610 Medizin und Gesundheit
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Muskelskeletterkrankungen (MSE) sind die Hauptursache für Arbeitsunfähigkeit bei Büroangestellten in Deutschland. Die Produktionsausfallkosten für MSE beliefen sich im Jahre 2017 auf 17,2 Milliarden Euro. Neben haltungsbezogenen Risikofaktoren wie die statische Körperhaltung am Büroarbeitsplatz, konnten zunehmend psychische Stressoren wie Termin- und Leistungsdruck als Risikofaktoren identifiziert werden. Arbeitgeber versuchen mittels verhaltens- und verhältnispräventiven Maßnahmen im Rahmen der (BGF) am Arbeitsplatz zur Prävention beizutragen. Insbesondere Bewegungsprogramme führen nachweislich zu einer Verringerung von MSE und Stress sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Vielversprechend sind untere andrem auch Dehninterventionen wie die wenigen bislang veröffentlichten Studien zeigen. Das „five-Business“ Dehnprogramm, dass an einem Gerät durchgeführt wird, wurde speziell für die Anwendung im Büro konzipiert und beinhaltet fünf einfache Übungen für den Rumpf. Ziel dieser Studie war es daher, die Auswirkungen des "five-Business" Trainingsprogramms für Büroangestellte auf MSE, die Lebensqualität und die Beweglichkeit zu untersuchen.
Im Rahmen der hier vorgestellten Promotionsarbeit wurde zunächst eine konkrete Methode entwickelt (Publikation 1) und anschließend der Effekt dieses Dehntrainings auf die Lebensqualität untersucht (Publikation 2). Insgesamt nahmen 313 Büroangestellte (173m/137f) mit einem Durchschnittsalter von 43,37 ± 11,24 (SD) Jahren, einer Körpergröße von 175,37 ± 9,35 cm und einem Gewicht von 75,76 ± 15,23 kg sowie einem durchschnittlichen BMI von 24,5 ± 3,81 kg/m2 freiwillig an dieser Interventionskontrollstudie teil. Die 158 Teilnehmenden der Interventionsgruppe absolvierten das Dehntraining zweimal wöchentlich für etwa zehn Minuten über eine Dauer von 12 Wochen. Die Kontrollgruppe hingegen sollte ihrem gewöhnlichen Alltag weiter nachgehen. Der Short-Form-36 Fragebogen (SF-36) wurde verwendet, um die Effekte der Intervention zu Beginn und nach 12 Wochen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu evaluieren. Nach 12 Wochen Dehntraining traten signifikante Verbesserungen in den Bereichen mentaler Summenscore (p=0,008), körperliche Funktionsfähigkeit (p<0,001), körperliche Schmerzen (p=0,01), Vitalität (p=0,025), Rolleneinschränkungen aufgrund körperlicher Probleme (p=0,018) und psychische Gesundheit (p=0,012) auf. Die Ergebnisse zeigen, dass das Dehntraining nicht nur physische Gesundheitsparameter beeinflusst, sondern ebenfalls positive Effekte bei psychischen Gesundheitsparametern hervorruft. Das Dehntraining ermöglicht demnach sowohl auf physischer als auch auf psychischer Ebene eine Entspannung. Daher deuten die Ergebnisse insgesamt darauf hin, dass ein 12-wöchiges Dehnprogramm geeignet ist, die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Büroangestellten zu verbessern. Es kann geschlussfolgert werden, dass ein solches Dehnprogramm als präventive und rehabilitative Maßnahme in der betrieblichen Gesundheitsförderung geeignet sein kann, um aktuelle Herausforderungen des zunehmenden Wettbewerbs und steigenden Produktivitätsanforderungen am Arbeitsplatz entgegenzuwirken.
Seit der Entdeckung des HI-Virus in 1983, wurden diverse Beobachtungen zu neurologischen Komplikationen bei infizierten Patienten publiziert. Dabei standen initial lebensbedrohliche Komplikationen wie opportunistische Infektionen oder cerebrale Lymphome im Vordergrund. In Zeiten der antiretroviralen Therapie rücken jedoch vermehrt andere, chronisch verlaufende Folgen der Erkrankung in den Fokus. Neurokognitive Störungen bei HIV-infizierten wurden bereits erstmals im Jahre 1986 beschrieben. Seitdem wurden neben der manifesten HIV-assoziierten Demenz auch mildere Einbußen im kongitiven Bereich - sogenannte HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) - klassifiziert, deren Diagnostik mittels diverser neuropsychologischer Testungen erfolgen kann. Hierfür sind geeignete Screening-Tools notwendig, die entsprechenden Anforderungen entsprechen sollten. Einheitliche Empfehlungen für einen bestimmten Test finden sich jedoch in aktuellen Leitlinien und Publikationen nicht. Die vorliegende Arbeit wurde zur Evaluation des MoCA-Tests (Montreal Cognitive Assessment) zur Detektion HIV-1-assoziierter neurokognitiver Störungen angefertigt.
Hierfür wurde der MoCA-Test an 89 HIV-infizierten Männern und Frauen zwischen 21 und 64 Jahren des HIV-Centers Frankfurt am Main durchgeführt und die Ergebnisse mit der gut validierten HIV-Demenz-Skala verglichen. Zudem wurde der Einfluss verschiedener Faktoren wie Geschlecht, Alter, CDC-Stadium, antiretrovirale Therapie, Dauer der HIV-Infektion, CD4-Zellzahl, Viruslast, HCV-Koinfektion, Bildung, Risikogruppenzugehörigkeit, Alkoholkonsum und CPE-Score untersucht.
Der Vergleich zwischen den absoluten Ergebnissen der HDS und des MoCA ergab einen hochsignifikanten statistischen Zusammenhang. Ein statistischer Zusammenhang konnte auch für die Parameter Alter, medikamentöse HIV-Therapie, Dauer der HIV-Infektion zum Untersuchungszeitpunkt sowie Bildung errechnet werden. Die relativen MoCA-Testergebnisse wurden sowohl mit einem Cut-off-Wert von 10 als auch einem Cut-off-Wert von 14 der HDS verglichen.
In Zusammenschau der Ergebnisse korreliert der MoCA-Test auf Grundlage der erhobenen Daten mit der HDS, wobei die Sensitivität in Bezug auf mildere kognitive Störungen niedriger als wünschenswert ist. Eine manifeste HIV-Demenz kann zuverlässig diagnostiziert werden, bei der Diagnostik von milderen Funktionseinschränkungen bestehen jedoch Limitationen. Auf Grund der einfachen Durchführung stellt er ein akzeptables alternatives Screening-Tool dar, wobei Personen mit auffälligen Testergebnissen einer weiteren neuropsychologischen Testung zugeführt werden sollten.
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Trotz intensiver Forschungsbemühungen inklusive zahlreicher Therapiestudien liegt die mediane Gesamtüberlebenszeit selbst von Patienten in gutem Allgemeinzustand noch immer unter zwei Jahren. Deshalb ist die Erforschung möglicher Resistenzmechanismen sowie neuer therapeutischer Angriffspunkte dringend erforderlich, um effizientere Therapien zu entwickeln.
Insbesondere der Tumormetabolismus hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung in der Krebsforschung gewonnen. Hier zeigte sich in anderen Tumorentitäten, dass der Metabolismus der Aminosäure Serin, insbesondere des Schlüsselenzyms der Serin-Biosynthese, der 3-Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein kann. Wir stellten uns die Frage, ob auch im Glioblastom der Serinstoffwechsel von Bedeutung für Wachstum und Überleben der Tumorzellen ist und ob dieser somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen kann.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden initial verschiedene Tumorzelllinien hinsichtlich ihrer basalen Expression von PHGDH und weiterer Schlüsselenzyme des Serinstoffwechsels auf mRNA- und Protein-Ebene analysiert. Anschließend wurde untersucht, ob sich die Expression dieser Enzyme durch Zellstress verändert. Zur weiteren Evaluierung der PHGDH als möglichem Ansatz für neue Therapien wurde deren Aktivität pharmakologisch und genetisch inhibiert. In Wachstumsanalysen wurde ferner die Abhängigkeit der Zellen von verschiedenen Serinquellen untersucht. Unter Bedingungen des Tumormikromilieus wurden Zelltod- und Redox-Stress-Parameter untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse durch eine PHGDH-Überexpression validiert.
Die basalen Expressionsniveaus der PHGDH unterschieden sich in den fünf analysierten Gliomzelllinien. Es zeigte sich keine Korrelation mit der Expression der
Serinhydroxymethyltransferase 1 und 2 (SHMT 1 und 2, zytoplasmatische bzw. mitochondriale Isoform), welche ebenfalls Schlüsselenzyme im Serinstoffwechsel sind. Unter Zellstress, welcher mittels Hypoxie oder Aktivierung des Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) induziert wurde, zeigte sich ein Anstieg der Expression von PHGDH und SHMT2. Im nächsten Schritt erfolgten Versuche mit CBR-5884, einem pharmakologischen Inhibitor der PHGDH. CBR-5884 reduzierte signifikant die intrazellulären Serin- und Glycin-Spiegel. Parallel zeigte sich eine dosisabhängige, signifikante Reduktion des Zellwachstums in allen getesteten Linien, ohne eine Induktion von Zelltod. Zelllinien mit niedriger PHGDH-Expression wurden zusätzlich bereits durch Entzug von Serin aus dem Kulturmedium signifikant in ihrem Wachstum gehemmt. Unter realistischen Bedingungen des Tumormikromilieus mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel zeigte sich unter zusätzlicher PHGDH-Inhibition mittels CBR-5884 ein signifikanter Anstieg von Zelltod-Parametern und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) einhergehend mit einer reduzierten NADPH/NADP+-Ratio. Die Ergebnisse der pharmakologischen PHGDHInhibition konnten durch eine PHGDH-Gensuppression reproduziert werden.
Umgekehrt bestätigte eine genetische PHGDH-Überexpression den protektiven Effekt eines aktiven Serinmetabolismus für die Tumorzellen.
Zusammenfassend zeigte sich in unseren Versuchen, dass unter Bedingungen des Tumormikromilieus einige Gliomzell-Linien den Serinmetabolismus induzieren, was einen protektiven Effekt für das Überleben unter widrigen Mikromilieusbedingungen zu haben scheint. Umgekehrt reduzierte eine Inhibition der PHGDH als Schlüsselenzym der Serinsynthese unter diesen Bedingungen das Wachstum von Glioblastom-Zellen und induzierte gleichzeitig Zelltod und Redoxstress. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere präklinische Testung in in vivo Modellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Serinmetabolismus einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapiestrategien im Glioblastom darstellen könnte.
Das Risiko bakterieller Infektionen durch Thrombozytenkonzentrate (TKs) ist derzeit immer noch das höchste in der Transfusionsmedizin. Dies wird hauptsächlich durch die empfindliche Physiologie der Thrombozyten und die damit verbundene erforderliche Lagerung dieser Produkte bei Raumtemperatur von 22°C ± 2°C bedingt, welche eine optimale Wachstumsbedingung für Bakterien darstellt. Mit Hilfe von predonation sampling und gewissenhaft durchgeführter Hautdesinfektion beim Spender wurden die Grundlagen zur Optimierung der bakteriellen Sicherheit von Thrombozytentransfusionen geschaffen. Allerdings ist die Übertragung von Bakterien bei der Punktion des Spenderarms immer noch die Hauptursache für bakterielle Kontamination von Thrombozytenspenden. In selteneren Fällen ist eine latente Bakteriämie des Spenders ursächlich. Denkbar ist auch eine Verunreinigung bei der Produktion.
Die Studie, welche in drei Phasen verlief, sollte die bakterielle Sicherheit von Thrombozytenkonzentraten und somit auch die Patientensicherheit dieser Produkte verbessern und gleichzeitig die Ressource „Thrombozytenkonzentrat“ optimieren.
In Phase 1 wurden drei zufällig gehäufte Transfusionszwischenfälle des Jahres 2016 untersucht und Wachstumskinetiken der verursachenden Keime erstellt. Es konnte bestätigt werden, dass Hautkeime weiterhin eine relevante Ursache bakterieller Verunreinigung darstellen. Eine Erweiterung des Spenderfragebogens bezüglich der Abfrage eines Risikos für die Übertragung multiresistenter Erreger und Kontakt zu besonderen tierischen Risikogruppen sowie die Einführung einer Mundraumkontrolle bei der ärztlichen Untersuchung könnten das Risiko der bakteriellen Kontamination der Blutspende eventuell reduzieren.
Phase 2 verglich mit PCR, Bactiflow und BacT/ALERT drei bakterielle Schnelltestmethoden synoptisch miteinander. Das Hauptaugenmerk lag hierbei auf der diagnostischen Sensitivität nach Poolbildung von bis zu 10 TKs (Pool-TKs sowie Apheresen).
Alle drei getesteten Bakterienscreeningmethoden zeigten einen zuverlässigen Bakteriennachweis auch nach erfolgter Poolbildung. Bactiflow-Mini-Pooltests konnten 2016 in die Routinetests des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen eingeführt werden und haben in der Zeit von 2016 bis 2019 zum Nachweis von zwölf Bakterienstämmen in Thrombozytenkonzentraten geführt und somit Transfusionszwischenfälle verhindert. Die Daten dieser Promotionsarbeit ermöglichen auch die Anwendung einer generischen 16s-DNA PCR-Methode oder des BacT/ALERT-Verfahrens als alternative Schnelltestmethoden.
In Phase 3 wurde schließlich die Transportstabilität der Proben validiert. Dadurch sollte Bactiflow als sicheres Schnelltestverfahren für TK-Pooltests an drei Standorten für den DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen und den DRK Blutspendedienst Nord-Ost implementiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl nach einem Transport bei Raumtemperatur als auch bei 4°C die Bakterienkonzentration innerhalb von 24 h auch bei 5er- und 10er-Pool-TKs für alle drei Testverfahren nicht unter die Nachweisgrenze fällt. Die Bakterientestung von TKs ist somit auch nach Zentralisierung an den Instituten Frankfurt und Ulm des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen sowie dem Institut Plauen des DRK Blutspendedienstes Nord-Ost zuverlässig möglich.
Die hiesige Studie konnte dabei helfen, mögliche Ursachen für bakterielle Kontaminationen zu detektieren. Ebenso wurden mit Bactiflow, 16s realtime-PCR und BacT/ALERT drei Bakterienscreeningverfahren erfolgreich für Pools von bis zu zehn Pool- oder Apherese-TKs getestet. Zuletzt konnte auch für alle dieser drei Methoden eine sichere Nutzung nach 24-stündigem Transport sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Kühlung bei 4 °C gezeigt werden. Insgesamt konnte die Studie somit zu einer Ressourcenoptimierung und einer Verbesserung der Patientensicherheit beitragen.
Hintergrund: Die LCPUFA der Zellmembran sind Ausgangspunkt für die Synthese von Lipidmediatoren und können je nach freigesetzter Fettsäure von der Zelle in pro- oder antientzündliche Mediatoren verstoffwechselt werden. LCPUFA können das Reaktionsprofil von Zellen beeinflussen, indem sie selbst oder die aus ihnen entstandenen Lipidmediatorderivate an Rezeptoren binden oder auf Genebene ihre Wirkung entfalten. Sowohl das antientzündliche Potenzial der Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA als auch die Wirkung des n-6/n-3-Verhältnisses wurden bereits in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch wurde noch nicht ausführlich auf den Einfluss einer Kombination verschiedener LCPUFA eingegangen, die sich im Hinblick auf die Verstoffwechselung von n-3- und n-6-Fettsäuren durch gleiche Enzyme wechselseitig beeinflussen können.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es deshalb, den Einfluss von mehrfach ungesättigten Fettsäuren allein und in Kombination auf die COX-2-abhängige Inflammation in A549-Lungenepithelzellen zu untersuchen. Die Inkubation der Zellen mit den Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA wurde einem LCPUFA-Mix aus diesen vier Fettsäuren gegenübergestellt. Es wurde die IL-6-Produktion und die COX-2-Expression in CM1-stimulierten A549-Zellen als Marker einer Entzündung mittels CBA bzw. Durchflusszytometrie gemessen.
Ergebnisse: Durch die Oberflächencharakterisierung der A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie konnte ihre Funktion im Immunsystem hervorgehoben werden. Die Inkubation mit den LCPUFA führte zur Aufnahme in die Zellmembran und zur weiteren Verstoffwechselung der Fettsäuren, wie sich gaschromatographisch nachweisen ließ. Der LCPUFA-Mix (0,02 pmol/Zelle) konnte die CM1 induzierte COX-2-Expression nur tendenziell erniedrigen. Im Gegensatz dazu ließ sich die COX-2-Expression durch eine gleiche Menge an EPA (0,02 pmol/Zelle) sehr signifikant (von 26,81% ± 2,78 auf 16,43% ± 1,45, p < 0,01) reduzieren. Die CM1-induzierte IL-6-Produktion wurde weder durch eine Einzellfettsäure EPA, DHA, GLA oder SDA noch den LCPUFA-Mix signifikant gesenkt.
Diskussion: In Übereinstimmung mit Corbière et al. wurden phänotypische Oberflächenmarker auf den A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie gemessen, die sie zur Antigenpräsentation gegenüber T-Lymphozyten befähigen und zeigen, dass sie Teil des Immunsystems sind.[76] Im Gegensatz zum LCPUFA-Mix inhibierte EPA die COX-2-Expression. Zwar ist EPA die Hauptkomponente des LCPUFA-Mixes, dieser enthält aber zusätzlich DHA, GLA und SDA. Eine der vorgenannten drei Fettsäuren könnte den hemmenden Effekt des EPAs auf die COX-2 gemindert haben. Es ist aber auch denkbar, dass eine Interaktion der verschiedenen Fettsäuren zu einer geringeren Hemmung geführt hat. Auch andere Forschungsergebnisse bestätigen, dass die Stärke des Effektes von Fettsäuren abhängig von ihrer Kombination und Konzentration ist. Es stellt sich ein Wirkmaximum auf die Genexpression ein, das durch weitere Erhöhung der Fettsäuren nicht gesteigert werden kann und eventuell sogar ins Gegenteil umschlagen könnte. Gleissman et al. stellten erhöhte Spiegel an AA und COX-2 sowie einen geringeren Anteil an EPA und DHA in Tumorgeweben fest.[37] Für die A549-Zellen zeigten sich in der gaschromatographischen Messung ebenfalls im Vergleich zum AA-Anteil (5,72% ± 0,09) ein geringerer EPA- (0,95% ± 0,37) und DHA-Anteil (0,60% ± 0,07). Für COX-2-Inhibitoren konnten bereits antineoplastische Eigenschaften nachgewiesen werden.[94] Dies könnte ein Grund für die eingeschränkte Zellviabilität im XTT-Test bei höheren Fettsäure-Konzentrationen sein.
Fazit: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass im Gegensatz zu DHA, GLA, SDA und dem LCPUFA-Mix nur EPA eine signifikante antiinflammatorische Wirkung auf die COX-2 ausübte. Jedoch konnte kein signifikanter antiinflammatorischer Effekt hinsichtlich der Produktion des proinflammatorischen Cytokins IL-6 festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass weder einer alleinigen Fettsäure noch dem LCPUFA-Mix eine überlegene antiinflammatorische Wirkung auf alle hier untersuchten Parameter zugeordnet werden konnte.
Die Dissertation befasst sich mit Daten zum frühinvasiven kolorektalen Karzinom aus der Westpfalz in einem Zeitraum von 6 Jahren (2010 – 2016). In diesem Zeitraum sind 11% (n=130) frühinvasive kolorektale Karzinome aufgetreten. Davon besitzen 11% (n=14) Lymphknotenmetastasen. Beim pT1 Kolonkarzinom (n=92) treten Lymphknotenmetastasen in 13% (n=12) und beim pT1 Rektumkarzinom (n=38) in 5% (n=2) auf. Zur Risikostratifizierung werden pT1 kolorektale Karzinome in Low-Risk (sm1, G1, G2) und High-Risk (sm3, G3, G4) Karzinome eingeteilt. 84% (n=109) der pT1 kolorektalen Karzinome sind gut (G1) und mäßig differenziert (G2) und 35% (n=46) besitzen eine Submucosaeindringtiefe von sm1. 15% der G1 und G2 (n=11 von 73) pT1 Kolonkarzinome und 6% der G1 und G2 (n=2 von 36) pT1 Rektumkarzinome sind nodal positiv. Ein positiver nodaler Status ist in 12% (n=4 von 33) bei pT1sm1 Kolonkarzinomen aufgetreten. Ähnliches gilt für pT1sm1 Rektumkarzinome mit 8% (n=1 von 13). Weder im sm3 Stadium noch beim G3 pT1 Rektumkarzinom ist ein no-dal positiver Status vorgekommen. Dies zeigt, dass die Einteilung in Low- und High-Risk Karzinome nach der S3–Leitlinie zu überdenken ist. Ein positiver Lymphknoten-status tritt auch bei Low-Risk Karzinomen auf und verschlechtert das onkologische Outcome signifikant. Die Überlebensraten verdeutlichen diese Erkenntnis. Frühinvasi-ve kolorektale Karzinome besitzen eine ähnliche 5 Jahres-Überlebensrate von 81% wie fortgeschrittene neoadjuvant behandelte ypT1 kolorektale Karzinome. Das Gleiche gilt für nodal negative pT1 Karzinome (83%) im Vergleich mit fortgeschrittenen nodal negativen ypT0 und ypT1 Karzinomen (81%). Auch nodal positive pT1 Karzinome und fortgeschrittene nodal positive ypT0 und ypT1 Karzinome haben ähnliche Überle-bensraten (66% versus 67%). Auch dieser Vergleich zeigt, dass frühinvasive kolorekta-le Karzinome unterschätzt werden. Zur Optimierung des onkologischen Outcomes ist eine systemische Therapie bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen - auch ohne Lymphknotenmetastasen - zur Verbesserung des Überlebens nach 5 Jahren zu erwägen. Diese Thematik bietet einen Ansatzpunkt für weitere Studien um eine konkrete Aussa-ge über die Signifikanz einer neo-oder adjuvanten Therapie bei frühinvasiven kolorek-talen Karzinomen zu ermöglichen. Ein angepasstes multimodales Therapiekonzept sowie eine adäquate Nachsorge erscheinen bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen unabdingbar.
Während hohe Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) in Form von oxidativem Stress schädliche Auswirkungen auf den Körper haben können, zeigen aktuelle Forschungsarbeiten, dass Redox-Modifikationen an Thiolresten von Proteinen reversible Signalprozesse steuern können. Dieses Prinzip der posttranslationalen Proteinmodifikation durch Redox-Signale scheint auch bei der Verarbeitung und Chronifizierung von Schmerzen von Bedeutung zu sein. Über die potenziellen Redox-modulierten Zielstrukturen im nozizeptiven System ist jedoch bisher nur wenig bekannt.
Ein potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist das kleine EF-Hand Ca2+-bindende Protein S100A4. Wie die anderen Familienmitglieder der S100-Proteinfamilie enthält S100A4 Cysteinreste, die in der Lage sind, redoxabhängig modifiziert zu werden. Studien an menschlichen Biopsien nach Gehirnverletzungen und an Mäusen in Verletzungsmodellen konnten zeigen, dass S100A4 neuroprotektiv wirkt. Darüber hinaus kann S100A4 sezerniert werden und vermittelt extrazellulär insbesondere regulatorische Funktionen innerhalb der Angiogenese, bei der Zellmigration sowie bei zellulären Differenzierungsprozessen. Die Funktionen von S100A4 im nozizeptiven System sind jedoch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten zu diesem Projekt wurde in einem Proteom-Screen beobachtet, dass S100A4 nach einer peripheren Nervenverletzung redoxabhängig im verletzten Nervengewebe hochreguliert wird. Darauf basierend wurde im Rahmen dieser Arbeit die Lokalisation von S100A4 innerhalb des nozizeptiven Systems sowie die funktionelle Bedeutung nach peripherer Nervenverletzung genauer untersucht.
Anhand von Immunfluoreszenzaufnahmen konnte gezeigt werden, dass S100A4 basal in Subpopulationen Peripherin- und NF200-positiver sensorischer Neurone lokalisiert ist. Interessanterweise führt eine Nervenverletzung nicht nur zu einer deutlichen Steigerung der S100A4-Expression im Bereich der Verletzungsstelle, sondern auch zu einer Änderung des neuronalen Verteilungsmusters. Die funktionelle Bedeutung von S100A4 für die Verarbeitung von Schmerzen wurde anhand von Verhaltenstests an Mäusen näher charakterisiert. Dafür wurden gewebsspezifische S100A4 Knockout Mäuse (Adv-S100A4-/-) und globale S100A4 Knockout Mäuse (S100A4-/-) generiert. In Modellen der akuten Nozizeption zeigten sowohl Adv-S100A4-/- als auch S100A4-/- Mäuse eine normale Reaktion auf thermische und mechanische Stimuli. Im „Spared Nerve Injury“ (SNI) Modell für periphere Neuropathien zeigten die S100A4-/- Mäuse eine im Vergleich zu wildtypischen (WT) Mäusen signifikant reduzierte mechanische Hyperalgesie, während bei den gewebsspezifischen Adv-S100A4-/- Mäusen kein verändertes Schmerzverhalten beobachtet werden konnte. Im „Crush Injury“ Modell für periphere Neuropathien war die mechanische Hyperalgesie der S100A4-/- Mäuse im Vergleich zu WT Tieren jedoch nicht verändert. Zusätzlich zur mechanischen Hyperalgesie wurden auch weitere Methoden der Quantifizierung des Schmerzverhaltens (Sciatic Functional Index, Brush Test und Wühlverhalten) etabliert. Allerdings war auch hier das Verhalten der S100A4-/- Mäuse mit dem der WT Mäuse vergleichbar. Darüber hinaus war das durch Applikation eines ROS-Donors induzierte nozizeptive Verhalten von S100A4-/- und WT Mäusen ähnlich. Man kann daher schlussfolgern, dass nach einer peripheren Nervenverletzung die S100A4-Expression insbesondere im Bereich der Verletzungsstelle hochreguliert wird. Dem gegenüber scheint S100A4 jedoch für die Schmerzverarbeitung funktionell nur von untergeordneter Bedeutung zu sein.
Ein weiteres potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist die lösliche Epoxidhydrolase (soluble epoxide hydrolase, sEH). Die funktionelle Bedeutung von sEH für die Schmerzverarbeitung wurde bereits in früheren Studien belegt, da eine Behandlung mit sEH-Inhibitoren bei Ratten zu einer reduzierten Hypersensitivität in inflammatorischen und neuropathischen Schmerzmodellen führte. Während die analgetische Wirkung von sEH-Inhibitoren bereits gut bekannt ist, wurde eine redoxabhängige Modulation der sEH-Aktivität im nozizeptiven System in bisherigen Forschungsarbeiten kaum untersucht. Bestimmte Elektrophile können die sEH inhibieren, indem sie an das redoxaktive Cystein an Position 521 der sEH binden. Forschungsarbeiten konnten in diesem Zusammenhang bereits zeigen, dass die Cys521-vermittelte Inhibition von sEH durch das Prostaglandin 15d-PGJ2 oder 9-/10-Nitrooleonsäure (NO2-OA) im kardiovaskulären System zu einer Dilatation der Koronargefäße und einer Reduktion des Blutdrucks führt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es durch eine redoxabhängige Hemmung der sEH-Funktion auch innerhalb des nozizeptiven Systems zu einer veränderten Schmerzreaktion bei Mäusen kommt. Um diese Fragestellung beantworten zu können, wurden sEH-Knockin (sEH-KI) Mäuse verwendet, deren redox-sensitives Cystein 521 durch ein Serin ersetzt wurde. Bei diesen Knockin-Mäusen können Elektrophile wie 15d-PGJ2 oder 9-/10-NO2-OA keine Enzyminhibition erzeugen. Die Charakterisierung der sEH-KI Mäuse zeigte sowohl in akuten als auch inflammatorischen Schmerzmodellen (Formalin Test und Zymosan-Pfotenentzündungsmodell) keinen Zusammenhang der Redoxmodifikation mit dem Schmerzverhalten der Mäuse. Auch in neuropathischen und viszeralen Schmerzmodellen (SNI-Modell und Modell der Zymosan-induzierten Peritonitis) konnte kein verändertes Schmerzverhalten der sEH-KI-Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet werden. Darüber hinaus war das nozizpetive Verhalten nach Applikation von 15d-PGJ2 bei sEH-KI und WT Mäusen vergleichbar. Die redoxabhängige Modulation der sEH an Cystein 521 scheint demnach, im Gegensatz zum kardiovaskulären System, im nozizeptiven System keine Rolle zu spielen.
In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, ob die endotracheale Intubation (ETI) der alternativen Atemwegssicherung mittels Larynxtubus (LT) bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit bei außerklinisch reanimierten Patienten überlegen ist.
Das retrospektiv erfasste Kollektiv dieser monozentrischen Studie umfasst 222 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2014 nach nicht-traumatischem Herz-Kreislauf-Stillstand außerhalb der Klinik (engl.: Out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) präklinisch primär mit Endotrachealtubus (ET) oder LT versorgt und anschließend auf die internistische Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt am Main aufgenommen wurden. Endpunkte der Studie waren die innerklinische Gesamtmortalität während des Krankenhausaufenthaltes sowie die Überlebensrate nach 24 Stunden.
In die Analyse wurden 208 Patienten einbezogen, von denen präklinisch 48 Patienten mit LT (23 %) und 160 Patienten mit ET (77 %) intubiert wurden. Die innerklinische Sterblichkeitsrate lag insgesamt bei 85 % (n=176); darunter 23 % LT- und 77 % ET-versorgte Patienten. Zwischen den beiden Methoden zur Atemwegssicherung zeigten sich sowohl in einer univariaten Analyse (Hazard ratio [HR]=0,98; 95 % Konfidenzintervall [K.I.] 0,69-1,39; p=0,92) als auch in einer multivariaten Cox-Regressionsmodell (adjustierte HR=1,01; 95 % K.I. 0,76-1,56; p=0,62) keine Unterschiede. Die ersten 24 Stunden nach OHCA überlebten 38 % aller Patienten; auch hier unterschieden sich die beiden Patientenkollektive nicht signifikant voneinander (univariate HR=1,04; 95 % K.I. 0,71-1,52; p=0,83).
Ferner veranschaulichte eine Propensity-Score-Matching-Analyse (PSM) mit einer Subgruppe von 120 Patienten, zusammengestellt in einem 3:1 Verhältnis (ET:LT), sowohl mit Blick auf die Überlebensrate bis zur Krankenhausentlassung (Propensity-adjustierte HR=0,99; 95 % K.I. 0,65-1,51; p=0,97) als auch auf die Mortalität in den ersten 24 Stunden (Propensity-adjustierte HR=1,04; 95 % K.I. 0,44-2,36; p=0,96) vergleichbare Ergebnisse beim Atemwegsmanagement mit LT bzw. ET.
Die frühe Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung (HR=0,47; 95 % K.I. 0,28-0,77; p=0,003) sowie der frühe Beginn einer systemischen empirischen antibiotischen Therapie (HR=0,28; 95% K.I. 0,17-0,45; p<0,001) konnten überdies als signifikant positive Prädiktoren für das Überleben in einer angepassten Cox-Regressionsanalyse herausgearbeitet werden.
Im Gesamten konnte somit demonstriert werden, dass die initiale präklinische Anwendung des LT nach OHCA der ETI hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht untergeordnet ist. Neuester Literatur zufolge ist sie womöglich sogar überlegen. Dies gilt es in weiteren Studien zu bestätigen.
Muskelskelett-Erkrankungen (MSE) bei Büroangestellten sind häufig mit einer höheren Muskelspannung und einer eingeschränkten Bewegungsreichweite assoziiert. Ein hohes präventives Potential haben daher Dehntrainings, da durch eine muskuläre Relaxation die Muskelspannung reduziert werden kann und gleichzeitig auf psychischer Ebene eine Möglichkeit zur Entspannung geboten wird. Auch im Rahmen von Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF), die im Kontext der Arbeitsmedizin immer mehr an Bedeutung gewinnt, stellen Dehntrainings einen erfolgsversprechenden Ansatz dar. Allerdings sind die bislang überprüften Ansätze sehr zeitaufwendig, was zu einem erheblichen Verlust an Arbeitszeit führt. Ein Dehnprogramm mit geringem Zeitaufwand ist das gerätegestützte „five-Business“ Dehntraining, bei dem in fünf Übungen ganze Muskelketten intensiv gedehnt werden. Da das Gerät individuell einstellbar ist, ist die Trainingsintensität standardisiert und gleichzeitig individualisiert. Ziel dieser Studie war daher das five-Business“ Dehntraining auf seine Wirksamkeit hinsichtlich einer Verbesserung der Beweglichkeit, der Lebensqualität und von MSE zu evaluieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde in der ersten Publikation zunächst eine konkrete Methode erarbeitet, die anschließend als 12-wöchige Intervention bei Büroangestellten (Training zwei Mal wöchentlich für je 10 Minuten) umgesetzt wurde. Für die zweite Publikation wurden Veränderungen in der Beweglichkeit im Anschluss an die Intervention und deren Abhängigkeit von soziodemographischen und anthropometrischen Faktoren analysiert. Dazu wurden fünf Beweglichkeitstests verwendet: der Finger-Boden-Abstand und die Lateralflexion wurden mit einem Maßband evaluiert, während die Gelenkwinkel beim modifizierten Schultertest nach Janda, dem modifizierten Thomas Test und der Retroflexion des Rumpfes nach Janda mit einem digitalen Inklinometer gemessen wurden. Insgesamt nahmen 216 (79w; 137m) Probanden im Alter von 44,81 ± 10,55 Jahren freiwillig an der Studie teil. Die Probanden waren 1,76 ± 0,09 m groß und wogen 78,03 ± 15,11 kg. Die mittleren Unterschiede zeigten, dass die Probanden im Schultertest (rechts: 2,1 ± 7,7°, p = 0,001; links: 2,7 ± 10,11°, p = 0,001), in der nach Janda modifizierten Retroflexion des Rumpfes (5,4 ± 8,6°, p<0,001), im Finger-Boden-Abstand (-1,9 ± 4,0 cm, p<0,001) und in der Lateralflexion relativ zur Körpergröße (rechts: -0,004 ± 0,01, p = 0,002; links: -0,004 ± 0,01, p<0,001) Zuwächse im Bewegungsausmaß erzielten. Im Thomas Test zeigten die Probanden eine Abnahme der Flexibilität (rechts: -2,1 ± 4,5°, p<0,001; links: -1,2 ± 4,7°, p = 0,001). In allen Tests zeigten die Effektstärken geringe bis mittlere Effekte (d = 0,24 - 0,62). Probanden mit unterdurchschnittlicher Beweglichkeit im Prä-Test zeigten die höchsten Beweglichkeitszuwächse. Weder Alter, Körpergröße, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) noch Geschlecht hatten einen signifikanten Einfluss auf die Beweglichkeitsveränderungen. Insgesamt kann für das „five-Business“ Dehntraining resümiert werden, dass es effektiv zur Beweglichkeitssteigerung beiträgt. Der vergleichsweise geringe Zeitaufwand ist ausreichend, um insbesondere bei unterdurchschnittlicher Flexibilität zu einem Gewinn an Bewegungsreichweite beizutragen. Da weder soziodemographische noch anthropometrische Faktoren die Beweglichkeitsveränderungen signifikant beeinflussten, kann das „five-Business“ Dehntraining auch bei heterogen zusammengesetzten Kollektiven angewendet werden. Somit ist es als wirksame Dehnintervention als BGF Maßnahme für schreibtischgebundenen Büroangestellte einsetzbar.
Nematophilic bacteria as a source of novel macrocyclised antimicrobial non-ribosomal peptides
(2020)
A solution to ineffective clinical antimicrobials is the discovery of new ones from under-explored sources such as macrocyclic non-ribosomal peptides (NRP) from nematophilic bacteria. In this dissertation an antimicrobial discovery process –from soil sample to inhibitory peptide– is demonstrated through investigations on six nematophilic bacteria: Xenorhabdus griffiniae XN45, X. griffiniae VH1, Xenorhabdus sp. nov. BG5, Xenorhabdus sp. nov. BMMCB, X. ishibashii and Photorhabdus temperata. To demonstrate the first step of bacterium isolation and species delineation, endosymbionts were isolated from Steinernema sp. strains BG5 and VH1 that were isolated directly from soil samples in Western Kenya. After genome sequencing and assembly of novel Xenorhabdus isolates VH1 and BG5, species delineation was done via three overall genome relatedness indices. VH1 was identified as X. griffiniae VH1, BG5 as Xenorhabdus sp. nov. BG5 and X. griffiniae BMMCB was emended to Xenorhabdus sp. nov. BMMCB. The nematode host of X. griffiniae XN45, Steinernema sp. scarpo was highlighted as a putative novel species. To demonstrate the second step of genome mining and macrocyclic non-ribosomal peptide structure elucidation, chemosynthesis and biosynthesis, the non-ribosomal peptide whose production is encoded by the ishA-B genes in X. ishibashii was investigated. Through a combination of refactoring the ishA-B operon by a promoter exchange mechanism, isotope labelling experiments, high resolution tandem mass spectrometry analysis, bioinformatic protein domain analysis and chemoinformatic comparisons of actual to hypothetical mass spectrometry spectra, the structures of Ishipeptides were elucidated and confirmed by chemical synthesis. Ishipeptide A was a branch cyclic depsidodecapeptide macrocyclised via an ester bond between serine and the terminal glutamate. It chemosynthesis route was via a late stage macrolactamation and linearised Ishipeptide B was synthesised via solid phase iterative synthesis. Ishipeptides were not N-terminally acylated despite being biosynthesised from the IshA protein that had a C-starter domain. It was highlighted that more than restoration of the histidine active site of this domain is required to restore N-terminal acylation activity.
To demonstrate the final step of determination of antimicrobial activity, minimum inhibitory concentrations of Ishipeptides and Photoditritide from Photorhabdus temperata against fungi and bacteria were determined. None were antifungal while only the macrocyclic compounds were inhibitory, with Ishipeptide A inhibitory to Gram-positive bacteria at 37 µM. The cationic Photoditritide, a cyclic hexapeptide macrocyclised via a lactam bond between homoarginine and tryptophan, was 12 times more inhibitory (3.0 µM), even more effective than a current clinical compound, Ampicillin (4.2 µM). For both, macrocyclisation was hypothesised to contribute to antimicrobial activity. Ultimately, this dissertation demonstrated not only nematophilic bacteria as a source of novel macrocyclic antimicrobial non-ribosomal peptides but also a process of antimicrobial discovery–from soil sample to inhibitory peptide– from these useful bacteria genera. This is significant for the fight against antimicrobial resistance.