Medizin
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Um die muskarinische Modulation der GABAergen Übertragung zu untersuchen, wurden mit Hilfe der Patch- Clamp- Technik an akut isolierten IC Schnitten der Ratte (P4-P14) inhibitorische postsynaptische Ströme aufgezeichnet (IPSCs). Die Aufnahmen erfolgten bei einem Haltepotential von -60mV. In allen Experimenten konnte unter der Anwesenheit von Strychnin (0,5μM, Glycinrezeptor- Antagonist) und Kynurensäure (1mM; Glutamatrezeptoren- Antagonist) spontane GABAerge IPSCs in allen untersuchten IC-Neuronen aufgezeichnet werden. Die Anwesenheit von Kynurenat blockierte auch Ströme, die möglicherweise durch nAChRen mit der Untereinheit α7 vermittelt wurden.
Die Muskarin (1μM) Applikation zeigte, eine deutliche Erhöhung der IPSCs- Frequenz (618% der Kontrolle), was uns beweist, dass die Aktivierung von mAChRen im IC zu einer Steigerung der GABAergen Übertragung führt.
Die durch Muskarin induzierten IPSCs konnten komplett durch den GABAA- Rezeptor- Antagonisten Bicucullin (10μM und 50μM) blockiert werden. Dies zeigte, dass die IPSCS durch GABAA- Rezeptoren vermittelt wurden.
4-DAMP (50nM; M3-Rezeptor Antagonist) blockierte den durch Muskarin ausgelösten Anstieg der IPSC-Frequenz. Die Muscarin-Antagonisten Telenzepin (50nM; M1-präferierend), Methoctramin (10μM; bevorzugt M2) und Himbazin (10μM; bevorzugt M4) sowie der Nikotinrezeptor-Antagonist Mecamylamin (10μM) beeinflussten die Muskarinwirkung nicht signifikant.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die muskarinische Modulation der GABAergen Übertragung hauptsächlich durch den M3-Rezeptor vermittelt wird, während M1-, M2- und M4- sowie Nikotinrezeptoren nicht wesentlich beteiligt sind.
In Gegenwart von Tetrodotoxin (0,5μM) konnte Muscarin die IPSC-Frequenz nicht erhöhen. Dies lässt auf eine über spannungsabhängige Natriumkanäle vermittelte erhöhte Transmitterausschüttung schließen. Zudem spricht dies für eine präterminale Modulation der GABAergen Transmission durch mAChRen.
Muskarin erhöhte die Häufigkeit der GABAergen IPSCs, ohne ihre Amplituden und Zerfallskinetik zu beeinflussen, was auf einen präsynaptischen Mechanismus hindeutet.
Muskarin veränderte den Membranruhestrom und die Leitfähigkeit in den untersuchten IC-Neuronen nicht.
Der Mechanismus der durch Muscarin induzierten Verstärkung der GABAergen Übertragung im IC muss noch abgeklärt werden.
Zehn Jahre Mitmenschlichkeit
(2024)
Bei THS handelt sich um einen operativen Eingriff der Neurochirurgie, bei dem Impulse in tiefere Hirnstrukturen appliziert werden, ohne diese zu beschädigen. Die THS stellt eine etablierte Behandlungsoption bei Bewegungsstörungen von Morbus Parkinson, essentiellem Tremor und Dystonie dar. Zugleich besteht ein zunehmendes Interesse an weiteren Anwendungsmöglichkeiten für neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Insoweit wird von einem weiterwachsenden Therapieverfahren in der Neurochirurgie auszugehen sein.
Die bislang implantierten THS-Systeme sind nicht bzw. nur eingeschränkt MRT-fähig.
Aufgrund der in den letzten Jahren zu beobachtenden steigenden Anzahl an Bildgebungen, insbesondere bei MRT-Untersuchungen, stellt sich hier die Frage nach dem Umgang mit einem bildgebenden Verfahren und der Notwendigkeit MRT-fähiger THS-Systeme für das Patientenkollektiv.
Hierzu wurde in der vorliegenden Dissertation analysiert, wie viele der mit THS versorgten Patienten überhaupt ein MRT - nach erfolgreicher Implantation - benötigt haben und zu welchen Konsequenzen dies gegebenenfalls geführt hat.
Die in diesem Zusammenhang retrospektiv gesammelten Patientendaten stammen sowohl aus dem digitalen Patientensystem als auch aus telefonischen Interviews mit Patienten, die seit mindestens 12 Monaten ein THS-System implantiert bekommen haben. Es wurde erfasst, bei wem und aus welchem Grund eine CT- oder MRT-Untersuchung stattgefunden hat. Zusätzlich sind diese Daten von einem unabhängigen Neurologen dahingehend beurteilt worden, ob ein MRT anstatt eines CTs sinnvoller gewesen wäre.
Bei 28 der 54 hier teilnehmenden Patienten ist mindestens eine Bildgebung im Rahmen einer CT- oder MRT-Untersuchung erfolgt. In 16 Fällen ist dabei bei 14 dieser Patienten die Frage aufgekommen, ob ein MRT durchgeführt werden solle. In diesem Zusammenhang sind letztlich sieben MRT-Untersuchungen an sieben Patienten durchgeführt worden, drei kraniale MRT-Untersuchungen und vier Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen.
In sieben Fällen bei sechs Patienten hätte der unabhängige Neurologe zu einer MRT-Untersuchung anstatt der durchgeführten CT-Untersuchung geraten.
Von den durchgeführten MRT-Untersuchungen haben alle kranialen sowie zwei Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen zu einer konservativen Therapie geführt. Zu einer operativen Therapie haben zwei der durchgeführten Wirbelsäulen MRT-Untersuchungen geführt. Während der in diesem Patientenkollektiv durchgeführten MRT-Untersuchungen ist es zu keiner kritischen Situationen oder Folgeschäden gekommen. Aus Gründen der Patientensicherheit wird trotzdem empfohlen, soweit möglich, bei Patienten mit einem THS-Implantat eine CT-Untersuchung durchzuführen.
Aus den dieser Arbeit zu Grunde liegenden Daten lässt sich konstatieren, dass der Einsatz MRT-fähiger THS-Geräte nicht zwingend geboten ist, dies insbesondere bei jüngeren Patienten jedoch durchaus in Betracht gezogen werden sollte.
Das Harnblasenkarzinom ist einer der häufigsten Tumoren weltweit. Insbesondere die muskelinvasiven Tumoren haben eine schlechte Prognose und stellen sich morphologisch sehr unterschiedlich dar. Diese Heterogenität wird bislang bei Therapieentscheidungen nicht beachtet. Um Patienten zukünftig individuell auf den vorliegenden Subtyp des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC, muscle invasive bladder cancer) behandeln zu können und dadurch unnötige Belastungen durch Chemotherapien vermeiden zu können, ist eine einfache und kostengünstige Diagnostik erforderlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einsatz bestimmter immunhistochemischer Färbungen als ein mögliches diagnostisches Routineverfahren zur Bestimmung der vorliegenden Subtypen auszutesten. Hierzu wurde die Expression von „luminalen“ und „basalen“ Proteinen mit histologischen Subtypen des MIBCs korreliert. In einem zweiten Schritt wurde der Einfluss auf das Überleben mit und ohne adjuvante Chemotherapie untersucht.
Es wurden insgesamt 181 Tissue-Microarray-Spots analysiert. Alle histologischen Patientenproben sowie klinischen Daten stammten aus dem Universitätsklinikum Frankfurt am Main. Aus den entsprechenden Gewebeblöcken wurden Stanzen zur Erstellung eines Tissue-Microarrays (TMAs) entnommen. Diese wurden konventionell angeschnitten und histologisch mit Hämatoxylin-Eosin (H/E) sowie immunhistochemisch mit Cytokeratin 5/6 (CK5/6), Cytokeratin 20 (CK20), Glutamyl Aminotransferase-Untereinheit A bindendem Protein 3 (GATA3), Tumorsuppressor- protein p53 und Synaptophysin (SYNAPT) gefärbt.
Anhand der H/E-Schnitte wurden die vorliegenden histologischen Subtypen lichtmikroskopisch bestimmt und es folgte eine statistische Auswertung der Färbeergebnisse. Die deskriptive statistische Analyse zeigte insbesondere für die beiden Färbungen CK5/6 und GATA3 signifikante Ergebnisse. Deshalb wurden in einem zweiten Schritt alle Fälle der Studienkohorte den bekannten vier Gruppen: CK5/6 positiv, GATA3 positiv, doppelt positiv und doppelt negativ zugeordnet und näher untersucht. Es folgte eine Überlebensanalyse nach Kaplan Meier Schätzer sowie uni- und multivariate Analysen.
Die Ergebnisse zeigten eine Assoziation der Expression von CK5/6 mit einer squamösen Differenzierung (96%) und eine Assoziation der Expression von GATA3 mit einer mikropapillären Differenzierung (100%). Die adjuvante Chemotherapie ging mit einem Überlebensvorteil (HR 0,15 95%KI 0,1-0,3; p<0,001) der Patienten mit MIBC einher. Immunhistochemisch doppelt negative Patienten mit MIBC wiesen ein verringertes Gesamtüberleben auf (HR 4,96; 95%KI 1,6-15,6; p=0,006); in der Gruppe der doppelt negativen MIBCs fanden sich fünf verschiedene histologische Subtypen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die immunhistochemische Klassifizierung des MIBCs mit histologischen Subtypen assoziiert ist und dabei helfen kann, Fälle in der pathologischen Routine in „luminal“ und „basal“ zu unterteilen. Jedoch ist ein auf zwei Markern basierendes Klassifizierungssystem nicht ausreichend, um die Heterogenität des MIBCs abzubilden und die Basis für Therapieentscheidungen zu bilden.
Die vorliegende Arbeit behandelt den Vergleich zweier Geräte - „Endotrust MiFusion TLS 2“ und „Medtronic LigaSure Maryland System“ - zur endoskopischen Entnahme der Arteria radialis (RA) zur Verwendung als Bypass-Gefäß in der Herzchirurgie.
Grundsätzlich kommen in der Bypass-Chirurgie zur Herstellung eines Free-Grafts am Herzen neben der Verwendung der Thoraxarterien die Vena Saphena Magna (VSM) sowie die RA in Frage. In den aktuellen europäischen Leitlinien zur Behandlung von hochgradigen Stenosen wird die Verwendung der RA empfohlen („Class 1 Level B“-Empfehlung).
Die Frage, ob die RA für den Einsatz als Bypass-Gefäß offen oder endoskopisch entnommen werden sollte, ist in der Literatur weiterhin umstritten. In den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten wird aufgrund dieser insoweit uneindeutigen Studienlage keine Empfehlung ausgesprochen. Trotzdem ist die endoskopische Entnahme der RA im klinischen Alltag mittlerweile etabliert. Im Kontext dieser uneindeutigen Studienlage einerseits und der praktischen Bedeutung endoskopischer Entnahme andererseits ist es Zielsetzung der vorliegenden Arbeit, durch einen Gerätevergleich einen Beitrag zur Optimierung der endoskopischen Operationstechnik zu leisten. Es soll zudem aufgezeigt werden, inwieweit die endoskopische Entnahme der RA ein sicheres und effizientes Verfahren darstellt.
In der Literatur zum Vergleich von Operationstechniken zur Entnahme von Bypass-Gefäßen werden häufig histologische Untersuchungen angewendet. Diese ermöglichen eine zeitnahe Beurteilung der Qualität des entnommenen Grafts. Das ist auch in dieser Arbeit der wesentliche Grund dafür, dass die histologische Beurteilung der Qualität der RA als primärer Endpunkt angewendet wird. In Anlehnung an die Literatur wurde die strukturelle Integrität des Endothels und der Elastica interna beurteilt. Die histologische Beurteilung erfolgte nach Immunfluoreszenz-Bearbeitung der Proben.
Im Einklang mit der bestehenden Literatur zur Frage, ob die RA offen oder endoskopisch entnommen werden sollte, wurde in dieser Studie als sekundäre Endpunkte Kriterien bezüglich der Sicherheit und Effizienz der Entnahme verwendet. Dies betrifft das Auftreten von intra- und postoperativen Komplikationen, insbesondere im Hinblick auf neurologische Beeinträchtigungen am operierten Arm, sowie die Entnahmedauer und den operativen Aufwand zur Blutstillung.
Die in dieser Arbeit behandelte Studie wurde als prospektive, 1:1 randomisierte Studie mit zwei Gruppen mit jeweils 50 Patienten durchgeführt. Alle Operationen erfolgten im Zeitraum Januar 2017 bis Juli 2017 im Herzzentrum der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim.
Bezüglich der Resultate des Gerätevergleichs zeigte sich ein eindeutiges Ergebnis. Sämtliche Beurteilungskriterien, bei denen signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen aufgetreten sind, u.a. Integrität der Elastica interna, Entnahmedauer, Vorkommen von Residualblutungen, Auftreten von sensorischen Störungen fallen zugunsten des LigaSure-Systems aus.
Dabei ist unserer Meinung nach der wichtigste Einzelaspekt, dass die histologisch ermittelte Integrität der Elastica interna als Indikator für die Qualität des entnommen Grafts in der LigaSure-Gruppe signifikant besser war als in der MiFusion-Gruppe. Dagegen konnten aus der histologischen Untersuchung des Endothels keine klaren Rückschlüsse gezogen werden. Insofern besteht Unsicherheit, ob die Schädigung der Endothelschicht durch die Entnahme selbst oder durch die anschließende Präparierung der entnommenen Proben verursacht wurde.
Bezüglich der sekundären Endpunkte zeigten sich für die Mifusion-Patientengruppe im Vergleich zu anderen Studien zur endoskopischen Entnahme der RA zufriedenstellende bis gute und für die LigaSure Gruppe gute bis sehr gute Ergebnisse. Unabhängig vom verwendeten Gerät kann diese Studie deshalb als eine Bestätigung bisheriger Studien zur Vorteilhaftigkeit der endoskopischen RA-Entnahme angesehen werden. Letztlich fehlt jedoch weiterhin der Nachweis, dass eine endoskopische Entnahme unbedenklich im Hinblick auf den langfristigen kardiologischen Outcome ist. Dies bleibt zukünftiger Forschung vorbehalten.
Darüber hinaus trägt die Studie dazu bei, das klinische Erfahrungswissen über operationstechnische Details bei der Entnahme der Radialarterie zu erweitern und somit die Akzeptanz für die Verwendung der Radialarterie als Bypass-Gefäß in der koronaren Herzchirurgie zu verbessern.
Spezialwissen für SCALE
(2024)
Volker Zickermann und Eric Helfrich sind bei der Exzellenzcluster-Initiative SCALE (Subcellular Architecture of Life) dabei und werden dort ihre Expertise einbringen. Das Spezialgebiet des einen ist ein Proteinkomplex in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle. Der andere sucht schwerpunktmäßig bisher unbekannte Naturstoffe, die die Basis für neue Antibiotika sein könnten.
Herzforschung meets KI
(2024)
Moderne Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) spielen in der Wissenschaft eine immer größere Rolle. Wie Forscher des Exzellenzclusters Cardio-Pulmonary Institute (CPI) KI in der Herzbildgebung nutzen, zeigte Professor Eike Nagel im Rahmen der Bürgeruniversität der Goethe-Universität. Er leitet das Institut für experimentelle und translationale kardiovaskuläre Bildgebung am Fachbereich Medizin und forscht an der Entwicklung verbesserter Behandlungsmöglichkeiten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Mit dem Ziel, seine Forschung für alle Menschen zugänglich und verständlicher zu machen, lud Prof. Nagel interessierte Bürger*innen am 10. Mai in sein Institut ein.
Einleitung: Frailty (engl. für Gebrechlichkeit) bezeichnet eine mit hohem Alter zunehmende Verschlechterung des körperlichen und kognitiven Zustandes von Individuen, woraufhin der Körper nicht mehr in der Lage ist, adäquat auf äußere und innere Stressoren zu reagieren. Frailty ist mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate sowie längerer Krankenhausverweildauer und erhöhter postoperativer Komplikationsrate verbunden und stellt folglich einen chirurgischen Risikofaktor dar.
Problemstellung: Die Relevanz eines strukturierten Frailty Assessments in der präoperativen Risikostratifizierung führte zur Indikationsstellung, diverse validierte Risk Assessment Tools auf ihre prädiktive Vorhersagekraft bezüglich des Auftretens von postoperativen Komplikationen und postoperativer Sterbewahrscheinlichkeit zu untersuchen.
Methoden: In die vorliegende Studie wurden Patienten, die in dem Zeitraum vom 01.09.2018 und 31.01.2019 in der allgemeinchirurgischen Ambulanz vorstellig waren und einen allgemeinchirurgischen Eingriff erhielten, aufgenommen. Mittels Fragebögen wurden die Scores „Risk Analysis Index“, „Edmonton Frail Scale“ sowie „Charlson Comorbidity Index“ präoperativ erhoben und retrospektiv mit Daten aus der digitalen Patientenakte zusammengeführt. Endpunkte waren die 90-Tages- Mortalität sowie das Auftreten von schweren postoperativen Komplikationen ab Clavien Dindo Grad 3b. Die Analyse erfolgte in SPSS mittels Chi-Quadrat Test, t- Test und ROC-Kurven Analysen.
Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter der Studienkohorte lag bei 56 ± 15.9 Jahren und der Anteil männlicher Patienten überwog mit 59.2% (n=282).
Die Fragebögen wurden 739 Patienten vorlegt und 476 Patienten konnten in die Datenanalyse eingeschlossen werden. Die 90-Tages-Mortalität lag bei 2.7% (n=13) und 9% (n=43) erlitten schwere postoperative Komplikationen ab Clavien-Dindo Grad IIIb. Die Einteilung nach der ASA-Klassifikation (p=0.024), maligne Diagnosen -7-(p<0.001) und Majorkomplikationen (p<0.001) stellten präoperative Risikofaktoren für postoperative 90-Tage-Mortalität dar. Von den Risk Assessment Scores zeigte lediglich der Risk Analysis Index eine signifikante Korrelation auf (p=0.013). Ein mittels ROC-Analyse ermittelter Cut-Off Wert von 23 klassifizierte 166 (34.9%) Patienten als frail, die mit 69% Sensitivität und 66% Spezifität (AUC=0.735) ein erhöhtes Risiko für postoperatives Versterben innerhalb von 90 Tagen aufwiesen (p=0.008). Risikofaktoren für das Auftreten schwerer postoperativer Komplikationen waren die ASA-Klassifikation (p=0.041), längere Krankenhausverweildauer (p<0.001) und maligne Diagnosen (p<0.001). Der Charlson Comorbidity Index (p=0.031) und RAI-C Werte ≥ 23 (p<0.001) korrelierten signifikant mit Majorkomplikationen. Das Alter ab 65 Jahren stellte mit 77 % Spezifität und 69 % Sensitivität ebenfalls einen prädiktiven Risikofaktor für postoperative Mortalität dar (AUC=0,787).
Schlussfolgerung: Mithilfe validierter Risk Assessment Tools ist es möglich Patienten, die ein erhöhtes Risiko für postoperative negative Ereignisse aufweisen, bereits präoperativ zu erkennen. Dies ermöglicht eine bessere Beurteilung der chirurgischen Indikationsstellung sowie das rechtzeitige Ergreifen von risikominimierenden Maßnahmen. Es ist notwendig die Ergebnisse dieser Arbeit künftig mit risikominimierenden Maßnahmen zu verknüpfen und zu untersuchen, ob die Implementierung der Risk Assessment Tools zu verbesserten postoperativen Ergebnissen führt, wenn modifizierbare Faktoren verbessert werden.
In den Bürgerwissenschaften, auch bekannt unter dem englischen Begriff Citizen Science, existiert eine Vielzahl an Forschungsansätzen und Methoden. Während diese in vielen wissenschaftlichen Disziplinen gut etabliert sind, finden sich augenscheinlich relativ wenige davon in der medizinischen und Gesundheitsforschung. Allerdings zeigt ein Blick in die Praxis, dass bürgerwissenschaftliche Ansätze in der Medizin und Gesundheitsforschung durchaus praktiziert werden, jedoch häufig unter anderen Namen. Der Artikel bietet aus interdisziplinärer Perspektive einen (selektiven) Überblick über Begriffe, reflektiert diese und die dahinterstehenden Methoden und diskutiert sie vergleichend. Im Fokus steht dabei der Grad der Beteiligung der Bürger*innen bzw. Patient*innen an wissenschaftlicher Forschung.
Hintergrund: Epilepsie bezeichnet eine Erkrankung, welche durch eine anhaltende Prädisposition für Symptome, die im Zusammenhang mit einer ungewöhnlich starken oder synchronisierten elektrischen Aktivität des Gehirns auftreten (=epileptischer Anfall) charakterisiert ist. Mutationen in dem Gen DEPDC5 (Dishevelled, Egl-10 and Pleckstrin (DEP) domain-containing protein 5) sind mit fokalen Epilepsien assoziiert und führen in Tiermodellen und humanen Modellen zu einer Überaktivierung des mTOR-Signalweges. Auf neuromorphologischer Ebene zeigt sich die mTOR-Überaktivierung durch eine Vergrößerung des Zelldurchmessers und einer zunehmenden Verästelung der Neuriten. Ziel dieser Studie war es, die morphologischen Auswirkungen der DEPDC5-assoziierten mTOR-Überaktivierung in der SH-SY5Y-Neuroblastomzelllinie zu untersuchen. Dadurch soll eine Einschätzung getroffen werden, ob das im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen bereits gut etablierte SH-SY5Y-Zellmodell auch bei der Untersuchung epilepsieassoziierter Pathomechanismen zum Einsatz kommen kann.
Methoden: Unter Einsatz der CRISPR/Cas9-Methode wurden Knockout(KO)-Mutationen in Exon 2 und Exon 3 des DEPDC5-Gens erzeugt und diese mittels Sanger-Sequenzierung bestätigt. Danach wurden die Knockouts auf RNA- und Proteinebene, durch Real-time-RT-PCR und Western Blot validiert. Die bestätigten homozygoten DEPDC5-KO-Zelllinen wurden anschließend mittels Western Blot auf eine mTOR-Überaktivierung untersucht. Zuletzt erfolgte die neuromorphologische Validierung des DEPDC5-KO. Die Zellgröße proliferierender SH-SY5Y wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) untersucht. Zudem bestimmten wir die neuronale Architektur differenzierter SH-SY5Y unter Einsatz der Sholl-Analyse.
Ergebnisse: Es konnten vier unabhängige DEPDC5-KO-SH-SY5Y-Zelllinien mit homozygoten Indel-Mutationen und vorzeitigem Stoppcodon in Exon 3 generiert werden. Die erwartete Reduktion an DEPDC5-mRNA konnte mittels Real-time 10 RT-PCR nicht festgestellt werden. Die Abwesenheit des Proteins konnte durch Western Blot aber gezeigt werden. Funktionell konnte für alle Zelllinien eine mTOR-Überaktivierung mittels Western Blot nachgewiesen werden. Dabei konnte phosphoryliertes AKT (AKT serine/threonine kinase 1) als stabilster Marker etabliert werden. Auf neuromorphologischer Ebene ließ sich ein Trend in Richtung vergrößertem Zelldurchmesser bei verlängertem Auswachsen der Neuriten feststellen, wobei sich für das Modell Unterschiede zwischen den einzelnen Klonen ergaben.
Diskussion: In dieser Studie gelang es erstmals, den Zusammenhang zwischen DEPDC5-KO und einer mTOR-Überaktivierung in der onkogenen SH-SY5Y-Zelllinie zu replizieren. Das verlängerte Auswachsen der Neuriten, bei jedoch gleichbleibender Anzahl peripherer Verästelungen, stellt dabei einen neuen Befund dar und könnte durch die frühe neuronale Entwicklungsstufe des SH-SY5Y-Zellmodells erklärt werden. Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit lässt sich sagen, dass das robuste und kostengünstige SH-SY5Y-Zellmodell insbesondere für high-throughput Methoden und Screeningassays ein geeignetes Modell ist. Durch die Kombination mit reiferen Zellmodellen, wie beispielsweise iPSCs (induced pluripotent stem cells), könnte der Phänotyp eines DEPDC5-KO und anderer mTOR-assoziierter Epilepsien, möglichst umfassend in-vitro dargestellt werden.
Das Glioblastom ist eine tödliche maligne Erkrankung des zentralen Nervensystems. Etablierte Therapiekonzepte resultieren in einer Fünfjahresüberlebensrate von fünf Prozent. Die derart infauste Prognose wird unter anderem bedingt durch die Heterogenität des Tumors. Insbesondere einer Population stammzellartiger Zellen wird die Verantwortung für Resistenz und Rekurrenz des Glioblastoms zugesprochen. Die genuine Plastizität des Glioblastoms mit entsprechender Fähigkeit zur Änderungen tumorweiter Expressionsprofile und Ausbildung einzigartiger funktioneller Fähigkeiten kann ohne gezielte Beeinträchtigung von stammzellartigen Zellen womöglich nicht ausreichend überwunden werden. Als Urheber kritischer Eigenschaften erscheint die erfolgreiche Elimination dieser Population innerhalb des Glioblastoms notwendig um nachhaltige Therapieerfolge zu erzielen. Mögliche Strategien der Elimination stammzellartiger Zellen setzen an Differenzierung und Ausbeutung stammzelltypischer Signalwege zur Modulation dieser Zellen an. Hierdurch sollen zentrale Fähigkeiten der Population stammzellartiger Zellen, wie Selbsterneuerung, Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und erneute Formation heterogener Tumore, überwunden werden.
Zentrale zelluläre Prozesse, welche zum Erhalt des stammzellartigen Zustandes dieser Zellen beitragen, sind unter anderem der Hedgehog- und Notch-Signalweg. Einer Beeinträchtigung dieser Signalwege wohnt womöglich die Fähigkeit der effektiven Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen inne. Neben diesen Signalwegen gibt es eine Reihe weiterer Prozesse, welchen eine Urheberschaft an der Resistenz der Zellen zugesprochen wird. Hierzu zählt beispielweise der Prozess der Autophagie. Die Autophagie ist ein hochkonservierter zellulärer Mechanismus zur Selbsterneuerung durch Selbstdegradation fehlerhafter zellulärer Komponenten. Gleichzeitig kann die Autophagie durch eine Überaktivität zu einem spezifischen, autophagischen Zelltod beitragen. Die Modulation dieses Dualismus kann in einer Vielzahl von Tumoren, so auch im Glioblastom, das Schicksal einer tumorfördernden Autophagie in eine antitumorale Autophagie ändern.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig eine Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Beeinflussung ihrer zellulären Prozesse mittels kombinierter Therapie durch Arsentrioxid oder GANT und (-)-Gossypol gezeigt. Arsentrioxid wirkt unspezifisch unter anderem als Inhibitor von Notch- und Hedgehog-Signalweg. Diese Inhibition wurde auch in den untersuchten Zellen nachgewiesen und führte zu einer Reduktion von stammzelltypischen Markerproteinen und Fähigkeiten der Tumorgenese in -vitro und ex -vivo, sowie zur Sensitivierung gegenüber strahleninduzierten Schäden. Gegenüber einer spezifischen Hedgehog-Inhibition durch eine GANT-vermittelte Bindung an Gli-Transkriptionsfaktoren zeigten sich deutliche Vorteile der dualen Inhibition durch Arsentrioxid hinsichtlich der genannten Eigenschaften. Die Kombination der Substanzen mit dem pan-Bcl-Inhibitor (-)-Gossypol führte zu einer synergistischen Steigerung der antitumoralen Effekte. (-)-Gossypol wird in Gliomzellen insbesondere mit der Modulation der autophagischen Maschinerie und Auslösung eines autophagischen Zelltodes in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse weisen parallele Signalweginteraktionen mit effektiver Modulation des DNA-Damage-Response-Systems durch die Reduktion des Proteins CHEK als kausalen Mechanismus des Synergismus der Substanzen aus.
Die beobachteten Änderungen der typischen Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Therapie mit Arsentrioxid und (-)-Gossypol implizieren lohnende Folgeuntersuchungen zur weiteren Evaluation dieser Effekte in -vivo, um zukünftig translationale Ableitungen zu erlauben. Die Heterogenität des Glioblastoms und seine genuine Plastizität lassen sich womöglich erfolgreich durch multiple Eingriffe in unterschiedliche zelluläre Prozesse, hierunter Notch- und Hedgehog-Signaling, modulieren. Hierdurch könnten zentrale Eigenschaften des Glioblastoms eventuell effektiv verändert und Resistenz sowie Rekurrenz überwunden werden.
Sowohl die Lebenserwartung als auch die Prävalenz HIV-infizierter Patient*innen ist stetig ansteigend,aufgrund der HAART und durch verbesserte diagnostische Methoden. Nicht-AIDS-definierenden Erkrankungen sind heutzutage die führenden Todesursachen. Durch verzögerte Diagnosestellung und zurückhaltenden Therapien gynäkologischer Malignome ist die Prognose im Vergleich zur Normalbevölkerung schlechter.
In dieser retrospektiven Fall-Kontroll-Studie des Universitätsklinikums Frankfurt am Mains wurden die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome von 23 HIV-infizierten Patientinnen aus den Jahren 2009-2019 mit einer Kontrollgruppe aus dem gynäkologischen Krebszentrum der Klinik Essen Mitte verglichen, um herauszufinden, inwiefern eine HIV-Infektion das Outcome der Patientinnen beeinflusst.
Das gynäkologische Malignom, dominierend das Zervixkarzinom, trat durchschnittlich ein Jahrzehnt nach der HIV-Diagnose auf. Im Unterschied zu anderen Studien, ist unser Kollektiv überwiegend hellhäutig. Ein bekannter Drogenabusus ist häufig und zusammenhängend mit weiteren Koinfektionen.
Die HIV-Erkrankung ist bei mehr als der Hälfte der Patientinnen bereits fortgeschritten, jedoch ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten gynäkologischer Malignome und einer CD4-Zellzahl <500 CD4-Zellen/µl nachweisen. Die antiretrovirale Therapie entsprach größtenteils nicht den aktuellen Leitlinien.
Bis auf fünf Frauen wurden alle Frauen leitliniengerecht therapiert. Eine Korrelation zwischen der Therapie und der Tumorentität, der CD4-Zellzahl, dem Alter oder dem Stadium des Malignoms konnte nicht gezeigt werden.
Insgesamt liegt die 5-Jahresüberlebensrate der Kohorte bei 74.8%. Eine nicht leitliniengerechte Therapie ist nicht direkt mit einem schlechteren Outcome verbunden, jedoch mit einem weitaus kürzeren Follow-Up-Zeitraum von durchschnittlich 0.22 Jahren im Vergleich zu 4.85 Jahren bei leitlinienkonform therapierten Patientinnen. Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und unserer Kohorte vor, sodass angenommen werden kann, dass bei Vorliegen einer HIV-Infektion die Therapie des gynäkologischen Malignoms häufiger nicht leitliniengerecht ist.
Bislang existieren nur wenige Studien, die die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome bei HIV-infizierten Patientinnen untersuchen. Die Interaktion einer ART mit antineoplastischen Medikamenten und die Anwendung von Checkpointinhibitoren und einer „targeted therapy“ sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Dafür sollten HIV-Patientinnen in Therapiestudien inkludiert werden, sodass geeignete Leitlinien erarbeitet werden können.
Hintergrund: Das Benigne Prostatasyndrom (BPS) stellt die klinische Ausprägung der Benignen Prostatahyperplasie (BPH), eine Volkskrankheit der männlichen Bevölkerung, dar. Die Prostataarterienembolisation (PAE) ist ein junges, minimal-invasives Therapieverfahren, bei dem die Gefäße, welche die Prostata versorgen, mittels Embolisaten blockiert werden. Die Blutversorgung des embolisierten Gewebes wird dadurch unterbunden und nekrotisiert in der Folge. Dieser Infarkt lässt sich über eine Diffusionsminderung in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisen. Aufgrund des technisch anspruchsvollen Verfahrens und der Komplexität der prostatischen Gefäße findet die Magnetresonanzangiographie (MRA) immer mehr Beachtung zur strahlenfreien Visualisierung des Gefäßverlaufs. Das Ziel dieser Doktorarbeit bestand darin, mögliche prädiktive Faktoren für den Therapierfolg der PAE aufzudecken und dabei die Interventionsplanung, unter Anwendung und Nichtanwendung einer MRA, zu vergleichen.
Material und Methodik: In diese retrospektive Arbeit wurden 259 Patienten, die an dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universitätsklinik Frankfurt am Main eine PAE erhielten, eingeschlossen. Das Kollektiv wurde in zwei Gruppen, abhängig vom Vorhandensein einer präinterventionellen MRA, eingeteilt. Bei 137 Patienten wurde die PAE mit einer präinterventionellen MRA Rekonstruktion ausgeführt (= Gruppe A). Bei 122 Patienten erfolgte die PAE ohne vorangehende MRA Rekonstruktion (= Gruppe B). Mit Hilfe der Fragebögen International Prostate Symptom Score (IPSS), International Index of Erectile Function (IIEF) und Quality of Life (QoL) sowie MRT-Messungen (Diffusionskoeffizient, Prostatavolumen) wurden die Daten vor und nach der PAE evaluiert. Als statistische Methoden wurden die deskriptive Datenanalyse, der gepaarte Wilcoxon-Test, der Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test für nicht-parametrische Variablen sowie die Korrelationsmatrix nach Spearman verwendet.
Ergebnisse: In Gruppe A konnte eine signifikant höhere mediane Prostatavolumenreduktion (rho = 0,1827, p = 0,032448) und eine Reduktion der Strahlendosis (p = 0,000000) im Vergleich zu Gruppe B erreicht werden. In Gruppe A wurde im Verlauf eine signifikant höhere Abnahme des Diffusionskoeffizienten festgestellt als in Gruppe B (p = 0,036303). Ein infarziertes Areal nach der PAE wurde zu 59,3% (n = 67) von Patienten der Gruppe A erreicht, zu 40,7% (n = 46) erreichten dies Patienten der Gruppe B. Innerhalb der Gruppe A korrelierte der initial gemessene Diffusionskoeffizient mit dem präinterventionellen IPSS (rho = 0,3259, p = 0,0213). Weiterhin korrelierten bei Einsatz einer MRA der vor der Behandlung gemessene Diffusionskoeffizient sowie der IPSS mit der Abnahme der Beschwerden (rho = 0,3138, p = 0,0285; rho = 0,6723, p = 0,0000) und der Volumenreduktion (rho = 0,3690, p = 0,0024; rho = 0,4681, p = 0,0020). Die Reduktion des Diffusionskoeffizienten korrelierte mit der Höhe der initialen Symptomatik (rho = 0,3703, p = 0,0127) und mit der Verbesserung der Beschwerden (rho = 0,3830, p = 0,0107).
Schlussfolgerung: In Zusammenschau aller Ergebnisse sind die präinterventionelle Messung des Diffusionskoeffizienten, IPSS Erhebung sowie die Prostatavolumetrie in Verbindung mit der MRA prognostisch sinnvoll. Was die vorliegende Studie leistet, sind erste Erkenntnisse auf einem bisher kaum am Menschen untersuchten Gebiet. Dieser strahlensparende, prognostische Ansatz könnte zu einer besseren Patientenselektion beitragen und weitere Ansätze für den Einsatz von Künstlicher Intelligenz schaffen. Damit könnten Strahlendosis, Kosten und Risiken minimiert werden.
Die SAFE-KiDS-Studie wurde vom 18. Juni bis zum 10. September 2020 vor dem Hintergrund der Wiedereröffnung von Kindertagesstätten nach der ersten Welle von Infektionen mit SARS-CoV-2 durchgeführt. Es sollten epidemiologische Daten von Kindern und Mitarbeitenden in insgesamt 50 hessischen Kindertagesstätten gesammelt werden, um die Bedeutung dieser Einrichtungen für das Infektionsgeschehen nach Aufnahme des eingeschränkten Regelbetriebs zu beleuchten.
Als zentrale Untersuchungsmethode wurde die Dual-Swab Methode angewandt, um herauszufinden, ob diese für longitudinale Testungen bei Kindern geeignet ist. Für die Dual-Swab Methode wurden ein Wangen- sowie ein Analschleimhautabstrich getestet, um sowohl die respiratorische als auch die gastrointestinale Ausscheidung von SARS-CoV-2 zu erfassen. Alle freiwillig an der Studie teilnehmenden Sorgeberechtigten und Mitarbeitenden wurden gebeten, bei ihren Kindern, bzw. sich selbst, wöchentlich die Abstrichentnahme durchzuführen. Ziel war es, zu quantifizieren, wie häufig es zu inapparenten Infektionen in diesem Setting kommt. Es sollte zudem untersucht werden, ob die eigenständige Abstrichentnahme bzw. Testung durch Sorgeberechtigte eine geeignete Alternative zur Probengewinnung durch medizinisches Personal während der Pandemie darstellt.
859 Kinder im Alter zwischen 3 Monaten und 8 Jahren sowie 376 Mitarbeitende nahmen an der Studie teil. Insgesamt wurden 13.273 Abstriche, davon 7.366 Wangen- und 5.907 Analschleimhautabstriche, untersucht. Es konnte lediglich bei zwei Studienteilnehmenden und in insgesamt 3 Abstrichen eine SARS-CoV- 2 Infektion nachgewiesen werden. Bei beiden Personen handelte es sich um Mitarbeiterinnen. Bei keinem der an der Studie teilnehmenden Kinder konnte eine respiratorische oder gastrointestinale Ausscheidung von SARS-CoV-2 nachgewiesen werden. In einer Befragung am Ende der Studie wurde keine weitere, nicht in der Studie erfasste Infektion mit SARS-CoV-2 angegeben.
Das Ergebnis der Studie spricht dafür, dass Kindertagesstätten in einem Zeitraum mit vergleichsweise niedriger Inzidenz von SARS-CoV-2 in Hessen während der Studiendauer kein relevantes Reservoir für SARS-CoV-2 darstellen und inapparente Infektionen bei Kindern selten vorkamen. Außerdem lässt sich daraus schließen, dass das Risiko für eine Infektion in diesen Einrichtungen unter den während der Studienzeit durchgeführten Maßnahmen bei begrenzter Aktivität in der Bevölkerung als niedrig einzustufen war.
Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) entsteht durch eine akute Dekompensation einer vorbestehenden Leberzirrhose mit begleitendem Multiorganversagen und ist durch eine sehr hohe Kurzzeitmortalität gekennzeichnet. Die Kriterien der European Association for the Study of Chronic Liver Failure (EASL-CLIF) definieren in diesem Zusammenhang ein Lungenversagen als Abfall des Horovitz-Quotienten unter 200mmHg oder als Abfall des Quotienten aus SpO2/FiO2 unter 214. Während Lungenfunktionsstörungen als unabhängiger Risikofaktor für Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose belegt sind, wurde die Bedeutung von mechanischer Beatmung und Lungenversagen bisher nicht isoliert untersucht. Ziel der Studie ist die Rolle von mechanischer Beatmung und Lungenversagen im ACLF zu analysieren und eine mögliche Unterinterpretation in den etablierten prädiktiven Modellen zu evaluieren.
Es wurden Daten aus 775 Hospitalisationen mit intensivmedizinischer Behandlung am Universitätsklinikum Frankfurt von insgesamt 498 Patienten mit Leberzirrhose im Zeitraum März 2015 bis Juli 2019 retrospektiv erfasst und ausgewertet. ACLF und Organversagen wurden gemäß EASL-CLIF Kriterien definiert. Es erfolgte die statistische Analyse verschiedener Kohorten, wobei ACLF-Patienten mittels Propensity Score hinsichtlich CLIF-C ACLF Score und Geschlecht gematcht und anhand der pulmonalen Beeinträchtigung in eine dreiarmige Testkohorte bestehend aus 49 Patienten mit Lungenversagen, 49 Patienten mit Schutzintubation und 49 Patienten ohne pulmonale Beeinträchtigung aufgeteilt wurden.
216 Patienten zeigten ein ACLF bei Aufnahme, 121 wurden mechanisch beatmet und 68 hatten ein Lungenversagen. In der gematchten Kohorte (n=147) konnten Lungenversagen (HR 3,0) und mechanische Beatmung (HR 1,7) als unabhängige Risikofaktoren für eine hohe 28-Tage-Mortalität identifiziert werden. Der CLIF-C ACLF Score konnte als bestes Modell für die Vorhersage der Kurzzeitmortalität bestätigt werden (AUROC 0,81), zeigte allerdingt deutliche Schwächen in der Subkohorte der Patienten mit Lungenversagen (AUROC 0,49) und mechanischer Beatmung (AUROC 0,68). Eine Kalibrierung des CLIF-C ACLF Scores für diese beiden Risikofaktoren liefert auch in der Gesamtkohorte aller zirrhotischer Patienten eine signifikant verbesserte prädiktive Performance (AUROC 0,87; p=0,001).
Mechanische Beatmung und Lungenversagen sind im Rahmen eines ACLF mit einer erhöhten Kurzzeitmortalität assoziiert und nur ungenügend in den etablierten Prädiktionsmodellen abgebildet. Die Kalibrierung des CLIF-C ACLF Scores für diese Risikofaktoren führt zu einer verbesserten Vorhersagegenauigkeit.