter zu erforschen.
TNF-α und Immunglobulinproduktion nach meningokokkalem septischen Schock und Sepsis, Meningitis
(2001)
Meningokokkeninfektionen sind auch heute gefürchtete Infektionen vor allem im Kleinkindesalter. Die klinisch beobachtbare Ausprägung reicht von fokalen Krankheitsbildern bis hin zu systemischen Meningokokkenerkrankungen mit Verbrauchskoagulopathie, Multiorganversagen und letalem Ausgang innerhalb weniger Stunden. Die Faktoren, welche entscheidend zur Infektion und deren Verlauf beitragen, sind bisher nicht eindeutig geklärt. Das Ziel der Arbeit war es, verstorbene und geheilte Patienten mit einer abgelaufenen Meningokokkeninfektion im Hinblick auf Elemente des spezifischen und unspezifischen Immunreaktion zu untersuchen, um mögliche Wirtsfaktoren als Ursachen eines unterschiedlichen Verlaufs von Meningokokkenerkrankungen aufdecken zu können. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Frage nachgegangen, inwieweit bei klinisch unterschiedlichem Verlauf systemischer Entzündungsreaktionen, bei vergleichbarem Infektionsherd, die Quantität und Qualität der Zytokinfreisetzung mit der Schwere der Erkrankung in Korrelation gebracht werden könnte. Um einen eventuellen genetischen Zusammenhang im Sinne einer gestörten Zytokinproduktion, der zu individuellen Unterschieden der Mediatorfreisetzung und somit des Verlaufs der Entzündungsreaktion führt, näher fassen zu können, wurden die Geschwister der verstorbenen und der geheilten Patienten in die Studie mit einbezogen. Die Studienergebnisse zeigen eine familiäre Disposition zur ex vivo Produktion von hohen TNF-a Konzentrationen bei Kindern nach abgelaufener Meningokokkenerkrankung und deren Geschwistern im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Eine möglicherweise genetisch determinierte Bereitschaft zu einer überschießenden Entzündungsreaktion könnte für ein erhöhtes Letalitätsrisiko bei Sepsis und anderen entzündlichen Erkrankungen verantwortlich sein. Im Vergleich der Patientengruppen „Fulminante Sepsis“ sowie „Sepsis/Meningitis“ konnte die Schwere der Erkrankung jedoch nicht mit der Höhe der TNF-a Sekretion in Korrelation gebracht werden. Der Frage nach der Rolle von TNF-a als Hauptmediator eines schweren Verlaufs von Meningokokkenerkrankungen müßte deshalb erneut in nachfolgenden Studien mit höheren Fallzahlen und zur genaueren Beurteilung auch mit Berücksichtigung der hohen Komplexität des Zytokin-Netzwerkes und der Vielzahl synergistischer und antagonistischer Effekte der beteiligten Moleküle nachgegangen werden. Erst durch die Bestimmung anderer Parameter wie TNF-R1 Rezeptor und TNF-sR1/TNF-sR2 kann die Quantität und Qualität der TNF-a Sekretion näher beurteilt werden. Zudem sollte eine Genotypisierung der Patienten nach den verschiedenen TNF-a- Polymorphismen durchgeführt werden, um Fragen nach der Relevanz genomischer Variabilitäten dieser Zytokine klären zu können. Es stellt sich die Frage, ob durch Entschlüsselung verschiedener Gensequenzen und ihrer Wirkung die Patienten, die ein erhöhtes Risiko für einen foudroyanten Krankheitsverlauf haben, als Risikogruppe identifiziert werden könnten. Der zweite Teil der Arbeit widmete sich der spezifischen Seite des Immunsystems. Um die Fähigkeit zur Produktion spezifischer Immunglobuline zu untersuchen, wurde das untersuchte Kollektiv mit dem Meningokokkenimpfstoff der Serogruppe A & C geimpft. Es sollten eventuelle Störungen in der Antikörperproduktion aufgedeckt und diese Daten mit der Schwere der Erkrankung der Patienten in Korrelation gebracht werden. Trotz klinisch unterschiedlicher Verläufe zeigten die Patientengruppen untereinander keinen signifikanten Unterschied in der Produktion von spezifischen Immunglobulinen. Es konnte jedoch eine signifikant erniedrigte Immunantwort des gesamten Patientenkollektivs sowohl gegenüber der Serogruppe A als auch gegenüber der Serogruppe C im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Auffällig war zudem, daß das Patientenkollektiv bereits vor Impfung eine verminderte Antikörperproduktion zeigte. Diese Ergebnisse weisen auf eine Korrelation zwischen der verminderten Produktion von spezifischen Antikörpern und der erhöhten Anfälligkeit gegenüber einer Meningokokkenerkrankung hin. Insgesamt liefern die vorliegenden Untersuchungen weitere Hinweise, daß bei Patienten mit Meningokokkeninfektionen neben häufig beschriebenen Defekten der unspezifischen Immunreaktion auch Störungen der spezifischen Antikörperbildung eine pathogenetische Rolle spielen könnten.
In zahlreichen Studien konnte ein tumorwachstumshemmender Effekt der überwiegend in Fischöl vorkommenden Omega-3-Fettsäuren, insbesondere der Eikosapentaensäure (EPA), belegt werden. In den bisher vorliegenden Studien wurde überwiegend der Effekt freier Fettsäuren auf das Wachstum von Tumorzellen untersucht. Ziel dieser Studie war es deshalb, den Effekt einer Fettemulsion mit komplexer Triglyzeridstruktur, die als solche auch am Patienten im Rahmen einer parenteralen Ernährung Anwendung findet, auf das Wachstum der Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 und der Kolonkarzinomzelllinie Caco-2 zu untersuchen, und die zugrundeliegenden Mechanismen für die erhobenen Effekte zu evaluieren. • Die in der vorliegenden Studie eingesetzte Fischölemulsion hemmte die Proliferation sowohl der Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 als auch der Kolonkarzinomzelllinie Caco-2 dosis- und zeitabhängig. Dieser Effekt war auf eine Zunahme der Apoptoseinduktion und eine Blockierung der Zellen in der S- und G2/M-Phase des Zellzyklus zurückzuführen. Tumorzellen sind in der Lage, durch Expression von Wachstumsfaktoren ihr Zellwachstum selbständig zu stimulieren. Eine bedeutende Rolle scheint in diesem Zusammenhang der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) zu spielen. Bei zahlreichen Tumoren kann eine Überexpression des membranständigen EGF-Rezeptors nachgewiesen werden. Es gibt Hinweise, dass die Modifikation der Lipidkomposition zellulärer Membranen durch ein verändertes Angebot an mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit einer Änderung der Aktivität von Membranrezeptoren einhergeht. In weiterführenden Experimenten wurde deshalb der Einfluß von EGF auf das Wachstum der mit der Omega-3-fettsäurereichen Fischölemulsion vorbehandelten Pankreaskarzinomzelllinie Mia-Paca-2 untersucht. • Eine Präinkubation der Mia-Paca-2 Zellen mit der Omega-3-fettsäurereichen Fischölemulsion führte zu einer Umkehrung des wachstumsfördernden Effektes von EGF. Eine entscheidende Determinante in der Entwicklung und dem Wachstum von Tumoren ist deren Sensitivität gegenüber chemotherapeutischer Behandlung. Das Auftreten von chemotherapieresistenten Tumorzellen ist häufig limitierender Faktor für eine erfolgreiche zytostatische Therapie. In einem weiteren Versuchsansatz sollte deshalb der Fragestellung nachgegangen werden, ob eine Verbesserung der Wirksamkeit gängiger Chemotherapeutika in der Antitumortherapie von Pankreas- und Kolonkarzinomen nach kombinierter Behandlung mit der Fischölmulsion zu erwarten ist. • Der Einsatz der Fischölemulsion in Kombination mit Gemcitabin und 5-FU bei Mia-Paca-2 Zellen bzw. Caco-2 Zellen führte zu einem additiven wachstumshemmenden Effekt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen, dass Omega-3-fettsäurereiche Lipidemulsionen eine sinnvolle adjuvante therapeutische Maßnahme in der Behandlung des Pankreas- und Kolonkarzinoms darstellen können.
Der gegenwärtige Status der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms ist nicht befriedigend. Dabei offenbart sich ein enormes Potential für Verbesserungen auf diesem Gebiet. Neue medizinisch-wissenschaftliche Erkenntnisse bieten die Voraussetzungen für eine grundsätzliche Reform der Krebsfrüherkennung und der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms. Das kolorektale Screening ist geeignet, die Inzidenz- und die Mortalitätsrate bei diesem Tumor signifikant zu senken. Die Früherkennung auf Darmkrebs sollte aus dem gesetzlich geregelten Krebsfrüherkennungsprogramm herausgenommen und individuell in der Praxis angeboten werden (Fragmentierung). Anstelle des bisherigen Krebsfrüherkennungsprogramms tritt ein aufgesplittetes Untersuchungsangebot. D.h. der Anspruchsberechtigte entscheidet – in Abstimmung und durch Beratung durch seinen Arzt – welche onkologische Früherkennungsuntersuchung durchgeführt werden soll. Dieses neue Verfahren hat gegenüber dem bisherigen Programmmodus verschiedene Vorteile. Vor allem ließe sich die Compliance deswegen erhöhen, weil nur eine Untersuchung im Mittelpunkt steht und nicht durch andere Untersuchungsverfahren verzerrt wird. Eine regelmäßige Koloskopie alle 10 Jahre ab dem 50 Lebensjahr sollte unmittelbar in das gesetzliche Krebsfrüherkennungsprogramm in Deutschland aufgenommen werden. Die neuen virtuellen Diagnosemethoden sollten zügig weiter erforscht und hinsichtlich ihre medizinischen Evidenz und praktischen Bedeutung geprüft und anschließend, falls sie als Screeningverfahren in Frage kommen, in die Palette der Früherkennungsmethoden aufgenommen werden....
Bei der Analyse der Diffusion von Gallensäuren durch Lipiddoppelmembranen (SUV´s, LUVET´s) erweisen sich die lipophilen Gallensäuren als besonders diffusionsfreudig. Zu diesen können die LC, CDC und die DC gezählt werden. Die deutlich hydrophilere und therapeutisch bedeutende UDC permeiert ebenfalls durch Liposomenmembranen, hat jedoch eine geringere Geschwindigkeitskonstante. Konjugierte Gallensäuren zeigen dagegen nur eine minimale Diffusionsrate. Weiterhin wurde nachgewiesen, daß eine deutliche Abhängigkeit der Permeation von der Gallensäurenkonzentration besteht. Mit steigender Konzentration erhöht sich die Geschwindigkeit. Auch bei diesen Experimenten sind die lipophileren Substanzen die schnelleren. Zudem kann festgehalten werden, daß auch eine Temperaturerhöhung bis auf 37 °C und ein Abfall des pH- Wertes auf 5,4 einen positiven Einfluß auf die Permeabilitätsrate von Gallensäuren haben. Umgekehrt verhält es sich bei einer Temperaturminderung auf 10 °C und einer pH- Erhöhung auf 9,4. Eine gleichzeitige pH- Minderung und Temperaturerhöhung hat einen additiven Effekt auf die Diffusion. Geschwindigkeitssteigernd erweist sich auch die Verwendung größerer Liposomen. Eine Steigerung des Liposomendurchmessers geht mit einer Zunahme der Permeabilität einher. Auch die Zugabe von Ethanol bewirkt eine Zunahme der Diffusion durch Liposomenmembranen. Eine herabgesetzte Diffusionsrate kann bei Änderungen in der Lipidkomposition von Lipiddoppelmembranen beobachtet werden. Ein Einbau von Cholesterin führt eine deutliche Minderung der Permeation aller Gallensäuren herbei, wobei die lipophilen Gallensäuren auch weiterhin rascher permeieren. Ein Cholesteringehalt von 20% (w/w) wirkt dabei stärker hemmend als ein Gehalt von 10% (w/w). Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit konzentrieren sich die Beobachtungen auf den Einfluß von Ethanol auf Lipiddoppelmembranen. Es kann gezeigt werden, daß Ethanol einen membrandestabilisierenden Effekt hat, der um so stärker ist, je höher die Ethanolkonzentration gewählt wird. Die DPH- Fluoreszenzversuche lassen zudem erkennen, daß Ethanol zu einer Reduktion der Membranordnung führt und damit zu einer Zunahme der Membranfluidität. Ein Einbau von UDC in die Liposomenmembran hat dagegen einen membran-stabilisierenden Effekt und reduziert die Ethanolwirkung. Dieser Effekt ist zu der Menge der in der Membran eingebauten UDC proportional. Der Cholesterineinbau in die Membran zeigt ähnliche Effekte wie der Einbau von UDC. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern zusätzliche Erklärungen für Phänomene beim therapeutischen Einsatz von Gallensäuren, die bisher nur mangelhaft zu verstehen waren. So kann aus den Diffusionsstudien die Erkenntnis gewonnen werden, daß bei der Diffusion von mehr apolaren Gallensäuren, wie z.B. der CDC, eine leichtere Diffusion durch Membranen möglich ist als für die mehr polaren Moleküle. In der PBC sind vor allem die mehr apolaren Gallensäuren nachweisbar und stellen somit einen vielleicht wichtigen pathophysiologischen Faktor dar, der sich eventuell durch Einbau von Cholesterin in Membranen oder durch Applikation von UDC mindern läßt. UDC scheint jedoch auch gegen andere schädigende Substanzen eine protektive Wirkung zu haben. Ethanolinduzierte Schädigungen an Membranen konnten z.B. durch die Anwendung von UDC deutlich reduziert werden. Eine wenig geschädigte oder sogar intakte Membran kann ihren vielfältigen Funktionen gerecht werden, z.B. die Funktion von Transportsystemen aufrechterhalten. Dies könnte erklären, warum UDC bei primär biliären Leberkrankheiten eine Cholestase vermindert oder sogar aufheben kann, die heute weitgehend mit einer Schädigung membranständiger Carriersysteme erklärt wird.
Definition: Primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC) are both cholestatic liver diseases. A common feature of these disorders is the accumulation of bile acids in the liver and blood, presumably because of decreased biliary secretion and reduced bile flow.
Etiology: Etiology and pathogenesis of PBC and PSC are still unknown. PBC is considered to be an autoimmune disease. Immunological mechanisms may also be involved in PSC since there is an association with ulcerative colitis and autoantibodies can be detected. Furthermore, genetic factors seem to play an important role in both diseases.
Therapy: Since the pathogenesis of both diseases is unclear, there is no definite causal treatment. However, ursodeoxycholic acid (UDCA) was shown to be highly effective. Other drugs which can be used alone or in combination with UDCA are promising and might further improve the outcome of the diseases.
In einer Verlaufsbeobachtung wurden fünfundzwanzig Patienten der hämatologischen Ambulanz der J. W. v. Goethe-Universität, welche an Hämophilie oder an einer anderen hämatologischen Erkrankung leiden, über einen Zeitraum von November 1992 bis Februar 1995 untersucht. Diese Patienten erhielten nach Aufklärung eine Hirn-SPECT- Untersuchung mit HMPAO oder EDT. Jeweils 3/25 Patienten wurden wegen eines pathologischen Hirn-SPECT Ergebnisses nach 3 Monaten bzw. bei einem auffälligem Befund nach einem halben Jahr nachuntersucht. Bei unauffälligem Ergebnis erhielten die Patienten (13/25) nach einem Jahr eine Kontrolluntersuchung. Insgesamt bekamen achtzehn Patienten eine technisch einwandfreie Zweituntersuchung; eine Patientin erhielt wegen initial deutlicher Befundverbesserung zur Beobachtung fünf Hirn-SPECT Untersuchungen. Vor jeder nuklearmedizinischen Untersuchung wurde ein psychometrischer Test zur Erfassung der Aufmerksamkeit und Vigilanz, der feinmotorischen Fähigkeiten, depressiver Verstimmung und leichter cerebraler Insuffizienzen durchgeführt. Wichtige klinische Daten und immunologische Parameter zur Einteilung in ein CDC-Stadium lagen ebenfalls vor. Die Perfusionsergebnisse wurden visuell nach Filterung und Reorientierung der Daten anhand der orbito-meatalen Linie und der stereotaktischen Transformation und semiquantitativ nach der Methode nach Podreka ausgewertet. In die visuellen Beurteilung flossen die Perfusion des Gehirnes als gesamtes, die Thalamusperfusion und die Defekte in Größe und Lokalisation ein. Die semiquantitative Auswertung bestand aus einer manuellen Einteilung des Gehirns in 18 Regions of Intrest mit anschließender Quantifizierung der Aktivitätsverteilung. Betrachtet wurden hier zum einen ein Abweichen der mean-cts (%) im rechts/links Vergleich >15%, da dies einen cerebralen Defekt anzeigt, zum anderen Gebiete <90% bzw. >110% der mittleren Gesamt-Counts, welche hypo- bzw. hyperperfundierte Regionen darstellten. * Die Daten zeigten im Langzeitverlauf eine Verschlechterung der cerebralen kortikalen Perfusion mit Progredienz der Defekte. Tendenziell bestanden zu Beginn der HIVE vorwiegend fokale cerebrale Minderperfusion mit Betonung der frontalen, im Thalamus gelegenen und der occipitalen Regionen und erst mit Progredienz der Erkrankung diffuse Veränderungen. Bei dem vorliegenden Patientengut lag die stärkste Perfusion occipital gefolgt von temporal und parietal, mit jeweiliger Betonung des Uptake der dominanten Hemisphäre vor. Im Auswertungsverfahren sollten sich Semiquantitative und visuelle Beurteilungen der Ergebnisse ergänzen, um die jeweilige Fehlermöglichkeiten zu minimieren. Die Methode der stereotaktischen Transformation erwies sich hierbei als die zeitaufwendigere aber genauere Methode. Die verwandten Methoden sind jedoch noch nicht robust genug, um sie für Routineuntersuchungen zu benutzen. * Im Vergleich der neuropsychometrischen Test fand sich eine gute Korrelation der kognitiven Leistungstests (ZVT) mit den SPECT-Daten der Thalamusperfusion. Diese Ergebnisse sollten jedoch nur im Zusammenhang mit anderen Studien betrachtet werden, da die Patientenzahl gering war. * Klinische und immunologische Parameter spiegelten eine cerebrale Infektion mit HIV nicht wider. Zusammenfassend ist die Untersuchung der Perfusion des Hirnkortex mit SPECT eine sensitive Methode cerebrale Veränderungen einer HIVE zu diagnostizieren und den Erfolg einer medikamentösen Therapie zu dokumentieren. Gerade aber in der Frühphase der HIVE ist ein solches diagnostisches Verfahren wichtig, da die meisten Patienten asymptomatisch sind und klinische und immunologische Parameter die cerebrale Infektion nicht widerspiegeln. Zudem handelt es sich um ein nicht invasives Verfahren, welches im Bedarfsfall mehrfach angewendet werden kann. Zur Routineanwendung müssten jedoch robustere semiquantitative Auswertverfahren entwickelt werden.
Seit Ende der 80er Jahre kommt die medikamentöse Behandlung mit PG F2 a bei ausgewählten Extrauteringraviditäten (EUG) zur Anwendung. Über diese Therapien existieren zahlreiche klinische Studien, aber nur wenige in vitro Untersuchungen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die PG F2 a Wirkung auf Langzeitkulturen menschlichen Trophoblastgewebes. Dabei wurde in einem bereits etablierten, standardisierten Kultursystem Trophoblastgewebe intrauteriner und extrauteriner Schwangerschaften untersucht. Den Zellkulturen wurde für jeweils 48 Stunden PG F2 a in drei verschiedenen Konzentrationen zugegeben (0,01, 0,1 und 1,0 mg/ml). Die Zugabe erfolgte entweder beim Kulturansatz oder am 6. Tag danach. Für jede Kultur wurden in 2tägigem Abstand die jeweiligen HCGKonzentrationen bestimmt und HCGVerlaufskurven erstellt. Die Auswertung erfolgte anhand der arithmetischen Mittelwerte sowie mittels FriedmannRangvarianzanalyse und Wilcoxon/WilcoxTest. Die morphologischen Veränderungen der Trophoblastzellen während des Kulturverlaufes wurden fotografisch dokumentiert. Trotz der bei extrauterinen Schwangerschaften häufig begrenzten Gewebemenge gelang es mit dem gewählten Kultursystem, Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen intrauterinem und extrauterinem Trophoblastgewebe bezüglich der Behandlung mit PG F2 a klar herauszuarbeiten. Sowohl bei intrauterinem wie extrauterinem Trophoblastgewebe kam es in den Kulturen mit der höchsten und teilweise auch der zweithöchsten PG F2 a Konzentration zur einer signifikanten Erniedrigung der HCGWerte gegenüber der Kontrolle. Die beobachtete Erniedrigung der HCGWerte war bei intrauterinem erheblich deutlicher ausgeprägt als bei extrauterinem Gewebe. Sie war bei Behandlung bei Kulturansatz meist schon am zweiten Tag nach Behandlung, bei PG F2 a Zugabe am Tag 6 erst 46 Tage danach zu beobachten. Weder bezüglich der Zellmorphologie noch der Wachstumsrate ließen sich Unterschiede zwischen den verschiedenen Prostaglandinkonzentrationen oder zwischen behandelten und nicht behandelten Kulturen erkennen. Die Ergebnisse weisen auf einen direkten Einfluß von PG F2 a auf die HCG Sekretion intrauterinen wie extrauterinen Trophoblastgewebes hin. Aufgrund der Beobachtungen bezüglich Zellmorphologie und Wachstum der Zellen dürfte ein stoffwechselmodulierender Effekt als Ursache wesentlich wahrscheinlicher als ein zytotoxischer Einfluß sein. Die beobachteten Unterschiede zwischen den Geweben unterschiedlicher Herkunft zeigen, daß an Kulturen intrauterinen Trophoblastgewebes gewonnene Erkenntnisse nicht prinzipiell auf extrauterines Trophoblastgewebe übertragen werden können.
Hintergrund: Einer der wichtigsten Gründe für das Therapieversagen von Zytostatika ist die MDR von malignen Zellen. Deren Modulation mit sogenannten Chemosen sitizern scheint ein erfolgversprechender Therapieansatz zu sein, so daß zahlreiche in vitro Studien initiiert wurden. Jedoch beachten diese Studien nur selten den Effekt der Proteinbindung auf die zelluläre Aufnahme von Zytostatika und der Wirkung von Chemosensitizern. Der Vorhersagewert der in vitro Tests für die in vivo Effektivität steht somit zur Diskussion. Die Ziele dieser Untersuchung waren es deshalb a) die Bindungscharakteristiken des Anthrazyklins IDA in HS und Zellkulturlösungen zu bestimmen, b) den Effekt der Proteinbindung, sowie des Chemosensitizers RVRP und des AkutPhaseProteins AGP, auf die Aufnahme und Retention von IDA in eine humane HL60 Leukämiezellinie zu untersuchen und c) die Bedeutung der Proteinbin dung für die in vivoAktivität von Zytostatika und Chemosensitizern zu analysieren. Methoden: Die Proteinbindung von IDA wurde mit Hilfe der Gleichgewichtsdialyse in HS und gebräuchlichen Zellkulturlösungen bestimmt. Die Zellaufnahme und Retention von IDA wurde in einer sensiblen und einer Pgpexprimierenden, resistenten humanen Leukämiezellinie (HL60 und HL60Vinc), sowie in Lymphozyten gesunder Probanden untersucht. Die Versuchsbedingungen wurden durch verschiedene Inkubationsmedien und die Zugabe von RVRP und AGP variiert. Die IDA Konzentration wurde spektrophotofluorometrisch analysiert. Ergebnisse: In den untersuchten Inkubationsmedien variierte die freie Fraktion von IDA um mehr als 7fach von ungefähr 60% in 15% FCS/PBS zu nur 8% in HS. In den Zellinien HL60 und HL60Vinc war die zelluläre Aufnahme von IDA in dem Medium mit niedrigen Proteinkonzentrationen ungefähr dreimal höher als in HS. Die Bedeutung von Pgp für das Resistenzverhalten der Leukämiezellinie zeigte sich durch die erniedrigte Akkumulation von IDA in den resistenten Zellen. RVRP konnte in allen Medien die Differenz der IDA Aufnahme und Retention zwischen der sensiblen und der resistenten Zellinie aufheben. Jedoch konnte RVRP nicht den Effekt von hohen Proteinkonzentrationen auf die IDA Aufnahme ausgleichen. In Anwesenheit von AGP konnte sowohl in den Medien mit hohen als auch niedrigen Protein konzentrationen nur eine sehr geringe Chemosensitizerwirkung nachgewiesen werden. Das Akkumulationsverhalten der Lymphozyten glich der sensiblen HL60 Zellinie. Schlußfolgerung: Proteinbindungsphänomene können die Aktivität von Zytostatika und Chemosensitizern erheblich beeinflussen. So ist in vitro die Serumproteinbindung eine wichtige Determinante für die zelluläre Aufnahme von IDA. Der Modulationseffekt von RVRP reagiert weniger sensitiv auf Unterschiede in der Gesamtproteinkonzentration, allerdings kann er durch erhöhte AGP Konzentrationen, wie sie bei Tumorpatienten vorkommen, erheblich beeinflußt werden. Bei der Interpretation von in vitro funktionellen Tests der zytostatischen Effektivität und Chemosensitizerwirkung sollte daher die Serumproteinbindung berücksichtigt und Untersuchungen in HS einbezogen werden.
T-Zellen spielen bei der Immunüberwachung der peripheren Organe wie der Haut eine zentrale Rolle. Sie wandern als naive T-Zellen kontinuierlich in großer Zahl in den Paracortex der peripheren Lymphknoten ein. Die Lymphknoten dienen der Konzentration von antigenem Material, das in der Periphere von professionellen Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen und in die Lymphknoten transportiert wird. Dort treten die Antigen-präsentierenden Zellen in engen, physischen Kontakt mit naiven, Antigen-spezifischen T-Zellen und aktivieren diese. Neben der Aktivierung in diesem definierten anatomischen Kontext kommt es auch zur Aufregulation eines Codes spezifischer Adhäsionsmoleküle, die die Invasion in dasjenige Organ zur Folge hat, aus dem das Antigen drainiert wurde. Dieses organspezifische Rezirkulationsverhalten wird „Homing“ genannt und hat eine optimierte Antigenabwehr zur Folge, da unterschiedliche Antigene typischer Weise mit unterschiedlicher Frequenz in verschiedenen Organen anzutreffen sind. .... Ziel des ersten Teils der Arbeit war es somit, Auslöser der genannten entzündlichen Dermatosen molekular zu charakterisieren. Ausgehend von der klinischen Beobachtung, daß bakterielle Infektionen bzw. Besiedelung mit Gram-positiven Erregern diesen Erkrankungen vorangehen, wollten wir die Bedeutung von bakteriellen Superantigenen näher untersuchen, da diese Substanzen aufgrund ihrer starken, T-Zell stimulierenden Eigenschaften als Kandidatenmoleküle für die Induktion von T-Zell mediierten Dermatosen in Frage kamen. Dazu etablierten wir für die Psoriasis vulgaris ein xenogenes Transplantationsmodell. Bei diesem wurde humane Haut von gesunden Kontrollen oder periläsionale Haut von Patienten mit Psoriasis vulgaris auf immundefiziente SCID-Mäuse transplantiert. Die repetitive Injektion eines bakteriellen Superantigens induzierte ausschließlich bei Psoriatikern, nicht jedoch bei gesunden Kontrollen, einen psoriatischen Phänotyp. Diese Ergebnisse lassen zwei Schlüsse zu: (I) Ein bakterielles Superantigen ist unter bestimmten Voraussetzungen ausreichend, um eine Psoriasis zu induzieren. (II) Ein bestimmtes, evt. genetisch determiniertes Mikromilieu der Haut ist Voraussetzung für die Induktion der Psoriasis durch das Superantigen. ... Im zweiten Teil der Arbeit gingen wir der Frage nach, inwiefern Veränderungen des Hautimmunsystems nachweisbar sind, die auf bakterielle Superantigene zurückzuführen sind. In unseren Untersuchungen setzten wir dabei zwei Schwerpunkte: (I) Das T-Zell Rezeptor (TCR) Vbeta Repertoire, da Superantigene alpha/beta+ T-Zellen in TCR Vbeta spezifischer Weise aktivieren und (II) Adhäsionsmoleküle unter besonderer Berücksichtigung des Haut-spezifischen Adhäsionsmoleküls CLA, da T-Zell Adhäsionsmoleküle aktivierungsabhängig reguliert werden und eine veränderte T-Zell Migration in pathophysiologische Vorgänge involviert ist. Die Untersuchungen des TCR Vbeta Repertoires der Haut erfolgten an der Psoriasis vulgaris als Modell einer T-Zell vermittelten Immundermatose, die – wie oben gezeigt – u.a. durch bakterielle Superantigene induziert werden kann. Im Gegensatz zu Untersuchungen zur „akuten“ Form der Psoriasis, der Psoriasis guttata, bei der Superantigen-mediierte Veränderungen des TCR Vbeta Repertoires der Haut im Vergleich zum Blut nachgewiesen werden konnten, fanden wir und auch andere Arbeitsgruppen bei der chronisch-stationären Form der Psoriasis keine Veränderungen des TCR Vbeta Repertoires der Haut, das für einen Superantigen-mediierten Effekt spricht. Aus diesen und anderen Befunden entwickelten wir ein pathophysiologisches Konzept der Psoriasis, bei dem Superantigene zwar in die Induktion, nicht jedoch in die Aufrechterhaltung des Erkrankungsprozesses involviert sind. ...
In der Tagesklinik der Sozialpsychiatrie der Uniklinik Frankfurt am Main wurde eine auf die Körpersprache bezogene Tanztherapie über zehn Wochen angeboten. 31 Probanden nahmen an der Studie teil. Das Alter und das Geschlecht aller Probanden, sowie die Diagnosen der Patienten waren vergleichbar. 18 von 23 Patienten waren an einer Schizophrenie erkrankt, die zur Zeit der Untersuchung nicht produktiv war. Das Durchschnittsalter der Probanden lag bei 26,03 + / - 7,42 Jahren. 16 Frauen und 15 Männer nahmen an der Untersuchung teil. Eine ausreichende Konzentrationsfähigkeit und verbale Kommunikationsfähigkeit der Probanden war gegeben. Die Probanden in den jeweiligen Gruppen kannten sich untereinander und wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Es gab zwei Patientengruppen (9 bzw. 12 Patienten), die sich von der Tagesklinik her kannten, und eine gesunde Kontrollgruppe (10 Probanden), die sich aus Medizinstudenten zusammensetzte. Zehn Wochen dauerte die Studie. Pro Woche fand pro Gruppe je eine einstündige Tanztherapie über Körpersprache statt. Die Uhrzeit, der Tag und der Ort (Kapelle) der Untersuchung waren festgelegt. Im Verlauf der Therapie sollte die Körpersprache des gesamten Körpers besprochen und ausgeübt werden. Die Hauptthemen der Therapiestunden waren: 1.) das Gehen, 2.) die Arme, 3.) die Schultern, 4.) die Hände, 5.) der Kopf, 6.) das Becken, 7.) der Brustkorb / der Bauch, 8.) Bein- und Kniestellungen, 9.) Standmöglichkeiten, 10.) der ganze Körper. Die Tanztherapie über Körpersprache verlief nach dem folgenden Schema: 1.) Nach Ausfüllen der Befindlichkeits-Skalen (A - Version (Bf-S)) begann die Stunde mit rhythmischen Aufwärmübungen. Vorgegebene Rhythmen wurden passend zur Musik geklatscht, gestampft oder gegangen. 2.) Danach wurde über die Ausdruckskraft eines bestimmten Körperteils gesprochen. Körpersprachliche Vorschläge der Teilnehmer wurden ausgeübt und passend zur Musik tänzerisch wiederholt. 3.) Das Ausdrucksvermögen eines weiteren Körperteils, welches in der vorherigen Stunde besprochen wurde, sollte nochmals erörtert werden. (Die Wiederholung von Therapiethemen sollte den Lerneffekt steigern.) 4.) Am Ende der Stunde wurden die erarbeiteten Themen tänzerisch wiederholt. Dann wurden wieder die Befindlichkeits-Skalen (B - Version (Bf-S')) ausgefüllt. Für die körpersprachlich orientierte Tanztherapie wurden neun Musikstücke ausgesucht. Da Popmusik von 20 - 30-Jährigen gerne gehört wird und in diesem Alter oft zu dieser Musik getanzt wird, wurde sie in der Studie verwendet: Visitor (Koto), This is your life (Banderas), Only you (C., H. Project), You (Ten Sharp), Cantaloop (US 3), Queen of the night (W. Houston), All that she wants (Ace of Base), Colour of love (Snap), I will always love you (W. Houston) Das Ziel der Tanztherapie über Körpersprache ist, innerhalb der psychiatrischen Rehabilitation psychisch Kranker ein unterstützendes Medium zu schaffen, welches die soziale Reintegration dieses Klientels durch körpersprachliche Erkenntnisse erleichtert und stimmungshebend wirkt. In dieser Dissertation wurden mehrere Studien zitiert, die darauf hinweisen, daß Menschen an Selbstbewußtsein, Beliebtheit und Akzeptanz gewinnen, wenn sie eine lebendige Körpersprache beherrschen. (Rimè, 1991; Dyansky, 1973 - 74) Ein stärkeres Bewußtsein für die Ausdruckskraft des eigenen Körpers könnte demnach den Patienten rehabilitativ bei der Arbeit, bei Vorstellungsgesprächen, bei Bekanntschaften und generell im sozialen Bereich helfen. Lange Aufenthalte in der Psychiatrie, das abrupte Verlassen des Arbeitsplatzes und des sozialen Umfeldes, die durch die Schizophrenie und die Psychopharmaka bedingten Residuen und Nebenwirkungen, die sich oft motorisch und psychisch niederschlagen, begründen weitere wissenschaftlich fundierte, therapeutische Maßnahmen. Psychisch kranke Patienten leiden an depressiven Verstimmungen. Es konnte nachgewiesen werden, daß Musik- aber auch Tanztherapien die Befindlichkeit der Probanden positiv beeinflussen. Das bloße Anhören von Musik kann die Stimmung des Zuhörers heben. (Leuwer, 1982; Pieschl, 1974) Das Verwenden von beschwingter, schneller Musik in der körpersprachlich orientierten Tanztherapie sollte demnach die Befindlichkeit der Probanden positiv beeinflussen. Welchen Einfluß die Tanztherapie auf das Befinden und auf das motorische Verhalten der Probanden hat, wurde mit den "Befindlichkeits-Skalen nach ZERSSEN" und der "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen nach SCHILLING" untersucht. Videoaufnahmen standen als objektives Anschauungsmaterial zur Verfügung. Testverfahren, wie die Varianzanalyse, die deskriptiven Statistiken, der t-Test und die Faktorenanalyse wurden verwendet. Signifikante Ergebnisse konnten im Sinne eines deskriptiven Stellenwertes interpretiert werden. Zudem wurde zwischen den Begriffen "tendenziell signifikant" (p < 0,10 > 0,05), "signifikant" (p < 0,05) und "hochsignifikant" (p < 0,01) unterschieden, um auch auf schwache Veränderungen hinweisen zu können. Die folgenden Fragen stellten sich: 1. Wirkt sich eine körpersprachlich orientierte Tanztherapie, die als geschaffenes Instrumentarium für verschiedene Gruppen gleichgehalten und angeboten wird, negativ oder positiv auf das Befinden der Probanden aus? 2. Weisen videotechnisch erfaßte, körpersprachliche Ausdrucksformen auf eine Verbesserung bzw. Harmonisierung des Ausdrucksverhaltens bei den Untersuchten hin? 3. Unterscheiden sich die Untersuchungsergebnisse der Patientengruppen von denen der gesunden Kontrollgruppe in bezug auf die Motorik und in bezug auf die erfaßte Befindlichkeit? Mit den "Befindlichkeits-Skalen nach ZERSSEN" können Befindlichkeitsveränderungen bei gesunden und kranken Probanden dargestellt werden. Sie bestehen aus zwei miteinander hoch korrelierenden Skalen mit je 28 Adjektiv-Gegensatzpaaren. Jeder Teilnehmer füllte am Anfang und am Ende der Tanztherapie diese Skalen aus, indem er pro Adjektiv entweder "trifft zu", "trifft nicht zu" oder "weder noch" ankreuzte. Diese Ergebnisse wurden so codiert, daß negativ belegte Adjektive zwei Punkte, "weder noch" einen Punkt und positive Adjektive keinen Punkt bekamen. Die Summe der Punktzahlen variiert zwischen 0 und 56. Niedrige Werte deuten auf ein gutes und hohe Werte auf ein schlechtes Befinden der Probanden hin. In ähnlichen Untersuchungen von Musik- oder Tanztherapien stellte sich heraus, daß das Befinden der Patienten innerhalb einer Therapiestunde etwas schwächer positiv wurde als bei den gesunden Probanden. (Pieschl, 1974; Hartmann, 1989; Leuwer, 1982) Erste Fragestellung: Wirkt sich eine körpersprachlich orientierte Tanztherapie negativ oder positiv auf das Befinden der Probanden aus? Die Befindlichkeit der Probanden verbesserte sich innerhalb einer körpersprachlich orientierten Tanztherapiestunde. In 25 von 30 Fällen wiesen die Mittelwerte auf positive Veränderungen der Befindlichkeit hin. In einem Fall blieb das Befinden gleich und viermal verschlechterte es sich. Ähnliche Entwicklungen ließen sich varianzanalytisch durch eine gruppenübergreifende Betrachtung der Ergebnisse pro Stundenereignis in 8 von 10 Fällen signifikant bzw. tendenziell signifikant darstellen. Nicht signifikant waren hier die Veränderungen der Befindlichkeit in der 2. Stunde. Ein solcher Trend wurde in der 10. Stunde erkannt. Am zweiten und zehnten Untersuchungstag wurden Videoaufnahmen gemacht. Die Probanden waren, entsprechend den Beobachtungen des Untersuchers, an diesen Tagen befangener. Dritte Fragestellung: Wie unterscheiden sich die Untersuchungsergebnisse der Patientengruppen von denen der gesunden Kontrollgruppe in bezug auf die Befindlichkeit? Die Befindlichkeitsveränderungen waren bei den Patienten schwächer als bei der Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse waren bei der gesunden Kontrollgruppe groß genug, um im t-Tests in sechs Fällen signifikant zu werden. In der 2. - 6. und 10. Stunde verbesserte sich die Befindlichkeit der gesunden Gruppe signifikant (p < 0,05). Bei der zweiten Patientengruppe gab es Tendenzen für eine Verbesserung des Befindens in der 5. Stunde (p = 0,01). Dieses Ergebnis wurde in der 3. und 8. Stunde knapp verfehlt. Ein Trend zur Befindlichkeitsverbesserung ließ sich bei der ersten Patientengruppe in der 8. und 9. Stunde darstellen. Eine Verschlechterung des Befindens war bei den Patienten anhand des t-Tests nicht zu erkennen. Mit der "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen (CMV) nach SCHILLING" sollten Veränderungen des motorischen Verhaltens bzw. der Körpersprache eines jeden Probanden, dargestellt werden. Die aus 78 Adjektiven bestehende Checkliste wurde mit Hilfe von Videoaufnahmen pro Proband zu Beginn und am Ende der zweiten und zehnten Tanztherapiestunde vom Untersucher ausgefüllt. Anhand der Erinnerungen des Untersuchers wurden in SCHILLINGS und auch in diesem Testverfahren die motorischen Veränderungen innerhalb der Therapiestunden prä- und posttherapeutisch eingeschätzt (globale Einschätzung). Beim Ausfüllen von CMV hatte man pro Adjektiv zwei Möglichkeiten zum Ankreuzen, die wie folgt kodiert wurden: "trifft zu = 1 Punkt" oder "trifft nicht zu = 0 Punkte". SCHILLING standardisierte CMV faktorenanalytisch für lernbehinderte und psychomotorisch gestörte Kinder. Da bei dieser Studie mit Erwachsenen gearbeitet wurde, mußten neue Faktoren ermittelt werden. Mittels einer Faktorenanalyse wurden die Adjektive auf acht Faktoren reduziert: "fließend, unkoordiniert, hyperkinetisch, präsent, holprig, abwesend, unbeholfen und agil". Sie dienten als Überbegriffe für die typischen motorischen Verhaltensweisen der Teilnehmer. Einige Faktoren ähnelten zufälligerweise denen von SCHILLING. In der Zukunft wäre es interessant, die "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen" für das psychiatrische Klientel zu standardisieren, um die körpersprachlichen Effekte einer Tanztherapie routinemäßig untersuchen zu können. Zweite Fragestellung: Weisen videotechnisch erfaßte, körpersprachliche Ausdrucksformen auf eine Verbesserung bzw. Harmonisierung des Ausdrucksverhaltens bei den Untersuchten hin? Dank der Videoaufnahmen sind das motorische Verhalten der Teilnehmer und die motorischen Veränderungen dieser Studie jederzeit objektiv darstellbar. Den Patienten wurde angeboten, sich die Aufnahmen freiwillig anzusehen. Sie bekamen die Möglichkeit, das eigene motorische Verhalten einzuschätzen, daraus zu lernen und darüber zu sprechen. Viele Probanden gaben an, daß sie durch die Aufnahmen ihr motorisches Verhalten erst richtig wahrgenommen hätten und von den Anregungen der Tanztherapie profitieren würden. Mit Hilfe der Videoaufnahmen konnte der Untersucher zudem die "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen" ausfüllen. Die motorischen Veränderungen der Probanden konnten mit der "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen" statistisch im t-Test, in Varianzanalysen, durch Mittelwerte und mit Hilfe von Videoaufnahmen ermittelt werden. Mit fünf Ausnahmen wiesen alle Mittelwerte auf positive motorische Veränderungen hin (keine Veränderung: "präsent": 2. Patienten, Erinnerung; "agil": 2. Patienten, 1. Film; Verschlechterung: "unkoordiniert": 2. Film, 2. Patienten; "abwesend":1./2. Patienten, Erinnerung). Signifikant bzw. tendenziell signifikant waren die Ergebnisse in folgenden Fällen: Kontrollgruppe: 17 / 24; 1. Patientengruppe: 19 / 24; 2. Patientengruppe: 20 / 24. Bei der gruppenübergreifenden Varianzanalyse waren alle Ergebnisse, außer dem Faktor "hyperkinetisch" (2. Film), signifikant. Die Richtung der Veränderungen war fast immer identisch. Die Mittelwerte wiesen mit fünf Ausnahmen bei allen Gruppen auf motorische Verbesserungen hin. Dritte Fragestellung: Wie unterscheiden sich die Untersuchungsergebnisse der Patientengruppen von denen der gesunden Kontrollgruppe in bezug auf die Motorik? Anhand der deskriptiven Statistiken, der Vielzahl der signifikanten Ergebnisse des t-Tests und der Varianzanalyse war zu erkennen, daß sich die Patienten zu Beginn der Stunde schlechter und am Ende der Stunde signifikant besser bewegten als die Kontrollgruppe. Im ersten Videofilm veränderte sich die Motorik der Kontrollgruppe in 7 von 8 Fällen so stark, daß die dargestellten, motorischen Veränderungen im t-Test signifikant oder tendenziell signifikant wurden. "Fließendere, präsentere und agilere und weniger unkoordinierte, holprige, tendenziell abwesende" Bewegungen waren zu beobachten. Die Ergebnisse des zweiten Videofilms und "der Erinnerung nach" waren weniger häufig bzw. in 5 von 8 Fällen signifikant. Dies mag durch den Lerneffekt im Verlauf der Therapie bedingt sein. Im zweiten Videofilm wurde sich tendenziell "fließender, agiler, weniger unkoordiniert und signifikant weniger abwesend bzw. unbeholfen" bewegt. "Der Erinnerung nach" waren die Bewegungen tendenziell "fließender, präsenter, agiler, weniger abwesend und signifikant weniger unbeholfen". Keine signifikanten Veränderungen waren aufzuweisen beim Faktor "hyperkinetisch", mit je einer Ausnahme bei den Faktoren "unkoordiniert und präsent" und zweimal bei dem Faktor "holprig". Die Kontrollgruppe erreichte von allen Gruppen am wenigsten den signifikanten Bereich. Im t-Test veränderten sich bei der ersten Patientengruppe alle Faktorenladungen "der Erinnerung nach" stark genug, um im t-Test signifikant bzw. bei "agil" tendenziell signifikant zu werden. Dies spiegelt sich auch an der Höhe der Mittelwertdifferenzen wider. Im ersten Videofilm sind in 6 von 8 Fällen die Faktoren signifikant "präsent, agil und weniger unkoordiniert, holprig, abwesend, unbeholfen und tendenziell weniger unbeholfen." Die Faktoren "fließend und agil" verfehlen knapp den tendenziell signifikanten Bereich. Im zweiten Videofilm sind die Faktoren in 5 von 8 Fällen signifikant. Nicht signifikant wurden die Faktoren: "hyperkinetisch, abwesend und agil." Bei der zweiten Patientengruppe veränderten sich alle Faktorenladungen "der Erinnerung nach" bzw. im ersten Videofilm stark genug, um signifikant zu werden. Nur der Faktor "agil" wurde tendenziell bzw. gar nicht signifikant. Im zweiten Videofilm war eine Veränderung der Ergebnisse zu erkennen. Hier sind 5 von 8 Fällen signifikant ("fließend") bzw. tendenziell signifikant ("unkoordiniert, präsent, holprig, unbeholfen"). Nur der Faktor "fließend" erreichte eine Irrtumswahrscheinlichkeit < 0,05. Keine Veränderungen waren bei "hyperkinetischen, abwesenden und agilen" Bewegungen zu erkennen. Die Abnahme von nachweisbaren, motorischen Veränderungen im Verlauf der zehn Tanztherapiestunden kann durch Lern- und Gewöhnungseffekte bedingt sein. Die motorischen Veränderungen waren zu Beginn der Therapie am stärksten. Die Gruppen unterschieden sich voneinander bei der varianzanalytischen Untersuchung in 7 von 24 Fällen motorisch signifikant bzw. tendenziell signifikant: "fließend (2. Film), unkoordiniert (2. Film), unbeholfen (1. Film), holprig (alle Untersuchungsformen) und präsent (2. Film)". Varianzanalytisch waren Gruppenunterschiede hauptsächlich anhand des zweiten Videofilms zu beobachten. In der zweiten Videoaufnahme wurden die motorischen Veränderungen, besonders bei der zweiten Patientengruppe, weniger häufig signifikant bzw. eher tendenziell signifikant. Nicht signifikant wurden bei allen Gruppen die Faktoren "hyperkinetisch, abwesend und agil" und bei der Kontrollgruppe zusätzlich "präsent und holprig". Zudem unterschieden sich auch die Patientengruppen voneinander durch ihre kognitiven und motorischen Fähigkeiten, was sich durch die aktive Teilnahme und den Ideenreichtum der jeweiligen Gruppe bemerkbar machte. Zusammenfassend kann man sagen: 1.) Bei allen Gruppen ist ein Trend zur Verbesserung der Befindlichkeit durch die Mittelwerte zu erkennen. Varianzanalytisch läßt sich dies signifikant nachweisen. Die Gruppen reagieren mit wenigen Ausnahmen vergleichbar auf die Therapie. Die körpersprachlich orientierte Tanztherapie hat einen stärkeren, positiven, signifikanten Einfluß auf die Befindlichkeit der Gesunden als auf die Kranken. Eine deutliche, negative Beeinflussung des Befindens ist nicht signifikant darstellbar. Patienten, die an einer Schizophrenie erkranken und häufig an depressiven Verstimmungen leiden, verbessern ihr Befinden im Verlauf der körpersprachlich orientierten Tanztherapie leicht. Die Patientengruppen unterscheiden sich durch ihre kognitiven und motorischen Fähigkeiten. 2.) Die Körpersprache der Probanden verbessert sich mehrheitlich im Verlauf der körpersprachlich orientierten Tanztherapiestunde. Die signifikanten Veränderungen nehmen von der ersten zur zweiten Videoaufnahme ab. Durch Videoaufnahmen kann dies dargestellt werden. 3.) Statistisch gesehen profitieren die Patienten motorisch mehr von der Therapie als die gesunde Kontrollgruppe. Varianzanalytisch lassen sich diese Unterschiede vereinzelt nachweisen. Die Tanztherapie über Körpersprache fördert innerhalb der Therapiestunde die motorischen Fähigkeiten der Teilnehmer. Die Richtung der motorischen und emotionalen Veränderungen im Verlauf der Therapie ist bei den Gruppen gleich. Musik- und Tanztherapien haben positive Auswirkungen auf das Befinden der Probanden. Dies ließ sich durch PIESCHL (1974), LEUWER (1982) und HARTMANN (1989) in Musik- und Tanztherapien wissenschaftlich darstellen. Deshalb ist die Verwendung von Musik und Tanz in einer Therapie empfehlenswert. Die schizophrenen Kranken leiden häufig an depressiven Verstimmungen. Eine Aufhellung des Befindens innerhalb einer Therapie ist wünschenswert. Die Tanztherapie über Körpersprache beeinflußt die Befindlichkeit und die Motorik positiv. Diese Therapie sollte man weiterhin in rehabilitativen Bereichen der Psychiatrie anbieten. Inwiefern die Studienergebnisse auch außerhalb der Therapie noch nachweisbar sind, wäre in weiteren Untersuchungen zu erforschen. In einigen wissenschaftlichen Arbeiten wird daraufhingewiesen, daß die Beherrschung der Körpersprache einen nicht unterschätzbaren Einfluß auf das soziale Leben und die Kommunikation der Menschen hat. (Ekman, 1972; Feldman, 1992; Knapp, 1992; Rimé, 1991) Beobachtungen des Untersuchers zeigten, daß Patienten, die nach längerer Pause wieder an der körpersprachlich orientierten Tanztherapie teilnahmen, den neu aufgenommenen Patienten körpersprachlich gegenüber überlegen waren. Motorische Verbesserungen wurden bei der Ausübung von der körpersprachlich orientierten Tanztherapie, trotz der durch die Krankheit und die Psychopharmakatherapie bedingten psychischen und motorischen Auffälligkeiten der Patienten, beobachtet. Bewegungen wurden "fließender, präsenter, teils agiler und weniger unkoordiniert, hyperkinetisch, holprig, abwesend und unbeholfen". Ein Patient erzählte nach Ablauf der Therapie, er habe sich beim letzten Vorstellungsgespräch "körperlich selbstbewußter verhalten". In zukünftigen, körpersprachlich orientierten Studien sollten größere Untersuchungsgruppen, Langzeitstudien (Auswirkungen auf den Alltag prüfen), Fremd- und Selbstbeurteilungsverfahren verwendet werden und mit der "Checkliste Motorischer Verhaltensweisen", dem Rombergtest bzw. mit verschiedenen physiologischen wie auch psychologischen Tests weiter geforscht werden. Die Körpersprache hat einen Einfluß auf die soziale Integration und auch auf die psychiatrische Rehabilitation. Diese Effekte sollten möglichst effektiv medizinisch-therapeutisch genutzt werden. Denn der folgende Spruch, der für gesunde und kranke Menschen gilt, ist bezeichnend: "Der erste Eindruck ist entscheidend, der letzte bleibt." (Ruhleder, R., 1996, S. 68) Gerade beim Knüpfen neuer Kontakte liegt der Schwerpunkt auf dem ersten Eindruck. Hier wird entschieden, ob es überhaupt zu einem Kontakt kommt. Die Körpersprache unterstützt und erleichtert die Kommunikation. Das Erste und auch das Letzte, was man von einem Menschen wahrnimmt, ist nun einmal bewußt oder unbewußt fast immer der menschliche Körper mit seiner Ausdruckskraft und nicht die verbale Sprache.
Short tandem repeat (STR) Loci sind ideale Marker für gerichtliche und abstammungs genetische DNAUntersuchungen. Sie bestehen aus sich wiederholenden 26 bp langen Einheiten und sind über das gesamte menschliche Genom verteilt. Aufgrund ihrer geringen Allellängen (100600 bp) lassen sich STRs leicht mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifizieren. In der vorliegenden Arbeit sind fünf STRPolymorphismen der Loci D11S488, D18S51, D19S246, HUMFIBRA (FGA) und HUMVWFA31/A auf ihre Populationsgenetik und Sequenzstruktur hin untersucht worden. Die Daten wurden anhand genomischer DNA von 100 gesunden, unverwandten kaukasischen Blutspendern aus der Region Hessen gewonnen. Über ein 6 %iges denaturierendes Polyacrylamidgel wurden die PCRProdukte aufgetrennt und unter Gebrauch fluoreszenzmarkierter Primer mit einem 373A DNASequenzer analysiert. Der Locus D11S488 ist durch eine zusammengesetzte Repeatregion (compound repeat) von AAAG und GAAG Blöcken gekennzeichnet. Mit einer Variationsmöglichkeit an vier unter schiedlichen Positionen kam es zum Auftreten von Mikroheterogenitäten in Allelen gleicher Länge. 29 verschiedene Allele wurden gefunden, die basierend auf ihrer Gesamtrepeatanzahl (YAAG) 2641 (242 bp302 bp), in 15 Allelklassen gruppiert wurden. Bei D19S246 (TGTA und TCTA) liegt ebenfalls ein compound repeat vor. Mikroheterogenitäten führten in 11 Allelgruppen (182230 bp) zu 17 unterschiedlichen Allelen. Der Locus D18S51 (AGAA) ist ein STRPolymorphismus mit einer einfachen Repeatstruktur (simple repeat). 12 unter schiedliche Allele wurden beobachtet, die alle einen regelmäßigen Tetranukleotidrepeat aufwiesen. Die Allelspanne reichte von Allel 11 mit 278 bp bis Allel 22 mit 322 bp. Ebenfalls ein einfacher Repeat bestimmt das HUMFIBRA System (TCTT). Eines der beobachteten 10 Allele differierte allerdings um nur 2 bp. Zusammen mit dem compound repeat HUMVWFA31/A (8 Allele) sind alle untersuchten Marker multiplexfähig. Ein ausgeprägter Polymorphismus der individuellen Loci, die dem HardyWeinberg Equilibrium folgen, sowie eine Übereinstimmungswahrscheinlichkeit (pM) der Merkmale zwischen unverwandten Personen von 3 x 10 7 machen eine Analyse dieser fünf TetranukleotidMarker zu einer sinnvollen Ergänzung in der Bearbeitung abstammungs genetischer Fragestellungen.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob Schmerzschwellen für unterschiedliche Stimuli voneinander unabhängige Aspekte des Schmerzes oder ein gemeinsames Phänomen messen. In ersterem Fall würden unterschiedliche Reize benötigt, um die Schmerzempfindlichkeit eines Individuums vollständig zu charakterisieren. In letzterem Fall wären verschiedene Reize hierzu überflüssig, wobei sie allerdings dafür verwendet werden könnten, Summen-Scores aus den verschiedenen Schmerzmodalitäten zu errechnen. Für diese Arbeit wurden bei 45 gesunden Männern und 32 gesunden Frauen (im Alter von 20-44 Jahren) Schmerzschwellen für mehrere Reize (Wärme, Wärme / Capsaicin, Kälte, Kälte / Menthol, stumpfer Druck, 5-Hz Wechselstrom (0-20 mA), spitzer Druck (von Frey-Haare), und von Frey-Haare / Capsaicin) gemessen. Diese Schmerzschwellen waren signifikant miteinander korreliert. Eine daraufhin durchgeführte Hauptkomponentenanalyse ergab, dass die Varianz der Schmerzschwellen mehr auf die Unterschiede zwischen den Subjekten zurückzuführen ist (variance estimate: 0,393), als auf die Unterschiede der Schmerzreize bei jeweils einem Subjekt (variance estimate: -0,008). Unter den drei wichtigsten Hauptkomponenten der Korrelationsmatrix mit Eigenwerten > 1, erklärte die größte 48% der Varianz der Schmerzschwellen, wobei sie starke Ladungen von allen Schmerzreizen erhielt, was für eine starke gemeinsame Varianzquelle spricht. Nur zwei kleinere Hauptkomponenten, die jeweils weniger als 14% der gesamten Varianz erklären, deuten auf eine weitere Differenzierung der Schmerzarten hin. Das Muster von Ähnlichkeiten und Unterschieden innerhalb dieser Komponenten stimmt jedoch mit bereits bekannten molekularen Mechanismen der Nozizeption überein. Dies führt zu dem Schluss, dass die Charakterisierung einer Person als allgemein schmerzempfindlich oder schmerzunempfindlich, zumindest auf Schmerzschwellen-Ebene, gerechtfertigt erscheint. Außerdem befasst sich diese Arbeit mit der Frage, ob Sensibilisierungsverfahren, wie sie in der experimentellen Schmerzforschung zum Einsatz kommen, zusätzliche qualitative Komponenten bei der Schmerzmessung hinzufügen, sodass eine andere Art von Schmerz entsteht, oder ob die Sensibilisierung sich auf quantitative Veränderungen beschränkt, die sich ausschließlich in einer höheren Intensität der gleichen Schmerzart äußert. Hierfür wurde das Probandenkollektiv vergrößert (insgesamt 69 Männer und 56 Frauen im Alter von 18 bis 46 Jahren), indem die o. g. Schmerzmessungen bei weiteren Testpersonen durchgeführt wurden. Für die nachfolgende Analyse wurden nur Daten von den Schmerzmodellen Hitze, Kälte und von Frey-Haare, jeweils mit und ohne Capsaicin- bzw. Menthol-Sensibilisierung verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Sensibilisierung den Anteil derjenigen Werte in den Daten verringert, an denen die Schmerzschwelle das technische Limit des Modellversuchs von 52,5°C bzw. 0°C bzw. 300 g von Frey, erreicht. Die Anzahl der Probanden, die diese Werte erreichten, wurde von 38 auf 21 Patienten beim von Frey-Haar-Versuch und von 30 auf 19 Patienten mit Kälte-Versuch (χ exp 2 -Tests: P < 0,001) verringert, während die Schmerzschwellen beim Hitze-Versuch nie das technische Maximum erreichten. Bei den 75 Patienten ohne Werte am technischen Limit senkte die Capsaicin-Sensibilisierung die Hitze-Schmerzschwelle von 44,7 ± 2,1°C auf 36,8 ± 3,3°C und die von Frey-Schmerzschwelle von 78,2 ± 74g auf 33,9 ± 37,8g. Die Menthol-Sensibilisierung senkte die Kälte-Schmerzschwelle von 13 ± 8,4°C auf 19,3 ± 9,2°C (Paarvergleiche: alle P < 0,001). Für jedes Schmerzmodell konnte durch eine Hauptkomponentenanalyse nur je eine einzige Hauptkomponente mit einem Eigenwert > 1 identifiziert werden, die jeweils 64,8%, 84,8% und 94,4% der gesamten Varianz für Hitzeschmerz, von Frey-Haar-Schmerz bzw. Kälteschmerz erklärt, was darauf hinweist, dass die Schwellen für nicht sensibilisierten und sensibilisierten Schmerz eine gemeinsame Varianzquelle haben. Daraus kann geschlossen werden, dass die Hauptwirkung der Sensibilisierung in einer quantitativen Abnahme der thermischen und mechanischen Schmerzschwelle besteht, wodurch die technisch mögliche maximale Reizintensität weniger oft erreicht wird. In der vorliegenden statistischen Analyse findet sich kein Anhalt für eine qualitative Änderung des Schmerzes durch die Sensibilisierung auf Ebene der primären Hyperalgesie.
Die Luftplethysmographie : und ihre Bedeutung für die Diagnostik der chronisch venösen Insuffizienz
(2000)
Hintergrund: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die im deutschsprachigen Raum nicht gebräuchliche Methode der Luftplethysmographie vorzustellen und auf ihren Stellenwert in Bezug zur Diagnostik der Chronisch Venösen Insuffizienz hin zu beleuchten. Patienten und Methoden: Es wurden insgesamt 90 Probandinnen und Probanden untersucht, hiervon waren 50 Venengesunde, 20 Sportler und weitere 20 Patienten mit klinischen Zeichen einer Chronisch Venösen Insuffizienz. Als Parameter für die Beurteilung der venösen Funktion am Unterschenkel dienten die Abflussfraktion (OF), der Venöse Füllungsindex (VFI), die Ejektionsfraktion (EF) und die Restvolumenfraktion (RVF). Ergebnisse: Die Abflussfraktion (OF) bietet keine signifikanten Unterscheidungen hinsichtlich Abflussbehinderungen, eine Thrombosediagnostik ist nicht möglich. Der Venöse Füllungsindex (VFI) bietet die Möglichkeit, zwischen gesund und pathologisch zu unterscheiden, aber nicht die der Stadieneinteilung. Die Ejektionsfraktion (EF) hat unserer Ansicht nach präventiven Charakter, der Grenzwert sollte bei 40% gesetzt werden. Die Restvolumenfraktion bietet signifikante Aussagen, aber auch hier ist eine Stadieneinteilung nur begrenzt möglich. Schlussfolgerungen: Die Luftplethysmographie stellt neben Doppler/Duplex einen weiteren Baustein in der nicht-invasiven phlebologischen Basisdiagnostik dar. Als sinnvoll sehen wir die Bestimmung des Venösen Füllungsindex und vor allem der Restvolumenfraktion an; mit Einschränkung die Ejektionsfraktion. Eine Stadieneinteilung der Chronisch Venösen Insuffizienz mittels der o.g. Parameter scheint jedoch nicht eindeutig möglich. In der Thrombosediagnostik stellt die Luftplethysmographie kein geeignetes Diagnostikum dar. In der Patientenmotivation zur Durchführung einer Kompressionsbehandlung ist die Luftplethysmographie sicher als wertvoll anzusehen. Besonders im Bereich des Unterschenkels bietet die Luftplethysmographie quantitative Messwerte. Dies stellt eine Verbesserung gegenüber einer rein qualitativen Messung in den anderen plethysmographischen Verfahren dar.
TEIL I Die Bauentwicklung des Zahnärztlichen Universitäts-Institutes in Frankfurt am Main von 1960 bis zur Fertigstellung des Erweiterungsbaus im Jahr 1973 ( bearbeitet von: Thomas Kick ) Die vorliegende Arbeit reiht sich ein in die Gesamtdarstellung der Geschichte des Zahnärztlichen Universitäts- Institutes in Frankfurt am Main. In der Dissertation von Bald-Duch wird ein geschichtlicher Überblick von der Gründung der Heilanstalt Carolinum im Jahre 1890 bis zum Tode von Otto Loos am 1. April 1936 gegeben, die Arbeit von Roeloffs-Nuthmann umfasst die Darstellung des historischen Werdegangs des Zahnärztlichen Institutes in Frankfurt am Main während der nationalsozialistischen Herrschaft und der Nachkriegsjahre bis hin zum Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Carolinum. Diese Dissertation vervollständigt die Dokumentation der Entwicklung des Zahnärztlichen Universitäts-Institutes Carolinum für die Jahre 1960 bis 1986, wobei der Schwerpunkt der Darstellung auf die Bauentwicklung und dabei insbesondere auf die Planung und Errichtung des Neubaus des Zentrums der Zahn-, Mund- und Kiefer- heilkunde Carolinum gelegt wurde. Zu Beginn der sechziger Jahre wurden Verhandlungen zur Übernahme der Städtischen Universitätskliniken und der angeschlossenen Institute in Frankfurt am Main durch das Land Hessen aufgenommen. Davon betroffen war auch das Zahnärztliche Universitäts-Institut Carolinum, das in die Verwaltung der Universität übergehen sollte. Professor Flesch-Thebesius als Vorsitzender des Vorstandes der Freiherr Carl von Rothschild
Schon kurz nach Änderung der Verordnung über das Leichenwesen und der Einführung des neuen Leichenschauscheines in Hessen am 15.4.1996 traten Schwierigkeiten auf, die zunächst auf die Umstellung zurückgeführt wurden. Nachdem auch einige Monate später die Klagen von vielfältiger Seite (Ärzte, Sanitäter, Bestatter, Kriminalpolizei) nicht nachließen, sollte untersucht werden, ob, warum und in welchem Umfang die Handhabung des neuen Leichenschauscheines solche Schwierigkeiten bereitet. Die Untersuchung basierte zum einen auf der Auswertung der Leichenschauscheinen der Verstorbenen, die im Zentrum der Rechtsmedizin in der Zeit von 1.1.31.3.1997 zur Verfügung standen (264 vertrauliche, 161 nichtvertrauliche Teile der Leichenschauscheine) zum anderen auf Interviews mit dem Standesamt, Gesundheitsamt, Kriminalpolizei, Verwaltung der Universitätsklinik und einem Bestatter. Als Gesamtergebnis kristallisierte sich heraus, dass der Leichenschauschein formale Mängel aufweist. Insbesondere die Angabe des Totauffindens ist mit dem Personenstandsgesetz nicht vereinbar, nach dem grundsätzlich die Todeszeit, bzw. der Todeszeitraum angegeben werden muss. Zum anderen war das Fehlen der Rubrik ''Natürlicher Tod'' einer der wesentlichen Mängel, weil häufig von Ärzten auch bei nichtnatürlichem Tod vergessen wurde, die entsprechende Rubrik zu signieren, so dass ohne Vorliegen des vertraulichen Teils der Standesbeamte von einem natürlichen Tod ausgehen musste. In einem Fall ist erst bei der zweiten Leichenschau im Krematorium der wirkliche Sachverhalt aufgeklärt worden, mit entsprechender Störung des Beerdigungsablaufes. Weiterhin ist der Leichenschauschein sehr unübersichtlich angelegt, indem gleiche Angaben sich an verschiedenen Stellen befinden, was dazu führt, dass sie häufig nicht, unvollständig oder falsch ausgefüllt werden. Auch die praktische Handhabung mit verschiedenen Briefumschlägen ohne eindeutige Kennzeichnung führte dazu, dass z.B. der nichtvertrauliche Teil mit in den für den vertraulichen Teil vorgesehenen Umschlag kurvertiert wurde und damit wiederum ein weiteres Herantreten an die Angehörigen notwendig war. Einer der größten Mängel ist darin zu sehen, dass darauf verzichtet wurde eine ''Vorläufige Todesbescheinigung'', wie es in anderen Bundesländern üblich ist, einzuführen. Das bedeutet, dass der Notarzt nach dem Einstellen der Wiederbelebungsmaßnahmen solange warten muss, bis sichere Todeszeichen aufgetreten sind. Dieses ist nicht nur unökonomisch, sondern häufig wegen eines neuen Einsatzes auch nicht durchführbar. Als Mangel ist auch das Fehlen der Warnhinweise (''Schrittmacher'') im vertraulichen Teil zu werten. Dadurch liegen wichtige Informationen dem die zweite Leichenschau bei Feuerbestattung durchführenden Arzt nicht vor. Bei dieser Sachlage scheint es unabdingbar eine Änderung des Leichenschauscheines und des Procedere herbeizuführen. Vorstellbar wäre ein einheitliches Formular der vertreibenden Verlage mit Schwärzungen an den Stellen, die von datenschutzrechtlichem Belang sind. Ferner sollten für sämtliche Formularblätter entsprechend gekennzeichnete Briefumschläge zur Verfügung stehen, so dass grundsätzlich bei jeder Leichenöffnung alle Formulare in einen gesonderten Umschlag kommen. Außerdem sollte noch einmal von gesetzgeberischer Seite überdacht werden, ob eine ''Vorläufige Todesbescheinigung'', wie sie sich in anderen Bundesländern bewährt hat, einzuführen. Letztlich wird auch darüber nachzudenken sein, wie die Qualität der ärztlichen Leichenschau zu verbessern ist. In erster Linie wird es eine Frage bei der Ausbildung der Medizinstudenten sein, die aber zu dieser Zeit die ''Ernsthaftigkeit'' dieser Tätigkeit noch nicht richtig einzuschätzen wissen. Außerdem wird es durch die Reduzierung der Leichenöffnungen und z.T. sehr emotional geführte Rechtsdiskussionen immer schwieriger den Arzt ''in praxi'' auszubilden. Zweifellos ist die Bereitschaft zur Fortbildung bei Ärzten, die die Leichenschau durchführen, später größer, aber hier ist kaum noch eine institutionalisierte, zeitaufwendige Fortbildung möglich. Letztlich muß auch darüber nachgedacht werden, inwieweit nicht vermeidbare Mängel bei der Leichenschau und bei dem Ausfüllen des Leichenschauscheines durch Verhängung von Bußgeldern sanktioniert werden sollte. Schließlich entstehen nicht nur anderen Institutionen (Standes, Gesundheitsamt, statistische Behörden) und Angehörigen durch Mängel bei der Leichenschau erhebliche Beschwernisse und Unkosten. Es kann auch einem Täter bei Verkennung einer Tötung Anlaß zu weiteren entsprechenden Taten geben.
Typ 1 Diabetes mellitus ist ein durch Insulinmangel bedingter Defekt der Glukoseverwertung, der durch eine autoimmune Zerstörung der pankreatischen betaZellen verursacht wird. Als häufigste Autoimmunerkrankung Jugendlicher und junger Erwachsener in den Industrienationen stellt sie durch ihre stetig steigende Inzidenz eine bedeutende medizinische und ökonomische Herausforderung dar. Etwa 50% des Risikos, an Typ 1 Diabetes mellitus zu erkranken, wird exogenen Faktoren zugeschrieben, für die anderen 50% macht man genetische Faktoren verantwortlich. Etwa die Hälfte des genetischen Risikos wird durch die HLARegion vermittelt. Neben seiner "klassischen" Rolle im Rahmen der Calcium und Phosphat-Homeostase wirkt Vitamin D auch antiproliferativ und immunmodulierend. 1,25(OH) 2 D 3 inhibiert die Aktivierung von Lymphozyten, die Expression von HLA Klasse II-Molekülen und interagiert mit der Produktion von Zytokinen und Antikörpern. Tierexperimentell eignet sich Vitamin D zur Prävention von AutoimmunDiabetes, Thyreoiditis und Enzephalitis. Wichtige Komponenten des Vitamin D Endokriniums stellen die (monomorphen) ana und katabolen Enzyme des Vitamin D Stoffwechsels sowie der nukleäre Vitamin D Rezeptor (VDR; Chromosom 12q12q14) und das Vitamin D bindende Protein (DBP; Chromosom 4q11q13) dar. In der vorliegenden Arbeit wurden genetische Polymorphismen von VDR [FokI, BsmI, ApaI, TaqI] und DBP [(TAAA) n Repeat, StyI, HaeIII] im Rahmen einer Familienanalyse auf eine Assoziation mit Typ 1 Diabetes mellitus untersucht. Die Haplotypen der am 3'Ende des VDRGens gelegenen Polymorphismen BsmI, ApaI und TaqI waren mit Typ 1 Diabetes in der hier untersuchten, kaukasischen Population assoziiert. Das Bestehen einer Assoziation derselben 3'VDRPolymorphismen mit Typ 1 Diabetes bei Asiaten bestätigt die Ergebnisse dieser Arbeit. Während die Vererbungsmuster der Konditionierun gen hinsichtlich des Alters der Patienten, maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1Genotypen nicht von den erwarteten Häufigkeiten abwichen, bestand ein deutlicher Unterschied für die Konditionierung entsprechend der HLADR/DQHaplotypen und eine grenzwertige Differenz für das Geschlecht der Patienten. Kein Abweichen von den erwarteten Vererbungshäufigkeiten wurde hingegen für die DBPPolymorphismen beobachtet. Auch hier ergab sich für die Konditionieungen entsprechend des Alters und des Geschlechts der Patienten sowie bezüglich maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1Genotypen kein Unterschied zwischen den jeweiligen Subgruppen. Die Konditionierung nach HLADR/DQHaplotypen ergab ein grenzwertig signifikantes Abwei chen von den erwarteten Werten. Eine Assoziation von genetischen Polymorphismen des nukleären Vitamin D Rezeptors mit Typ 1 Diabetes mellitus legt funktionelle Unterschiede der VDRHaplotypen bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Vitamin DWirkung nahe. Positive Assoziationsstudien von VDRPolymorphismen mit Osteoporose, diversen Malignomen und Psoriasis stützen diese Hy pothese indirekt. Da teilweise ''gegenteilige" Haplotypen ein erhöhtes DiabetesRisiko bei Asiaten und Kaukasiern vermitteln, scheinen die hier betrachteten Polymorphismen lediglich Marker einer mit ihnen im Linkage Disequilibrium stehenden, kausalen genetischen Variante zu sein. Die Unterschiede in der Vererbung der VDRHaplotypen an weibliche und männliche Patienten sowie die differentielle Transmission der VDRAllele entsprechend der HLADR/DQHaplotypen unterstreicht die genetische Heterogenität von Typ 1 Diabetes mellitus in der hier untersuchten kaukasischen Population. Vor dem Hintergrund des vielfältigen Einflusses von Vitamin D auf Faktoren, die am Entstehen von Typ 1 Diabetes und Autoimmunität beteiligt sind, erscheint ein für die VDRAs soziation kausaler Polymorphismus innerhalb dieses Rezeptorgens wahrscheinlicher als ein kausaler Polymorphismus außerhalb desselben. Seine herausragende Bedeutung bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Eigenschaften von Vitamin D macht den nukleären Vitamin D Rezeptor zum potentiell interessanten ''Hebel" für eine medikamentöse Prävention und Therapie von Typ 1 Diabetes mellitus und anderen Autoimmunerkrankungen.
The sensitive detection of circulating tumour cells in patients with differentiated thyroid cancer may precede the detection of relapse by other diagnostic studies – such as serum thyroglobulin – and thus may have important therapeutic and prognostic implications. We performed reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) on blood samples from patients diagnosed with thyroid disease using two different RT-PCR sensitivities. Additionally, tissue specificity of TG mRNA-expression was determined using RNA extracts from 27 different human tissues. The lower limit of detection was 50–100 TG mRNA producing cells/ml blood using a ‘normal’ RT-PCR sensitivity and 10–20 cells/ml blood using a ‘high’ sensitivity. With the normal sensitivity TG mRNA was detected in 9/13 patients with thyroid cancer and metastasis, 63/137 patients with a history of thyroid cancer and no metastasis, 21/85 with non-malignant thyroid disease and 9/50 controls. With the high sensitivity TG mRNA was detected in 11/13 patients with thyroid cancer and metastasis, 111/137 patients with a history of thyroid cancer and no metastasis, 61/85 with non-malignant thyroid disease and 41/50 controls. Interestingly, using the normal RT-PCR sensitivity TG mRNA transcripts are specific for thyroid tissue and detectable in the peripheral blood of controls and patients with thyroid disease, which correlates with a diagnosis of metastasized thyroid cancer. However, with a high RT-PCR sensitivity, TG mRNA expression was found not to be specific for thyroid tissue and was not correlated with a diagnosis of thyroid cancer in patients. As a consequence, to date TG mRNA detected by RT-PCR in the peripheral blood cannot be recommended as a tumour marker superior to TG serum-level.
Die MRT/MRA spielt in der klinischen Diagnostik des thorakalen Gefäßsystems bisher nur eine untergeordnete Rolle. Ziel der vorliegenden Dissertation war es, die Untersuchungstechnik der MRT für entsprechende Fragestellungen zu optimieren, und im Vergleich mit anderen bildgebenden Verfahren, insbesondere CT und Sonographie, die der MRT eigenen Möglichkeiten und Limitationen aufzuzeigen. Um die von dem Geräteherstellern vorgegebenen Untersuchungsprotokolle zu optimieren, wurde zunächst der Einfluß der verschiedenen Untersuchungsmodalitäten (EKG-Triggerung, Schichtorientierung) auf die Bildqualität an 40 gesunden Probanden überprüft. Die optimierten Sequenzprotokolle wurden sodann bei 130 Patienten mit primären Erkrankungen und Anomalien der thorakalen Gefäße (Aortenaneurysmata, Aortenbogenanomalien, Aortenisthmusstenosen, Aortendissektionen, Pulmonalarterienektasien, Pulmonalarterienschlingen, Scimitar-Syndrom, AV-Malformationen) und 72 Patienten mit sekundärer Beteiligung der thorakalen Gefäße (bei Bronchialkarzinomen, Non-Hodgkin-Lymphomen, Oesophaguskarzinomen, Morbus Hodgkin, verschiedenen soliden Tumoren, Arteriitiden) angewandt. Durch Vergleich der mit den verschiedenen bildgebenden Verfahren erzielten Ergebnisse wurde die Wertigkeit der MRT/MRA ermittelt. Probandenuntersuchungen: Obwohl bei der EKG-Triggerung keine der möglichen Kombinationen von Körperlagerung und Elektrodenpositionierung einen prinzipiellen Vorteil bot, erwies sich die konventionelle Kombination (Rückenlagerung, Brustelektroden) als am wenigsten störanfällig. Eine von der Längsachse des Magnetfeldes abweichende Elektrodenanordnung, z.B. entlang der elektrischen Achse des Herzens, kann nicht empfohlen werden. Um eine optimale Abbildungsqualität zu gewährleisten, müssen für verschiedene vaskuläre Strukturen bestimmte Schichtorientierungen ausgewählt werden. Beispielsweise gelingt die Darstellung des Aortenbogens am besten in parasagittaler Schichtung, entsprechend der LAO-Projektion des Herzkatheters. Bei der Evaluierung des Potentials der MRT zur dynamischen 3-D-Visualisierung des Herzens und der thorakalen Gefäße erwies sich die koronare Schichtung als bester Kompromiss zwischen Meßzeitaufwand und Rekonstruktionsqualität. Dagegen war die MIP-Ansicht, unabhängig von der ausgewählten Schichtorientierung, diagnostisch unbrauchbar. Patientenuntersuchungen: Für jede einzelne Patientengruppe wurden optimierte minimale und erweiterte Sequenzprotokolle definiert. Der limitierende Faktor bei der MRT ist der Zustand des Patienten, dem die Dauer der Untersuchung interaktiv angepaßt werden muß. Hier darf insbesondere für die Auswahl und die Optimierung der Sequenzparameter keine Zeit verloren gehen. Bei den meist kindlichen Gefäßmißbildungen stellt die MRT, neben der transthorakalen und transoesophagealen Sonographie, das Untersuchungsverfahren der Wahl dar. Mit beiden Verfahren ist in der Regel eine suffiziente Beurteilung der Fehlbildungen möglich. In Fällen mit komplexen Fehlbildungen allerdings gelingt eine abschließende Beurteilung meist nur in der Synopsis der Ergebnisse beider Verfahren. Bei entzündlichen oder malazischen Trachealveränderungen muß häufig zusätzlich eine Tracheo- bzw. Bronchoskopie durchgeführt werden. Das Ausmaß einer Trachealstenosierung kann in der Mehrzahl der Fälle mittels MRT mit hinreichender Genauigkeit bestimmt werden. Bei den MRT-Untersuchungen der Patienten mit Aortenaneurysmata wurden ähnlich gute Ergebnisse wie von anderen internationalen Arbeitsgruppen erzielt. Infolge der relativ langen Akquisitionszeiten der MRT ergeben sich für die dissezierenden Aortenaneurysmata allerdings häufig durch Pulsationsartefakte bedingte Limitationen in der Detailgenauigkeit. Aufgrund der schnelleren Scanzeit ermöglicht die CT hier meist eine artefaktfreiere Darstellung. Nachteile der CT aber sind die Strahlenbelastung und die potentielle Nierenschädigung durch Kontrastmittel. In der Gruppe der Patienten mit sekundärer Beteiligung der thorakalen Gefäße werden mit MRT/MRA, CT und Dopplersonographie gleich gute Ergebnisse erzielt. Bei Klärung der Frage einer Gefäßinfiltration oder der Analyse von entzündlichen Gefäßveränderungen dagegen ergibt sich ein Vorteil für die MRT. Von der technischen Weiterentwicklung der MRT/MRA ist eine Erweiterung der diagnostischen Möglichkeiten auch im Bereich des thorakalen Gefäßsystems zu erwarten.
Ziel der Arbeit war es ein Cochlea-Implantat zur mehrkanaligen chronischen Elektrostimulation des Nervus cochlearis der kongenital gehörlosen weißen Katze zu entwickeln, um damit einen Beitrag zur Grundlagenforschung der zentralen Hörbahnreifung und der hierbei wichtigen kritischen Entwicklungsperioden zu leisten. Dazu wird das letztendlich mit fünf getrennt ansteuerbaren Elektrodenflächen versehene Implantat in einer Operation in die Scala tympani der meist 12 - 15 Wochen alten, gehörlosen Katzen eingesetzt und diese im Anschluß daran für etwa sechs bis acht Monate chronischen neurophysiologischen Experimenten unterzogen. Die hier geleistete Arbeit wurde nötig, da die am Markt erhältlichen, kommerziellen Humanelektroden aufgrund der für Tierversuche mangelnden mechanischen Belastbarkeit ungeeignet sind. Eine für die University of Melbourne aus der NUCLEUS®-22-Elektrode weiterentwickelte Feline-Version (Shepherd, 1993; Xu et al. 1997) der australischen Firma NUCLEUS Ltd. ist kommerziell nicht verfügbar. Im Rahmen der in den folgenden Kapiteln dargelegten theoretischen Überlegungen und Entwicklungsstufen wurde letztendlich in einem Kompromiß zwischen idealem Design und der technischen Realisierbarkeit ein (5 1)- Implantat mit den geforderten elektrischen und mechanischen Eigenschaften entwickelt (siehe Abb. 1). Dieses besteht aus einer Elektrodenspitze in Form einer Goldkugel und vier separaten, durch Silikonringe voneinander getrennten Golddrahtringen. Die Kontaktierung dieser Elektrodenflächen erfolgt rein mechanisch mittels teflonisolierter 7-fach Edelstahllitzen, die bis zur erforderlichen Steckverbindung zum Signalprozessor in einem Medical-Grade-Silikonschlauch geführt werden. Die Zuleitung der indifferenten Elektrode, die in ihrem Aufbau der Implantatspitze gleicht und aus einer etwas größeren Goldkugel besteht, wird ab etwa 3/5 der Länge in einem parallel gelegenen Schlauch geführt. Dadurch kommt sie nach erfolgter Implantation im Nackenbereich der Katze zu liegen. Beide Schläuche verlaufen subcutan bis in die Schulterblattregion und werden hier durch eine transcutane Öffnung zu dem in einer Art Pullover am Rücken getragenen Signalprozessor geführt. Alle Entwicklungsstufen wurden jeweils elektrisch und mechanisch in vitro getestet und zum Teil anschließend implantiert. Dabei kam es bei den ersten implantierten Versionen aufgrund mangelnder mechanischer Dauerbelastbarkeit immer wieder zu Beeinträchtigungen der chronischen neurophysiologischen Experimente. Diese Probleme sind mit der Version "5 1-Edelstahl an Gold geknotet" behoben worden, und der bis jetzt mit dieser Technik einzige Ausfall einer Elektrodenfläche beruhte auf einem Litzenbruch der betreffenden Edelstahlzuleitung. Eine Erweiterung auf sechs Elektrodenflächen im intracochleären Bereich ist möglich, weitergehende Entwicklungswünsche bedürften dann jedoch der Verwendung neuer Materialien und Techniken.
Bei weltweit steigender Inzidenz von Krebserkrankungen in Verbindung mit den beträchtlichen Kosten für die Therapie und limitierten finanziellen Ressourcen ist eine wirtschaftlich sinnvolle Verteilung der Geldmittel die erstrebenswerteste Strategie um für ein Maximum an Patienten eine den Umständen entsprechend maximal wirksame Therapieform zu ermöglichen. Zur Beurteilung der Kostenentstehung und verteilung bei Krebstherapien wurde eine retrospektive Analyse hinsichtlich der Dauer der verschiedenen Abschnitte der Therapie bei 30 Patienten (13 Frauen, 17 Männer) durchgeführt und die Kosten der unterschiedlichen Behandlungsabschnitte betrachtet. Am Beginn stand dabei die Frage nach der Definition der Start und Endpunkte der einzelnen zeitlichen Intervalle und am Schluß die Ermittlung der Kosten pro Zeiteinheit, um Vergleiche der einzelnen Therapieintervalle auf ökonomischer Basis zu ermöglichen. Dabei ergab sich schon für die relativ kleine Stichprobe mit verschiedensten Anamnesen und Therapiezeiten ein verlängertes kuratives Behandlungsintervall im Gegensatz zu einer im Vergleich kürzeren palliativen Behandlungsdauer. Dabei konnte gezeigt werden, daß die Kosten pro Behandlungstag in der Regel für die kurative Behandlung geringer ausfielen als für die palliative, wobei sich der stationäre Aufenthalt in jedem Fall als maßgeblicher Kostenfaktor herausstellte. Generell scheinen die Ergebnisse darauf hinzudeuten, daß, während sich die kurativen Kosten in gewissen Grenzen prognostizieren lassen, dies bei den palliativen Kosten so nicht vorhersagbar ist. Aufgrund der Qualität der retrospektiv gewonnenen Daten und ihrer eingeschränkten Übertragbarkeit sollte die Wertigkeit dieser Aussage jedoch auch mit der nötigen Kritik betrachtet werden.
Für eine erhebliche Patientenanzahl gestaltet sich bei kurativ reseziertem Primärtumor eine hepatische Metastasierung zum limitierenden Faktor für die Überlebenszeit. Aufgrund des speziellen Metastasierungsverhaltens ist das hauptsächlich die Gruppe der kolorektalen Primärtumoren, die eine hohe Inzidenz an hepatischen Filiae aufweist. Bisher profitieren nur eine sehr geringe Anzahl der Betroffenen von der Möglichkeit der operativen Resektion solitärer Läsionen. Über 70% dieser Fälle erleiden jedoch wieder intrahepatische Tumorrezidive. Die systemische oder regionale Chemotherapie konnte bisher im Vergleich zu resezierten Patienten nur geringe Verbesserungen der Überlebenszeiten bei oftmals erheblichen Einschränkung der Lebensqualität erzielen. Vor diesem Hintergrund wurde die minimal invasive Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) entwickelt, mit der es möglich ist, perkutan gezielt Tumoren in soliden parenchymatösen Organen zu zerstören. Dabei kann das umgebende Gewebe maximal geschont und der Eingriff in lokaler Anästhesie mit einem sehr kurzem Krankenhausaufenthalt und in Kürze auch ambulant durchgeführt werden. Voraussetzung für den optimalen Erfolg eines regionalen Verfahrens ist die genaue topographischen Darstellung der erzielten Koagulationsnekrose während und nach der Intervention. Die Magnetresonanztomographie hat sich bei dieser Aufgabe als nichtinvasives und genaues Instrument zur Dokumentation der intraoperativen Temperaturausbreitung durch temperatursensitive T1gew. Sequenzen und mittels optimierter Sequenzprotokolle zur Nachkontrolle der laserinduzierten Nekrosen erwiesen. Die vorliegenden Daten für eine Gruppe von 41 Patienten aus einer frühen klinischen Phase (Phase 2) behandelt mit konventionellen Applikatorsystemen und Leistungen bis zu maximal 5,6 Watt, dokumentieren eine gute lokale Tumorkontrollrate für 3 Monate und eine noch akzeptable Remissionsrate für die 6 MonatsKontrolle. Für die Gruppe der kolorektalen Karzinome konnten mittlere Überlebenszeiten von 29 Monaten dokumentiert werden. An Nebenwirkungen traten lediglich nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse und subkapsuläre Hämatome auf, was den patientenschonenden, minimal invasiven Charakter des Verfahrens unterstreicht. Die nach der KaplanMeierMethode berechneten kumulativen Überlebensraten von etwa 28 Monaten im Vergleich zu unbehandelten Lebermetastasen sind unter der Berücksichtigung der überwiegend palliativen Ausgangssituation der Patienten als Erfolg zu betrachten. Hier können mit weiter optimierten Applikationssystemen in der 3. Phase der klinischen Entwicklung weit höhere lokale Kontrollraten dokumentiert werden, deren Auswirkung auf die Gesamtüberlebenszeit noch untersucht werden muß. Damit wurde mit der MRgesteuerten LITT ein neues minimal invasives Therapieverfahren zur Erlangung einer lokalen Tumorkontrolle entwickelt, das in palliativer, aber auch in einzelnen Fällen in kurativer Situation eine Therapieoption für Patienten mit Lebermetastasen vor allem kolorektaler Tumoren bietet. Die gute Verträglichkeit mit der Beschränkung auf Lokalanästhesie macht auch die Behandlung von Patienten vertretbar, die durch lange Chemotherapie stark in der Lebensqualität eingeschränkt sind.
In der vorliegenden Arbeit wurden 12 Biopsien von ALS Patienten qualitativ und quantitativ beurteilt. Nur ein Teil der Patienten wies klinisch Sensibilitätsstörungen auf, Patienten mit Erkrankungen, die bekanntermassen polyneuropathische Schädigungen verursachen können, wurden ausgeschlossen. Es zeigte sich, dass einige der Biopsien (9 von 12 Fällen) qualitative und quantitative Veränderungen aufwiesen, die sich als primär neuronale und/oder axonale Schädigungen interpretieren lassen. In 3 von 12 Fällen fand sich quantitativ ein Normalbefund, bei 2 von diesen 3 Fällen auch qualitativ. Die typischerweise bimodalen Faserdurchmesserhistogramme der myelinisierten Fasern waren nach links verschoben. Diese Verschiebung war am ersten Gipfel deutlicher ausgeprägt als am zweiten Gipfel. Die grössten Fasern fehlten oftmals. Auch die als insgesamt noch normal befundete 3 Biopsien von ALS Patienten hatten, den ersten Gipfel betreffend, Veränderungen, die in die gleiche Richtung gingen, sich jedoch statistisch nicht signifikant von den Kontrollen unterschieden. Die Verteilung der Axondurchmesser ist, wenn auch weniger ausgeprägt, ebenfalls nach links verschoben. Die Befunde, mit besonderer Berücksichtigung der auffallenden Veränderungen an den kleinen Fasern, sprechen für ein vermehrtes Vorkommen von Regeneraten und remyelinisierten Fasern, evtl. in Kombination mit axonaler Atrophie. Es ergeben sich im Vergleich mit den dazu veröffentlichten, z. T. untereinander divergierenden Daten von sechs Arbeitsgruppen einige Übereinstimmungen. Dadurch wird deutlich, dass es sich bei den Veränderungen am N. suralis bei ALS um einen Prozess mit axonaler Atrophie, konsekutiver Bildung von Regeneraten und sekundärer De- und Remyelinisierung handelt. Unterschiede zwischen den verschiedenen Studien bestehen in der Beurteilung des Anteils an Regeneraten und Remyelinisierungen an den kleinen Fasern und damit welchen Anteil axonale Veränderungen gegenüber der Neuronopathie an der Ätiologie der ALS haben. Die vorliegenden Ergebnisse betonen die axonale Komponente der Erkrankung. Eine Beteiligung des sensiblen N. suralis am pathologischen Prozess bei ALS konnte somit in den meisten Fällen (9 von 12 Fällen) nachgewiesen werden. Die pathologischen Veränderungen unterscheiden sich qualitativ nicht von den in autoptischen Studien gefundenen Veränderungen im motorischen System; sie sind jedoch viel milder ausgeprägt. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass die Veränderungen des N. suralis bei ALS frühere pathomorphologische Krankheitsstadien repräsentiere, als die im motorischen System gefundenen. Da der N. suralis zu diagnostischen Zwecken entnommen wird, sind diese Ergebnisse auch von diagnostischer und differentialdiagnostischer Relevanz, insbesondere in der Abgrenzung zu den Polyneuropathien.
In diesen kurz bis mittelfristig erhobenen Daten hatte sich das LCS Kniegelenkssystem als Kniegelenkersatz bewährt. Die Indikation war breit zu stellen. Achsenabweichungen in der Frontalebene bis 30° und Instabilitäten des Seitenbandapparates bis 15° konnten mit dieser Endoprothese korrigiert werden. Die chronische Polyarthritis, auch mit kompletten Befall des Bewegungssystems, mit den Folgen von Muskelschwäche, Bänderdestruktion und Osteoporose wurde erfolgreich mit diesem Implantat versorgt. Gelenknahe Destruktionen mit Schwächung des implantattragenden Knochens durch starke Osteoporose oder zystische Defekte, ließen sich unter Auffüllung mit autologer Spongiosa und Verankerung des Implantates mit Zement operativ beherrschen. Die Verwendung der zementfrei zu implantierenden Version mit poröser Oberfläche zeigte radiologisch enge Knochenimplantatverbindung. Die Ergebnisse unterschieden sich kumulativ von den zementierten Fällen kaum. Die knochenresektionssparende Implantationstechnik bot bei einem notwendig werdenden Ausbau breiten Rückzug auf andere Modelle. Bei den implantatkritischen Komponenten, Tibiaplateau und Retropatellarersatz, wurde zur Verankerung der tibialen Komponente ein zentraler Fixationsstem verwendet. Nach dem Prinzip der low friction sind Plateau und rotierende Patella "metalbacked". Allerdings wurde wegen des Verdachts eines KnochenMetall Kontaktes bei der rotierenden Patellaversion zuletzt die Versorgung mit einem einfachen retropatellaren Knopf favorisiert. In den fünf Fällen bikompartimenteller Versorgung zeigte sich ein ausgezeichnetes Ergebnis hinsichtlich Schmerzreduktion und Fähigkeit zum Treppensteigen. Die radiologische Auswertung zeigte keine Korrelation zwischen Saumbildung und klinischem Resultat. Eine durchgehende Saumbildung mit Positionsänderung der Prothese, also radiologische Lockerung, fand sich nicht. Ebenso zeigte sich keine Dislokation der Polyäthylenlager an Patella und Tibia. Die Rate revisionsbedürftiger Fälle lag bei 10%. Darunter fielen drei TEPWechsel und drei Fälle operativer Lysen bei fibröser Steife. Bei der klinischen Untersuchung des Patientengutes war in keinem Fall eine massive dorsale Subluxation in 90° Beugung bzw. diesbezüglich eine Beschwerdeangabe durch den Patienten zu erheben. Ebenso zeigte sich keine massive Aufklappbarkeit bei Valgus oder Varusstreß. Die Achsenverhältnisse konnten in fast allen Fällen befriedigend wiederhergestellt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein durch Zellschrumpfung aktivierter nichtselektiver Kationenkanal, der in der M1 Sammelrohrzellinie der Maus bereits früher beobachtet worden war [Volk et al., 1995], hinsichtlich seiner Selektivität, seines Inhibitorspektrums und seines Aktivierungsmechanismus mittels der Patch ClampTechnik näher charakterisiert, und es wurde geprüft, ob dieser oder ein ähnlicher Kanal auch von anderen Zellinien exprimiert wird, wobei außer epithelialen Zellinien (HT 29 , BSC1) auch solche aus Muskel (A10) und Ner vengewebe (Neuro2a) untersucht wurden. Zellschrumpfung in symmetrischer NaClLösung mit Zusatz von 100 mM Saccharose im Bad stimulierte einen von Kationen getragenen Einwärtsstrom. Während der initialen Phase der Aktivierung durch extrazelluläre Hyperosmolarität konnten Schaltvorgänge von Einzelka nälen beobachtet werden. Die Einzelkanalleitfähigkeit in den verschiedenen Zellinien betrug 15 bis 27 pS. Der Strom stieg nach wenigen Minuten um das 30 bis 60fache an. Austausch des extrazellulären Natriums durch das schlecht permeierende NMDG führte zum kompletten Sistieren des Einwärtsstroms. Die Aktivierung des nichtselektiven Kationenstroms war unab hängig von der absoluten Osmolarität der Badlösung. Sie wurde ausschließlich durch osmo tisch bedingte Volumenabnahme (Schrumpfung) der Zellen hervorgerufen, wobei die Zell schrumpfung der Aktivierung des Stroms geringgradig vorauseilte. Die Aktivierung durch Zellschrumpfung war reversibel und konnte mit dem gleichen Zeitverlauf und mit der glei chen Leitfähigkeitszunahme auch zweimal hintereinander ausgelöst werden. Die stimulierte Kationenleitfähigkeit war hochselektiv für Kationen über Anionen, aber nichtselektiv für die monovalenten Kationen NH 4 , Natrium, Kalium und Lithium (Leitfähig keitssequenz NH 4 > Na > K > Li ). Für divalente Kationen wie Kalzium und Barium war keine Leitfähigkeit meßbar. Flufenaminsäure (100 µM) hemmte den stimulierten Einwärts strom um mehr als 80 %, Diphenylamin2Carboxylsäure (DPC) und sein Derivat Dichlor DPC (DCDPC) hatten einen etwas geringeren Hemmeffekt. Noch schwächer hemmte LOE 908. Amilorid, Quecksilber und Bumetanid hatten praktisch keine Hemmwirkung auf den stimulierten Einwärtsstrom. Maitotoxin, ein Aktivator mancher nichtselektiver Kationenka näle, hatte unter isoomotischen Bedingungen keine stimulatorische Wirkung auf den Strom. Im Gegensatz zum Ca 2 aktivierten nichtselektiven Kationenkanal, der in exzidierten Membranflecken beobachtet wird, war die Aktivierung des schrumpfungsinduzierten nicht selektiven Kationenkanals unabhängig von der zytoplasmatischen Ca 2 Konzentration. Das Ausmaß der Stimulation war allerdings vermindert, wenn die Pipettenlösung hohe Konzen trationen von Kalziumchelatoren (10 mM EGTA oder 10 mM BAPTA) enthielt. Dagegen hemmte Magnesiumentzug die Antwort auf Zellschrumpfung fast vollständig. ATP in Kon zentrationen bis 10 mM in der Pipettenlösung konnte die Aktivierung des Einwärtsstroms nicht verhindern, nur reduzieren. Dagegen unterdrückte ATPVerarmung der Zellen (durch Inkubation mit Rotenon und 2Deoxyglukose) die Antwort auf Zellschrumpfung völlig. Auch durch Zusatz von 1 mM ATP zur Pipettenlösung konnte die Antwort in ATPverarmten Zel len nicht wiedergewonnen werden, obwohl die Zellen nach Auswaschen der Stoffwechsel gifte wieder normal reagierten. Die Proteinkinasehemmstoffe Staurosporin und Calphostin C (beide in der Konzentration von 1 µM) konnten die Antwort unterdrücken. Einige auf das Zytoskelett wirksame Substanzen (Cytochalasin D und Taxol) hatten ebenfalls hemmende Wirkungen. Die Befunde der vorliegenden Arbeit zeigen, daß der schrumpfungsaktivierte nichtselekti ve Kationenkanal offenbar ubiquitär exprimiert wird. Der Aktivierungsmechanismus ist kom plex und abhängig von intrazellulärem ATP und Magnesium. Vermutlich sind Proteinkinasen und Zytoskelettelemente an der Kanalaktivierung beteiligt. Der Kanal dürfte im Rahmen der Zellvolumenregulation von Bedeutung sein und spielt möglicherweise eine Rolle für Zellpro liferation und Apoptose.
Das Endstadium der chronischen Abstoßungsreaktion ist die sogenannte Transplantatarteriosklerose. Zu den hierzu beitragenden Mechanismen zählen die Aktivierung des HLASystems und die unkontrollierte Induktion und Freisetzung von Zytokinen wie TNFa, IL1ß, IL2 etc. (Cerami 1992). Dieser permanente Entzündungsreiz unterliegt nach Monaten oder Jahren einer gewissen Autonomie (Tracey et al. 1988; Yin et al. 1993). Die Freisetzung von Zytokinen aus TLymphozyten wird jedoch durch CSA, ein anerkanntes Immunsuppressivum, nur zeitweise unterdrückt (GranelliPiperno, Inaba und Steinmann 1984). Gleichzeitig wird durch eine Sensibilisierung sowohl der glatten Muskelzellen der Gefäßmedia als auch der Endothelzellen der Intima eine Aufregulierung der Zytokinrezeptoren induziert und somit der CSAWirkung entgegengewirkt (Russel et al. 1995). Die Rolle der glatten Muskelzellen sowie der Einfluß des Endothels im pathophysiologischen Geschehen der chronischen Transplantatabstoßung ist in vivo schwer faßbar und sollte in einem in vitro Ansatz näher charakterisiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden humane glatte Muskelzellen aus der menschlichen Nabelschnur isoliert und die Kulturbedingungen für diesen Zelltyp zunächst optimiert. Durch immunzytochemische Markierungen wurden die Zellen identifiziert. Die glatten Muskelzellen wachsen zu einem konfluenten Monolayer und zeigten bei regelmäßiger Subkultivierung eine exponentielle Wachstumsphase. In anschließenden Experimenten wurden diese Zellen verschiedenen Entzündungsmediatoren ausgesetzt und die Proliferationsrate mit Hilfe des [ 3 H] Thymidineinbaues bestimmt. Zur Anwendung kamen Endothelin1, Interleukine und Tumornekrosefaktor a. Die stärksten Wachstumsstimulatoren waren TNFa (2,5 ng/ml), IL1ß (50 U/ml) und Eth (0,1 µg/ml). Die Wachstumsraten wurden um ca. 2535 % gegenüber der Kontrolle gesteigert. Mit TNFa und IL1ß in den gleichen Konzentrationen wurden auch additive Effekte gefunden. Zur Beschreibung der intrazellulären Signalwege, die durch die Einwirkung der verschiedenen Substanzen aktiviert werden, wurden in einem weiteren Ansatz die Proteinkinase C (PKC) durch Staurosporin sowie die Tyrosinkinase (TK) durch Genistein inhibiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß vorwiegend die PKC für die Induktion der Proliferation durch TNFa oder IL1 verantwortlich ist. Der Einfluß von Cyclosporin A (CSA) unter den Stimulationsbedingungen war nun von besonderem Interesse. Es zeigte sich keine deutliche Hemmung der zytokin induzierten Proliferation durch CSA im Vergleich zur Kontrolle. Da die Zellen im natürlichen Gewebeverband einer gegenseitigen Wachstums kontrolle unterliegen, wurde in einem zusätzlichen Ansatz Kulturüberstand von Endothelzellen, die ebenfalls aus der Nabelschnur isoliert wurden, mit den glatten Muskelzellen inkubiert. Dieser Überstand wurde nach 3 Tagen von den Endothel zellen gewonnen und hemmte in Konzentrationen von 1% und 10% das Wachstum der glatten Muskelzellen. Wurden die Endothelzellen mit TNFa stimuliert (vorinkubierter Überstand), so hatte dieser Überstand eine ähnliche Wirkung auf glatte Muskelzellen. Am deutlichsten konnte in dieser Versuchsserie gezeigt werden, daß die glatten Muskelzellen für eine zusätzliche TNFaStimulation (2,5 ng/ml) sensibilisiert werden, wenn sie mit dem TNFa vorinkubierten Endothelzellüberstand versetzt wurden. Die zelluläre Aktivierung durch Zytokine wird über die Proteinkinase C vermittelt. Cyclosporin A hat keine protektive Wirkung auf die zytokinvermittelte Zellaktivierung bei den untersuchten humanen glatten Muskelzellen.
In dieser Arbeit wurden die Periventrikuläre Leukomalazie und die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie analysiert. Aus neuropathologischer Sicht sind diese beiden Krankheitsbilder deutlich voneinander abgrenzbar. Die PVL zeigt nekrotische Veränderungen, Axonauftreibungen, Astrogliose, Gitterzellen und ausschließlich eine Begrenzung auf die weiße Marksubstanz. Da die Veränderungen so deutlich und massiv sind, sich gut durch bildgebende Verfahren darstellen und mit klinischer Symptomatik korrelieren lassen, hat die PVL in der Klinik die größere Bedeutung. Dies wird in Zukunft auch so bleiben, und durch die Verbesserung der bildgebenden Verfahren in Kombination mit indirekten diagnostischen Möglichkeiten (EEG, Doppler, Sehtests) wird die Erkennung der PVL eine immer größere Rolle spielen. Die Neuropathologie wird sich wohl in Zukunft mit der terminologischen Unterscheidung zurechtfinden und diese beiden Krankheitsbilder genauer voneinander differenzieren müssen. Da durch die Autopsie das Gehirn viel genauer untersucht werden kann als mit bildgebenden Verfahren, ist eine genauere Differenzierung der einzelnen Fälle möglich. Wie in dieser Arbeit zu sehen, sind die PVL-Fälle nicht so häufig anzutreffen, wie die als PTL bezeichnete Gliose mit hypertrophen Astrozyten, akut geschädigten Gliazellen oder Amphophilen Globuli, oder auch nur mit einer dieser vergleichsweise milden Veränderungen. Wie der Fall John J. NI: 7611 Kapitel 11.10 (PTL) veranschaulicht, können auch bei diesen relativ geringen Hirngewebsveränderungen klinische Auffälligkeiten vorliegen, die nicht durch konventionelle diagnostische Maßnahmen zu erklären und zu erkennen ist. Den in der Literatur erwähnten klinischen Studien gelang es nicht, die klinischen Symptome der PVL 100 %ig mit den morphologischen Veränderungen in Einklang zu bringen. Hierbei werden nur Wahrscheinlichkeiten angegeben (siehe Kapitel 6 Diagnostik und Kapitel 7 Klinik), die den Einzelfall vernachlässigen. Es können also auch mildere pathologische Veränderungen als eine PVL zu einer klinischen Symptomatik führen. Natürlich gilt das auch umgekehrt, denn nicht jede PVL-Läsion muß zur klinischen Auffälligkeit führen. Die Wahrscheinlichkeiten einer gut diagnostizierbaren PVL mit Zysten lassen darauf schließen, daß sich klinische Auffälligkeiten manifestieren. Die Klinik ist also recht uneinheitlich und läßt für den Neuropathologen keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Erkrankung zu. Wie ja bereits in Kapitel 6.7 Klinische Untersuchung erwähnt, ist die Früherkennung der Symptome von Bedeutung, um rechtzeitig fördernde Maßnahme (Physiotherapie, Mund- Eßtherapie, Sprachtherapie, psychosoziale Betreuung, Funktionstraining und Hilfsmittelversorgung) einzuleiten. Dabei kann die Diagnostik mit den verschiedenen Mitteln die Erklärung der Symptome plausibel machen, aber sie sind nicht immer korrelierbar. Selbstverständlich ist dann die klinische Symptomatik von größerer Bedeutung als die bildgebenden Verfahren. Die PTL, wie sie von Leviton und Gilles (1983) definiert ist, zeigt sich für den Neuropathologen deutlicher als für den Kliniker. Auch wenn die Autoren einen Oberbegriff schaffen wollten, legen sie sich in ihrer eigenen Arbeit von 1983 erneut fest und beschreiben die Veränderungen mit hypertrophen Astrozyten und Amphophilen Globuli als die Perinatale Telenzephale Leukoenzephalopathie (Leviton
Die Bedeutung der Apoptose und die zugrundeliegenden Mechanismen in verschiedenen pathophysiologischen Zuständen des Herzens sind noch weitgehend ungeklärt und es bleibt zu zeigen, daß die Apoptose-Signaltransduktion ähnlich reguliert wird, wie aus in vitro-Versuchen bekannt ist. Deshalb wurde die Apoptose in verschiedenen Tiermodellen kardialer Erkrankungen untersucht werden, um Hinweise auf die zugrundeliegende Signal-transduktion, durch Analyse der Proteine Bcl-2 und Bax, der finalen Exekutor-Caspase Caspase-3 oder p53 zu bekommen. Apoptose in der durch Hyperlipidämie induzierten Atherosklerose: In Aorten von 'Froxfield Heritable Hypercholesterolemic'-Kaninchen (genetische Hyperlipidämie) korrelierte die Apoptose von vaskulären glatten Muskelzellen und Makrophagen in fortgeschrittenen fibrösen Plaques mit einem 18-fachen Anstieg des proapoptotischen Bax. In Aorten Cholesterin gefütterter 'New Zealand White'-Kaninchen (0,25% Cholest., 12 Wochen) konnte eine erhöhte Baxexpression in Endothelzellen nachgewiesen werden, ohne daß morphologische Veränderungen zu beobachten waren. Die Apoptose in akut abgestoßenen allogenen Herztransplantaten (Rattenmodell) war von einer erhöhten Bax-Expression und einer totalen, posttranslationalen Degradation des antiapoptotischen Bcl-2 in ein spezifisches Degradationsprodukt durch eine Serinprotease gekennzeichnet. Die Rolle des wichtigen kardiovaskulären Mediators Stickstoffmonoxid (NO) auf die Apoptose wird kontrovers diskutiert. Da in der Zellkultur protektive Effekte von NO gezeigt werden konnten, wurde deren physiologische Relevanz in der durch Ischämie/Reperfusion induzierten Apoptose ex vivo im Langendorff-Rattenherzen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Hemmung der endogenen NO-Synthese mit L-NG-Monomethyl-L-Arginin (LNMMA, 1mM) die Apoptose potenzierte und mit einer Aktivierung der Caspase-3 korrelierte. Bcl-2 und Bax wurden nicht reguliert. Untersuchung der Regulation der Proteinexpression der eNOS (endotheliale NO-Synthase) durch den proinflammatorischen/ proatherogenen Tumor-Nekrose-Faktor-[Alpha] (TNF[Alpha]) in der Endothelzellkultur (HUVEC) gaben Hinweise auf einen, die eNOS schützenden, Interaktionspartner. Zusammenfassend konnte in allen untersuchten Modellen für Herz(-Kreislauf)-Krankheiten Apoptose nachgewiesen werden, die jeweils spezifische Charakteristika zeigt, deren genauere Aufklärung interessante Ziele zukünftiger präventiver und therapeutischer Maßnahmen verspricht. Die Befunde weisen zudem auf antiapoptotische Effekte von NO - insbesondere durch die endotheliale NO-Synthaseaktivität - hin, deren genauere Charakterisierung dazu beitragen könnte, pathophysiologische Zustände der kardiovaskulären Biologie zu erklären.
Hauptziel dieser Arbeit war die Etablierung einer Methode zur Isolierung und Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen der menschlichen Niere. Dabei wurde neben einer hohen Zellausbeute besonderer Wert auf die Reinheit der Nierenzellkulturen gelegt. Um dieses Ziel zu erreichen wurden mehrere Isolationsschritte hintereinander durchgeführt. Um eine homogenen Zellsuspension aus dem Nierenexzisat zu erhalten wurde eine mechanische Zerkleinerung und anschließend eine enzymatische Andauung durchgeführt. Dabei war ein Enzymgemisch aus Collagenase IV und DNase I mit nachfolgender Andauung mit Hyaluronidase am erfolgreichsten. Um größere Zellverbände auszuschließen wurde das Zellgemisch anschließend durch ein Stahlsieb filtriert. Durch die Percoll Dichtegradientenzentrifugation konnten die Zellen in einem weiteren Schritt separiert werden. Dadurch konnten z.B Erythrozyten, Granulozyten und ein Teil der Lymphozyten verworfen werden. Durch die unterschiedliche Antigenstruktur der Oberflächenmembran proximaler und distaler Tubuluszellen konnten mit Hilfe von monoklonalen Primär und Sekundärantikörpern, welche magnetisch markiert waren, die proximalen und distalen Tubuluszellen separiert werden. Mit Hilfe dieses immunomagnetischen Verfahrens wurden erstmals proximale und distale Tubuluszellen der menschlichen Niere in hoher Reinheit und Vitalität isoliert. Damit zeigte sich dieses Verfahren, welches bisher fast ausschließlich zur Isolierung von Blutzellen eingesetzt wurde, auch bei der Isolierung von Tubuluszellen der menschlichen Niere als erfolgreich. Die zu verschiedenen Zeitpunkten der Zellisolierung eingesetzte Immunfluoreszenzfärbung zeigte, im Vergleich zum Durchlicht, nach der Percoll Dichtegradientenzentrifugation eine Markierung von ca. 30% der Zellen. Nach der Separierung der Zellen durch die Microbeads waren fast alle Zellen (95%) markiert. Die sich anschließende Kultivierung proximaler und distaler Tubuluszellen zeigte ein einheitliches Wachstumsmuster. Beide Zellarten zeigten nach 3-4 Tagen die Bildung kleiner Kolonien, und nach 7-10 Tagen die Bildung eines homogenen Monolayers. Nach ca. 20 Tagen zeigten die Zellen eine stärker werdende Granulierung des Zytoplasmas. Nach ca. 30 Tagen stellten die Zellen das Wachstum ein und starben ab. Um die Kulturen der proximalen und distalen Tubuluszellen zu charakterisieren wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Immunfluoreszenzfärbungen, und Enzymbestimmungen im Überstand und auf den Zellen direkt durchgeführt. Dabei konnten die charakteristischen Enzymmuster und Oberflächenantigene nur für eine Zeitspanne von ca. 7 Tagen in Kultur nachgewiesen werden.