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The synthesis of the recently characterized depsipeptide szentiamide (1), which is produced by the entomopathogenic bacterium Xenorhabdus szentirmaii, is described. Whereas no biological activity was previously identified for 1, the material derived from the efficient synthesis enabled additional bioactivity tests leading to the identification of a notable activity against insect cells and Plasmodium falciparum, the causative agent of malaria.
Mitochondria form a dynamic tubular reticulum within eukaryotic cells. Currently, quantitative understanding of its morphological characteristics is largely absent, despite major progress in deciphering the molecular fission and fusion machineries shaping its structure. Here we address the principles of formation and the large-scale organization of the cell-wide network of mitochondria. On the basis of experimentally determined structural features we establish the tip-to-tip and tip-to-side fission and fusion events as dominant reactions in the motility of this organelle. Subsequently, we introduce a graph-based model of the chondriome able to encompass its inherent variability in a single framework. Using both mean-field deterministic and explicit stochastic mathematical methods we establish a relationship between the chondriome structural network characteristics and underlying kinetic rate parameters. The computational analysis indicates that mitochondrial networks exhibit a percolation threshold. Intrinsic morphological instability of the mitochondrial reticulum resulting from its vicinity to the percolation transition is proposed as a novel mechanism that can be utilized by cells for optimizing their functional competence via dynamic remodeling of the chondriome. The detailed size distribution of the network components predicted by the dynamic graph representation introduces a relationship between chondriome characteristics and cell function. It forms a basis for understanding the architecture of mitochondria as a cell-wide but inhomogeneous organelle. Analysis of the reticulum adaptive configuration offers a direct clarification for its impact on numerous physiological processes strongly dependent on mitochondrial dynamics and organization, such as efficiency of cellular metabolism, tissue differentiation and aging.
Mitochondrial dynamics and mitophagy play a key role in ensuring mitochondrial quality control. Impairment thereof was proposed to be causative to neurodegenerative diseases, diabetes, and cancer. Accumulation of mitochondrial dysfunction was further linked to aging. Here we applied a probabilistic modeling approach integrating our current knowledge on mitochondrial biology allowing us to simulate mitochondrial function and quality control during aging in silico. We demonstrate that cycles of fusion and fission and mitophagy indeed are essential for ensuring a high average quality of mitochondria, even under conditions in which random molecular damage is present. Prompted by earlier observations that mitochondrial fission itself can cause a partial drop in mitochondrial membrane potential, we tested the consequences of mitochondrial dynamics being harmful on its own. Next to directly impairing mitochondrial function, pre-existing molecular damage may be propagated and enhanced across the mitochondrial population by content mixing. In this situation, such an infection-like phenomenon impairs mitochondrial quality control progressively. However, when imposing an age-dependent deceleration of cycles of fusion and fission, we observe a delay in the loss of average quality of mitochondria. This provides a rational why fusion and fission rates are reduced during aging and why loss of a mitochondrial fission factor can extend life span in fungi. We propose the ‘mitochondrial infectious damage adaptation’ (MIDA) model according to which a deceleration of fusion–fission cycles reflects a systemic adaptation increasing life span.
Unmasking a temperature-dependent effect of the P. anserina i-AAA protease on aging and development
(2011)
Different molecular pathways involved in maintaining mitochondrial function are of fundamental importance to control cellular homeostasis. Mitochondrial i-AAA protease is part of such a surveillance system, and PaIAP is the putative ortholog in the fungal aging model Podospora anserina. Here, we investigate the role of PaIAP in aging and development. Deletion of the gene encoding PaIAP resulted in a specific phenotype. When incubated at 27°C, spore germination and fruiting body formation are not different from that of the corresponding wild-type strain. Unexpectedly, the lifespan of the deletion strain is strongly increased. In contrast, cultivation at an elevated temperature of 37°C leads to impairments in spore germination and fruiting body formation and to a reduced lifespan. The higher PaIAP abundance in wild-type strains of the fungus grown at elevated temperature and the phenotype of the deletion strain unmasks a temperature-related role of the protein. The protease appears to be part of a molecular system that has evolved to allow survival under changing temperatures, as they characteristically occur in nature.
Blut steht für Leben - und für den Tod. Das ist in der Medizin nicht anders als in der Mythologie. Vor wenigen Jahrzehnten war die Diagnose Blutkrebs noch ein sicheres Todesurteil. Heute werden viele Leukämiekranke geheilt. An der Goethe-Universität setzt ein Schwerpunkt für Lymphom- und Leukämieforschung deutschlandweit Akzente bei Forschung und Diagnostik.
The eukaryotic glyoxalase system consists of two enzymatic components, glyoxalase I (lactoylglutathionelyase) and glyoxalase II (hydroxyacylglutathione hydrolase). These enzymes are dedicated to the removal of toxic alpha-oxoaldehydes like methylglyoxal (MG). MG is formed as a by-product of glycolysis and MG toxicity results from its damaging capability leading to modifications of proteins, lipids and nucleic acids. An efficient removal of MG appears to be essential to ensure cellular functionality and viability. Here we study the effects of the genetic modulation of genes encoding the components of the glyoxalase system in the filamentous ascomycete and aging model Podospora anserina. Overexpression of PaGlo1 leads to a lifespan reduction on glucose rich medium, probably due to depletion of reduced glutathione. Deletion of PaGlo1 leads to hypersensitivity against MG added to the growth medium. A beneficial effect on lifespan is observed when both PaGlo1 and PaGlo2 are overexpressed and the corresponding strains are grown on media containing increased glucose concentrations. Notably, the double mutant has a ‘healthy’ phenotype without physiological impairments. Moreover, PaGlo1/PaGlo2_OEx strains are not long-lived on media containing standard glucose concentrations suggesting a tight correlation between the efficiency and capacity to remove MG within the cell, the level of available glucose and lifespan. Overall, our results identify the up-regulation of both components of the glyoxalase system as an effective intervention to increase lifespan in P. anserina. Key words: Podospora anserina, aging, lifespan, glycation, glucose, methylglyoxal, advanced glycation end products
Respiratory chain complexes in dynamic mitochondria display a patchy distribution in life cells
(2010)
Background: Mitochondria, the main suppliers of cellular energy, are dynamic organelles that fuse and divide frequently. Constraining these processes impairs mitochondrial is closely linked to certain neurodegenerative diseases. It is proposed that functional mitochondrial dynamics allows the exchange of compounds thereby providing a rescue mechanism. Methodology/Principal Findings: The question discussed in this paper is whether fusion and fission of mitochondria in different cell lines result in re-localization of respiratory chain (RC) complexes and of the ATP synthase. This was addressed by fusing cells containing mitochondria with respiratory complexes labelled with different fluorescent proteins and resolving their time dependent re-localization in living cells. We found a complete reshuffling of RC complexes throughout the entire chondriome in single HeLa cells within 2–3 h by organelle fusion and fission. Polykaryons of fused cells completely re-mixed their RC complexes in 10–24 h in a progressive way. In contrast to the recently described homogeneous mixing of matrix-targeted proteins or outer membrane proteins, the distribution of RC complexes and ATP synthase in fused hybrid mitochondria, however, was not homogeneous but patterned. Thus, complete equilibration of respiratory chain complexes as integral inner mitochondrial membrane complexes is a slow process compared with matrix proteins probably limited by complete fusion. In co-expressing cells, complex II is more homogenously distributed than complex I and V, resp. Indeed, this result argues for higher mobility and less integration in supercomplexes. Conclusion/Significance: Our results clearly demonstrate that mitochondrial fusion and fission dynamics favours the re-mixing of all RC complexes within the chondriome. This permanent mixing avoids a static situation with a fixed composition of RC complexes per mitochondrion.
Background: Decoding of frequency-modulated (FM) sounds is essential for phoneme identification. This study investigates selectivity to FM direction in the human auditory system. Methodology/Principal Findings: Magnetoencephalography was recorded in 10 adults during a two-tone adaptation paradigm with a 200-ms interstimulus-interval. Stimuli were pairs of either same or different frequency modulation direction. To control that FM repetition effects cannot be accounted for by their on- and offset properties, we additionally assessed responses to pairs of unmodulated tones with either same or different frequency composition. For the FM sweeps, N1m event-related magnetic field components were found at 103 and 130 ms after onset of the first (S1) and second stimulus (S2), respectively. This was followed by a sustained component starting at about 200 ms after S2. The sustained response was significantly stronger for stimulation with the same compared to different FM direction. This effect was not observed for the non-modulated control stimuli. Conclusions/Significance: Low-level processing of FM sounds was characterized by repetition enhancement to stimulus pairs with same versus different FM directions. This effect was FM-specific; it did not occur for unmodulated tones. The present findings may reflect specific interactions between frequency separation and temporal distance in the processing of consecutive FM sweeps.
Meeting Abstract Es wurde eine zellbasierte Wundauflage mit Keratinozyten und Fibroblasten auf Basis einer kommerziellen Wundauflage (Matriderm, Collagen/Elastin-Matrix) generiert, um damit großflächige Verbrennungswunden behandeln zu können. Zunächst wurde die Expansion der Keratinozyten optimiert und die Zeit für die Anzüchtung minimiert. Ausgangsmaterial waren 1–2 cm2 Spalthaut vom Patienten. Epidermis und Dermis wurden nach einer enzymatischen Behandlung mit Thermolysin voneinander getrennt. Aus den beiden Hautkompartimenten wurden durch Trypsin- und Kollagenase I-Behandlung Keratinozyten und Fibroblasten isoliert, welche in Kollagen I-beschichteten Zellkulturflaschen expandiert wurden. Nach 10 Tagen wurden die Fibroblasten auf 100 cm2 Matriderm aufgebracht. Nach einwöchiger submerser Kultivierung wurden die Keratinozyten ausgesät. Eine Woche später wurde die Matrix an die Luft-Flüssigkeitsgrenze angehoben, um die epidermale Differenzierung einzuleiten. Nach 16 Tagen wurde das Hautäquivalent fixiert und immunhistologisch sowie elektronen-mikroskopisch begutachtet. Die Histologie zeigte eine regelgerechte Stratifizierung des epidermalen Anteils. Immunhistologisch ließ sich eine Basalmembran mit Collagen IV und Laminin 5 nachweisen. Proliferative Zellen, nachgewiesen mit KI-67 befanden sich lediglich in der basalen Region der Epidermis. Desmoglein, sowie die Differenzierungsmarker Involucrin und CK 10 wurden suprabasal nachgewiesen. Elektronenmikroskopisch waren die Basalmembran sowie die Zell-Zell-Verbindungen in Form von Desmosmen zu erkennen. Späte Differenzierungsmerkmale, wie granuläre Strukturen und verdickte Zellmembranen, fanden sich im Str. granulosum und Str. corneum. Die Studie zeigt, dass man aus Matriderm eine zellbasierte Wundauflage herstellen kann, die verglichen mit dem Ausgangsmaterial um den Faktor 50–100 vergrößert ist und deren Aufbau normaler Haut weitgehend entspricht.
Elevated tumor interstitial fluid pressure (TIFP) is a characteristic of most solid tumors. Clinically, TIFP may hamper the uptake of chemotherapeutic drugs into the tumor tissue reducing their therapeutic efficacy. In this study, a means of modulating TIFP to increase the flux of macromolecules into tumor tissue is presented, which is based on the rationale that elevated plasma colloid osmotic pressure (COP) pulls water from tumor interstitium lowering the TIFP. Concentrated human serum albumin: (20% HSA), used as an agent to enhance COP, reduced the TIFP time-dependently from 8 to 2 mm Hg in human tumor xenograft models bearing A431 epidermoid vulva carcinomas. To evaluate whether this reduction facilitates the uptake of macromolecules, the intratumoral distribution of fluorescently conjugated dextrans (2.5 mg/ml) and cetuximab (2.0 mg/ml) was probed using novel time domain nearinfrared fluorescence imaging. This method permitted discrimination and semiquantification of tumor-accumulated conjugate from background and unspecific probe fluorescence. The coadministration of 20% HSA together with either dextrans or cetuximab was found to lower the TIFP significantly and increase the concentration of the substances within the tumor tissue in comparison to control tumors. Furthermore, combined administration of 20%HSA plus cetuximab reduced the tumor growth significantly in comparison to standard cetuximab treatment. These data demonstrate that increased COP lowers the TIFP within hours and increases the uptake of therapeutic macromolecules into the tumor interstitium leading to reduced tumor growth. This model represents a novel approach to facilitate the delivery of therapeutics into tumor tissue, particularly monoclonal antibodies.
Einleitung: Für angehende Ärztinnen und Ärzte sind gründliche biochemische Kenntnisse von großer Bedeutung für das Verständnis molekularer Mechanismen, physiologischer Abläufe und pathologischer Entwicklungen. Entsprechend nimmt die biochemische Lehre im vorklinischen Abschnitt des Medizinstudiums viel Zeit in Anspruch. Zugleich ist aber die Biochemie bei den Studienanfängern ein ungeliebtes Fach: Die Stofffülle, die Komplexität molekularer Prozesse, das geforderte hohe Abstraktionsniveau und die oft unzureichenden schulischen Vorkenntnisse führen bei vielen Erstsemestern zu tiefer Abneigung gegenüber der molekularen Medizin. Um diesem Problem zu begegnen, bieten wir den Medizinstudierenden der Johann Wolfgang Goethe-Universität als vorklinisches Wahlfach eine neuartige Lehrveranstaltung an, die multimedial-biografische Vorträge mit biochemischem Unterricht kombiniert.
Methodik: Das Institut für Biochemie am FB Medizin führt eine propädeutische Lehrveranstaltung durch, in der Biografien bekannter Persönlichkeiten ebenso wie die korrespondierenden Krankheiten vorgestellt werden. Konzipiert als Wahlpflichtfach bietet diese multimediale Lehrveranstaltung (Titel: "Leben und Leiden berühmter Persönlichkeiten. Eine Einführung in die molekulare Medizin") den 40 teilnehmenden Studierenden in zehn wöchentlichen Doppelsitzungen pro Studienjahr einen breitgefächerten Lernstoff mit drei Lernzielen:
1. Im ersten Teil (45 Min.) jeder Doppelsitzung werden Leben, Leiden und Werk berühmter Persöhnlichkeiten aus Literatur, Musik, Politik, Kunst, Sport und Wissenschaft vorgestellt, die an einer bekannten Krankheit litten bzw. leiden. Unterstützt wird dieser biografische Vortrag in der Regel durch multimediale Einspielungen kurzer Video-Clips oder Musikstücke.
2. Im zweiten Teil (75 Min.) werden die molekularmedizinischen Hintergründe dieser Erkrankungen in einem biochemischen Vortrag vermittelt.
3. Dieser Vortrag wird durch Kurzreferate (jeweils 5 min.) der Studierenden zu grundlegenden biochemischen Strukturen und Prozessen ergänzt.
Unter den regelmäßig angebotenen Doppel-Themen sind: der Rockmusiker Freddy Mercury (AIDS), der Schriftsteller Ernest Hemingway (Alkoholismus), der Rock ´n Roll-Sänger Elvis Presley (Diabetes), der Komponist Ludwig van Beethoven (Morbus Crohn), der Boxer Muhammad Ali (Morbus Parkinson), der Rockmusiker Frank Zappa (Krebs).
Ergebnisse: Die Vortragsreihe wurde seit 2005 zum vierten Mal durchgeführt. Die Evaluation durch die Teilnehmer mittels Fragebogen ergab durchweg eine gute bis sehr gute Gesamtbewertung. Der Lernerfolg für die biochemischen Grundlagen wurde hoch eingeschätzt. Die multimedial präsentierten Biografien wurden als sinnvolle Ergänzung zu den molekularmedizinischen Themen empfunden.
Schlussfolgerung: Das studentische Feed-back bestätigt die Vermutung, dass diese spezifische Kombination die Attraktivität und Akzeptanz von Biochemie und Molekularbiologie bei den Studienanfängern erheblich steigert.
Was passiert auf molekularer Ebene, wenn der Körper altert? Eine Antwort darauf lautet: Es häufen sich irreparable Schäden an Zellen, an Zellbestandteilen wie den Organellen, der DNA oder Eiweißen und anderen Molekülen. DassFehler passieren, ist unvermeidlich, denn jeder Stoffwechselvorgang birgt eine gewisse Störanfälligkeit in sich. Ein junger Organismus ist dank ausgefeilter Reparatursysteme in der Lage, Fehler zu korrigieren. Nimmt diese Fähigkeit mit dem Altern ab, so treten zwei Arten von Problemen mit besonders weitreichenden Folgen auf: Fehler bei der Replikation (dem Kopieren) der DNA und molekulare Schäden, die freie Radikale anrichten. So können Defekte der DNA einerseits die Entstehung von Tumoren verursachen, andererseits aber auch Alterungsprozesse beschleunigen.
High tumor interstitial fluid pressure (TIFP) is a characteristic of most solid tumors. TIFP may hamper adequate uptake of macromolecular therapeutics in tumor tissue. In addition, TIFP generates mechanical forces affecting the tumor cortex, which might influence the growth parameters of tumor cells. This seems likely as, in other tissues (namely, blood vessels or the skin), mechanical stretch is known to trigger proliferation. Therefore, we hypothesize that TIFP-induced stretch modulates proliferation-associated parameters. Solid epithelial tumors (A431 and A549) were grown in Naval Medical Research Institute nude mice, generating a TIFP of about 10 mm Hg (A431) or 5 mm Hg (A549). Tumor drainage of the central cystic area led to a rapid decline of TIFP, together with visible relaxation of the tumor cortex. It was found by sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis and Western blot analysis that TIFP lowering yields a decreased phosphorylation of proliferation-associated p44/42 mitogen-activated protein kinase and tumor relaxation. In confirmation, immunohistochemical staining showed a decrease of tumor-associated proliferation marker Ki-67 after TIFP lowering. These data suggest that the mechanical stretch induced by TIFP is a positive modulator of tumor proliferation.
Fragestellung Intoleranzreaktionen auf nicht-steroidale Antiphlogistika sind häufig und basieren auf der Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase-1 (COX-1), wohingegen deren therapeutische Effekte auf einer COX-2 Hemmung beruhen. In dieser Studie wurde die Verträglichkeit des selektiven COX-2 Inhibitors Celecoxib bei Patienten mit Intoleranzreaktionen auf nicht-steroidale Antiphlogistika untersucht. Methodik Bei 77 Patienten (24 Männer, 53 Frauen) mit Intoleranzreaktionen auf nicht-steroidale Antiphlogistika wurden standardisierte Hauttestungen (Prick, Scratch, Epikutantestung) sowie anschließend orale fraktionierte Placebo-kontrollierte einfach blinde Expositionstestungen unter Einschluß von Celecoxib (maximale Einzeldosis 200mg, kumukative Tagesdosis 350mg) durchgeführt. Ergebnisse 21 Patienten wiesen anamnestisch lediglich Hautsymptome (Urtikaria) auf, 25 Patienten nur eine Atemwegssymptomatik (Asthma), bei 18 Patienten traten Haut- und Atemwegssymptome auf, und bei 13 Patienten war es zu einem anaphylaktischen Schock gekommen. Azetylsalizylsäure war in 38 Fällen ein Auslöser der Beschwerden. In 46 Fällen verursachten mehrere nicht-steroidale Antiphlogistika chemisch unterschiedlicher Gruppen die Symptomatik. Die orale Expositionstestung mit Celecoxib verlief bei allen 77 Patienten unauffällig. Schlußfolgerung Vor dem Hintergrund der hohen Inzidenz von Intoleranzreaktionen gegen nicht-steroidale Antiphlogistika stellt der Einsatz selektiver COX-2 Inhibitoren eine therapeutische Alternative sowie eine geeignete Maßnahme zur Prävention entsprechender Reaktionen dar.