610 Medizin und Gesundheit
Refine
Year of publication
- 2020 (867) (remove)
Document Type
- Article (678)
- Doctoral Thesis (103)
- Preprint (66)
- Contribution to a Periodical (10)
- Part of Periodical (6)
- Book (3)
- Master's Thesis (1)
Has Fulltext
- yes (867)
Keywords
- COVID-19 (20)
- inflammation (17)
- SARS-CoV-2 (11)
- quality of life (8)
- Quality of life (7)
- biomarker (7)
- cancer (7)
- macrophage (7)
- obesity (7)
- ADHD (6)
- depression (6)
- MRI (5)
- Machine learning (5)
- immunotherapy (5)
- pain (5)
- polytrauma (5)
- stroke (5)
- ACLF (4)
- EEG (4)
- Epilepsy (4)
- HIV (4)
- Inflammation (4)
- Rare diseases (4)
- Stroke (4)
- TAVI (4)
- aortic stenosis (4)
- autophagy (4)
- bipolar disorder (4)
- bladder cancer (4)
- breast cancer (4)
- cognition (4)
- coronavirus (4)
- cytokines (4)
- drug resistance (4)
- exercise (4)
- portal hypertension (4)
- schizophrenia (4)
- tumor microenvironment (4)
- Abdominal aortic aneurysm (3)
- Aortic stenosis (3)
- Biomarkers (3)
- Cardiovascular magnetic resonance (3)
- Cirrhosis (3)
- DNA methylation (3)
- Diagnostics (3)
- Diagnostik (3)
- Endovascular repair (3)
- Gesundheitsökonomie (3)
- Health economics (3)
- Heart failure (3)
- Human behaviour (3)
- Hypoxia (3)
- Infections (3)
- Macrophages (3)
- Magnetic resonance imaging (3)
- Mortality (3)
- NASH (3)
- Offene Versorgung (3)
- Open repair (3)
- Peri-implantitis (3)
- Postural control (3)
- Register (3)
- Registries (3)
- Registry (3)
- Strength training (3)
- Treatment (3)
- acute-on-chronic liver failure (3)
- apoptosis (3)
- attention (3)
- child (3)
- chimeric antigen receptor (3)
- complications (3)
- cytotoxicity (3)
- epilepsy (3)
- glioblastoma (3)
- glioma (3)
- hippocampus (3)
- integrins (3)
- iron (3)
- machine learning (3)
- macrophages (3)
- mesenchymal stromal cells (3)
- miRNA (3)
- microRNA (3)
- microbiome (3)
- migration (3)
- neuroblastoma (3)
- neurodegeneration (3)
- outcome (3)
- ovarian cancer (3)
- physical activity (3)
- precision medicine (3)
- prevalence (3)
- prevention (3)
- proliferation (3)
- prostate cancer (3)
- proteostasis (3)
- psoriasis (3)
- reactive oxygen species (3)
- sulforaphane (3)
- toxicity (3)
- 3D printing (2)
- 3D rapid prototyping (2)
- AML (2)
- ATP (2)
- Abdominelles Aortenaneurysma (2)
- Alzheimer’s disease (2)
- Artificial intelligence (2)
- Ascites (2)
- Ataxia telangiectasia (2)
- Autism spectrum disorder (2)
- BMI (2)
- Bibliometrics (2)
- Bladder cancer (2)
- Borrelia (2)
- CD19 (2)
- CD44 (2)
- CNN (2)
- Cancer (2)
- Cardiology (2)
- Cerebrospinal fluid (2)
- Children (2)
- Clinical decision support systems (2)
- Cohort studies (2)
- Computer-assisted diagnosis (2)
- Critical care (2)
- DTI (2)
- Database searching (2)
- Datenschutz (2)
- Dementia (2)
- Depression (2)
- Emergency room (2)
- Endoscopy (2)
- Endovaskuläre Behandlung (2)
- Epidemiology (2)
- Erweiterter Suizid (2)
- Europe (2)
- Extended suicide (2)
- Gemeinschaftliche Selbsttötung (2)
- Gene expression (2)
- Gene regulation (2)
- General practice (2)
- Genetics (2)
- Germany (2)
- Glioma (2)
- HIV-1 (2)
- Healthy adults (2)
- Hepatocellular carcinoma (2)
- IDH mutation (2)
- IL-10 (2)
- Immunohistochemistry (2)
- Immunological methods (2)
- Immunologische Methoden (2)
- Immunology (2)
- In vitro (2)
- Klebsiella pneumoniae (2)
- Klinische Ergebnisse (2)
- Knochenersatzmaterial (2)
- Krankheit (2)
- Language (2)
- Lebensqualität (2)
- Liver diseases (2)
- Liver transplantation (2)
- Long-term potentiation (2)
- MSD (2)
- Medical research (2)
- Metaanalysis (2)
- Morbidity (2)
- Morphology (2)
- Multiple sclerosis (2)
- Myocardial perfusion (2)
- NADPH oxidase (2)
- NAFLD (2)
- Neurology (2)
- Neurons (2)
- Notaufnahme (2)
- Object vision (2)
- Outcome (2)
- PCR (2)
- Patient blood management (2)
- Patients (2)
- Pneumonia (2)
- Preventive medicine (2)
- Public health (2)
- Radiomics (2)
- Remuneration (2)
- Seizure (2)
- Suicide pact (2)
- Survey (2)
- Transfusion (2)
- Treatment outcome (2)
- Validation (2)
- Vergütung (2)
- Wearable cardioverter-defibrillator (2)
- Women (2)
- acute lymphoblastic leukemia (2)
- adaptation (2)
- adolescents (2)
- adult (2)
- aging (2)
- alveolar ridge augmentation (2)
- animal experiment (2)
- antiepileptic drugs (2)
- augmentation (2)
- bibliometrics (2)
- biomarkers (2)
- body mass index (2)
- cardiac surgery (2)
- cerebral hemorrhage (2)
- cerebral venous thrombosis (2)
- chemoresistance (2)
- children (2)
- cirrhosis (2)
- cleaning (2)
- clinical studies (2)
- coagulopathy (2)
- combination therapy (2)
- complement (2)
- connective tissue (2)
- continuous performance test (2)
- curcumin (2)
- cystic fibrosis (2)
- cytomegalovirus (2)
- data science (2)
- decompensated liver cirrhosis (2)
- delirium (2)
- dental education (2)
- dental implants (2)
- dental profession (2)
- dentoalveolar surgery (2)
- diabetes mellitus (2)
- direct-acting antivirals (2)
- drug discovery (2)
- elderly (2)
- electroencephalography (2)
- environmental tobacco smoke (2)
- evolution (2)
- fascia (2)
- fibroblasts (2)
- fibrosis (2)
- flow cytometry (2)
- gait analysis (2)
- growth (2)
- hepatic encephalopathy (2)
- hepatocellular carcinoma (2)
- histology (2)
- hyperactivity (2)
- hypoxia (2)
- immunity (2)
- immunosuppression (2)
- impulsivity (2)
- infection (2)
- innate immunity (2)
- integrin (2)
- joint contact forces (2)
- kidney (2)
- liver (2)
- liver cirrhosis (2)
- lung cancer (2)
- lung function (2)
- lymphocytes (2)
- mTOR (2)
- mass spectrometry (2)
- metformin (2)
- mitochondria (2)
- multiple sclerosis (2)
- musculoskeletal disorders (2)
- musculoskeletal modeling (2)
- natural killer cells (2)
- neural oscillations (2)
- neurocognition (2)
- oncology (2)
- oral and maxillofacial surgery (2)
- pancreatic cancer (2)
- patient blood management (2)
- periodontitis (2)
- polygenic risk score (2)
- post-translational modifications (2)
- prognosis (2)
- protein degradation (2)
- protein synthesis (2)
- proteome (2)
- proteomics (2)
- public health (2)
- renal cell carcinoma (2)
- resistance training (2)
- risk factors (2)
- risk prediction (2)
- screening (2)
- sepsis (2)
- severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (2)
- simulation training (2)
- sphingosine 1-phosphate (2)
- sphingosine 1-phosphate receptor (2)
- spinal dural leaks (2)
- stress (2)
- superficial siderosis (2)
- surgery (2)
- survival (2)
- survivin (2)
- thrombosis (2)
- thymus (2)
- transcriptome (2)
- transplantation (2)
- tumor growth (2)
- tumor progression (2)
- von Willebrand factor (2)
- (cardiac) surgery (1)
- 14-3-3 gene family (1)
- 16 segment AHA model (1)
- 16S rRNA sequencing (1)
- 19F MR spectroscopy (1)
- 1H MR spectroscopy (1)
- 2'-deoxyguanosine riboswitch (1)
- 2-hydroxyglutarate (1)
- 2019-nCoV (1)
- 3,4-DCA; biotransformation (1)
- 3-hydroxyanthranilic acid (1)
- 3D printed cell-free scaffold (1)
- 3D-Druck (1)
- 4-fluoroamphetamine (1)
- 9-HODE (1)
- A-FFIP (1)
- A2BP1 (1)
- AAA+ disaggregase (1)
- ABC transporters (1)
- ABCB1 (1)
- ABCC1 (1)
- ACE-Bestimmung (1)
- ADAMTS-13 (1)
- ADAMTS13 (1)
- ADGRE1 (1)
- ADHD differential diagnosis (1)
- ADHS (1)
- AKI (1)
- ALL (1)
- AMH (1)
- AML – acute myeloid leukemia (1)
- ARDS (1)
- ASD-specific (1)
- ASPECTS (1)
- ATP binding (1)
- Abductor pollicis longus (1)
- Ablation (1)
- Abrasion (1)
- Absenteeism (1)
- Absorption modeling (1)
- Abusive head trauma (AHT) (1)
- Access (1)
- Accumulated degree days (1)
- Acellular dermis (1)
- Acoustics (1)
- Action potentials (1)
- Acute HIV infection (1)
- Acute appendicitis (1)
- Acute elbow dislocation (1)
- Acute hospital (1)
- Acute lymphoblastic leukemia (1)
- Acute lymphocytic leukaemia (1)
- Acute-on-chronic subdural hematoma (1)
- Addison’s disease (1)
- Adenosine (1)
- Adherence (1)
- Adipose tissue (1)
- Administrative claims data (1)
- Advanced breast cancer (1)
- Adverse drug reaction (1)
- Afrikanische Schlafkrankheit (1)
- Age determination (1)
- Age determination by skeleton (1)
- Age groups (1)
- Aging (1)
- Albumin ratio (1)
- Algorithms (1)
- Alkaloid (1)
- Allergic rhinitis (1)
- Allgemeinmedizin (1)
- Allogeneic (1)
- Alpha oscillations (1)
- Alzheimer's disease (1)
- Amino acid analysis (1)
- Amisulpride (1)
- Amitriptyline (1)
- Anal cancer (1)
- Anandamide (1)
- Anatomy (1)
- Anderson–Fabry (1)
- Andropogon virginicus (1)
- Angiogenesis (1)
- Angiotensin Converting Enzyme (1)
- Angiotensin-converting enzyme (1)
- Animal model (1)
- Anterior cruciate ligament reconstruction (1)
- Anti-CMV IgG (1)
- Anti-inflammatory (1)
- Anti-rheumatic agents (1)
- Anticholinergic (1)
- Anticoagulant (1)
- Anticoagulant therapy (1)
- Anticoagulants (1)
- Anticoagulation (1)
- Antidepressiva (1)
- Antigens/Peptides/Epitopes (1)
- Antihormone therapy (1)
- Antiviral immune response (1)
- Aortic input function (1)
- Apoptosis (1)
- Appendectomy (1)
- Aquilegia (1)
- Arbeitsgedächtnis (1)
- Arrhythmia syndromes (1)
- Arthroplasty (1)
- Ataxia score (1)
- Athletes (1)
- Atm (1)
- Atrial fibrillation (1)
- Attention deficit (1)
- Auditory cortex (1)
- Auditory midbrain (1)
- Auditory system (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Aufmerksamkeitsleistung (1)
- Autoimmune vasculopathy (1)
- Autologous biomaterial (1)
- Autopsy (1)
- Awareness campaign (1)
- Axiography (1)
- B cells (1)
- B-cell lymphoma (1)
- B-cell receptor (1)
- BAG3 (1)
- BCL6 (1)
- BCX7353 (1)
- BDNF (1)
- BET inhibitor (1)
- BEZ235 (1)
- BFIS (1)
- BG-index (1)
- BIRC5 (1)
- BK channel (1)
- BMC (1)
- BRD4 (1)
- Bacterial abundance (1)
- Bagatelltrauma (1)
- Bakterien (1)
- Bakterientest (1)
- Balloon-expandable TAVI (1)
- Bauchaortenaneurysma (1)
- Bee venom allergy (1)
- Begriffsbestimmung (1)
- Belastung (1)
- Benign enlargement of the subarachnoid spaces (BESS) (1)
- Benign pulmonary diseases (1)
- Benigne Lungenerkrankungen (1)
- Bestimmungsmethoden (1)
- Bestrahlung (1)
- Betriebliche Gesundheitsförderung (1)
- Bewegungsanalyse mit Inertialsensoren (1)
- Bewegungsstörung (1)
- Bildgebung (1)
- BioID (1)
- Bioavailability prediction (1)
- Biomarker (1)
- Biopsy (1)
- Bleeding (1)
- Blocked occlusion (1)
- Blood flow (1)
- Body limbs (1)
- Body measurements (1)
- Body modification (1)
- Body temperature (1)
- Bone defect (1)
- Bone regeneration (1)
- Bone remodelling (1)
- Bone substitute (1)
- Bone tissue engineering (1)
- Brain asymmetry (1)
- Brain injuries (1)
- Brain size I (1)
- Brain structure (1)
- Brain tumor surgery (1)
- Brain tumors (1)
- Brain-stimulus synchrony (1)
- Breast cancer survivers (1)
- Breathing (1)
- Brustkrebs (1)
- Burden (1)
- Burden of illness (1)
- Büroangestellte (1)
- C1 inhibitor (1)
- C2 domain (1)
- CAD/CAM (1)
- CAKUT (1)
- CAR (1)
- CCL2 (1)
- CD107-Assay (1)
- CD3 (1)
- CD34 + cells (1)
- CD4 binding site (1)
- CD41 (1)
- CD49d (1)
- CD62P (1)
- CD8+ T cell (1)
- CDI (1)
- CDK9 (1)
- CEBPD (1)
- CIRS (1)
- CLP (1)
- CMVepidemiology (1)
- COINS (1)
- COMP (1)
- COVID 19 pandemic (1)
- CPT1A (1)
- CRE-dependent transcription (1)
- CRISPR/Cas9 (1)
- CUELA system (1)
- CXCL10 (1)
- CXCR3 (1)
- Callous-unemotional traits (1)
- Calpain (1)
- Cancer check up (1)
- Cancer treatment (1)
- Candida spp (1)
- Cannabidiol (1)
- Capnography (1)
- Cardiac acoustic biomarkers (1)
- Cardiac arrest (1)
- Cardiac masses (1)
- CardioMEMS™ HF system (1)
- Careers (1)
- Caspase-8 (1)
- Cell death and immune response (1)
- Cell staining (1)
- Cell-based therapies (1)
- Cellular neuroscience (1)
- Central nervous system (1)
- Cerebellum (1)
- Cerebral hypoperfusion (1)
- Cerebrovascular disorders (1)
- Checkpoint inhibitor (1)
- Chemoradiation (1)
- Chemoradiotherapy (1)
- Chemotherapie (1)
- Chemotherapy (1)
- Child (1)
- Child abuse (1)
- Child health (1)
- Children and adolescents (1)
- Chimiothérapie (1)
- Chirurgie (1)
- Chromatin accessibility (1)
- Chromatin conformation (1)
- Chronic conditions (1)
- Chronic depression (1)
- Chronic inflammation (1)
- Chronology of disease (1)
- Classification (1)
- Clavien–Dindo classification (1)
- Climate inequity (1)
- Clinical genetics (1)
- Clinical trial (1)
- Clinical trials (1)
- Clostridium (1)
- Clustering coefficients (1)
- Coagulation (1)
- Coagulopathy management (1)
- Cognition (1)
- Cognitive behavioral therapy (1)
- Cognitive impairment (1)
- Cognitive neurology (1)
- Cold hardiness (1)
- Cold tolerance (1)
- Collagen-based biomaterial (1)
- Colonic neoplasms (1)
- Combo® DTS (1)
- Comparators (1)
- Complications (1)
- Compression stocking (1)
- Computed axial tomography (1)
- Computer hardware (1)
- Computer science (1)
- Computer software (1)
- Computer-aided drug design (1)
- Computers (1)
- Concept paper (1)
- Conduct disorder (1)
- Conduct problems (1)
- Confinement (1)
- Congenital CMVinfection (1)
- Congenital anomalies (1)
- Congenital diaphragmatic hernia (1)
- Connectivity (1)
- Conservative treatment (1)
- Constitution (1)
- Continuous Process Verification (1)
- Control (1)
- Cooperation (1)
- Copy number (1)
- Coronary artery disease (1)
- Coronavirus (1)
- Cortical degeneration (1)
- Cortical thickness (1)
- Cp (1)
- Cpk (1)
- Craniomaxillofacial injuries (1)
- Critical Online Reasoning Assessment (1)
- Critical size (1)
- Croatia (1)
- Crohn's disease (1)
- Crohn’s disease (1)
- CspA (1)
- CspZ (1)
- Curriculum (1)
- Cyp46a1 (1)
- CysLTR1 (1)
- Cysteine‐Rich Domain (CRD) (1)
- Cystic fibrosis (1)
- Cytokines (1)
- Cytomegalovirus (CMV) (1)
- DAMPs (1)
- DBS (1)
- DFNB9 (1)
- DILI (1)
- DNA damage (1)
- DNA damage response (1)
- DNA sequence analysis (1)
- DNase1-seq (1)
- DRG (1)
- DST (1)
- DYRK1A (1)
- Darunavir (1)
- Data processing (1)
- Data protection (1)
- Data science (1)
- Datenverarbeitung (1)
- Decision making (1)
- Decontamination (1)
- Deep vein thrombosis (1)
- Defibrillation (1)
- Dehnen (1)
- Delegation (1)
- Demenz (1)
- Density equalizing mapping (1)
- Density-equalizing mapping (1)
- Dental air (1)
- Dental casts (1)
- Dental implant (1)
- Dental implants (1)
- Dental practice (1)
- Dental students (1)
- Determination method (1)
- Developmental disorders (1)
- Diabetes mellitus (1)
- Diagnosis (1)
- Diagnosis related groups (1)
- Diagnostic algorithm (1)
- Diagnostic error (1)
- Diagnostic markers (1)
- Differential diagnosis (1)
- Diffuse large B-cell lymphoma (1)
- Disabilities (1)
- Disaster victim identification (1)
- Disc herniation (1)
- Diseases (1)
- Disintegration (1)
- Distress screening (1)
- Distribution limits (1)
- Dopamine (1)
- Double suicide (1)
- Double-blind placebo-controlled trial (1)
- Douleur (1)
- Downy mildew (1)
- Dravet syndrome (1)
- Drug permeability (1)
- Drug susceptibility testing (1)
- Dural onlays (1)
- Dysphagia (1)
- Désir d’enfant (1)
- E-NTPDase (1)
- E3 ligase (1)
- EBM (1)
- EEG reference choices (1)
- EGFR (1)
- EGFR pathway (1)
- EGFRvIII mutation (1)
- EGR1-dependent transcription (1)
- ELISA (1)
- EMR1 (1)
- EMT (1)
- EQIP (1)
- ERBB2 (HER2/neu) (1)
- ERK3 (1)
- ES (1)
- ESMO-MCBS (1)
- Early intervention (1)
- Ebola virus (1)
- Echovirus-30 (1)
- Ecto-5'-nucleotidase (1)
- Edoxaban (1)
- Education (1)
- Einstellungen (1)
- Einwilligungsfähigkeit (1)
- Eisenmangel (1)
- Ejection fraction (1)
- Elderly (1)
- Electrical stimulation (1)
- Embryos (1)
- Emergency treatment (1)
- Emotions (1)
- End-of-life decisions (1)
- Endocrinology (1)
- Endometrial carcinoma (1)
- Endometriome (1)
- Endométriomes (1)
- Endothelial cells (1)
- Endothelial protein C receptor (1)
- Endovaskuläre Versorgung (1)
- Endpoints (1)
- Enterobacteriaceae (1)
- Entscheidungsassistenz (1)
- Epidemiological data (1)
- Epidural abscess (1)
- Epigenetics (1)
- Epilepsie (1)
- Episodic memory (1)
- Epstein-Barr virus (1)
- Erdnussallergie (1)
- Ergonomic analysis (1)
- Ergonomie am Arbeitsplatz (1)
- Ergonomische Analyse (1)
- Erregerspektrum der Tonsillitis (1)
- Erwachsene (1)
- Evaluation (1)
- Evidence based medicine (1)
- Evidence-based dentistry (1)
- Evidence-based medicine (1)
- Evidenzbasierte Medizin (1)
- Ewing sarcoma (1)
- Exercise challenge (1)
- Exercise therapy (1)
- Exercise-induced asthma (1)
- Exhaled nitric oxide (1)
- External-/self-assessment (1)
- Eye movements (1)
- Eye tracking (1)
- F4/80 (1)
- F508del homozygous (1)
- FBK-R23 (1)
- FDM (1)
- FET (1)
- FEV1 (1)
- FFF (1)
- FHIR (1)
- FLT3-ITD (1)
- FTMT (1)
- Factor H (1)
- Fasting (1)
- Feedback (1)
- Female subjects (1)
- Ferritinophagy (1)
- Ferroptose (1)
- Ferroptosis (1)
- Fertilität (1)
- Fertilité (1)
- Fibromyalgia (1)
- Finevo (1)
- Fingolimod (1)
- First-line regimen (1)
- Five-Konzept (1)
- Fluid therapy (1)
- Forced expiratory volume in 1 s (1)
- Forensic entomology (1)
- Forensic examination (1)
- Fourier analysis (1)
- Fracture (1)
- Fracture type (1)
- Fragebogenentwicklung (1)
- Fresh frozen plasma (1)
- Functional characterization (1)
- Functional clustering (1)
- Functional mitral regurgitation (1)
- G-CSF (1)
- G-protein-coupled receptors (1)
- G2A receptor (1)
- GABA (1)
- GCN (1)
- GFAP (1)
- GHQ-28 (1)
- GIRD (1)
- GLA deficiency (1)
- GPCR (1)
- GWAS (1)
- Gait analysis (1)
- Gas gangrene (1)
- Gastrocnemius muscles (1)
- Gastroschisis (1)
- Gene expression prediction (1)
- Genetic heart disease (1)
- Genetic syndromes (1)
- Geoffrey Burnstock (1)
- Geographical disparities (1)
- Gerontologie (1)
- Geschichte 1663-1748 (1)
- Geschlecht (1)
- Gesundheit (1)
- Gesundheitsamt (1)
- Gesundheitsberichterstattung (1)
- Gesundheitsbildung (1)
- Gesundheitserziehung (1)
- Gesundheitsförderung (1)
- Gesundheitswissenschaften (1)
- Glioblastom (1)
- Global warming (1)
- Graph theory (1)
- Gray matter volume (1)
- Green Tobacco Sickness (GTS) (1)
- Greenhouse effect (1)
- Guided bone regeneration (GBR) (1)
- Guided tissue regeneration (GTR) (1)
- HADS (1)
- HAE (1)
- HBV filaments (1)
- HBV genotypes (1)
- HBV surface protein (1)
- HCC (1)
- HCC recurrence (1)
- HCV (1)
- HDAC (1)
- HDAC and BET inhibitor (1)
- HDAC inhibitor (1)
- HDAC4 (1)
- HEUS (1)
- HEV (1)
- HFrEF (1)
- HHUSD (1)
- HIBCPP cells (1)
- HIFT (1)
- HILI (1)
- HIV-1 escape restriction (1)
- HLA DQ haplotypes (1)
- HLA class I (1)
- HNSCC (1)
- HOSO (1)
- HRM (1)
- Haematocrit (1)
- Haemodynamic monitoring (1)
- Hausarztmangel (1)
- HbA1c (1)
- HeLa cells (1)
- Health care (1)
- Health care sector (1)
- Health education and awareness (1)
- Health literacy (1)
- Health policy (1)
- Health services (1)
- Healthcare costs (1)
- Healthcare resource utilization (1)
- Health‐related quality of life (1)
- Heat shock protein 27 (1)
- Hematologic malignancies (1)
- Hematoxylin staining (1)
- Hemispheric specialization (1)
- Hemodynamics (1)
- Hepatic encephalopathy (1)
- Hepatitis C virus (1)
- Heregulin (1)
- Heterogeneity (1)
- HiC (1)
- HiChIP (1)
- High oblique sagittal osteotomy (1)
- Hippocampal excitability (1)
- Hippocampus (1)
- Histological analysis (1)
- Histology (1)
- Histoplasma qPCR (1)
- History (1)
- Hmox1 (1)
- HoLEP (1)
- Hodgkin lymphoma (1)
- Hodgkin’s lymphoma (1)
- Homicide-suicide (1)
- Homizid-Suizid (1)
- Hospital case volume (1)
- Hospitalization (1)
- House dust mite allergy (1)
- Human (1)
- Human immunodeficiency virus (HIV) (1)
- Hymenoptera venom immunotherapy (1)
- Hyperactivity (1)
- Hyperscanning (1)
- Hyponatremia (1)
- Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) (1)
- Höchstrichterliche Rechtsprechung (1)
- ICAM-1 (1)
- ICD (1)
- IDH1 inhibitor (1)
- IDO1 (1)
- IFA (1)
- IFN-γ expression (1)
- IKKε (1)
- IL-1β (1)
- IL-6 (1)
- ISR (1)
- IV iron (1)
- IVD degeneration (IVDD) (1)
- Iatrochemie (1)
- Iatrochemistry (1)
- Identification (1)
- Identifikation (1)
- Identifizierung von Katastrophenopfern (1)
- Idiopathische Dystonie (1)
- IgG (1)
- Image processing (1)
- Image processing (computer-assisted) (1)
- Immune suppression (1)
- Immune system (1)
- Immunomodulatory agents (1)
- Immunotherapy (1)
- Implant osseointegration (1)
- Implementación (1)
- Implementation (1)
- Imrt (1)
- In vivo (1)
- Induced membrane technique (1)
- Inducible nitric oxide synthase (iNOS) (1)
- Induction chemotherapy (1)
- Inertial motion capture (1)
- Infektionen (1)
- Inferior colliculus (1)
- Inflammatory bowel disease (1)
- Inflammatory pattern (1)
- Injury (1)
- Injury Severity Score (ISS) (1)
- Innate immunity (1)
- Integrated Pulmonary Index (1)
- Integration (1)
- IntelliCage (1)
- Intelligence (1)
- Intensive care (1)
- Interferons (1)
- Internet (1)
- Interoperability (1)
- Interposition (1)
- Interstitial pneumonia (1)
- Interview (1)
- Intoxication (1)
- Intoxikation (1)
- Intravenous antibiotic therapy (1)
- Intravenous injections (1)
- Invasive species (1)
- Ireb2 (1)
- Iron (1)
- Isocitrate dehydrogenase (1)
- JNK (1)
- Joint actions (1)
- Joint loading (1)
- Jumping (1)
- K-homology RNA-binding domain (1)
- KOOS IV (1)
- Ki-67/MIB1 (1)
- Ki67 transgenic c‐myc/TGFα mice (1)
- Kidney diseases (1)
- Kidney neoplasm (1)
- Kinder (1)
- Kinderwunsch (1)
- Kinds of diseases (1)
- Kinematic analysis (1)
- Knees (1)
- Kognitive Beeinträchtigungen (1)
- Konzeptpapier (1)
- Krankenhausfallaufkommen (1)
- Krankheitskosten (1)
- Körpermaße (1)
- Körpermodifizierung (1)
- L-DOPA (1)
- LBP (1)
- LIR interaction, (1)
- LPS (1)
- Lactobacillus (1)
- Landarztprogramm (1)
- Langstreckige Knochendefekte (1)
- Language delay (1)
- Late gadolinium enhancement (1)
- Left hemisphere (1)
- Legal considerations (1)
- Legs (1)
- Lennox-Gastaut syndrome (1)
- Leukemia (1)
- Leukämie (1)
- Lipodystrophy (1)
- Liver transplant (1)
- Local IgE (1)
- Local allergic rhinitis (1)
- Locally advanced (1)
- Lockdown (1)
- Loco-regional control (1)
- Long non-coding RNAs (1)
- Longchain polyunsaturated fatty acids (1)
- Loving kindness meditation (1)
- Low-dose ionizing radiation (1)
- Low-dose radiation therapy (1)
- Lower back pain (1)
- Lung cancer (1)
- Lung development (1)
- Lung function (1)
- Lung ultrasound (1)
- Lungenerkrankungen (1)
- Lymph nodes (1)
- Lymphocytes (1)
- Lymphoma (1)
- Lysophosphatidic acids (1)
- M. Intracellulare (1)
- M. avium (1)
- M. avium complex (1)
- M. chimaera (1)
- MAGGIC score (1)
- MAPK6 (1)
- MCAO (1)
- MHC (1)
- MICA (1)
- MM-121 (1)
- MMP14 (1)
- MODY (1)
- MR-spectroscopy (1)
- MS (1)
- MYC (1)
- Machine learning algorithms (1)
- Machine-learning (1)
- Macroautophagy (1)
- Macrophage polarization (1)
- Malaria (1)
- Mammakarzinom (1)
- Management (1)
- Marker genes (1)
- Market Access (1)
- Masquelet technique (1)
- Mass disaster (1)
- Massenkatastrophe (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Master Plan 2020 (1)
- Masterplan 2020 (1)
- Maxillofacial surgery (1)
- Mean erythrocyte volume (1)
- Medical education (1)
- Medical implants (1)
- Medical law (1)
- Medical risk factors (1)
- Medical studies (1)
- Medicinal chemistry (1)
- Medizin (1)
- Medizinrecht (1)
- Medizinstudierende (1)
- Medizinstudium (1)
- Meldepflicht (1)
- Membrane potential (1)
- Memory consolidation (1)
- Memory quality (1)
- Mesenchymal stromal cells (MSC) (1)
- Mesh (1)
- Meta-analysis (1)
- Metabolic diseases (1)
- Metastatic (1)
- Metta (1)
- Michael acceptor (1)
- MicroRNA-181a (1)
- Microbiology (1)
- Microfluidics (1)
- Microglial cells (1)
- Microparticles (1)
- Microphysiological models (1)
- Microstates (1)
- Midwifery (1)
- Mindfulness (1)
- Minimally invasive surgical procedures (1)
- Minor injury (1)
- Mitochondrial dysfunction (1)
- MitraClip (1)
- Mobilization (1)
- Molecular autopsy (1)
- Molecular diagnostic testing (1)
- Molecular neuroscience (1)
- Monetary incentive delay (1)
- Mongolian spot (1)
- Monitoring (1)
- Monocytes (1)
- Morphologie (1)
- Motivational situation (1)
- Motivationslage (1)
- Motor control (1)
- Motor cortex (1)
- Mouse models (1)
- Mucomaix® matrix (1)
- Multidrug-resistance (1)
- Multimedication (1)
- Multimorbidity (1)
- Multiparametric MRI (1)
- Multiplate (1)
- Multiple Sklerose (1)
- Multiple-indication review (1)
- Mundhöhlenkarzinome (1)
- Muscle functions (1)
- Musculoskeletal diseases (1)
- Muskuloskelettale Erkrankungen (1)
- Mutation databases (1)
- Muttermilch (1)
- Mutual information (1)
- Myocardial infarction (MI) (1)
- Myocardial injury (1)
- Myocardial segmentation (1)
- Myonecrosis (1)
- Mφs (1)
- N-glycoproteome (1)
- N2 (1)
- NAFL (1)
- NCOA4 (1)
- NCoR1 (1)
- NDBI (1)
- NF-κB (1)
- NF-κB pathway (1)
- NF-кB (1)
- NIRS (1)
- NK-ZELL-BASIERTER IMMUNTHERAPIE (1)
- NK-ZELLEN (1)
- NKG2D (1)
- NLRP3 inflammasomes (1)
- NMES (1)
- NMR spectroscopy (1)
- NOTCH (1)
- NPH insulin (1)
- NREM sleep (1)
- NS1608 (1)
- NSE (1)
- NTM (1)
- Nachtschattengewächs (1)
- Natural sounds (1)
- Necrotizing fasciitis (1)
- Negative appendectomy rate (1)
- Nek1 (1)
- Neonatal brain damage (1)
- Neonatal surgery outcome (1)
- Nephrectomy (1)
- Nesplora Aquarium (1)
- Network models (1)
- Network motifs (1)
- Neural circuits (1)
- Neural networks (1)
- Neurocognition (1)
- Neurodegeneration (1)
- Neurodevelopmental disorders (1)
- Neuron (1)
- Neuronal plasticity (1)
- Neuropathic pain (1)
- Neurophysiology (1)
- Neuropsychological testing (1)
- Neuropsychology (1)
- Neuroscience (1)
- Neurosurgery (1)
- Neurotransmitter (1)
- Nevus of Ito (1)
- Nevus of Ota (1)
- Next-generation sequencing (1)
- Nicotine (Nicotiana tabacum/ Nicotiana rustica) (1)
- Nicotinic acetylcholine receptors (1)
- Nikotin (Nicotiana tabacum/ Nicotiana rustica) (1)
- Nikotinerge Acetylcholinrezeptoren (1)
- Nivolumab (1)
- Non-abusive head trauma (NAHT) (1)
- Non-allergic-rhinitis (1)
- Non-apoptotic functions (1)
- Non-clear cell renal cell cancer (1)
- Non-small cell lung cancer (1)
- Non-tuberculous mycobacteria (1)
- Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (1)
- Nordic questionnaire (1)
- Normal distribution (1)
- Normative modeling (1)
- NoxO1 (1)
- Number of platelets (1)
- OGTT (1)
- OR time (1)
- OSA (1)
- OTSC Proctology (1)
- Obduktion (1)
- Obstetrics (1)
- Omphalocele (1)
- Oncology (1)
- Open Access (1)
- Opioids (1)
- Oppositional defant disorder (1)
- Optogenetics (1)
- Oral anticoagulation (1)
- Oral cancer (1)
- Organoids (1)
- Orphan nuclear receptor (1)
- Orthognathic surgery (1)
- Oryctolagus cuniculus (1)
- OspE (1)
- Osteoarthritis (1)
- Osteonecrosis (1)
- Outcomes (1)
- Ovarian cancer treatment (1)
- Ovarielle Reserve (1)
- Ovartoxizität (1)
- Overwintering (1)
- Oxygen (1)
- PARK2 (1)
- PBMC (peripheral blood mononuclear cells) (1)
- PBPK (1)
- PD-1 inhibitor (1)
- PDE inhibition (1)
- PDE‐5‐inhibitor (1)
- PEA-15 (1)
- PHGDH (1)
- PI3K/mTor inhibition (1)
- PKD (1)
- PKD/IC (1)
- PLSC (1)
- PRNT (1)
- PROM (1)
- PRRT2 (1)
- PSA screening (1)
- PSA-Screening (1)
- PV loop (1)
- PWI (1)
- PYGL (1)
- Paediatric trauma patients (1)
- Pain (1)
- Pain sensation (1)
- Palliative care (1)
- Parasympathetic (1)
- Parkinson's disease (1)
- Pathogenesis (1)
- Pathologists (1)
- Patient information materials (1)
- Patient outcome assessment (1)
- Patient reported outcomes (1)
- Patient safety (1)
- Patterns of care (1)
- Peanut allergy (1)
- Pediatric patients (1)
- Peer review (1)
- Pelvic (1)
- Percutaneous endoscopic gastrostomy (1)
- Performance Metrics (1)
- Pericardial effusion (1)
- Pericarditis (1)
- Periodontitis grades B and C (1)
- Periprocedural anticoagulation (1)
- Perrault syndrome (1)
- Persistent depressive disorder (1)
- Pgrmc1 (1)
- Phalangeal fractures (1)
- Pharma Management (1)
- Pharmaceutical (1)
- Pharmacology (1)
- Phase I clinical trial (1)
- Phase II trial (1)
- Phase rotors (1)
- Phenotypic plasticity (1)
- Philemon and Baucis (1)
- Philemon und Baucis (1)
- Phosphoproteome (1)
- Phylogeny (1)
- Physical activity (1)
- Physician-assisted suicide (1)
- Physicians (1)
- Pim-1 (1)
- Plantagearbeiter (1)
- Plantation workers (1)
- Plasma transfusion (1)
- Plasma usage (1)
- Platelet-rich fibrin (1)
- Polygenic risk score (1)
- Polypharmacy (1)
- Polysomnography (1)
- Polytrauma (1)
- Portal hypertension (1)
- Portal veins (1)
- Post mortem interval (1)
- Posture (1)
- Pp (1)
- Ppk (1)
- Praktisches Jahr (1)
- PreS1 deletion (1)
- Preclinical drug development (1)
- Prediction (1)
- Premotor cortex (1)
- Pressure distribution (1)
- Pressure measuring plate (1)
- Prevalence (1)
- Prevention (1)
- Pre‐Ligand Assembly Domain (PLAD) (1)
- Primary breast lymphoma (1)
- Primary care (1)
- Primary health care (1)
- Probability density (1)
- Probability distribution (1)
- Procalcitonin (1)
- Procedural skills (1)
- Process Capability (1)
- Process Performance (1)
- Process Validation (1)
- Professions (1)
- Progestatifs synthétiques (1)
- Prostata-specific antigen (1)
- Prostataspezifisches Antigen (1)
- Prostate cancer (1)
- Protease inhibitor therapy (1)
- Proteasome inhibitor (1)
- Protestantism (1)
- Prototypes (1)
- Präanalytik (1)
- Prävention (1)
- Pseudoprogression (1)
- Psycho-oncology (1)
- Psychological stress (1)
- Psychologische Beeinträchtigung (1)
- Psychology (1)
- Psychopharmaka (1)
- Psychosocial impact (1)
- Pteridine (1)
- Pulmonary edema (1)
- Pulmonary embolism (1)
- Pulmonary hypertension (1)
- Pulmonary hypoplasia (1)
- QOL (1)
- Qb-Test (1)
- QbTest® (1)
- Qualitative research (1)
- Quality Control (1)
- Quality indicators (1)
- Qualitätsindikatoren (1)
- Quantitative (q)T2 mapping (1)
- Quantitative magnetic resonance imaging (1)
- Quantitative research (1)
- Quantra (1)
- Quarantine (1)
- Questionnaire (1)
- Questionnaires (1)
- Quinolones (1)
- R406 (1)
- RAS (1)
- RBC (1)
- RBFOX1 (1)
- RDoC (1)
- RIPK1 (1)
- RNA chaperone (1)
- RNA structures (1)
- RNA therapeutics (1)
- RNAseq analysis (1)
- RRMS (1)
- RUCAM (1)
- RULA (1)
- Radiation exposure (1)
- Radical cystectomy (1)
- Radiotherapy (1)
- Radiothérapie (1)
- Ramadan (1)
- Randomised trial (1)
- Randomized controlled trial (1)
- Randomized controlled trials (1)
- Randomized trial (1)
- Rapid diagnostic test (1)
- Ratgeber (1)
- Real-time phase contrast (1)
- Rechtliche Würdigung (1)
- Rectal cancer (1)
- Reference values (1)
- Referenzwerte (1)
- Refractory ALL (1)
- Refractory AML (1)
- RegJoint™ (1)
- Regeneration (1)
- Regret (1)
- Regulatory Affairs (1)
- Relaxometrie (1)
- Reliability (1)
- Renal replacement therapy (1)
- Rescue medication (1)
- Research & Development (1)
- Research investment (1)
- Respiration (1)
- Respiratory distress syndrome (1)
- Resting-state (1)
- Retinal diseases (1)
- Retinoic acid (1)
- Retrospective studies (1)
- Return to work (1)
- Review (1)
- Reward (1)
- Rezidiv (1)
- Rhabdomyosarkom (1)
- Rheumatoid arthritis (1)
- Right hemisphere (1)
- Risk factors (1)
- Risk-stratification (1)
- Robotik (1)
- Roussel Uclaf Causality Assessment Method (1)
- Roux-en-Y gastric bypass (1)
- Running (1)
- Rush protocol (1)
- Récidive (1)
- Réserve ovarienne (1)
- S100b (1)
- S1P lyase (1)
- S1P receptors (1)
- S1P1–5 (1)
- S1PR4 (1)
- SARS‐CoV‐2 (1)
- SCA2 (1)
- SCN5A (1)
- SEAP (1)
- SENP (1)
- SF-36 (1)
- SIDS (1)
- SIRS (1)
- SKI II (1)
- SLC20A1 (1)
- SLUG (1)
- SMAD (1)
- SNORD95 (1)
- SPC (1)
- SPSS (1)
- STAT3 (1)
- SUMO (1)
- Safety (1)
- Sarcoidosis (1)
- Sarcomas (1)
- Sarkoidose (1)
- Saudi Arabia (1)
- Scaffold (1)
- Schlaganfall (1)
- Schmerz (1)
- Schädel-MRT (1)
- Seattle heart failure model (1)
- Second donation (1)
- Secular trend (1)
- Selbstmordpakt (1)
- Self-expandable TAVI (1)
- Seltene Erkrankungen (1)
- Semitendinosus tendon autograft (1)
- Senescence (1)
- Sensorimotor processing (1)
- Sepsis (1)
- Seribantumab (1)
- Serin (1)
- Serious injured children (1)
- Seroconverter (1)
- Seroprevalence (1)
- Serum biomarker (1)
- Sex (1)
- Sharp injuries (1)
- Shoulder injury (1)
- Shoulder luxation (1)
- Sialic acid (1)
- Sialinsäure (1)
- Side effects (1)
- Signal intensity (1)
- Signs and symptoms (1)
- Single-Molecule Localization Microscopy (SMLM) (1)
- Slc11a2 (1)
- Slc25a37 (1)
- Sleep (1)
- Sleep deprivation (1)
- Smac mimetic (1)
- Small molecules (1)
- Social brain (1)
- Social differences (1)
- Social information processing (1)
- Social participation (1)
- Socio-economic analysis (1)
- Socioeconomic analysis (1)
- Socioeconomic indices (1)
- Soft tissue infection (1)
- Software tools (1)
- Solanaceae (1)
- Sozialwissenschaften (1)
- Speech (1)
- Spine fractures (1)
- Spinocerebellar ataxia type 2 (1)
- Sports and exercise medicine (1)
- Stage at presentation (1)
- Standard dataset (1)
- Standard reference values (1)
- Standard value (1)
- State of Control (1)
- Statisitcal Control (1)
- Statisitcal Process Control Chart (1)
- Statistical data (1)
- Status epilepticus (1)
- Stem cell (1)
- Stereoelektroenzephalographie (1)
- Stereotaxie (1)
- Sterols (1)
- Stiffness (1)
- Streptokokken (1)
- Striatum (1)
- Stroke genetics (1)
- Störfaktoren (1)
- Sub-segmentation (1)
- Sub-zero exposure (1)
- Sudden death (1)
- Sudden infant death syndrome (1)
- Sunitinib (1)
- Supported Decision-making (1)
- Supreme court ruling (1)
- Surgeons (1)
- Surgery (1)
- Surgical and invasive medical procedures (1)
- Surgical therapy (1)
- Surveys (1)
- Suspension (1)
- Swallowing (1)
- Syllables (1)
- Sympathetic (1)
- Symptome (1)
- Synaptic plasticity (1)
- Synaptic transmission (1)
- Synthetische Gestagene (1)
- Systematic reviews (1)
- Szientometrie (1)
- Säkularer Trend (1)
- T cell receptor (1)
- T cells (1)
- T-Zellen (1)
- T-cell receptor (1)
- T-tubule system (1)
- T1 and T2 mapping (1)
- T2 (1)
- TAMs (1)
- TAPSE (1)
- TBK1 (1)
- TBSS (1)
- TDM (1)
- TGF-beta (1)
- TGF-β (1)
- TGFβ (1)
- TGR(mREN2)27 (1)
- THV (1)
- TLR2/6 (1)
- TRIMs (1)
- TRPA1 (1)
- TSC22D3 (1)
- TVT (1)
- Tabakkonsum (1)
- Tagging (1)
- Tamponade (1)
- Target validation (1)
- Targeted sequencing (1)
- Temsirolimus (1)
- Tendon incontinence repair (1)
- Tendon transplantation (1)
- Tendons (1)
- Tennis player (1)
- Terminology (1)
- Test assay (1)
- Tfrc (1)
- Therapie (1)
- Therapies (1)
- Therapy (1)
- Thrombotic thrombocytopenic purpura (1)
- Thrombozytenkonzentrat (1)
- Thrombozytentransfusion (1)
- Thumb carpometacarpal joint osteoarthritis (1)
- Tissue engineering (1)
- Tocilizumab (1)
- Todesart (1)
- Toll-like receptor (1)
- Tonsillitis (1)
- Torque (1)
- Total hip arthroplasty (1)
- Touchscreen (1)
- Toxicité ovarienne (1)
- Training history (1)
- Transcatheter Aortic Valve Implantation (1)
- Transcription regulation (1)
- Transcriptional regulatory elements (1)
- Transcriptome analysis (1)
- Transfusion practice (1)
- Transfusionszwischenfall (1)
- Transgenic mice (1)
- Transitional cell carcinoma (1)
- Translation proteomics (1)
- Transportation (1)
- TraumaRegister DGU® (TR-DGU) (1)
- Treatment costs (1)
- Treatment effectiveness (1)
- Treatment modification (1)
- Treatment rates (1)
- Treg (1)
- Treg cell (1)
- Trend Analysis (1)
- Trypanosoma brucei (1)
- Tumor marker (1)
- Tumor microenvironment (1)
- Tumormarker (1)
- Tumormikromilieu (1)
- Type 2 diabetes (1)
- Type of death (1)
- ULK4 (1)
- UPPS (1)
- USP28 (1)
- UV/Vis spectroscopy (1)
- Ubiquitin (1)
- Ubiquitin ligase (1)
- Ubiquitinome (1)
- Ulcerative colitis (1)
- Ultra-rush protocol (1)
- Umfrage (1)
- Unc-51-like kinase (1)
- Uncertainty (1)
- Undergraduate education (1)
- Undergraduates (1)
- Unfälle (1)
- Upper body posture (1)
- Urothelial cancer (1)
- VHH (1)
- VIGALL (1)
- VIM (1)
- VLA4 (1)
- Vascular endothelial growth factor (VEGF) (1)
- Veins (1)
- Venous thromboembolism (1)
- Ventricular arrhythmia (1)
- Ventricular arrhythmias (1)
- Vespid venom allergy (1)
- Videorasterstereography (1)
- Viral infection (1)
- Vmem (1)
- Volume therapy (1)
- Volumetrie (1)
- Volunteer donor (1)
- Vorsorgeuntersuchung (1)
- Voxel-based morphometry (VBM) (1)
- Watertight Dural closure (1)
- Wearable cardioverter‐defibrillator (1)
- Western diet (1)
- Winter survival (1)
- Wissenschaftstheorie (1)
- Workplace ergonomics (1)
- Wound care (1)
- Wound healing (1)
- Wounds (1)
- Wundversorgung (1)
- YM155 (1)
- YWHAE (1)
- YWHAZ (1)
- Year of practical training (1)
- Yellow fluorescent protein (1)
- Zink (1)
- [18F]FET PET (1)
- abnormality detection (1)
- abuse (1)
- abuso (1)
- academic medicine (1)
- acetylation (1)
- acetylcholine (1)
- acetylcholinesterase (1)
- acid dentine lysate (1)
- acidosis (1)
- acoustic emission (1)
- acquired drug resistance (1)
- actin dynamics (1)
- action sounds (1)
- action-effect association (1)
- activated clotting time measurement (1)
- activities of daily life (1)
- activity-based benefits (1)
- acupuncture (1)
- acute coronary syndromes (1)
- acute decompensation (1)
- acute decompensation of cirrhosis (1)
- acute kidney injury (1)
- acute myeloid leukaemia (1)
- acute respiratory distress syndrome (1)
- acute-on-chronic liver failure (ACLF) (1)
- acute‐on‐chronic liver failure (1)
- adaptive cardiac remodelling (1)
- adaptive immunity (1)
- adenovirus (1)
- adhesion (1)
- adiabatic saturation (1)
- adipose-derived mesenchymal stem/stromal cells (1)
- adjuvante Krebstherapie (1)
- adolescentes (1)
- adoptive cancer immunotherapy (1)
- adrenoceptors (1)
- adult and elderly patients (1)
- advanced care planning (1)
- adverse events (1)
- aerobic exercise (1)
- affective disorder (1)
- affective disorders (1)
- affinity purification (1)
- aftercare structures (1)
- age (1)
- aggressiveness (1)
- air flow (1)
- alcohol use disorder (1)
- alcoholic hepatitis (1)
- algorithm (1)
- alirocumab (1)
- alkaloid (1)
- allergy (1)
- allocation (1)
- allogeneic donor (1)
- allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (1)
- alpha power (1)
- alpha-galactosidase A deficiency (1)
- alpharetroviral vector (1)
- alternative matrices (1)
- alternative oxidase (1)
- amblyopia (1)
- amino acid PET (1)
- amlexanox (1)
- amyloid beta-peptides (1)
- amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (1)
- anaemia walk-in clinic (1)
- anal cancer (1)
- anemia (1)
- angiography (1)
- angiokeratoma diffuse (1)
- animal (1)
- animal model (1)
- annual bleeding rate (1)
- anti-chronic myeloid leukemia (1)
- anti-diabetes (1)
- anti-inflammatory agents (1)
- anti-inflammatory drug (1)
- anti-inflammatory effects (1)
- anti-skin aging (1)
- anti-tumor activity (1)
- antibiotic treatment (1)
- antibody tests (1)
- anticoagulation (1)
- antigen (1)
- antigen processing and presentation (1)
- antigenic variation (1)
- antigens of infectious origin (1)
- antioxidant defense (1)
- antioxidants (1)
- antireflux surgery (1)
- antiresorptive agents (1)
- antiseizure (1)
- antiviral (1)
- antiviral peptide (1)
- anxiety disorder (1)
- aprotinin (1)
- aptamers (1)
- arachidonate 12/15-lipoxygenase (Alox12/15) (1)
- arousal (1)
- artesunate (ART) (1)
- artificial intelligence (1)
- ascites (1)
- aspiration (1)
- aspirin (1)
- asthma (1)
- asthma phenotypes (1)
- astrogliosis (1)
- asymptomatic (1)
- ataxia telangiectasia (1)
- athletes (1)
- atopy (1)
- attention module (1)
- attention-deficit/hyperactivity disorder (1)
- atypical MAPK kinase (1)
- auditory cortex (1)
- auditory fMRI (1)
- auditory prediction (1)
- auditory processing (1)
- autism (1)
- autism spectrum disorder (1)
- autograft (1)
- autoimmune diabetes (1)
- autoimmune polyglandular syndrome type 2 (1)
- autoimmune thyroiditis (1)
- autoreactivity (1)
- back pain diagnosis (1)
- bacteria (1)
- bacterial translocation (1)
- balloon pulmonary angioplasty (1)
- barbell training (1)
- basal insulin (1)
- behavioral adverse events (1)
- benchmark standards (1)
- berotralstat (1)
- biglycan (1)
- bio imaging (1)
- bio-enabling formulations (1)
- bioactive lipids (1)
- bioavailability (1)
- biobank (1)
- biological maturation (1)
- bioluminescence (1)
- biomarker study (1)
- biopsy naïve (1)
- bipolare Störung (1)
- bladder cancer (BCa) (1)
- bladder exstrophy-epispadias complex (1)
- blinatumomab (1)
- blood (1)
- blood flow recovery (1)
- blood flow restriction (1)
- blood loss (1)
- blood pressure (1)
- blood transfusion (1)
- blood-brain barrier (1)
- blood-cerebrospinal fluid barrier (1)
- body dysmorphic disorder (1)
- body plethysmography (1)
- bone healing (1)
- bone marrow (1)
- bone marrow mononuclear cells (1)
- bone tissue regeneration (1)
- brain (1)
- brain anatomy (1)
- brain function (1)
- brain metastases (1)
- brain shift (1)
- brain tumor (1)
- brain-derived neurotrophic factor (1)
- brainstem (1)
- broad-range qPCR (1)
- broadly neutralizing antibodies (1)
- bronchiolitis obliterans syndrome (1)
- buccal mucosal graft urethroplasty (1)
- bundle (1)
- butyrylcholinesterase (1)
- bypass (1)
- cART (1)
- cBioPortal (1)
- cHL (1)
- caesarean scar (1)
- caesarean section (1)
- calcium handling (1)
- calcium-sensor (1)
- cancer associated fibroblasts (1)
- cancer immunobiology (1)
- cancer information (1)
- cancer specific survival (1)
- candidemia (1)
- canine cancer (1)
- cannabidiol (1)
- cannabinoids (1)
- cannabis (1)
- capsaicin (1)
- carbapenem resistance (1)
- carbapenemase (1)
- carcinoma (1)
- cardiac (1)
- cardiac I/R injury (1)
- cardiac ischaemia‐reperfusion (1)
- cardiac magnetic (1)
- cardiac rehabilitation (1)
- cardiomyopathy (1)
- cardiothoracic surgery (1)
- career promotion (1)
- cartilage oligomeric matrix protein (1)
- catheter (1)
- cell and focal adhesion (1)
- cell death (1)
- cell motility (1)
- cell proliferation (1)
- cell survival (1)
- cell-free expression (1)
- cells (1)
- cellular immunology (1)
- cellular reaction (1)
- cellular therapy (1)
- central nervous system (1)
- ceramides (1)
- cerebellum (1)
- cerumen (1)
- cervical cancer (1)
- cetuximab-bevacizumab therapy sequence (1)
- changes immune activation (1)
- chaperones (1)
- chelation therapy (1)
- chemokine receptor 4 (1)
- chemokines (1)
- chemoprotection (1)
- chemotaxis (1)
- chemotherapeutics-treated (1)
- chemotherapy (1)
- chest trauma (1)
- children and adolescents (1)
- chloroplasts (1)
- cholestasis (1)
- cholesterol (1)
- cholinesterase (1)
- chronic coronary artery disease (1)
- chronic illness (1)
- chronic inflammation (1)
- chronic kidney disease (1)
- chronic liver disease (1)
- chronic low back pain (1)
- chronic metabolic acidosis (1)
- chronic myeloid leukemia (1)
- chronic thromboembolic pulmonary hypertension (1)
- chronic total occlusion (1)
- chronische Niereninsuffizienz (1)
- chronische metabolische Azidose (1)
- circulation (1)
- cisplatin resistance (1)
- cisplatin sensitivity (1)
- classical Hodgkin lymphoma (1)
- clinical (1)
- clinical benefit (1)
- clinical history (1)
- clinical immunology (1)
- clinical pathways (1)
- clinical study (1)
- clinically important restrictions and symptoms (1)
- cloacal malformation (1)
- clock genes (1)
- clopidogrel (1)
- clustering (1)
- co-crystallization (1)
- coagulation (1)
- cochlear implant (1)
- coffee (1)
- cognitive aging (1)
- cognitive decline (1)
- coherence (1)
- collagen type I (1)
- collagen-based matrix (1)
- collateral growth (1)
- colon carcinoma (1)
- colorectal cancer (1)
- colorectal cancer (CRC) (1)
- combined therapy (1)
- common genetic variation (1)
- common variants (1)
- comparative oncology (1)
- comparative pathology (1)
- competition fear (1)
- complement; patients (1)
- complex IV (1)
- computational biology (1)
- computational neuroimaging (1)
- computed tomography (1)
- computer vision (1)
- computer-aided diagnosis (1)
- computer-assisted (1)
- conduct disorder (1)
- confidence (1)
- consolidation treatment (1)
- contact heat evoked potentials (CHEPS) (1)
- contamination (1)
- contralateral delay activity (1)
- coping (1)
- coronary artery bypass surgery (1)
- coronary artery disease (1)
- coronavirus disease 2019 (1)
- cortex (1)
- cortex, gray matter (1)
- cortical folding (1)
- cortisol (1)
- cost-of-illness (1)
- covalent drugs (1)
- covalent inhibitors (1)
- cranberry (1)
- crepitation (1)
- crepitus (1)
- critical care (1)
- cross fitness (1)
- cryogenic electron microscopy (1)
- cyclin Y (1)
- cyclooxygenase 2 (1)
- cyclophosphamide (1)
- cytarabin (1)
- cytokine gene expression (1)
- cytokine storm (1)
- cytokine-induced killer cells (1)
- cytotoxic lymphocytes (1)
- dapagliflozin (1)
- data projection (1)
- day clinic (1)
- debris (1)
- decision making (1)
- decision support systems (1)
- decision-making (1)
- declaration of tobacco ingredients (1)
- decorin (1)
- deep fascia (1)
- deep mutational scanning (1)
- deep sedation (1)
- deferred treatment (1)
- delayed auditory feedback (1)
- delayed treatment (1)
- demineralized bone matrix (1)
- dendritic cells (1)
- dental assistants (1)
- dental emergency treatment (1)
- dentin adhesives (1)
- dentist (1)
- dentistry (1)
- dentists (1)
- depressive symptoms clusters (1)
- detoxification (1)
- deubiquitinating enzyme (1)
- development (1)
- diabetes (1)
- diabetes therapy (1)
- diagnosis (1)
- diagnostic algorithm (1)
- diagnostic test (1)
- diet (1)
- differential scanning fluorimetry (1)
- differentiation (1)
- diffusion tensor imaging (1)
- digital pathology (1)
- dihydroceramide (1)
- disease modelling (1)
- disease models (1)
- dislocation (1)
- distress (1)
- diuretics (1)
- docking studies (1)
- dog study (1)
- donor safety (1)
- drug abstinence (1)
- drug delivery (1)
- drug‐resistant epilepsy (1)
- drug–drug interaction (DDI) (1)
- dual BET/HDAC inhibitor (1)
- dual antiplatelet therapy (1)
- dysbiosis (1)
- dysferlin (1)
- dysferlinopathy (1)
- dysphagia (1)
- e-Health (1)
- e-health (1)
- e-scooter (1)
- eHealth (1)
- early detection (1)
- early myocardial damage (EMD) (1)
- early recognition (1)
- economic burden (1)
- effect mechanism (1)
- effectiveness (1)
- efficacy (1)
- effort (1)
- eight disorders (1)
- elderly patients (1)
- electric scooter (1)
- electroencephalography (EEG), EEG reference choices, event-related potentials (ERP), independent component analysis (ICA), pain research, contact heat evoked potentials (CHEPS) (1)
- electrolytic cleaning (1)
- electromyostimulation (1)
- electron transport chain (1)
- electronic adherence measurement (1)
- electrophilic fatty acids (1)
- elimination rate constant (1)
- embolization (1)
- emergence (1)
- empagliflozin (1)
- encoding (1)
- end of life care (1)
- endocannabinoids (1)
- endolysosomal system (1)
- endometrial cancer (1)
- endothelial cells (1)
- engagement (1)
- enterovirus (1)
- eph receptor tyrosin kinase family (1)
- ephrins (1)
- epidemics (1)
- epidemiology (1)
- epidermal growth factor receptor (1)
- epididymitis (1)
- epigenetic (1)
- epigenetics (1)
- epileptic encephalopathy (1)
- episodic memory (1)
- epithelial cells (1)
- epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) (1)
- epithelial‐mesenchymal transition (1)
- epitope mapping (1)
- erectile dysfunction (1)
- ergonomics (1)
- erythropoietin (EPO) (1)
- escape mutations (1)
- essential tremor (1)
- ethyl pyruvate (1)
- euthymic (1)
- event logs (1)
- event-related potentials (1)
- event-related potentials (ERP) (1)
- everolimus (1)
- ex vivo model (1)
- ex-Gaussian analysis (1)
- executive function (1)
- exercise on prescription (1)
- exercise therapy (1)
- exercise treatment (1)
- exertion (1)
- experimental human pain models (1)
- experimental pain models (1)
- expertise (1)
- exposure (1)
- extensively drug-resistant (1)
- external fixation (1)
- external joint moments (1)
- extracellular matrix (1)
- extraction socket healing (1)
- extraversion (1)
- extremity (1)
- eye-tracking (1)
- fMRI (1)
- fMRT (1)
- face inversion effect (1)
- facial nerve functional outcome (1)
- factor VIII (FVIII) (1)
- familial infantile epilepsy (1)
- fasting (1)
- fatigue (1)
- feeder cells (1)
- femoral artery ligation (1)
- fenfluramine (1)
- ferric carboxymaltose (1)
- fibromodulin (1)
- fingolimod (1)
- fixation (1)
- focal cortical dysplasia (1)
- focal seizures (1)
- force transmission (1)
- formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples (1)
- fourth (1)
- fractional anisotropy (1)
- fractionation (1)
- fracture (1)
- fragile-X-associated tremor-ataxia syndrome (1)
- fragment-based design (1)
- fragment-based drug design (1)
- free gingival graft (1)
- frontal cortex (1)
- fronto-temporal lobar dementia (1)
- fronto-temporal-lobar-dementia (1)
- fully human (1)
- fumonisin B1 (1)
- functional connectivity (1)
- functional coupling (1)
- functional genetics (1)
- functional imaging (1)
- fundoplication (1)
- furcation involvement (1)
- further education (1)
- fusion (1)
- gap junction protein alpha 4-genotype (1)
- gas chromatography-mass spectrometry (1)
- gastric surgery (1)
- gastrocnemius (1)
- gastroesophageal reflux (1)
- gender (1)
- gender difference (1)
- gene regulation (1)
- gene therapy (1)
- genetic diversity (1)
- genetic generalized epilepsy (1)
- genetic phenotypes (1)
- genetic polymorphisms (1)
- genetic predisposition (1)
- genome-wide association study (1)
- geriatric patients (1)
- geriatrischer Ultraschall (1)
- germ cell tumors (1)
- glioblastoma cells (1)
- glucose (1)
- glucose metabolism (1)
- glycosaminoglycan (1)
- graft (1)
- graph theory (1)
- grey matter volume (1)
- growth inhibition (1)
- gyrification (1)
- haematologic malignancies (1)
- haemophilia A (1)
- haemophilic arthropathy (1)
- haemostasis (1)
- harmine (1)
- health care (1)
- health-related quality of life (1)
- healthcare workers (1)
- healthy subjects (1)
- hearing nerve (1)
- heat stress (1)
- hemadsorption (1)
- hematoma (1)
- hematopoietic stem and progenitor cells (1)
- heme-regulated inhibitory kinase (1)
- hemiplegic migraine (1)
- hemispherotomy (1)
- hemodynamic (1)
- hemodynamic instability (1)
- hemophilia A (1)
- hemorrhage (1)
- hemorrhagic transformation (1)
- hepatic fibrosis (1)
- hepatic stellate cells (1)
- hepatitis C virus (1)
- hepatitis C virus (HCV) (1)
- hepatitis E (1)
- hepatocellular cancer (1)
- hepatocyte nuclear factor 4α (1)
- herb induced liver injury (1)
- hereditary angioedema (1)
- hereditary dystopic lipidosis (1)
- herpes simplex virus (1)
- hiPSC (1)
- high dimensional complex data (1)
- high surgical risk (1)
- high-performance liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry (1)
- high-throughput nucleotide sequencing (1)
- high-throughput screening (1)
- higher education (1)
- high‐mobility group box‐1 (HMGB1) (1)
- hip joint (1)
- histological outcomes (1)
- histological technic (1)
- histomorphometry (1)
- histone modifications (1)
- histoplasmosis (1)
- home-based (1)
- homeostasis (1)
- hospitalization (1)
- host-pathogen interaction (1)
- huCAR19 (1)
- human decellularized dermis (1)
- human genomics (1)
- human lymph node (1)
- human sera (1)
- humanized mice (1)
- humanized mouse model (1)
- hybrid abutment (1)
- hyperarousal (1)
- hyperexcitability (1)
- hyperglycemia (1)
- hyperhomocysteinemia (1)
- hyperkalemia (1)
- hypertension (1)
- hypoglycaemia (1)
- hypophosphataemia (1)
- iDILI (1)
- iDrug induced liver injury (1)
- image-based risk modelling (1)
- imaging (1)
- immun (1)
- immune checkpoint (1)
- immune checkpoint inhibitors (1)
- immune defense (1)
- immune evasion (1)
- immune response (1)
- immuno-oncotherapy (1)
- immunoprecipitation (1)
- improvement in quality of life (1)
- in vitro (1)
- in vitro in vivo extrapolation (IVIVE) (1)
- in vitro models (1)
- in vivo model of critical size defects (1)
- independent component analysis (ICA) (1)
- indoor air pollution (1)
- induced membrane (1)
- induction chemotherapy (1)
- inertial motion capture (1)
- infant (1)
- infants (1)
- infectious diseases (1)
- inferior frontal gyrus (1)
- inflammatory bowel disease (1)
- inflammatory cytokines (1)
- inflammatory markers (1)
- inhibitors (1)
- injury (1)
- innate and adaptive immune response (1)
- inner ear therapy (1)
- inositol signaling (1)
- insomnia (1)
- instructional interventions (1)
- insulin resistance (1)
- insulitis (1)
- integrated stress response (1)
- inter-individual variability (1)
- interaction partners (1)
- interactome (1)
- interferon type III (1)
- interleukin-6 (1)
- interleukins (1)
- intervertebral disc (IVD) (1)
- intrinsic drug resistance (1)
- invasion (1)
- invasive mold infection (1)
- inverse dynamics (1)
- investigational (1)
- inflammation (1)
- iron deficiency (1)
- iron overload versus deprivation (1)
- iron supplements (1)
- irradiation (1)
- ischaemia (1)
- isolation (1)
- joint bleeding (1)
- joint loading (1)
- joint moments (1)
- juvenile brain lesion (1)
- kaatsu training (1)
- kallikrein inhibitor (1)
- keratinized mucosa (1)
- ketogenic (1)
- ketone body (1)
- kidney formation (1)
- kidney function (1)
- kinase inhibitors (1)
- kinetic fingerprint (1)
- knee adduction moment (1)
- knee joint (1)
- knee noise (1)
- knee sound (1)
- knockout (1)
- kynureninase (1)
- kynurenine (1)
- lacosamide (1)
- lactate (1)
- lamotrigine (1)
- latent class analysis (1)
- left ventricular non-compaction (1)
- left ventricular trabeculation (1)
- leg alignment (1)
- lentiviral vector (1)
- leukocytes (1)
- leukopenia (1)
- levetiracetam (1)
- lichen extracts (1)
- light microscopy (1)
- limb girdle muscular dystrophy type 2B (LGMD2B) (1)
- lipid (1)
- lipid raft (1)
- lipidomic analysis (1)
- lipocalin-2 (1)
- lipoxin A4 (1)
- liquid PRF (1)
- liquid chromatography–mass spectrometry (1)
- liver fibrosis (1)
- liver transplantation (1)
- liver transplantation center (1)
- local inflammation (1)
- local-field potentials (1)
- locus coeruleus (1)
- long reads (1)
- long-term outcome (1)
- long-term potentiation (1)
- long-term prophylaxis (1)
- long-term success (1)
- long-term survival (1)
- longevity (1)
- longitudinal follow-up after epilepsy surgery (1)
- loss (1)
- low doses (1)
- low-density lipoprotein cholesterol (1)
- low-risk (1)
- lower extremity arterial disease (1)
- lumbago (1)
- lumbalgia (1)
- lumbar spinal canal stenosis (1)
- lumican (1)
- lung disease phenotype (1)
- lymphoma (1)
- lysosomes (1)
- mHealth (1)
- mRNA and protein expression (1)
- macrophage polarization (1)
- magentoencephalography (MEG) (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- magnetic resonance imaging of the brain (1)
- maintenance (1)
- major adverse cardiovascular events (1)
- major depression (MD) (1)
- major depressive disorder (MDD) (1)
- mammary carcinomas (1)
- management (1)
- mandatory reporting (1)
- maternal tobacco smoke (1)
- mathematical modeling (1)
- matrikine (1)
- matrix metalloproteinases (1)
- mean diffusivity (1)
- measurement properties (1)
- mechanism of action (1)
- mechanistic oral absorption modeling (1)
- medical training (1)
- medication adherence rate (1)
- melanoma (1)
- membrane potential (1)
- membrane repair (1)
- memory (1)
- memory and learning tests (1)
- mental distress (1)
- mesenchymal stem cell (1)
- mesenchymal stromal/stem cells (1)
- meta-analysis (1)
- metabolic reprogramming (1)
- metabolic syndrome (1)
- metabolism (1)
- miR-142-3p (1)
- miR-181 (1)
- miR-6862-5p (1)
- mice (1)
- micro CT (1)
- microdialysis (1)
- microlesions (1)
- microsurgical treatment (1)
- mid-IR spectroscopy (1)
- migration and invasion (1)
- mini gastric bypass (1)
- minimal clinically important difference (1)
- minimal residual disease (1)
- mir-148a (1)
- mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS) (1)
- mitochondrial dysfunction (1)
- mitochondrial metabolism (1)
- mitochondrial morphology (1)
- mitochondrial respiration (1)
- mixed lineage kinase domain-like (1)
- model psychosis (1)
- molecular adaptation (1)
- molecular biology (1)
- molecular dynamics (1)
- molecular switch (1)
- molecular tumor board (1)
- molecular typing (1)
- monoamine oxidase A (1)
- monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) (1)
- mononuclear cell (1)
- monotype abutment (1)
- monsoon (1)
- morphogenesis (1)
- morphological filtering (1)
- morphometry (1)
- mortality (1)
- mortality analysis (1)
- mortality risk (1)
- motivation (1)
- motor control exercise (1)
- mouse (1)
- mouse model (1)
- mouse models (1)
- movement pattern (1)
- movement profile (1)
- multi-network (1)
- multi-task learning (1)
- multimodal complex treatment (1)
- multimorbidity (1)
- multiple trauma (1)
- multitarget drugs (1)
- murine model (1)
- muscle (1)
- muscle disease (1)
- muscular dystrophy (1)
- musculoskeletal (1)
- musculoskeletal inflammation (1)
- musculoskeletal pain (1)
- musculoskeletal radiographs (1)
- mutational antigenic profiling (1)
- myocardial perfusion (1)
- myofascial (1)
- myofascial chains (1)
- myofascial force transmission (1)
- myoferlin (1)
- myotonia congenita (1)
- nanobodies (1)
- nanodiscs (1)
- narrative content analysis (1)
- narrative economics (1)
- narrative medicine (1)
- natriuretic peptide (1)
- natural cytotoxicity (1)
- natural killer cell (1)
- naturalistic sample (1)
- necrosis (1)
- neglect (1)
- negligencia (1)
- neonate (1)
- neonates (1)
- neonatology (1)
- neoplasms (1)
- nerve (1)
- nerve injury (1)
- networks (1)
- neurexin (1)
- neurogenesis (1)
- neurological impairment (1)
- neuronal maturation (1)
- neuropathic pain (1)
- neuropathy (1)
- neurophysiology (1)
- neuropsychology (1)
- neuroticism (1)
- neurovascular bundle preservation (1)
- neutralization (1)
- neutralizing antibodies (1)
- newborn (1)
- newborn screening (1)
- next-generation sequencing (1)
- nitroalkylation (1)
- niños (1)
- non-coding RNAs (1)
- non-malignant hematological diseases (1)
- noninterventional (1)
- noninvasive blood glucose analysis (1)
- nonspecific (1)
- non‐selective beta‐blocker (1)
- nuclear receptor (1)
- nucleotide analogue (1)
- nucleotide metabolism (1)
- nutrient endocytosis (1)
- observational study (1)
- occupational health (1)
- off-pump surgery (1)
- oncogenic signaling (1)
- oncological gastrectomy (1)
- oncological outcome (1)
- one anastomosis gastric bypass (1)
- online information processing (1)
- online reasoning patterns (1)
- online survey (1)
- operative (1)
- optical coherence tomography (1)
- orientation (1)
- orthopaedic patients (1)
- oscillations (1)
- osteoarthritis (1)
- osteogenic sarcoma cells (1)
- osteoimmunological changes (1)
- otoferlin (1)
- ouabain (1)
- outcomes (1)
- outside-in signaling (1)
- ovary (1)
- overweight (1)
- own-face perception (1)
- oxidised lipids (1)
- pacemaker implantation (1)
- pain research (1)
- pain screening (1)
- pancreatic ductal adenocarcinoma (1)
- pancreatic surgery (1)
- parkinson’s disease (1)
- passive immunization (1)
- passive smoke (1)
- patient centered care (1)
- patient preferences (1)
- patient questionnaire (1)
- patient triage (1)
- patient-reported outcome measure (1)
- patient’s decree (1)
- patient’s perspective (1)
- paxilline (1)
- peanut allergy (1)
- pediatric (1)
- pediatric epilepsy (1)
- pediatric eye screening (1)
- pediatrics (1)
- pelvic packing (1)
- pelvic ring fracture (1)
- peptide antibiotics (1)
- peptide transport (1)
- perceptual closure (1)
- performance assessment (1)
- performance tests (1)
- peri-implantitis (1)
- pericytes (1)
- periimplantitis (1)
- perineurium (1)
- periodontal disease progression (1)
- periodontal risk assessment (1)
- periodontal risk calculator (1)
- periodontal risk factors (1)
- perioperative outcome (1)
- perioperative period (1)
- peripheral arterial disease (1)
- peri‐implantitis (1)
- peri‐implantitis therapy (1)
- person-oriented approach (1)
- personalised therapy (1)
- pet rabbit (1)
- phage (1)
- phage display (1)
- phage lysis proteins (1)
- phage therapy (1)
- pharmacogenetics (1)
- pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) (1)
- pharmacoresistance (1)
- phenotype/genotype relation (1)
- phenotypic spectrum (1)
- phosphate (1)
- phosphorus (1)
- photothermal detection (1)
- physical activity counseling (1)
- physical training (1)
- physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling (1)
- pigs (1)
- placenta (1)
- planimetric measurement (1)
- plasma (1)
- plasma-derived factor VIII concentrate, prophylaxis (1)
- plasmid (1)
- plasticity (1)
- pneumocystis (1)
- point of care (1)
- polo-like kinase 1 (1)
- poly(A)-tail (1)
- polylactide (1)
- polyomavirus (1)
- polypharmacology (1)
- polysomnography (1)
- population dynamics (1)
- portosystemic shunt (1)
- positive organizational e-interventions (1)
- post-caesarean uterus (1)
- post-exercise hypotension (1)
- post-liver transplantation management (1)
- post-traumatic (1)
- posterior fossa tumor (1)
- postmonsoon (1)
- postoperative complications (1)
- postoperative delirium (1)
- posttransnational modification (1)
- posttraumatic inflammation (1)
- posttraumatic stress disorder (1)
- ppi1 (1)
- pre-school asthma (1)
- precision weighting (1)
- prediabetes (1)
- predictive coding (1)
- preschool health examination (1)
- primary biliary cirrhosis (1)
- primary sclerosing cholangitis (1)
- proanthocyanidin (1)
- process mining (1)
- prognostic marker (1)
- prognostic value (1)
- proinflammatory microenvironment (1)
- promotion index (1)
- prophylactic vaccine (1)
- prophylaxis (1)
- proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition (1)
- prostate volume (1)
- protease inhibitor (1)
- protein quality control (1)
- protein turnover (1)
- proteoglycan (1)
- proximal tubule (1)
- pseudokinase (1)
- psoriatic arthritis (1)
- psychischer Stress (1)
- psycho-oncology (1)
- psychology (1)
- psychosocial adjustment (1)
- public health department (1)
- public mental health (1)
- pupillometry (1)
- qRT-PCR (1)
- qRT-PCR detection (1)
- quality (1)
- quality of care (1)
- quantitative MRT (1)
- quantitative proteomics (1)
- quantitative sensory testing (1)
- quantum cascade laser (QCL) (1)
- questionnaire (1)
- radiation oncology (1)
- radical prostatectomy (1)
- radioimmunotherapy (1)
- radiomic (1)
- radiosensitization (1)
- radiotherapy (1)
- radon therapy (1)
- range of motion (1)
- rare disease (1)
- rare diseases (1)
- rare variants (1)
- rat femur critical size defect (1)
- rct (1)
- re-osseointegration (1)
- re-transplantation (1)
- reaction (1)
- reaction time (1)
- readmission rates (1)
- receptor for advanced glycation end product (RAGE) (1)
- recombinant vesicular stomatitis virus‐Zaire ebolavirus (1)
- regioisomers (1)
- regulatory T cell (1)
- regulatory T cells (1)
- regulatory T helper cells (1)
- rehabilitation (1)
- relapsing fever (1)
- relaxometry (1)
- reliable change index (1)
- remodelling (1)
- renal cell cancer (1)
- renal transplantation (1)
- renal tubular cells (1)
- renal tubular epithelial cells (1)
- repeat biopsy (1)
- repeated (1)
- reperfusion injury (1)
- repetition suppression (RS) (1)
- repetitive firing (1)
- replicative fitness (1)
- repsonse process patterns (1)
- requirements analysis (1)
- resective surgery (1)
- resistance (1)
- resistance mutation (1)
- resolution (1)
- resolution of inflammation (1)
- resonance (1)
- resting EEG (1)
- reticulocyte haemoglobin (1)
- retinal (1)
- retinoid X receptor (1)
- rhabdomyosarcoma (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- rhodopsin (1)
- ridge preservation (1)
- right heart catheter (1)
- risk factor (1)
- risk score (1)
- rotational thromboelastometry (1)
- sCD163 (1)
- sCD206 (1)
- safety (1)
- sarcoma (1)
- sarcopenia (1)
- scanner noise (1)
- scavenger receptor (1)
- sciatic nerve (1)
- second-hand smoke (1)
- seizures (1)
- selection (1)
- selective autophagy receptor (1)
- self‐expanding (1)
- sensorimotor (1)
- sensory coding (1)
- sensory neuropathy (1)
- serine protease (NS3-4A) (1)
- serology (1)
- serum (1)
- severe acute respiratory syndrome coronavirus (1)
- severe asthma (1)
- severe congenital neutropenia (1)
- severely injured (1)
- sex (1)
- shock filter (1)
- short linear motifs (SLiMs) (1)
- shrinkage (1)
- shunt (1)
- sialitis (1)
- sickle cell anemia (1)
- signaling (1)
- skeletal muscle (1)
- sleepiness (1)
- small molecule inhibitor (1)
- smoking in pregnancy (1)
- social determinants (1)
- social isolation (1)
- socioeconomic status (1)
- soft drinks (1)
- soluble MICA (1)
- sonography (1)
- sparse imaging (1)
- spatial learning (1)
- specialized pro-resolving lipid mediators (SPMs) (1)
- specific learning disorder (1)
- sphingosine 1-phoshate (1)
- sphingosine 1-phosphate antagonistst/inhibitors (1)
- sphingosine 1-phosphate metabolism (1)
- sphingosine 1-phosphate signaling (1)
- sphingosine kinase (1)
- sphingosine-1-phosphate (1)
- spiral ganglion cells (1)
- spirochetes (1)
- spirometry (1)
- spontaneous portosystemic shunt (1)
- sports (1)
- sports performance (1)
- spreading (1)
- squamous cell carcinoma (1)
- stabilization (1)
- standardization (1)
- standardized regression-based change norms (1)
- starvation (1)
- steady-state condition (1)
- stearic acid (1)
- steatosis (1)
- stem cell transplantation (1)
- stem cells (1)
- steroid control of aging (1)
- stiripentol (1)
- strength training (1)
- streptozotocin (1)
- stress response (1)
- stretching (1)
- stromal-derived factor 1 (1)
- structural biology (1)
- structure constraints (1)
- structure–activity relationships (1)
- substance abuse disorder (1)
- suicidality (1)
- suicide (1)
- supervision (1)
- supervisión (1)
- supplementary motor area (1)
- supportive periodontal therapy (1)
- suprapubic catheter (1)
- surfactant (1)
- surgical margin (1)
- surgical procedures (1)
- swallowing (1)
- sympathicus (1)
- symptoms (1)
- synaesthesia (1)
- synaptic plasticity (1)
- synaptic scaling (1)
- synergistic interaction (1)
- synovium (1)
- synuclein (1)
- systematic biopsy (1)
- systematic scoping review (1)
- tailored treatment schedule (1)
- talent development (1)
- talent identification (1)
- targeted biopsy (1)
- targeted therapy (1)
- targeting (1)
- tauopathies (1)
- tauopathy (1)
- tea (1)
- telemedicine (1)
- tension type headache (1)
- terapia cognitivo conductual enfocada en trauma (1)
- test protocol (1)
- testis (1)
- tetrahydrocannabinol (1)
- thalassemia (1)
- therapy monitoring (1)
- therapy resistance (1)
- thiazolidine and perhydrothiazine derivatives of aldophosphamide and I-aldophosphamide (1)
- third (1)
- three-dimensional analysis (1)
- three‐dimensional analysis (1)
- thrombopenia (1)
- thrombotic microangiopathy (1)
- thrombotic thrombocytopenic purpura (1)
- tick (1)
- time-lapse imaging (1)
- tissue slice co-cultures (1)
- tobacco control (1)
- tobacco products (1)
- toc64 (1)
- tooth (1)
- tooth autotransplantation (1)
- tooth loss (1)
- tooth transplantation (1)
- total hip replacement (1)
- tracking (1)
- traditional Chinese medicine (1)
- traffic accident (1)
- trafficking (1)
- training effects (1)
- transcatheter aortic valve replacement (TAVR) (1)
- transcatheter aortic valve replacement (TAVR), aortic valve stenosis (AS) (1)
- transcriptomics (1)
- transferrin (1)
- transforming growth factor-β (1)
- transfusion (1)
- transgenically augmented CAR NK cell (1)
- transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) (1)
- transjugular portosystemic intrahepatic (1)
- translational medical research (1)
- translational medicine (1)
- translational reseach (1)
- translatome (1)
- translocon (1)
- transmission routes (1)
- transportation (1)
- transrectal prostate biopsy (1)
- transurethral catheter (1)
- transverse axis (1)
- trauma (1)
- trauma registry (1)
- traumafocused cognitive behavioural therapy (1)
- traumatic brain injury (1)
- traumatic brain injury (TBI) (1)
- traumaticbraininjury(TBI) (1)
- treatment-related changes (1)
- trigeminal pain (1)
- trophoblast (1)
- tryptophan (1)
- tumor adhesion (1)
- tumor angiogenesis (1)
- tumor hypoxia (1)
- tumor infiltrating lymphocytes (1)
- tumor invasion (1)
- tumor migration (1)
- tumor pain (1)
- tumor perfusion (1)
- tumor stroma (1)
- tumor xenograft (1)
- tumor-associated macrophages (1)
- type 1 diabetes (1)
- type 2 diabetes (1)
- type-1-diabetes (1)
- tyrosinase inhibitor (1)
- tyrosine kinase inhibitor (1)
- tyrosine kinase inhibitors (1)
- tyrosine kinase inhibitors. (1)
- tyrosine kinase receptor signaling (1)
- ubiquitin (1)
- ubiquitin hydrolase (1)
- ubiquitin receptor (1)
- ultrasonic cleaning (1)
- ultrasound (1)
- unanticipated (1)
- unconventional T cell (1)
- unilateral hip osteoarthritis (1)
- unspecific low back pain (1)
- urethral stricture (1)
- urethroplasty (1)
- urinary tract development (1)
- uterine wall (1)
- vaccination (1)
- vacuuming (1)
- valproic acid (1)
- value frameworks (1)
- variability (1)
- variable silent delay (1)
- vascular endothelial growth factor receptor (1)
- vascular surgery (1)
- vector (1)
- venous occlusion (1)
- ventralis intermedius nucleus (1)
- venturesomeness (1)
- vertical transmission (1)
- vestibular schwannoma (1)
- vibroarthrographic (1)
- vigilance (1)
- vincristine (1)
- viral infection (1)
- viruses (1)
- vision (1)
- visual attention (1)
- visual priming (1)
- vitamin B deficiency (1)
- vitamin B12 (1)
- vitamin D (1)
- vitamin D deficiency (1)
- vitamin D metabolites (1)
- vitamin k antagonists (1)
- volatile sedation (1)
- von Willebrand diseases (1)
- waiting time (1)
- walking (1)
- weakly supervised learning (1)
- weight loss (1)
- wheezing (1)
- white matter hyperintensity (1)
- whole abdominal radiotherapy (1)
- whole genome sequencing (1)
- whole slide image (1)
- working memory (1)
- workplace health promotion (1)
- xenograft (1)
- yellow flags (1)
- youth football (1)
- zebrafish development (1)
- Öffentlichkeit (1)
- Übertragungswege (1)
- ΔNp63 (1)
- α-amylase inhibitor (1)
- α-particles (1)
- γ‐H2AX (1)
- fibrogenesis (1)
- fingolimod (1)
Institute
- Medizin (732)
- Biochemie, Chemie und Pharmazie (41)
- Biowissenschaften (22)
- Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS) (21)
- Sportwissenschaften (21)
- MPI für Hirnforschung (14)
- Präsidium (14)
- Biochemie und Chemie (11)
- Psychologie und Sportwissenschaften (11)
- Ernst Strüngmann Institut (9)
Seit der Entdeckung des HI-Virus in 1983, wurden diverse Beobachtungen zu neurologischen Komplikationen bei infizierten Patienten publiziert. Dabei standen initial lebensbedrohliche Komplikationen wie opportunistische Infektionen oder cerebrale Lymphome im Vordergrund. In Zeiten der antiretroviralen Therapie rücken jedoch vermehrt andere, chronisch verlaufende Folgen der Erkrankung in den Fokus. Neurokognitive Störungen bei HIV-infizierten wurden bereits erstmals im Jahre 1986 beschrieben. Seitdem wurden neben der manifesten HIV-assoziierten Demenz auch mildere Einbußen im kongitiven Bereich - sogenannte HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) - klassifiziert, deren Diagnostik mittels diverser neuropsychologischer Testungen erfolgen kann. Hierfür sind geeignete Screening-Tools notwendig, die entsprechenden Anforderungen entsprechen sollten. Einheitliche Empfehlungen für einen bestimmten Test finden sich jedoch in aktuellen Leitlinien und Publikationen nicht. Die vorliegende Arbeit wurde zur Evaluation des MoCA-Tests (Montreal Cognitive Assessment) zur Detektion HIV-1-assoziierter neurokognitiver Störungen angefertigt.
Hierfür wurde der MoCA-Test an 89 HIV-infizierten Männern und Frauen zwischen 21 und 64 Jahren des HIV-Centers Frankfurt am Main durchgeführt und die Ergebnisse mit der gut validierten HIV-Demenz-Skala verglichen. Zudem wurde der Einfluss verschiedener Faktoren wie Geschlecht, Alter, CDC-Stadium, antiretrovirale Therapie, Dauer der HIV-Infektion, CD4-Zellzahl, Viruslast, HCV-Koinfektion, Bildung, Risikogruppenzugehörigkeit, Alkoholkonsum und CPE-Score untersucht.
Der Vergleich zwischen den absoluten Ergebnissen der HDS und des MoCA ergab einen hochsignifikanten statistischen Zusammenhang. Ein statistischer Zusammenhang konnte auch für die Parameter Alter, medikamentöse HIV-Therapie, Dauer der HIV-Infektion zum Untersuchungszeitpunkt sowie Bildung errechnet werden. Die relativen MoCA-Testergebnisse wurden sowohl mit einem Cut-off-Wert von 10 als auch einem Cut-off-Wert von 14 der HDS verglichen.
In Zusammenschau der Ergebnisse korreliert der MoCA-Test auf Grundlage der erhobenen Daten mit der HDS, wobei die Sensitivität in Bezug auf mildere kognitive Störungen niedriger als wünschenswert ist. Eine manifeste HIV-Demenz kann zuverlässig diagnostiziert werden, bei der Diagnostik von milderen Funktionseinschränkungen bestehen jedoch Limitationen. Auf Grund der einfachen Durchführung stellt er ein akzeptables alternatives Screening-Tool dar, wobei Personen mit auffälligen Testergebnissen einer weiteren neuropsychologischen Testung zugeführt werden sollten.
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Trotz intensiver Forschungsbemühungen inklusive zahlreicher Therapiestudien liegt die mediane Gesamtüberlebenszeit selbst von Patienten in gutem Allgemeinzustand noch immer unter zwei Jahren. Deshalb ist die Erforschung möglicher Resistenzmechanismen sowie neuer therapeutischer Angriffspunkte dringend erforderlich, um effizientere Therapien zu entwickeln.
Insbesondere der Tumormetabolismus hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung in der Krebsforschung gewonnen. Hier zeigte sich in anderen Tumorentitäten, dass der Metabolismus der Aminosäure Serin, insbesondere des Schlüsselenzyms der Serin-Biosynthese, der 3-Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein kann. Wir stellten uns die Frage, ob auch im Glioblastom der Serinstoffwechsel von Bedeutung für Wachstum und Überleben der Tumorzellen ist und ob dieser somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen kann.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden initial verschiedene Tumorzelllinien hinsichtlich ihrer basalen Expression von PHGDH und weiterer Schlüsselenzyme des Serinstoffwechsels auf mRNA- und Protein-Ebene analysiert. Anschließend wurde untersucht, ob sich die Expression dieser Enzyme durch Zellstress verändert. Zur weiteren Evaluierung der PHGDH als möglichem Ansatz für neue Therapien wurde deren Aktivität pharmakologisch und genetisch inhibiert. In Wachstumsanalysen wurde ferner die Abhängigkeit der Zellen von verschiedenen Serinquellen untersucht. Unter Bedingungen des Tumormikromilieus wurden Zelltod- und Redox-Stress-Parameter untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse durch eine PHGDH-Überexpression validiert.
Die basalen Expressionsniveaus der PHGDH unterschieden sich in den fünf analysierten Gliomzelllinien. Es zeigte sich keine Korrelation mit der Expression der
Serinhydroxymethyltransferase 1 und 2 (SHMT 1 und 2, zytoplasmatische bzw. mitochondriale Isoform), welche ebenfalls Schlüsselenzyme im Serinstoffwechsel sind. Unter Zellstress, welcher mittels Hypoxie oder Aktivierung des Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) induziert wurde, zeigte sich ein Anstieg der Expression von PHGDH und SHMT2. Im nächsten Schritt erfolgten Versuche mit CBR-5884, einem pharmakologischen Inhibitor der PHGDH. CBR-5884 reduzierte signifikant die intrazellulären Serin- und Glycin-Spiegel. Parallel zeigte sich eine dosisabhängige, signifikante Reduktion des Zellwachstums in allen getesteten Linien, ohne eine Induktion von Zelltod. Zelllinien mit niedriger PHGDH-Expression wurden zusätzlich bereits durch Entzug von Serin aus dem Kulturmedium signifikant in ihrem Wachstum gehemmt. Unter realistischen Bedingungen des Tumormikromilieus mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel zeigte sich unter zusätzlicher PHGDH-Inhibition mittels CBR-5884 ein signifikanter Anstieg von Zelltod-Parametern und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) einhergehend mit einer reduzierten NADPH/NADP+-Ratio. Die Ergebnisse der pharmakologischen PHGDHInhibition konnten durch eine PHGDH-Gensuppression reproduziert werden.
Umgekehrt bestätigte eine genetische PHGDH-Überexpression den protektiven Effekt eines aktiven Serinmetabolismus für die Tumorzellen.
Zusammenfassend zeigte sich in unseren Versuchen, dass unter Bedingungen des Tumormikromilieus einige Gliomzell-Linien den Serinmetabolismus induzieren, was einen protektiven Effekt für das Überleben unter widrigen Mikromilieusbedingungen zu haben scheint. Umgekehrt reduzierte eine Inhibition der PHGDH als Schlüsselenzym der Serinsynthese unter diesen Bedingungen das Wachstum von Glioblastom-Zellen und induzierte gleichzeitig Zelltod und Redoxstress. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere präklinische Testung in in vivo Modellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Serinmetabolismus einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapiestrategien im Glioblastom darstellen könnte.
Das Risiko bakterieller Infektionen durch Thrombozytenkonzentrate (TKs) ist derzeit immer noch das höchste in der Transfusionsmedizin. Dies wird hauptsächlich durch die empfindliche Physiologie der Thrombozyten und die damit verbundene erforderliche Lagerung dieser Produkte bei Raumtemperatur von 22°C ± 2°C bedingt, welche eine optimale Wachstumsbedingung für Bakterien darstellt. Mit Hilfe von predonation sampling und gewissenhaft durchgeführter Hautdesinfektion beim Spender wurden die Grundlagen zur Optimierung der bakteriellen Sicherheit von Thrombozytentransfusionen geschaffen. Allerdings ist die Übertragung von Bakterien bei der Punktion des Spenderarms immer noch die Hauptursache für bakterielle Kontamination von Thrombozytenspenden. In selteneren Fällen ist eine latente Bakteriämie des Spenders ursächlich. Denkbar ist auch eine Verunreinigung bei der Produktion.
Die Studie, welche in drei Phasen verlief, sollte die bakterielle Sicherheit von Thrombozytenkonzentraten und somit auch die Patientensicherheit dieser Produkte verbessern und gleichzeitig die Ressource „Thrombozytenkonzentrat“ optimieren.
In Phase 1 wurden drei zufällig gehäufte Transfusionszwischenfälle des Jahres 2016 untersucht und Wachstumskinetiken der verursachenden Keime erstellt. Es konnte bestätigt werden, dass Hautkeime weiterhin eine relevante Ursache bakterieller Verunreinigung darstellen. Eine Erweiterung des Spenderfragebogens bezüglich der Abfrage eines Risikos für die Übertragung multiresistenter Erreger und Kontakt zu besonderen tierischen Risikogruppen sowie die Einführung einer Mundraumkontrolle bei der ärztlichen Untersuchung könnten das Risiko der bakteriellen Kontamination der Blutspende eventuell reduzieren.
Phase 2 verglich mit PCR, Bactiflow und BacT/ALERT drei bakterielle Schnelltestmethoden synoptisch miteinander. Das Hauptaugenmerk lag hierbei auf der diagnostischen Sensitivität nach Poolbildung von bis zu 10 TKs (Pool-TKs sowie Apheresen).
Alle drei getesteten Bakterienscreeningmethoden zeigten einen zuverlässigen Bakteriennachweis auch nach erfolgter Poolbildung. Bactiflow-Mini-Pooltests konnten 2016 in die Routinetests des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen eingeführt werden und haben in der Zeit von 2016 bis 2019 zum Nachweis von zwölf Bakterienstämmen in Thrombozytenkonzentraten geführt und somit Transfusionszwischenfälle verhindert. Die Daten dieser Promotionsarbeit ermöglichen auch die Anwendung einer generischen 16s-DNA PCR-Methode oder des BacT/ALERT-Verfahrens als alternative Schnelltestmethoden.
In Phase 3 wurde schließlich die Transportstabilität der Proben validiert. Dadurch sollte Bactiflow als sicheres Schnelltestverfahren für TK-Pooltests an drei Standorten für den DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen und den DRK Blutspendedienst Nord-Ost implementiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl nach einem Transport bei Raumtemperatur als auch bei 4°C die Bakterienkonzentration innerhalb von 24 h auch bei 5er- und 10er-Pool-TKs für alle drei Testverfahren nicht unter die Nachweisgrenze fällt. Die Bakterientestung von TKs ist somit auch nach Zentralisierung an den Instituten Frankfurt und Ulm des DRK Blutspendedienstes Baden-Württemberg-Hessen sowie dem Institut Plauen des DRK Blutspendedienstes Nord-Ost zuverlässig möglich.
Die hiesige Studie konnte dabei helfen, mögliche Ursachen für bakterielle Kontaminationen zu detektieren. Ebenso wurden mit Bactiflow, 16s realtime-PCR und BacT/ALERT drei Bakterienscreeningverfahren erfolgreich für Pools von bis zu zehn Pool- oder Apherese-TKs getestet. Zuletzt konnte auch für alle dieser drei Methoden eine sichere Nutzung nach 24-stündigem Transport sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Kühlung bei 4 °C gezeigt werden. Insgesamt konnte die Studie somit zu einer Ressourcenoptimierung und einer Verbesserung der Patientensicherheit beitragen.
Hintergrund: Die LCPUFA der Zellmembran sind Ausgangspunkt für die Synthese von Lipidmediatoren und können je nach freigesetzter Fettsäure von der Zelle in pro- oder antientzündliche Mediatoren verstoffwechselt werden. LCPUFA können das Reaktionsprofil von Zellen beeinflussen, indem sie selbst oder die aus ihnen entstandenen Lipidmediatorderivate an Rezeptoren binden oder auf Genebene ihre Wirkung entfalten. Sowohl das antientzündliche Potenzial der Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA als auch die Wirkung des n-6/n-3-Verhältnisses wurden bereits in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch wurde noch nicht ausführlich auf den Einfluss einer Kombination verschiedener LCPUFA eingegangen, die sich im Hinblick auf die Verstoffwechselung von n-3- und n-6-Fettsäuren durch gleiche Enzyme wechselseitig beeinflussen können.
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es deshalb, den Einfluss von mehrfach ungesättigten Fettsäuren allein und in Kombination auf die COX-2-abhängige Inflammation in A549-Lungenepithelzellen zu untersuchen. Die Inkubation der Zellen mit den Einzelfettsäuren EPA, DHA, GLA und SDA wurde einem LCPUFA-Mix aus diesen vier Fettsäuren gegenübergestellt. Es wurde die IL-6-Produktion und die COX-2-Expression in CM1-stimulierten A549-Zellen als Marker einer Entzündung mittels CBA bzw. Durchflusszytometrie gemessen.
Ergebnisse: Durch die Oberflächencharakterisierung der A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie konnte ihre Funktion im Immunsystem hervorgehoben werden. Die Inkubation mit den LCPUFA führte zur Aufnahme in die Zellmembran und zur weiteren Verstoffwechselung der Fettsäuren, wie sich gaschromatographisch nachweisen ließ. Der LCPUFA-Mix (0,02 pmol/Zelle) konnte die CM1 induzierte COX-2-Expression nur tendenziell erniedrigen. Im Gegensatz dazu ließ sich die COX-2-Expression durch eine gleiche Menge an EPA (0,02 pmol/Zelle) sehr signifikant (von 26,81% ± 2,78 auf 16,43% ± 1,45, p < 0,01) reduzieren. Die CM1-induzierte IL-6-Produktion wurde weder durch eine Einzellfettsäure EPA, DHA, GLA oder SDA noch den LCPUFA-Mix signifikant gesenkt.
Diskussion: In Übereinstimmung mit Corbière et al. wurden phänotypische Oberflächenmarker auf den A549-Zellen mittels Durchflusszytometrie gemessen, die sie zur Antigenpräsentation gegenüber T-Lymphozyten befähigen und zeigen, dass sie Teil des Immunsystems sind.[76] Im Gegensatz zum LCPUFA-Mix inhibierte EPA die COX-2-Expression. Zwar ist EPA die Hauptkomponente des LCPUFA-Mixes, dieser enthält aber zusätzlich DHA, GLA und SDA. Eine der vorgenannten drei Fettsäuren könnte den hemmenden Effekt des EPAs auf die COX-2 gemindert haben. Es ist aber auch denkbar, dass eine Interaktion der verschiedenen Fettsäuren zu einer geringeren Hemmung geführt hat. Auch andere Forschungsergebnisse bestätigen, dass die Stärke des Effektes von Fettsäuren abhängig von ihrer Kombination und Konzentration ist. Es stellt sich ein Wirkmaximum auf die Genexpression ein, das durch weitere Erhöhung der Fettsäuren nicht gesteigert werden kann und eventuell sogar ins Gegenteil umschlagen könnte. Gleissman et al. stellten erhöhte Spiegel an AA und COX-2 sowie einen geringeren Anteil an EPA und DHA in Tumorgeweben fest.[37] Für die A549-Zellen zeigten sich in der gaschromatographischen Messung ebenfalls im Vergleich zum AA-Anteil (5,72% ± 0,09) ein geringerer EPA- (0,95% ± 0,37) und DHA-Anteil (0,60% ± 0,07). Für COX-2-Inhibitoren konnten bereits antineoplastische Eigenschaften nachgewiesen werden.[94] Dies könnte ein Grund für die eingeschränkte Zellviabilität im XTT-Test bei höheren Fettsäure-Konzentrationen sein.
Fazit: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass im Gegensatz zu DHA, GLA, SDA und dem LCPUFA-Mix nur EPA eine signifikante antiinflammatorische Wirkung auf die COX-2 ausübte. Jedoch konnte kein signifikanter antiinflammatorischer Effekt hinsichtlich der Produktion des proinflammatorischen Cytokins IL-6 festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass weder einer alleinigen Fettsäure noch dem LCPUFA-Mix eine überlegene antiinflammatorische Wirkung auf alle hier untersuchten Parameter zugeordnet werden konnte.
Die Dissertation befasst sich mit Daten zum frühinvasiven kolorektalen Karzinom aus der Westpfalz in einem Zeitraum von 6 Jahren (2010 – 2016). In diesem Zeitraum sind 11% (n=130) frühinvasive kolorektale Karzinome aufgetreten. Davon besitzen 11% (n=14) Lymphknotenmetastasen. Beim pT1 Kolonkarzinom (n=92) treten Lymphknotenmetastasen in 13% (n=12) und beim pT1 Rektumkarzinom (n=38) in 5% (n=2) auf. Zur Risikostratifizierung werden pT1 kolorektale Karzinome in Low-Risk (sm1, G1, G2) und High-Risk (sm3, G3, G4) Karzinome eingeteilt. 84% (n=109) der pT1 kolorektalen Karzinome sind gut (G1) und mäßig differenziert (G2) und 35% (n=46) besitzen eine Submucosaeindringtiefe von sm1. 15% der G1 und G2 (n=11 von 73) pT1 Kolonkarzinome und 6% der G1 und G2 (n=2 von 36) pT1 Rektumkarzinome sind nodal positiv. Ein positiver nodaler Status ist in 12% (n=4 von 33) bei pT1sm1 Kolonkarzinomen aufgetreten. Ähnliches gilt für pT1sm1 Rektumkarzinome mit 8% (n=1 von 13). Weder im sm3 Stadium noch beim G3 pT1 Rektumkarzinom ist ein no-dal positiver Status vorgekommen. Dies zeigt, dass die Einteilung in Low- und High-Risk Karzinome nach der S3–Leitlinie zu überdenken ist. Ein positiver Lymphknoten-status tritt auch bei Low-Risk Karzinomen auf und verschlechtert das onkologische Outcome signifikant. Die Überlebensraten verdeutlichen diese Erkenntnis. Frühinvasi-ve kolorektale Karzinome besitzen eine ähnliche 5 Jahres-Überlebensrate von 81% wie fortgeschrittene neoadjuvant behandelte ypT1 kolorektale Karzinome. Das Gleiche gilt für nodal negative pT1 Karzinome (83%) im Vergleich mit fortgeschrittenen nodal negativen ypT0 und ypT1 Karzinomen (81%). Auch nodal positive pT1 Karzinome und fortgeschrittene nodal positive ypT0 und ypT1 Karzinome haben ähnliche Überle-bensraten (66% versus 67%). Auch dieser Vergleich zeigt, dass frühinvasive kolorekta-le Karzinome unterschätzt werden. Zur Optimierung des onkologischen Outcomes ist eine systemische Therapie bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen - auch ohne Lymphknotenmetastasen - zur Verbesserung des Überlebens nach 5 Jahren zu erwägen. Diese Thematik bietet einen Ansatzpunkt für weitere Studien um eine konkrete Aussa-ge über die Signifikanz einer neo-oder adjuvanten Therapie bei frühinvasiven kolorek-talen Karzinomen zu ermöglichen. Ein angepasstes multimodales Therapiekonzept sowie eine adäquate Nachsorge erscheinen bei frühinvasiven kolorektalen Karzinomen unabdingbar.
Während hohe Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) in Form von oxidativem Stress schädliche Auswirkungen auf den Körper haben können, zeigen aktuelle Forschungsarbeiten, dass Redox-Modifikationen an Thiolresten von Proteinen reversible Signalprozesse steuern können. Dieses Prinzip der posttranslationalen Proteinmodifikation durch Redox-Signale scheint auch bei der Verarbeitung und Chronifizierung von Schmerzen von Bedeutung zu sein. Über die potenziellen Redox-modulierten Zielstrukturen im nozizeptiven System ist jedoch bisher nur wenig bekannt.
Ein potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist das kleine EF-Hand Ca2+-bindende Protein S100A4. Wie die anderen Familienmitglieder der S100-Proteinfamilie enthält S100A4 Cysteinreste, die in der Lage sind, redoxabhängig modifiziert zu werden. Studien an menschlichen Biopsien nach Gehirnverletzungen und an Mäusen in Verletzungsmodellen konnten zeigen, dass S100A4 neuroprotektiv wirkt. Darüber hinaus kann S100A4 sezerniert werden und vermittelt extrazellulär insbesondere regulatorische Funktionen innerhalb der Angiogenese, bei der Zellmigration sowie bei zellulären Differenzierungsprozessen. Die Funktionen von S100A4 im nozizeptiven System sind jedoch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten zu diesem Projekt wurde in einem Proteom-Screen beobachtet, dass S100A4 nach einer peripheren Nervenverletzung redoxabhängig im verletzten Nervengewebe hochreguliert wird. Darauf basierend wurde im Rahmen dieser Arbeit die Lokalisation von S100A4 innerhalb des nozizeptiven Systems sowie die funktionelle Bedeutung nach peripherer Nervenverletzung genauer untersucht.
Anhand von Immunfluoreszenzaufnahmen konnte gezeigt werden, dass S100A4 basal in Subpopulationen Peripherin- und NF200-positiver sensorischer Neurone lokalisiert ist. Interessanterweise führt eine Nervenverletzung nicht nur zu einer deutlichen Steigerung der S100A4-Expression im Bereich der Verletzungsstelle, sondern auch zu einer Änderung des neuronalen Verteilungsmusters. Die funktionelle Bedeutung von S100A4 für die Verarbeitung von Schmerzen wurde anhand von Verhaltenstests an Mäusen näher charakterisiert. Dafür wurden gewebsspezifische S100A4 Knockout Mäuse (Adv-S100A4-/-) und globale S100A4 Knockout Mäuse (S100A4-/-) generiert. In Modellen der akuten Nozizeption zeigten sowohl Adv-S100A4-/- als auch S100A4-/- Mäuse eine normale Reaktion auf thermische und mechanische Stimuli. Im „Spared Nerve Injury“ (SNI) Modell für periphere Neuropathien zeigten die S100A4-/- Mäuse eine im Vergleich zu wildtypischen (WT) Mäusen signifikant reduzierte mechanische Hyperalgesie, während bei den gewebsspezifischen Adv-S100A4-/- Mäusen kein verändertes Schmerzverhalten beobachtet werden konnte. Im „Crush Injury“ Modell für periphere Neuropathien war die mechanische Hyperalgesie der S100A4-/- Mäuse im Vergleich zu WT Tieren jedoch nicht verändert. Zusätzlich zur mechanischen Hyperalgesie wurden auch weitere Methoden der Quantifizierung des Schmerzverhaltens (Sciatic Functional Index, Brush Test und Wühlverhalten) etabliert. Allerdings war auch hier das Verhalten der S100A4-/- Mäuse mit dem der WT Mäuse vergleichbar. Darüber hinaus war das durch Applikation eines ROS-Donors induzierte nozizeptive Verhalten von S100A4-/- und WT Mäusen ähnlich. Man kann daher schlussfolgern, dass nach einer peripheren Nervenverletzung die S100A4-Expression insbesondere im Bereich der Verletzungsstelle hochreguliert wird. Dem gegenüber scheint S100A4 jedoch für die Schmerzverarbeitung funktionell nur von untergeordneter Bedeutung zu sein.
Ein weiteres potentielles Redoxtarget im nozizeptiven System ist die lösliche Epoxidhydrolase (soluble epoxide hydrolase, sEH). Die funktionelle Bedeutung von sEH für die Schmerzverarbeitung wurde bereits in früheren Studien belegt, da eine Behandlung mit sEH-Inhibitoren bei Ratten zu einer reduzierten Hypersensitivität in inflammatorischen und neuropathischen Schmerzmodellen führte. Während die analgetische Wirkung von sEH-Inhibitoren bereits gut bekannt ist, wurde eine redoxabhängige Modulation der sEH-Aktivität im nozizeptiven System in bisherigen Forschungsarbeiten kaum untersucht. Bestimmte Elektrophile können die sEH inhibieren, indem sie an das redoxaktive Cystein an Position 521 der sEH binden. Forschungsarbeiten konnten in diesem Zusammenhang bereits zeigen, dass die Cys521-vermittelte Inhibition von sEH durch das Prostaglandin 15d-PGJ2 oder 9-/10-Nitrooleonsäure (NO2-OA) im kardiovaskulären System zu einer Dilatation der Koronargefäße und einer Reduktion des Blutdrucks führt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es durch eine redoxabhängige Hemmung der sEH-Funktion auch innerhalb des nozizeptiven Systems zu einer veränderten Schmerzreaktion bei Mäusen kommt. Um diese Fragestellung beantworten zu können, wurden sEH-Knockin (sEH-KI) Mäuse verwendet, deren redox-sensitives Cystein 521 durch ein Serin ersetzt wurde. Bei diesen Knockin-Mäusen können Elektrophile wie 15d-PGJ2 oder 9-/10-NO2-OA keine Enzyminhibition erzeugen. Die Charakterisierung der sEH-KI Mäuse zeigte sowohl in akuten als auch inflammatorischen Schmerzmodellen (Formalin Test und Zymosan-Pfotenentzündungsmodell) keinen Zusammenhang der Redoxmodifikation mit dem Schmerzverhalten der Mäuse. Auch in neuropathischen und viszeralen Schmerzmodellen (SNI-Modell und Modell der Zymosan-induzierten Peritonitis) konnte kein verändertes Schmerzverhalten der sEH-KI-Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet werden. Darüber hinaus war das nozizpetive Verhalten nach Applikation von 15d-PGJ2 bei sEH-KI und WT Mäusen vergleichbar. Die redoxabhängige Modulation der sEH an Cystein 521 scheint demnach, im Gegensatz zum kardiovaskulären System, im nozizeptiven System keine Rolle zu spielen.
In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, ob die endotracheale Intubation (ETI) der alternativen Atemwegssicherung mittels Larynxtubus (LT) bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit bei außerklinisch reanimierten Patienten überlegen ist.
Das retrospektiv erfasste Kollektiv dieser monozentrischen Studie umfasst 222 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2014 nach nicht-traumatischem Herz-Kreislauf-Stillstand außerhalb der Klinik (engl.: Out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) präklinisch primär mit Endotrachealtubus (ET) oder LT versorgt und anschließend auf die internistische Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt am Main aufgenommen wurden. Endpunkte der Studie waren die innerklinische Gesamtmortalität während des Krankenhausaufenthaltes sowie die Überlebensrate nach 24 Stunden.
In die Analyse wurden 208 Patienten einbezogen, von denen präklinisch 48 Patienten mit LT (23 %) und 160 Patienten mit ET (77 %) intubiert wurden. Die innerklinische Sterblichkeitsrate lag insgesamt bei 85 % (n=176); darunter 23 % LT- und 77 % ET-versorgte Patienten. Zwischen den beiden Methoden zur Atemwegssicherung zeigten sich sowohl in einer univariaten Analyse (Hazard ratio [HR]=0,98; 95 % Konfidenzintervall [K.I.] 0,69-1,39; p=0,92) als auch in einer multivariaten Cox-Regressionsmodell (adjustierte HR=1,01; 95 % K.I. 0,76-1,56; p=0,62) keine Unterschiede. Die ersten 24 Stunden nach OHCA überlebten 38 % aller Patienten; auch hier unterschieden sich die beiden Patientenkollektive nicht signifikant voneinander (univariate HR=1,04; 95 % K.I. 0,71-1,52; p=0,83).
Ferner veranschaulichte eine Propensity-Score-Matching-Analyse (PSM) mit einer Subgruppe von 120 Patienten, zusammengestellt in einem 3:1 Verhältnis (ET:LT), sowohl mit Blick auf die Überlebensrate bis zur Krankenhausentlassung (Propensity-adjustierte HR=0,99; 95 % K.I. 0,65-1,51; p=0,97) als auch auf die Mortalität in den ersten 24 Stunden (Propensity-adjustierte HR=1,04; 95 % K.I. 0,44-2,36; p=0,96) vergleichbare Ergebnisse beim Atemwegsmanagement mit LT bzw. ET.
Die frühe Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung (HR=0,47; 95 % K.I. 0,28-0,77; p=0,003) sowie der frühe Beginn einer systemischen empirischen antibiotischen Therapie (HR=0,28; 95% K.I. 0,17-0,45; p<0,001) konnten überdies als signifikant positive Prädiktoren für das Überleben in einer angepassten Cox-Regressionsanalyse herausgearbeitet werden.
Im Gesamten konnte somit demonstriert werden, dass die initiale präklinische Anwendung des LT nach OHCA der ETI hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht untergeordnet ist. Neuester Literatur zufolge ist sie womöglich sogar überlegen. Dies gilt es in weiteren Studien zu bestätigen.
Muskelskelett-Erkrankungen (MSE) bei Büroangestellten sind häufig mit einer höheren Muskelspannung und einer eingeschränkten Bewegungsreichweite assoziiert. Ein hohes präventives Potential haben daher Dehntrainings, da durch eine muskuläre Relaxation die Muskelspannung reduziert werden kann und gleichzeitig auf psychischer Ebene eine Möglichkeit zur Entspannung geboten wird. Auch im Rahmen von Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF), die im Kontext der Arbeitsmedizin immer mehr an Bedeutung gewinnt, stellen Dehntrainings einen erfolgsversprechenden Ansatz dar. Allerdings sind die bislang überprüften Ansätze sehr zeitaufwendig, was zu einem erheblichen Verlust an Arbeitszeit führt. Ein Dehnprogramm mit geringem Zeitaufwand ist das gerätegestützte „five-Business“ Dehntraining, bei dem in fünf Übungen ganze Muskelketten intensiv gedehnt werden. Da das Gerät individuell einstellbar ist, ist die Trainingsintensität standardisiert und gleichzeitig individualisiert. Ziel dieser Studie war daher das five-Business“ Dehntraining auf seine Wirksamkeit hinsichtlich einer Verbesserung der Beweglichkeit, der Lebensqualität und von MSE zu evaluieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde in der ersten Publikation zunächst eine konkrete Methode erarbeitet, die anschließend als 12-wöchige Intervention bei Büroangestellten (Training zwei Mal wöchentlich für je 10 Minuten) umgesetzt wurde. Für die zweite Publikation wurden Veränderungen in der Beweglichkeit im Anschluss an die Intervention und deren Abhängigkeit von soziodemographischen und anthropometrischen Faktoren analysiert. Dazu wurden fünf Beweglichkeitstests verwendet: der Finger-Boden-Abstand und die Lateralflexion wurden mit einem Maßband evaluiert, während die Gelenkwinkel beim modifizierten Schultertest nach Janda, dem modifizierten Thomas Test und der Retroflexion des Rumpfes nach Janda mit einem digitalen Inklinometer gemessen wurden. Insgesamt nahmen 216 (79w; 137m) Probanden im Alter von 44,81 ± 10,55 Jahren freiwillig an der Studie teil. Die Probanden waren 1,76 ± 0,09 m groß und wogen 78,03 ± 15,11 kg. Die mittleren Unterschiede zeigten, dass die Probanden im Schultertest (rechts: 2,1 ± 7,7°, p = 0,001; links: 2,7 ± 10,11°, p = 0,001), in der nach Janda modifizierten Retroflexion des Rumpfes (5,4 ± 8,6°, p<0,001), im Finger-Boden-Abstand (-1,9 ± 4,0 cm, p<0,001) und in der Lateralflexion relativ zur Körpergröße (rechts: -0,004 ± 0,01, p = 0,002; links: -0,004 ± 0,01, p<0,001) Zuwächse im Bewegungsausmaß erzielten. Im Thomas Test zeigten die Probanden eine Abnahme der Flexibilität (rechts: -2,1 ± 4,5°, p<0,001; links: -1,2 ± 4,7°, p = 0,001). In allen Tests zeigten die Effektstärken geringe bis mittlere Effekte (d = 0,24 - 0,62). Probanden mit unterdurchschnittlicher Beweglichkeit im Prä-Test zeigten die höchsten Beweglichkeitszuwächse. Weder Alter, Körpergröße, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) noch Geschlecht hatten einen signifikanten Einfluss auf die Beweglichkeitsveränderungen. Insgesamt kann für das „five-Business“ Dehntraining resümiert werden, dass es effektiv zur Beweglichkeitssteigerung beiträgt. Der vergleichsweise geringe Zeitaufwand ist ausreichend, um insbesondere bei unterdurchschnittlicher Flexibilität zu einem Gewinn an Bewegungsreichweite beizutragen. Da weder soziodemographische noch anthropometrische Faktoren die Beweglichkeitsveränderungen signifikant beeinflussten, kann das „five-Business“ Dehntraining auch bei heterogen zusammengesetzten Kollektiven angewendet werden. Somit ist es als wirksame Dehnintervention als BGF Maßnahme für schreibtischgebundenen Büroangestellte einsetzbar.
Nematophilic bacteria as a source of novel macrocyclised antimicrobial non-ribosomal peptides
(2020)
A solution to ineffective clinical antimicrobials is the discovery of new ones from under-explored sources such as macrocyclic non-ribosomal peptides (NRP) from nematophilic bacteria. In this dissertation an antimicrobial discovery process –from soil sample to inhibitory peptide– is demonstrated through investigations on six nematophilic bacteria: Xenorhabdus griffiniae XN45, X. griffiniae VH1, Xenorhabdus sp. nov. BG5, Xenorhabdus sp. nov. BMMCB, X. ishibashii and Photorhabdus temperata. To demonstrate the first step of bacterium isolation and species delineation, endosymbionts were isolated from Steinernema sp. strains BG5 and VH1 that were isolated directly from soil samples in Western Kenya. After genome sequencing and assembly of novel Xenorhabdus isolates VH1 and BG5, species delineation was done via three overall genome relatedness indices. VH1 was identified as X. griffiniae VH1, BG5 as Xenorhabdus sp. nov. BG5 and X. griffiniae BMMCB was emended to Xenorhabdus sp. nov. BMMCB. The nematode host of X. griffiniae XN45, Steinernema sp. scarpo was highlighted as a putative novel species. To demonstrate the second step of genome mining and macrocyclic non-ribosomal peptide structure elucidation, chemosynthesis and biosynthesis, the non-ribosomal peptide whose production is encoded by the ishA-B genes in X. ishibashii was investigated. Through a combination of refactoring the ishA-B operon by a promoter exchange mechanism, isotope labelling experiments, high resolution tandem mass spectrometry analysis, bioinformatic protein domain analysis and chemoinformatic comparisons of actual to hypothetical mass spectrometry spectra, the structures of Ishipeptides were elucidated and confirmed by chemical synthesis. Ishipeptide A was a branch cyclic depsidodecapeptide macrocyclised via an ester bond between serine and the terminal glutamate. It chemosynthesis route was via a late stage macrolactamation and linearised Ishipeptide B was synthesised via solid phase iterative synthesis. Ishipeptides were not N-terminally acylated despite being biosynthesised from the IshA protein that had a C-starter domain. It was highlighted that more than restoration of the histidine active site of this domain is required to restore N-terminal acylation activity.
To demonstrate the final step of determination of antimicrobial activity, minimum inhibitory concentrations of Ishipeptides and Photoditritide from Photorhabdus temperata against fungi and bacteria were determined. None were antifungal while only the macrocyclic compounds were inhibitory, with Ishipeptide A inhibitory to Gram-positive bacteria at 37 µM. The cationic Photoditritide, a cyclic hexapeptide macrocyclised via a lactam bond between homoarginine and tryptophan, was 12 times more inhibitory (3.0 µM), even more effective than a current clinical compound, Ampicillin (4.2 µM). For both, macrocyclisation was hypothesised to contribute to antimicrobial activity. Ultimately, this dissertation demonstrated not only nematophilic bacteria as a source of novel macrocyclic antimicrobial non-ribosomal peptides but also a process of antimicrobial discovery–from soil sample to inhibitory peptide– from these useful bacteria genera. This is significant for the fight against antimicrobial resistance.
Although immune checkpoint inhibitors such as anti-PD-1 antibodies have shown remarkable clinical success in many different tumor types, the proportion of patients benefiting from this treatment option remains low. Therefore, there is a need to sensitize tumors for immune checkpoint blockade. In this study two approaches were tested, a chemoimmunotherapy approach combining PD-1 checkpoint blockade with doxorubicin (DOX) chemotherapy, and ablation of the sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor (S1PR4) based on the following rationale. Chemotherapy was shown to induce immune paralysis which contributes to tumor relapse, while PD-1 signaling was shown to facilitate the acquisition of chemoresistance. Thus, combinatorial chemoimmunotherapy is expected to be beneficial by maintaining or even activating anti-tumor immunity during chemotherapy. S1PR4 is an immune cell specific receptor, whose ablation slowed tumor progression by activating anti-tumor immunity in a mouse model that was previously insensitive to anti-PD-1 monotherapy. This suggested that S1PR4 ablation might pre-activate immunity to sensitize for anti-PD-1 therapy.
To test these combinatorial approaches, two tumor mouse models were employed, namely the MC38 murine adenocarcinoma model as well as the transgenic polyoma middle T oncogene (PyMT) breast cancer model. In the MC38 model, a mild synergistic effect of PD-1 immune checkpoint blockade and S1PR4 ablation was observed, indicated by improved tumor progression and survival as compared to the WT control, and an increased number of tumor-free mice compared to anti-PD-1 therapy alone in WT mice. These observations correlated with an enhanced natural killer (NK) cell infiltrate and increased CXCL9 and CXCL10 production in anti-PD-1 treated S1PR4 KO tumors. As noted before, the PyMT model was largely resistant to anti-PD-1 monotherapy in a therapeutic setting. S1PR4 ablation alone showed significant tumor reduction that was not further enhanced by anti-PD-1 treatment. The same was observed when chemotherapy with DOX was added, where WT tumors relapsed, while S1PR4 KO tumor did not. Addition of anti-PD-1 did only mildly increase tumor control in S1PR4 KO mice, indicating that S1PR4 KO per se very efficiently re-activated anti-tumor immunity. Since S1PR4 KO induces type I 12 interferon (IFN-1) over-production in S1PR4 KO PyMT tumors, a link between high IFN-1 levels and tumor immunity was tested by using mice deficient in the IFN-1 receptor (IFNAR1). Unexpectedly, DOX chemotherapy was most efficient in mice with IFNAR ablation only as compared to WT, S1PR4 KO or S1PR4 and IFNAR1 double KO mice, although deficiency in IFNAR signaling is predominantly regarded as tumor promoting. The underlying mechanisms need to be tested in future studies. Interestingly, chemoimmunotherapy in WT mice prevented tumor relapse to a similar extent than S1PR4 KO and was superior to chemotherapy or immune checkpoint blockade alone. To investigate mechanisms of chemoimmunotherapy success compared to monotherapy, whole transcriptome analysis was used, which identified a set of genes that were upregulated specifically upon chemoimmunotherapy. This gene signature and, more specifically, a condensed four-gene signature predicted favorable survival of human mammary carcinoma patients in the METABRIC cohort.
Moreover, PyMT tumors treated with chemoimmunotherapy contained higher levels of cytotoxic lymphocytes, particularly NK cells. Gene set enrichment analysis and ELISA measurements revealed increased IL-27 production and signaling in PyMT tumors upon chemoimmunotherapy. Moreover, IL-27 improved NK cell cytotoxicity against PyMT cells in vitro. These data supported recent clinical observations indicating a benefit of chemoimmunotherapy compared to monotherapy in breast cancer and suggested potential underlying mechanisms.
Taken together the present work revealed new strategies to reactivate tumor immunity leading to improved chemotherapy response, namely a combination with immune checkpoint blockade and ablation of S1PR4, which activated different lymphocyte compartments within tumors.
The interleukin (IL)-1 family has been described for its numerous involvement in the regulation of inflammatory processes. Certain members are able to induce inflammation, whereas others have the capacity to inhibit inflammation. The newly discovered IL-1 family member IL-38 shows interesting and innovative properties. While most of these cytokines are pro-inflammatory mediators, IL-38 appears to enter the smaller circle of anti-inflammatory mediators. As a pattern, IL-38 appears to suppress IL-17-driven chronic or auto-inflammation by working as receptor antagonist. These properties, as well as its beneficial effects in models of inflammatory and autoimmune diseases suggest the possibility of IL-38-based therapies. Nevertheless, its role in the resolution of acute inflammation, thereby preventing chronic inflammation, remains unclear.
The first part of my thesis elucidated the role of IL-38 in the resolution of inflammation. I found that the complete absence of IL-38 in IL-38 KO mice leads to a delayed resolution of inflammation in the zymosan-induced peritonitis mouse model, compared to WT mice. This was marked by a persistent neutrophilia and a lower production of pro-resolving mediators during the resolution phase, such as TGFβ1 production from macrophages following efferocytosis of apoptotic cells. Reduced TGFβ1 production from macrophages coincided with reduced levels of regulatory T cells (Tregs), which are known to promote the resolution of inflammation. Unexpectedly, the TGFβ1 production capacity of macrophages did not influence the induction of Tregs from naïve T cells. Rather, IL-38 KO mice had an accumulation of Tregs in the thymus compared to WT mice. This was caused by an impairment of CD62L expression at the surface of Tregs, which is required for Tregs migration outside of the thymus. Higher Treg numbers in the thymus correlated with lower level of Tregs in peripheral lymphoid organs. Importantly, CD62L expression at the surface of IL-38 KO Tregs in the thymus was restored by injecting IL-38 i.p. for 24h. These data indicate a potential key function of IL-38 in the regulation of Treg migration, which is triggered in many cases of autoimmunity.
The second part of my thesis was to study the role of IL-38 in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) development, given that EAE is IL-17-dependent. Unexpectedly, IL-38-deficient mice showed strongly reduced clinical scores and histological markers of EAE. This came with reduced inflammatory cell infiltrates, as well as reduced expression of inflammatory markers in the spinal cord. IL-38 mRNA was detected in the spinal cord, mainly by resident and infiltrated phagocytes, but also by other cells, such as ependymal cells. IL-38 was upregulated upon pro-inflammatory stimulation of bone marrow-derived macrophages, and its presence was necessary for a complete activation of inflammatory macrophages. My data suggest an alternative cell-intrinsic role of IL-38 in macrophages to promote inflammation in the central nervous system.
In the last part of my thesis, I initiated a project on the function of IL-38 in B cell physiology and antibody production, given the fact that IL-38 is expressed by B cells. I generated preliminary data showing that the absence of IL-38 in mice decreased antibody production. Furthermore, I showed that IL-38 is particularly expressed by plasma cells in human tonsils. This project remains open and further studies will be conducted to investigate how IL-38 regulates antibody production, both in physiological and autoimmune settings. Understanding the role of IL-38 in autoantibody production could lead to original and innovative therapy for patients suffering from auto-inflammatory disease.
In summary, the different projects of my thesis provide evidence that the pro-resolving function of IL-38 may be indirectly linked to the retention of Tregs in the thymus. Moreover, a possible intracellular role of IL-38 within macrophages was described showing opposite properties in the regulation of inflammation. This function could be causatively involved in EAE development. However, further studies remain to be done to find the mechanism of action by which IL-38 regulates Tregs egression and how it influences the EAE development. Complete understanding of the IL-38 biology and differentiation between its extra- vs potential intracellular functions could make it a promising therapeutic target for chronic inflammatory or autoimmune diseases.
The retinoid X receptor (RXR) is a ligand-sensing transcription factor acting mainly as a universal heterodimer partner for other nuclear receptors. Despite presenting as a potential therapeutic target for cancer and neurodegeneration, adverse effects typically observed for RXR agonists, likely due to the lack of isoform selectivity, limit chemotherapeutic application of currently available RXR ligands. The three human RXR isoforms exhibit different expression patterns; however, they share high sequence similarity, presenting a major obstacle toward the development of subtype-selective ligands. Here, we report the discovery of the saturated fatty acid, palmitic acid, as an RXR ligand and disclose a uniform set of crystal structures of all three RXR isoforms in an active conformation induced by palmitic acid. A structural comparison revealed subtle differences among the RXR subtypes. We also observed an ability of palmitic acid as well as myristic acid and stearic acid to induce recruitment of steroid receptor co-activator 1 to the RXR ligand-binding domain with low micromolar potencies. With the high, millimolar endogenous concentrations of these highly abundant lipids, our results suggest their potential involvement in RXR signaling.
Reliable and efficient recording of the error-related negativity with a speeded Eriksen Flanker task
(2020)
There is accumulating evidence that the error-related negativity (ERN), an event-related potential elicited after erroneous actions, is altered in different psychiatric disorders and may help to guide treatment options. Thus, the ERN is a promising candidate as a psychiatric biomarker. Basic methodological requirements for a biomarker are standardized and reliable measurements. Additional psychiatry specific requirements are time efficiency and patient-friendliness.
The aim of the present study is to establish ERN acquisition in a reliable, time-efficient and patient-friendly way for use in clinical practice.
Healthy subjects (N=27) performed a modified Eriksen Flanker Task with adaptive reaction time window and only incongruent stimuli that maximizes the number of errors. All participants were tested for mental health by the Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.). The first N=12 subjects were part of a pilot study and further N=14 subjects were included for analysis (one subject was excluded due to technical problems). In a test-retest design with two sessions separated by 28 days the reliability of the ERN has been assessed. To ensure external validity, we aimed to replicate previously reported correlation patterns of ERN amplitude with (1) number of errors and (2) negative affect. State affect of each subject was measured by the Positive and Negative Affect Schedule. In order to optimize the clinical use of the task, we determined to which extent the task can be shortened while keeping reliability >0.80.
We found excellent reliability of the ERN (intraclass correlation coefficient =0.806-0.947) and replicated specific correlation patterns (ERN amplitude with relative number of errors: r=0.394; p=0.082; ERN amplitude with negative affect: r=-0.583, p=0.014). The task can be shortened to a patient-friendly and clinically feasible length of only 8 minutes keeping reliability >0.80.
To conclude, the present modified task provides reliable and efficient recording of the ERN, facilitating its use as a psychiatric biomarker.
Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die sechsthäufigste Krebsart mit der zweithäufigsten krebsbedingten Letalität. Sorafenib ist bereits seit über 10 Jahren die einzige verfügbare und zugelassene systemische Chemotherapie. Allerdings zeigen Patienten oft eine Resistenz gegenüber Sorafenib.
In zahlreichen Krebsarten konnte bereits gezeigt werden, dass Sphingolipide bei der Tumorentwicklung und Chemoresistenz eine wichtige Rolle spielen. Sphingolipide sind bioaktive Lipidmoleküle, welche unteranderem für die Beeinflussung verschiedener Signalwege intra- und extrazellulär verantwortlich sind. So konnte gezeigt werden, dass das Verhältnis zwischen Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und Ceramiden eine wichtige Rolle für das Überleben von Zellen spielt, wobei eine Verschiebung des Verhältnisses zugunsten des S1P meist eine proliferative Wirkung auf Zellen hat. Für die Phosphorylierung des Sphingosins zu S1P sind die zwei Enzyme Sphingosinkinase 1 und 2 (SPHK1/2) verantwortlich.
Es gibt bereits Studien, die nachweisen konnten, dass diese Enzyme gerade in Tumorzellen verstärkt exprimiert werden. Auf der anderen Seite kann eine verstärkte Bildung von Ceramiden die Apoptose der Tumorzellen verstärken. Daher ist es nicht verwunderlich, dass der Sphingolipid-Stoffwechsel einen interessanten Angriffspunkt für die Krebstherapie darstellt. Aus diesem Grund sollte in der vorliegenden Arbeit zunächst untersucht werden, ob Sorafenib einen Einfluss auf den Sphingolipid Stoffwechsel hat. Weiter sollte untersucht werden, ob die Beeinflussung des Sphingolipid-Stoffwechsels die Effekte von Sorafenib potenzieren könnte.
Es konnte zunächst gezeigt werden, dass Sorafenib die mRNA-Expression verschiedener Enzyme, die das Verhältnis zwischen Ceramiden und S1P regulieren, beeinflussen kann. Es wurde weiter untersucht, wie sich der Ceramidsynthase Inhibitor FB1 auf die Proliferation und die Induktion der Apoptose auswirkt. Dies wurde ebenfalls mit SLP (SPHK1 Inhibitor), SLM (SPHK2 Inhibitor) und SKI II, einem unspezifischen Inhibitor beider Sphingosinkinasen, untersucht. Es wurden weiter die Einflüsse aller verwendeten Substanzen auf die Bildung verschiedener Sphingolipide untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass Sorafenib in der Lage ist, die Proliferation der Zellen zu hemmen und die Apoptose-Induktion zu fördern. Weiter führte Sorafenib zu einer Akkumulation der Dihydroceramide. Was wiederrum weder mit SKI II, FB1; SLP noch SLM beobachtet werden konnte. Der signifikante Anstieg der Dihydroceramid-Konzentrationen konnte mit dem durch Sorafenib induzierten oxidativen Stress in Verbindung gebracht werden.
SLP und SLM waren nicht in der Lage, die Effekte von Sorafenib auf die Proliferation zu potenzieren. Die Kombination von Sorafenib mit SLP oder SLM führte jedoch in den Huh7.5 Zellen zu einer drastischen Reduktion des S1P-Spiegel.
FB1 und SKI II führten zu einer stärkeren Hemmung der Proliferation als Sorafenib. Wobei gezeigt werden konnte, dass beide Substanzen die Ceramid-Spiegel tendenziell eher vermindern und die S1P-Spiegel erhöhen. Durch die Stimulation mit FB1 kam es sogar zu einer signifikanten Erhöhung der S1P-Spiegel. Es scheint, dass der Einfluss von FB1 und SKI II auf die Proliferation der Zellen unabhängig vom Sphingolipid-Stoffwechsel ist. Diese scheinen eher über andere Mechanismen zu wirken. Es könnte von Interesse sein, gerade diese Signalwege von SKI II im HCC weiter zu untersuchen, da SKI II bereits in Mausmodellen anderer Krebsarten vielversprechende Ergebnisse zeigte.
Für ausgewählten Patienten mit Aortenklappeninsuffizienz (AI) bietet die Aortenklappenrekonstruktion eine sehr attraktive Alternative zum Klappenersatz, wodurch mögliche prothesenbezogene Komplikationen vermieden werden können.
Die begrenzte Zahl der Langzeitstudien sowie das Fehlen von standardisierten Verfahren machen die klappenerhaltende Aortenklappenchirurgie technisch anspruchsvoll.
Ziel dieser Arbeit ist es, die Langzeitergebnisse nach Aortenklappenrekonstruktion zu erfassen und die Haltbarkeit sowie die klappenbezogenen Komplikationen nach klappenerhaltender Aortenklappenchirurgie zu untersuchen.
Hierzu analysierten wir die klinischen Daten von 560 Patienten, die eine operative Versorgung mittels Aortenklappenrekonstruktion erhielten. Dabei wurden sowohl Segelpathologien (bikuspid sowie trikuspid) als auch Aortenwurzelpathologien berücksichtigt. Bei 56% der Patienten (n=313) wurde eine Reimplantation nach David durchgeführt. Bei 247 Patienten wurde bei isolierter Segelpathologie ohne Aortenwurzelbeteiligung eine Segelrekonstruktion durchgeführt. Pathologien der Aortenwurzel konnten mit subkommissuralen Nähten (bei 62 Patienten) oder mit Rekonstruktion des sinotubulären Übergangs (bei 60 Patienten) behoben werden. Begleitende Aorteneingriffe bei Aneurysma oder Dissektion der thorakalen Aorta wurden ebenfalls durchgeführt. So wurden bei 78 Patienten ein partieller Aortenbogenersatz, bei 12 Patienten ein kompletter Aortenbogenersatz und bei 14 Patienten ein Bogenersatz mit „Elephant Trunk“ Technik durchgeführt.
Die Nachuntersuchungen erfolgten anhand eines standardisierten Fragebogens 5 sowie durch transthorakal echokardiographische Verlaufskontrollen. Die durchschnittliche Nachuntersuchungszeit betrug 6.3 ± 4.6 Jahre, 97% der Patienten konnten dabei erfasst werden.
Die 30-Tage-Mortalität betrug 1,4%. Im Langzeitverlauf wurden 132 Verstorbene beobachtet, wobei 13 Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses verstarben. Das 10-Jahres-Überleben betrug 70%. Eine Reoperation war bei 39 Patienten notwendig, in 25 Fällen aufgrund von signifikanter Restinsuffizienz der Aortenklappe, in 5 Fällen aufgrund eines kombinierten Aortenklappenvitium. Endokarditis führte in 9 Fällen zur Reoperation (0,2% pro Patientenjahr). Die Freiheit von Reoperation betrug 88% nach 10 Jahren. Die klappenbezogenen Komplikationen ergaben eine kumulative linearisierte Inzidenz von 2% pro Patientenjahr.
Schlussfolgernd kann man sagen, dass die Aortenklappenrekonstruktion für ausgewählte Patienten eine gute Alternative zum Aortenklappenersatz darstellt. Die Haltbarkeit der Klappenfunktion erwies sich in der Langzeitbeobachtung als gut. Die adäquate Wahl der Operationstechnik bezogen auf die Pathologie führen zu guten Ergebnissen der Aortenklappenrekonstruktion mit akzeptabler Mortalität und Morbidität im Langzeitverlauf.
Schwerverletzte Patienten folgen einem biphasischen Mortalitätsmuster, mit einem ersten frühen Mortalitätsgipfel aufgrund von schweren Verletzungen des zentralen Nervensystems oder durch massiven Blutverlust. Der zweite, später auftretende Traumatod ist mit einer immunologischen Dysregulierung verbunden, welche durch eine ausgeprägte Inflammation häufig im (Multi)-Organversagen endet. Insbesonders thorakale Verletzungen sowie das Erleiden eines hämorrhagischen Schocks prädisponieren den Organismus für die Entwicklung von pulmonalen Komplikationen im klinischen Folgevelauf. Alkohol spielt hierbei eine wichtige Rolle. In den vergangenen 15 Jahren hat sich zwar die Anzahl der „Alkoholunfälle“ mit Personenschaden reduziert, dennoch tritt Alkohol als eine der häufigsten Unfallursachen bei 18-34jährigen auf. Zudem hat Alkohol durch seine immunmodulatorischen Eigenschaften einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung und Prognose von (infektiösen) Komplikationen im klinischen Folgeverlauf. Verunfallte Patienten mit einer akuten Alkoholintoxikation zeigen im Vergleich zu chronisch Alkoholisierten eine verringerte 24-Stunden-Letalität nach Trauma. Die Studienlage zu den Hintergründen ist äußerst kontrovers, und stellt den Kern der vorliegenden Arbeit dar. Eine zentrale Rolle in der Genese der post-traumatisch inflammatorischen Immunantwort nehmen die Monozyten, sowie die Alveolarmakrophagen (AM) in der Lunge, aber auch zirkulierende polymorphonukleäre Leukozyten (PMNL) insbesondere neutrophile Granulozyten ein. Die Monozyten aktivieren bspw. über die Inflammasomassemblierung Caspase-1 (Pyroptose), die das inaktive Interleukin (IL)-1β in seine aktive Form prozessiert, aktiviert und seine Sezernierung induziert. Neutrophile Granulozyten, die ebenfalls durch inflammatorische und chemotaktische Reize aktiviert werden, infiltieren durch Modifikationen ihrer Oberflächenrezeptoren wie CD11b, CD62L und CD31 entzündetes Gewebe. Am Ort der „Schädigung“ weisen sie eine prolongierte Lebensspanne auf, und tragen durch ihre verstärkte Akkumulation so zu einem hyper-inflammatorischen Zustand bei. Folglich wird das eigene Gewebe geschädigt, was im Verlust der Zell- und Organintegrität enden kann. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen wurden in diversen Studien mit der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB assoziiert. Interessanterweise konnte die anti-inflammatorische Wirkung einer akuten Alkoholexposition mit der Hemmung des NF-κB, aber auch mit einer reduzierten Inflammasomassemblierung in vitro assoziiert werden.
Für die Untersuchung der akuten Alkoholwirkung wurde ein klinisch relevantes double hit Modell bestehend aus stumpfen Thoraxtrauma und hämorrhagischem Schock mit anschließender Flüssigkeitstherapie (TxT+H/R) genutzt. Um den Einfluss von Alkohol auf die posttraumatische Immunantwort mit Fokus auf die Rolle der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten und Monozyten in der Genese pulmonaler Schädigungen zu untersuchen, erfolgte im vorliegenden Modell eine akute Gabe von Ethanol (5 g/kg, 30%, EtOH) zwei Stunden vor Hämorrhagie und Reperfusion. Zwei Stunden nach Reperfusion wurden die inflammatorischen Prozesse und das Outcome der Tiere untersucht.
Die Ergebnisse zeigen, dass TxT+H/R zu diffusen histopathologischen Lungenschäden führt, welche mit einer erhöhten Proteinkonzentration in der bronchoalveolären Lavage (BAL), verstärkten Infiltration des Lungengewebes mit PMNL sowie einer systemischen Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten verbunden war. Neutrophile Granulozyten zeigten eine signifikante Reduktion der Oberflächenexpression von CD62L und einen signifikanten Anstieg von CD11b und CD31; in zirkulierenden Monozyten konnte eine Inflammasomaktivierung durch direkten Nachweis der aktiven Caspase-1 gezeigt werden. Die Analyse der aktiven Effektorcaspasen der Apoptose Caspase-3 und -7 zeigte eine reduzierte Apoptose in zirkulierenden neutrophilen Granulozyten. Orale Gavage EtOH reduzierte signifikant die lokale Inflammation in der Lunge, welche mit einer verminderten PMNL Infiltration, verminderten IL-6 Genexpression und reduziertem BAL Proteingehalt einherging. Während die reduzierte Proteinkonzentration in der BAL durchaus für einen verminderten Lungenschaden spricht, war dieser histopathologisch nicht festellbar. Systemisch modulierte die akute EtOH-Gabe Oberflächenrezeptorexpression auf zirkulierenden neutrophilen Granulozyten, was deren reduzierte Aktivierung bestätigt. Die verminderte inflammatorische Aktivierung von zirkulierenden Monozyten und Granulozyten zeigte sich ebenfalls in der reduzierten Inflammasomaktivität.
Wir konnten wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der Genese von pulmonalen Komplikationen nach TxT und HS, sowie die immunmodulatorischen Eigenschaften von Alkohol auf das angeborene Immunsystem darstellen. Die akute Alkoholexposition reduzierte die systemische Immunantwort, welcher in diesem klinisch relevanten Kombinationstrauma vermutlich eine reduzierte lokale Inflammationsantwort folgte. In weiterführenden Studien sollten die zugrundeliegenden Signalwege, Einfluss der Traumachwere sowie der Schwere der Alkoholintoxikation untersucht werden.
Background: Rates of permanent pacemaker implantation (PPI) have been low using the self‐expanding ACURATE neo device, but data regarding risk factors of PPI for this specific device are scarce.
Methods: The study cohort consisted of patients (n = 1000) with severe aortic stenosis undergoing transfemoral transcatheter aortic valve implantation (TAVI) using the ACURATE neo prosthesis in our center between May 2012 and December 2019. For the present analysis, we excluded patients with previous permanent pacemaker (n = 110), high‐grade AV block prior to TAVI (n = 3), and patients requiring conversion to surgical valve replacement (n = 4) or the implantation of a second prosthesis as valve‐in‐valve (n = 15). Preexisting conduction abnormalities were determined, and the implantation depth of the prosthesis was measured on final angiography. Differences across quartiles based on the original consecutive cohort were analyzed with respect to implantation depth and PPI rate. Predictors of PPI were identified using logistic regression.
Results: The PPI rate was 10%. Preexisting AV block I°, right bundle branch block (RBBB), and the implantation depth were independent predictors of PPI. Across quartiles, the implantation depth differed significantly with lowest values in the last quartile, whereas differences of PPI rates across quartiles were not statistically significant, but showed a notable decrease in the last quartile.
Conclusion: Preexisting RBBB, AV block I°, and low implantation depth were independent predictors of PPI following TAVI using the ACURATE neo device. Instead of deliberately aiming at a high position, avoidance of a low implantation depth may represent a reasonable compromise to reduce the rate of PPI without increasing the risk of malpositioning.
Ziel dieser klinischen Studie war es, die Ergebnisse der operativen Behandlung eines idiopathischen Makulaforamens durch Vitrektomie, ggf. in Kombination mit einer Phakoemulsifikation, ILM-Peeling und einer Tamponade entweder mit Luft oder mit 20%-igem SF6-Gas zu vergleichen. Primärer Endpunkt war die Verschlussrate nach einer Vitrektomie und die Reoperationsrate bei primär nicht geschlossenen Makulaforamina. Sekundärer Endpunkt war die Visusentwicklung in der ersten postoperativen Woche und nach 3 Monaten.
In der vorliegenden Arbeit wurden hierzu retrospektiv 117 Augen von 117 konsekutiven Patienten analysiert. Es wurden die Ergebnisse von 2 Patientengruppen verglichen. In der ersten Gruppe wurden 66 Augen (m=27, w=39, Altersmedian 70 Jahre), bei denen am Ende der Vitrektomie eine Tamponade mit Luft erfolgte, untersucht. In der zweiten Gruppe wurden die Ergebnisse von 51 Augen (m=20, w=31, Altersmedian 71 Jahre), bei denen 20%-SF6-Gas als Tamponade verwendet wurde, ausgewertet. Bei etwa 70 % der Augen beider Gruppen erfolgte eine simultane Phakoemulsifikation. Der Verschluss des Makulaforamens wurde bereits in den ersten postoperativen Tagen mit einem modifizierten Fourier Domain-OCT untersucht. Sobald der Verschluss des Makulaforamens im OCT gesichert werden konnte, wurde die postoperative „Gesicht nach unten“-Lagerung („Bauchlage“) beendet. Die mediane Lagerungszeit betrug 1 Tag (Spanne 1-6 Tage). Der Zeitraum der Nachbeobachtung betrug 3 Monate (Median).
Die Verschlussrate nach einer Vitrektomie aller Makulaforamina betrug 87,2% (102/117 Augen). Die primäre Verschlussrate der Luft-Gruppe und der SF6-Gas-Gruppe betrug 83,3% (55/66 Augen) bzw. 92,2% (47/51 Augen). Bei Augen mit einem persistierenden Foramen erfolgte eine frühe Reoperation. Die Verschlussrate nach 3 Monaten lag insgesamt bei 99,1% (116/117 Augen), in der Luft-Gruppe bei 98,5% (65/66 Augen) und in der SF6-Gas-Gruppe bei 100% (51/51 Augen). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied der Verschlussrate bzw. der anatomischen Ergebnisse zwischen den beiden Endotamponade-Gruppen.
Es konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied des Fernvisus bei der Entlassung zwischen beiden Endotamponadegruppen nachgewiesen werden. Der logMAR-Visus bei Entlassung lag in der Luft-Gruppe mit 1,3 (Median) deutlich unter dem Visus der SF6-Gas-Gruppe mit 1,9 (Median). Die Anwendung von Luft führte somit im Vergleich zu SF6 zu einem schnelleren postoperativen Visusanstieg. In beiden Gruppen zeigte sich nach 3 Monaten eine signifikante Visusbesserung. Es ließ sich kein signifikanter Unterschied des Fernvisus zwischen den beiden Gruppen mehr nachweisen.
Die Makulaforamenchirurgie mit pars plana Vitrektomie und Peeling der ILM erzielte sowohl mit einer Luft- als auch mit einer 20%-SF6-Gas-Tamponade guten anatomischen und funktionellen Ergebnissen. Mit einer kurz wirksamen Endotamponade erscheint eine postoperative Lagerung essenziell, dürfte aber in den meisten Fällen nur wenige Tage erforderlich sein, um den Verschluss eines durchgreifenden Makulaforamens zu erreichen. Die Reoperations-Rate nach einer Lufttamponade war bei sehr großen Foramina (> 600 µm) signifikant höher als bei Foramina mit einem Durchmesser kleiner 600 µm. Daher scheint die Anwendung von Gasen, die länger als Luft wirken, nur bei sehr großen Foramina erforderlich zu sein. Vorteil einer kurz wirkenden Lufttamponade ist die postoperativ um einige Tage schneller einsetzende visuelle Rehabilitation, so dass die Patienten früher in ihren Alltag zurückkehren können. Eine frühe postoperative Untersuchung der Makula unter Einsatz der optischen Kohärenztomographie ist Voraussetzung für eine individualisierte Steuerung der Lagerung und für eine möglichst frühe Erkennung und Reoperation von nicht geschlossenen Makulalöchern.
In the past decade, tissue-resident innate lymphoid cells (ILC) have become a central field of immunological research. ILC are a family of innate immune cells comprising cytotoxic Natural Killer (NK) cells and the non-cytotoxic helper like ILC1, ILC2 and ILC3. They mirror the functions and phenotypes of T cells, but do not require rearranged antigen-specific receptors for their rapid response to signals from injured or infected tissue. As potent cytokine producers being enriched in mucosal tissue, ILC play an essential role in tissue maintenance and regulating immunity to chronic inflammation and infection (Vivier et al., 2018). Although heterogeneity and plasticity of ILC complicates their classification, the pathophysiology of a broad variety of autoimmune and chronic inflammatory diseases have been associated with dysregulations in ILC subset distribution and functions (Dzopalic et al., 2019). This highlights their importance in human health and disease and accounts for the need for markers unambiguously describing the different ILC subtypes. This work introduces NKp65, a C-type lectin-like receptor (CTLR) encoded in the natural killer gene complex by the KLRF2 gene, as an exclusive marker for human ILC3. NKp65 expression especially discerns ILC3-like NK cell precursor from mature NK cells which express the NKp65-relative NKp80. Moreover, flow cytometric analysis of NKp65 expression aids in the demarcation of natural cytotoxicity receptor (NCR) expressing ILC3, from the closely related but functionally distinct RORt+ LTi cells and NCR- ILC3. This work further provides insights into NK cell development by in vitro differentiation studies in which NKp65 expressing cells are generated in presence of OP9 feeder cells and cytokines to support development. In such cultures, NKp65 expressing in vitro ILC (ivILC) acquire NKp80 expression in a Notch-dependent manner indicating their differentiation into mature NK cells. Acquisition of NK cell phenotypic markers is accompanied by NKp65 downregulation which leads to the mutually exclusive expression of NKp80 on NK cells and NKp65 on ILC3-like cells. Further insights are provided into the functional consequences of NKp65 engagement by its cognate high affinity ligand ‘keratinocyte-associated C-type lectin’ (KACL) which is selectively expressed on human keratinocytes (Bauer et al., 2015; Spreu et al., 2010). Expressed on ivILC, NKp65 mediates killing of KACL expressing target cells, suggesting that NKp65-KACL interaction promotes cellular cytotoxicity. In this context, the observed metalloproteinase dependent shedding of NKp65 might play a role in the termination of the cellular interaction. The findings on the regulation of NKp65 expression demonstrate the presence of a functional STAT5 response element in the KLRF2 promoter endowing a transcriptional control of NKp65 expression by IL-7 signaling. This provides an interesting link between the dependency of ILC3 on IL-7 signaling for their maintenance and the specific expression of NKp65 on these cells.
In summary, this study provides new insights into the physiologic expression of the CTLR NKp65 on human ILC3. The dependency of NKp65 surface expression on sustained STAT5 signaling provided by IL-7 underlines the connection of NKp65 expression and an ILC3 phenotype which might contribute to promote future research in discerning the interspersed pathways of ILC3 and NK cell development. The tissue and cell specific expression of NKp65 on ILC3 and its ligand KACL on keratinocytes of the human skin further suggests an important role of this genetically coupled receptor-ligand pair in tissue specific immunosurveillance.
Background: The aim of this study was to evaluate post‐irradiation changes in the central nervous system (CNS) detected using magnetic resonance (MR) imaging.
Methods: Magnetic resonance images of 15 children with CNS tumors treated through whole‐brain irradiation over 10 years were reviewed retrospectively. Variables such as age at the time of irradiation, total radiation dose, treatment length, and time interval between irradiation and MR changes, were evaluated.
Results: All patients included in the study had imaging abnormalities of the CNS. Eight patients (53%) developed CNS abnormalities within a short period of time – only a few months after irradiation (mean 4.8 months). Seven patients (47%) developed CNS abnormalities within a long time interval after treatment (mean 4.6 years). In almost all patients, a T2 increase in supra‐ and infratentorial white matter was observed. Follow‐up examinations showed nine patients (60%) with cerebellar atrophy.
Conclusions: In this sample of pediatric patients who underwent whole‐brain irradiation, the time receiving irradiation was not related to the severity of the MR changes. A correlation between the age of the child or the length of the radiotherapy and the extent of the changes could not be confirmed. However, we observed a trend towards stronger brain parenchymal degeneration with cystic changes in the younger age group of children in our sample. Older children who received irradiation seem to be more susceptible to vascular dysplasia with cavernous hemangiomas and microbleeding.
Background: Conditions during blood product storage and transportation should maintain quality. The aim of this in vitro study was to investigate the effect of interruption of agitation, temporary cooling (TC), and pneumatic tube system transportation (PTST) on the aggregation ability (AA) and mitochondrial function (MF) of platelet concentrates (PC).
Study Design and Methods: A PC was divided equally into four subunits and then allocated to four test groups. The control group (I) was stored as recommended (continuous agitation, 22 ± 2°C) for 4 days. The test groups were stored without agitation (II), stored as recommended, albeit 4°C for 60 minutes on day (d)2 (III) and PTST (IV). Aggregometry was measured using Multiplate (RocheAG; ADPtest, ASPItest, TRAPtest, COLtest) and MF using Oxygraph‐2k (Oroboros Instruments). The basal and maximum mitochondrial respiratory rate (MMRR) were determined. AA and MF were measured daily in I and II and AA in III and IV on d2 after TC/PTST. Statistical analysis was performed using tests for matched observations.
Results: Eleven PCs were used. TRAP‐6 induced AA was significantly lower in II when compared to I on d4 (P = 0.015*). In III the ASPItest was significantly lower (P = 0.032*). IV showed no significant differences. The basal and MMRR were significantly reduced over 4 days in I and II (for both rates in both groups: P = <0.0001*). No significant differences occurred on d4 (P = 0.495).
Conclusion: Our results indicate that ex vivo AA and MF of PCs are unaffected, even in no‐ideal storage and transport circumstances with respect to agitation, temperature, and force.
Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder that is accompanied by neurodevelopmental differences in regional cortical volume (CV), and a potential layer‐specific pathology. Conventional measures of CV, however, do not indicate how volume is distributed across cortical layers. In a sample of 92 typically developing (TD) controls and 92 adult individuals with ASD (aged 18–52 years), we examined volumetric gradients by quantifying the degree to which CV is weighted from the pial to the white surface of the brain. Overall, the spatial distribution of Frustum Surface Ratio (FSR) followed the gyral and sulcal pattern of the cortex and approximated a bimodal Gaussian distribution caused by a linear mixture of vertices on gyri and sulci. Measures of FSR were highly correlated with vertex‐wise estimates of mean curvature, sulcal depth, and pial surface area, although none of these features explained more than 76% variability in FSR on their own. Moreover, in ASD, we observed a pattern of predominant increases in the degree of FSR relative to TD controls, with an atypical neurodevelopmental trajectory. Our findings suggest a more outward‐weighted gradient of CV in ASD, which may indicate a larger contribution of supragranular layers to regional differences in CV.
Hintergrund: Die Einnahme vieler Antidepressiva und Antipsychotika in der frühen Schwangerschaft kann nach aktuellem Forschungsstand als sicher bezüglich des Risikos für Fehlbildungen erachtet werden. Daten hinsichtlich der Sicherheit einer Psychopharmakotherapie während der Stillperiode sind hingegen rar. Die meisten Betroffenen würden einerseits gerne ihre Kinder stillen, andererseits wollen sie aber auch sicher sein, dass sie ihrem Nachwuchs dadurch nicht schaden.
Ziele: Unser Ziel war es herauszufinden ob eine Korrelation zwischen der Tagesdosis der Psychopharmaka und der Medikamentenkonzentration im Serum sowie in der Muttermilch (MM) besteht. Weiterhin untersuchten wir, ob es eine allgemeingültige Regeln gibt, wie sich Muttermilchmedikamentenkonzentrationen im Tagesverlauf verhalten. Außerdem wollten wir herausfinden ob die Medikamentenexposition in der Schwangerschaft und/oder Stillperiode einen Einfluss auf die Entwicklung des Kindes in den ersten zwölf Lebensmonaten hat.
Methoden: Wir untersuchten therapeutische Medikamentenspiegel parallel in Serum und MM zu verschiedenen Zeitpunkten um herauszufinden wann die höchsten/niedrigsten Konzentrationen ermittelt werden konnten. Neben dem Talspiegel, nach 12 h oder 24 h (T1), sammelten wir Proben 4 h (T5) und 8 h (T6) nach der Medikamenteneinnahme sowie direkt nach der Medikamenteneinnahme (T2), 1 h nach T2 (T3) und direkt beim nächsten Stillen (T4). Die Messungen wurden im TDM Labor im Zentrum für psychsiche Gesundheit, Universitätsklinikum Würzburg mittels isokratischer reversed-phase high performance liquid Chromatographie durchgeführt. Wir rekrutierten 25 Patientinnen, die in der ambulanten Spezialsprechstunde für psychiatrische Erkrankungen in Schwangerschaft und Stillzeit behandelt wurden. 68% der Patientinnen nahmen in der Schwangerschaft schon ein Psychopharmakon ein. Die Patientinnen litten an unipolaren Depressionen (n = 15), bipolaren Störungen (n = 2), schizoaffektiven Störungen (n = 2) sowie Angst- (n = 4) und Zwangsstörungen (n = 2). Das Spektrum von Antidepressiva und Antipsychotika erstreckte sich von Amitriptylin/Nortriptylin, Clomipramin/N-Desmethyl-Clomipramin, Mirtazapin, Escitalopram, Citalopram, Sertralin, Venlafaxin/ O-Desmethyl-Venlafaxin bis hin zu Lamotrigin und Quetiapin. Weiterhin erfassten wir ob es postnatale Auffälligkeiten sowie im Verlauf Entwicklungsauffälligkeiten bei den exponierten Kinder gab (Daten aus den routinemäßigen U-Untersuchungen der ersten 12 Lebensmonate). Um mehr Daten zur Kindesentwicklung zu sammeln, interviewten wir in einem retrospektiven Unterprojekt 14 weitere Patientinnen, die in der Vergangenheit von der Thematik betroffen waren.
Ergebnisse: Die parallel bestimmten Talspiegel in Serum und MM korrelierten nicht signifikant bei der Analyse aller Medikamente zusammen oder bei der Analyse der einzelnen Medikamente (Spearman Rho Korrelation, p > 0,05). Die Talspiegel im Serum korrelierten weder signifikant mit den Muttermilchkonzentration nach 4 h (T5), noch mit denen nach 8 h (T6) (Spearman Rho Korrelation, p = 0,46; p = 0,08). Die Tagesdosis korrelierte signifikant mit dem Talspiegel im Serum (p = 0,001), jedoch nicht mit den gleichzeitig bestimmten Muttermilchkonzentrationen (p = 0,88). Die Konzentrationen von Venlafaxin in der MM fielen relativ hoch aus. Es zeigte sich eine große interindividuelle Variation der Konzentrationen der unterschiedlichen Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten. Clomipramin und Quetiapin konnten gar nicht oder nur in sehr niedrigen Konzentrationen in der MM gemessen werden (n = 2, n = 4) wie auch Sertralin (ohne Ausreißer-Werte) und Escitalopram. Auch konnte Quetiapin nicht im Serum eines gestillten Kindes nachgewiesen werden, bei dem wir Blutproben gewinnen konnten (n = 1). Keines der gestillten Kinder zeigte negative Auswirkungen aufgrund der Medikation. Die höchste „concentration-bydose-ratio“ (C/D) in der MM wurden für Venlafaxin (n = 4, C/D MM = 5,11) und Lamotrigin (n = 1, C/D MM = 10,0) errechnet, während Clomipramin (n = 2, C/D MM = 0,0), Quetiapin (n = 4, C/D MM = 0,02) und Sertralin (n = 3, C/D MM = 0,03) die niedrigsten Quotienten zeigten. Wir kalkulierten die höchste „milk-to-plasma-ratio“ (M/P) für Mirtazapin (n = 3, M/P = 3,92) und Venlafaxin (n = 2, M/P = 2,4) sowie die niedrigsten für Clomipramin (n = 2, M/P = 0), Quetiapin (n = 3, M/P = 0,03) und Sertralin (n = 3, M/P = 0,08), was für ein niedriges Eindringungsvermögen vom Serum in die MM spricht.
Die Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist ein extrakorporales Organersatzverfahren, welches heutzutage insbesondere als Lungenersatzverfahren oder als kreislaufunterstützendes Verfahren zum Einsatz kommt. Seit dem ersten Einsatz 1971 im Rahmen eines posttraumatischen „Acute Respiratory Distress Syndrom“ (ARDS) ist die Zahl der ECMO-Behandlungen im kardiopulmonalen Bereich massiv gestiegen. Dennoch wird der Nutzen der ECMO kontrovers diskutiert. Die aktuellste randomisiert kontrollierte Studie aus dem Jahre 2018 konnte keinen signifikanten Nachweis erbringen, dass die Therapie des ARDS mittels einer ECMO einen Überlebensvorteil bringt. Randomisiert kontrollierte Studien bei Patienten mit kardiogenem Schock liegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht vor und für den Einsatz bei septischem Schock ist die Datenlage und Evidenz schwach. Angesichts der ungeklärten Evidenz und weil die ECMO ein komplexes, kostenintensives und mit Risiken verbundenes Verfahren ist, scheint eine sorgfältige Indikationsstellung unverzichtbar zu sein. Das Ziel unserer Studie war daher die Analyse der Mortalität bei Patienten mit Lungenversagen, kardiogenem Schock und septischem Schock. Darüber hinaus sollten mit der Mortalität assoziierte prognostische Variablen identifiziert werden. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob sich mit steigender Fallzahl eine Lernkurve beobachten lässt.
Zu diesem Zwecke führten wir eine retrospektive Kohortenstudie an 131 Patienten durch, die zwischen April 2011 und Juli 2016 in der Asklepios Klinik Langen mit einer ECMO behandelt wurden. Die Patienten wurden hierbei in die drei oben genannten Gruppen kategorisiert. Mithilfe logistischer Regression erfolgte die Identifizierung prognostischer Variablen. Eine Lernkurve wurde anhand des „non-risk-adjusted cumulative observed minus expected failure graph“-Verfahrens erstellt.
Die Analyse der Daten ergab eine Gesamtmortalität von 56%. Die Mortalität bei Patienten mit Lungenversagen, kardiogenem Schock und septischem Schock betrug 54%, 59% bzw. 58%. Bei Patienten mit Lungenversagen waren das Alter, das Jahr und weniger als 20 Fälle pro Jahr signifikant mit der Mortalität assoziiert. Bei Patienten mit kardiogenem Schock waren mit der Mortalität assoziierte Variablen das Alter, der SAPS II-Score, der pH-Wert, der Serumlaktatwert prä-ECMO, der Basenüberschuss prä-ECMO sowie eine Hyperlipidämie. Bei Patienten mit septischem Schock konnten keine mit der Mortalität assoziierten Variablen identifiziert werden. In der multivariaten Regressionsanalyse nach Modellabbau zeigten sich in der gesamten Kohorte das Alter, das prä-ECMO Serumlaktat sowie weniger als 20 Fälle pro Jahr als signifikant mit der Mortalität assoziierte Variablen. Patienten, die vor 2014 behandelt wurden, also in einem Zeitraum mit weniger als 20 ECMO-Fällen pro Jahr, hatten eine signifikant höhere Mortalität als Patienten die im Intervall 2014-2016 behandelt wurden. Mit steigender Fallzahl konnte eine Lernkurve nachgewiesen werden, die einen Wendepunkt im Jahr 2014 zeigte. Der im Jahr 2014 beginnende Abwärtstrend signalisierte eine geringere Sterblichkeitsrate als erwartet.
Zusammenfassend ist die Mortalität in allen Indikationen weiter hoch. Die Fallzahl und damit auch die Erfahrung scheint eine wichtige Rolle in Bezug auf die Mortalität zu spielen. Des Weiteren unterstützen unsere Ergebnisse frühere Studien, die einen Einfluss des Alters und des prä-ECMO Laktat-Wertes auf die Mortalität zeigen konnten.
Introduction: Haemophilia (HA) and rheumatoid arthritis (RA) patients may develop joint damage caused by recurrent joint bleedings in HA or by chronic inflammation in RA. Only few data exist for biomarker studies in these patients.
Aim: The objective of the present study is to assess a large array of biomarkers in peripheral blood samples obtained from HA patients without or with arthropathy and to compare pattern to RA patients and healthy controls.
Methods: A panel of biomarkers was assessed in 129 men (40 HA patients without arthropathy, 23 HA patients with arthropathy, 23 RA patients and 43 control subjects). 37 different biomarkers (cytokines, angiogenesis‐related proteins) were analysed using a multiple analyte profiling technology and supplemented by acute phase proteins, coagulation and immunological parameters.
Results: Evidence for systemic inflammation was obtained by increased acute phase reactants in all patient groups. 13 or 14 from 42 soluble parameters demonstrated significant differences (p < .05) between HA patients without arthropathy and healthy controls, or between HA patients with arthropathy and healthy controls, respectively. Largely overlapping patterns were obtained except for interleukin‐7 being increased in HA patients without arthropathy and being decreased in HA in the presence of arthropathy.
Conclusions: In addition to data supporting systemic inflammation, we provide evidence for a common biomarker profile in HA patients and RA patients compared to healthy controls. A distinctive biomarker profile for HA patients with arthropathy did not appear except for interleukin‐7 demonstrating specific changes depending on the absence or presence of arthropathy in HA patients.
Background: In pain research and clinics, it is common practice to subgroup subjects according to shared pain characteristics. This is often achieved by computer‐aided clustering. In response to a recent EU recommendation that computer‐aided decision making should be transparent, we propose an approach that uses machine learning to provide (1) an understandable interpretation of a cluster structure to (2) enable a transparent decision process about why a person concerned is placed in a particular cluster.
Methods: Comprehensibility was achieved by transforming the interpretation problem into a classification problem: A sub‐symbolic algorithm was used to estimate the importance of each pain measure for cluster assignment, followed by an item categorization technique to select the relevant variables. Subsequently, a symbolic algorithm as explainable artificial intelligence (XAI) provided understandable rules of cluster assignment. The approach was tested using 100‐fold cross‐validation.
Results: The importance of the variables of the data set (6 pain‐related characteristics of 82 healthy subjects) changed with the clustering scenarios. The highest median accuracy was achieved by sub‐symbolic classifiers. A generalized post‐hoc interpretation of clustering strategies of the model led to a loss of median accuracy. XAI models were able to interpret the cluster structure almost as correctly, but with a slight loss of accuracy.
Conclusions: Assessing the variables importance in clustering is important for understanding any cluster structure. XAI models are able to provide a human‐understandable interpretation of the cluster structure. Model selection must be adapted individually to the clustering problem. The advantage of comprehensibility comes at an expense of accuracy.
Ionizing radiation interacts with the immune system in many ways with a multiplicity that mirrors the complexity of the immune system itself: namely the need to maintain a delicate balance between different compartments, cells and soluble factors that work collectively to protect, maintain, and restore tissue function in the face of severe challenges including radiation damage. The cytotoxic effects of high dose radiation are less relevant after low dose exposure, where subtle quantitative and functional effects predominate that may go unnoticed until late after exposure or after a second challenge reveals or exacerbates the effects. For example, low doses may permanently alter immune fitness and therefore accelerate immune senescence and pave the way for a wide spectrum of possible pathophysiological events, including early-onset of age-related degenerative disorders and cancer. By contrast, the so called low dose radiation therapy displays beneficial, anti-inflammatory and pain relieving properties in chronic inflammatory and degenerative diseases. In this review, epidemiological, clinical and experimental data regarding the effects of low-dose radiation on the homeostasis and functional integrity of immune cells will be discussed, as will be the role of immune-mediated mechanisms in the systemic manifestation of localized exposures such as inflammatory reactions. The central conclusion is that ionizing radiation fundamentally and durably reshapes the immune system. Further, the importance of discovery of immunological pathways for modifying radiation resilience amongst other research directions in this field is implied.
Flat Panel CT Pooled Blood Volume-Mappen vor mechanischer Rekanalisation beim akuten Schlaganfall
(2020)
In der Akutdiagnostik des Schlaganfalles sind die Multislice Computertomographie (MSCT) sowie gegebenenfalls die Kernspintomographie die radiologischen Methoden der Wahl zunächst zur Differenzierung eines ischämischen oder hämorrhagischen Geschehens sowie im Falle einer Ischämie zur Darstellung des Gefäßverschlusses und der Perfusionssituation. Mit Hilfe von Flat Panel Detektoren (flat panel detector computed tomography (FDCT)) in Angiographie-Einheiten konnten zunächst Schnittbilder des Kopfes ähnlich denen einer konventionellen MSCT angefertigt werden, womit ein Blutungsausschluss möglich ist. Des Weiteren wurden sogenannte „Pooled Blood Volume“ (PBV)-Karten entwickelt, welche konzipiert wurden, um das Areal mit vermindertem zerebralem Blutvolumen (cerebral blood volume = CBV) und somit annäherungsweise den Infarktkern darzustellen.
Innerhalb der letzten 10 Jahre hat sich die mechanische Rekanalisation als Therapie des akuten Verschlusses proximaler zerebraler Arterien durchgesetzt. Häufig müssen Patienten für die Intervention aus peripheren Krankenhäusern in Schlaganfall-Zentren verlegt werden, sodass eine Aktualisierung der zerebralen Perfusionsparameter zur Darstellung der Progression der Ischämie und zur Prognose-Abschätzung erstrebenswert ist. Gäbe es die Möglichkeit einer solchen Bildgebung innerhalb der Angiographie- und Interventions-Einheit, so könnte wertvolle Zeit, welche sonst für den innerklinischen Transport, Umlagerung des Patienten etc. benötigt wird, eingespart werden. Auch bei schwer betroffenen Patienten, welche direkt in das jeweilige Schlaganfall-Zentrum eingeliefert werden, könnte somit die Zeit zwischen Ankunft in der Klinik bis zur Gefäß-Rekanalisation bedeutsam verkürzt werden.
In der vorliegenden Studie wurde die Zuverlässigkeit der PBV-Karten hinsichtlich der Abschätzung des späteren Infarktareales untersucht. Hierfür wurden bei 29 aufeinanderfolgenden Patienten mit akuten intrakraniellen Verschlüssen der Arteria carotis interna oder Arteria cerebri media das präinterventionelle Volumen der in den Quellbildern der PBV-Karten dargestellten Minderperfusion mit dem finalen Infarktvolumen, wie es sich in den postinterventionellen konventionellen MSCT-Kontrollen darstellte, verglichen. Außerdem wurde durch Bestimmung der Hounsfield-Einheiten die Stärke der Minderperfusion in dem Areal der PBV-Veränderung gemessen und mit der gesunden Gegenseite verglichen. Die mechanische Rekanalisation war bei 26 der Patienten erfolgreich.
Insgesamt war das mediane präinterventionelle PBV-Defizit 9-mal größer als das mediane finale Infarktvolumen (86,4 ml (10,3; 111,6) versus 9,6 ml (3,6; 36,8)). Dieses Ergebnis basierte insbesondere auf der Subgruppe der erfolgreich rekanalisierten Patienten (PBV Defizit: 87,5 ml (10,6; 115,1), finales Infarktvolumen: 8,7 ml (3,6; 29)). Im Falle einer frustranen Intervention wurde das finale Infarktvolumen eher unterschätzt (PBV Defizit: 86,4 ml (5,9; -), finales Infarktvolumen: 116,4 ml (3,5; -)). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der HU Ratio im Bereich des später infarzierten Gewebes (0,45 (0,29; 0,51)) und der umgebenden minderperfundierten „Penumbra“ (0,4 (0,33; 0,5)) (p=0,679). Die HU Ratio zeigte eine signifikante negative Korrelation mit dem Volumen der PBV-Läsion (r= -0,448, p= 0,008).
Zusammenfassend wurde aus den Ergebnissen dieser Studie geschlossen, dass die FDCT PBV-Karten nicht zuverlässig das finale Infarktvolumen prognostizieren und daher keinen Einfluss auf die akute Therapieentscheidung haben sollten. Ursächlich sind technische und methodische Limitationen sowie die Art des untersuchten Perfusionsparameters.
Classical Hodgkin lymphoma (cHL) is one of the most common malignant lymphomas in Western Europe. The nodular sclerosing subtype of cHL (NS cHL) is characterised by a proliferation of fibroblasts in the tumour microenvironment, leading to fibrotic bands surrounding the lymphoma infiltrate. Several studies have described a crosstalk between the tumour cells of cHL, the Hodgkin- and Reed-Sternberg (HRS) cells, and cancerassociated fibroblasts (CAF). However, to date a deep molecular understanding of these fibroblasts is lacking. Aim of the present study therefore was a comprehensive
characterisation of these fibroblasts. Moreover, only a few studies describe the interplay of HRS cells and CAF. The paracrine communication and direct interaction of these two
cellular fractions have been investigated within this study. Finally, the influence of a few HRS cells within a lymph node orchestrate the mere alteration of its architecture and
morphology. Gene expression and methylation profiles of fibroblasts isolated from primary lymph node suspensions revealed persistent differences between fibroblasts obtained from NS cHL and lymphadenitis. NS cHL derived fibroblasts exhibit a myofibroblastic - inflammatory phenotype characterised by MYOCD, CNN1 and IL-6 expression. TIMP3, an inhibitor of matrix metalloproteinases, was strongly upregulated in NS cHL fibroblasts, likely contributing to the accumulation of collagen in sclerotic bands of NS cHL. Treatment by luteolin could reverse this fibroblast phenotype and decrease TIMP3 secretion. NS cHL fibroblasts showed enhanced proliferation when they were exposed to soluble factors released from HRS cells. For HRS cells, soluble
factors from fibroblasts were not sufficient to protect them from Brentuximab-Vedotin(BV) induced cell death. However, HRS cells adherent to fibroblasts were protected from BV-induced injury. The cHL specific interaction of both cell fractions reveals an initiation of inflammatory key regulators such as IL13 and IL4. Among important adhesion molecules known from literature the blocking of integrin beta 1 solely interrupted the adhesion of HRS cells to CAF. In summary, this study proves the stable reprograming of CAF phenotype and expression derived from NS cHL. It presents a suitable in vitro model for studying the interaction of HRS cells and CAF by paracrine factors and adherence. Most importantly the observations confirm the importance of fibroblasts for HRS cells´ inflammatory niche and cell survival associated with TIMP3 which probably acts as a major factor to the typical accumulation of fibrosis observed in NS cHL.
Objective: Combination antiretroviral therapy (cART) has markedly increased survival and quality of life in people living with HIV. With the advent of new treatment options, including single-tablet regimens, durability and efficacy of first-line cART regimens are evolving.
Methods: We analyzed data from the prospective multicenter German Clinical Surveillance of HIV Disease (ClinSurv) cohort of the Robert-Koch Institute. Kaplan–Meier and Cox proportional hazards models were run to examine the factors associated with treatment modification. Recovery after treatment initiation was analyzed comparing pre-cART viral load and CD4+ T-cell counts with follow-up data.
Results: We included 8788 patients who initiated cART between 2005 and 2017. The sample population was predominantly male (n = 7040; 80.1%), of whom 4470 (63.5%) were reporting sex with men as the transmission risk factor. Overall, 4210 (47.9%) patients modified their first-line cART after a median time of 63 months (IQR 59–66). Regimens containing integrase strand transfer inhibitors (INSTI) were associated with significantly lower rates of treatment modification (adjusted hazard ratio 0.44; 95% CI 0.39–0.50) compared to protease inhibitor (PI)-based regimens. We found a decreased durability of first-line cART significantly associated with being female, a low CD4+ T-cell count, cART initiation in the later period (2011–2017), being on a multi-tablet regimen (MTR).
Conclusions: Drug class and MTRs are significantly associated with treatment modification. INSTI-based regimens showed to be superior compared to PI-based regimens in terms of durability.
Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is a ligand-sensing transcription factor and presents as a potential drug target in metabolic diseases and cancer. In humans, mutations in the HNF4α gene cause maturity-onset diabetes of the young (MODY), and the elevated activity of this protein has been associated with gastrointestinal cancers. Despite the high therapeutic potential, available ligands and structure–activity relationship knowledge for this nuclear receptor are scarce. Here, we disclose a chemically diverse collection of orthogonally validated fragment-like activators as well as inverse agonists, which modulate HNF4α activity in a low micromolar range. These compounds demonstrate the druggability of HNF4α and thus provide a starting point for medicinal chemistry as well as an early tool for chemogenomics.
»Wir müssen lernen, magische Kugeln zu gießen, die gleichsam wie Zauberkugeln des Freischützen nur die Krankheitserreger treffen.« Dieser Anspruch von Paul Ehrlich klingt in der aktuellen Corona-Pandemie zutreffender denn je und schien auch die Redner bei der Feierstunde zur Vergabe des Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preises 2020 bewegt zu haben.
Apps und »virtuelle Brillen« werden in der Behandlung von Stimmungs- und Angststörungen zunehmend zur Realität. Auch das Team von Prof. Dr. Andreas Reif an der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Goethe-Universität beteiligt sich an klinischen Studien. »In unserer neuen VR-Angst-Ambulanz werden wir mit bereits in Studien erprobten VR-Modulen arbeiten. So können wir aktuelle Erkenntnisse zügig in der Therapie umsetzen«, so Reif. In einem zweiten Projekt geht es um Behandlung von Depressionen mit Methoden der Virtuellen Realität (VR).
Zur ergonomischen Beurteilung von Arbeitsplätzen werden „ergonomic risk assessment tools“ (ERAT) verwendet. Mithilfe dieser kann die körperliche Belastung evaluiert und hinsichtlich eines biomechanischen Überlastungsrisikos bewertet werden. Dazu gehören neben Eigenangaben auch observatorische Methoden, deren Ergebnisse in Punktwerten („Scores“) zusammengefasst werden, wie z. B. die RULAMethode („rapid upper limb assessment“). Durch die technische Weiterentwicklung direkter Messmethoden können inertiale Motion-Capture-Systeme im 21. Jahrhundert präzise und kontinuierliche objektive Daten liefern. In einem neuen Ansatz wurde die observatorische Scoring-Methode RULA modifiziert und auf die digital erhobenen Daten angewendet, was differenzierte ergonomische Betrachtungen ganzer Arbeitsabläufe ermöglicht.
Purpose: Does surgical approach (minimally invasive vs. open) and type (radical vs. partial nephrectomy) affects opioid use and workplace absenteeism.
Materials and Methods: Retrospective multivariable regression analysis of 2,646 opioid-naïve patients between 18 and 64 undergoing radical or partial nephrectomy via either a minimally invasive vs. open approach for kidney cancer in the United States between 2012 and 2017 drawn from the IBM Watson Health Database was performed. Outcomes included: (1) opioid use in opioid-naïve patients as measured by opioid prescriptions in the post-operative setting at early, intermediate and prolonged time periods and (2) workplace absenteeism after surgery.
Results: Patients undergoing minimally invasive surgery had a lower odds of opioid use in the early and intermediate post-operative periods (early: odds ratio [OR], 0.77; 95% confidence interval [CI], 0.62–0.97; p=0.02, intermediate: OR, 0.60; 95% CI, 0.48–0.75; p<0.01), but not in the prolonged setting (prolonged: OR, 1.00; 95% CI, 0.75–1.34; p=0.98) and had earlier return to work (minimally invasive vs. open: −10.53 days; 95% CI, −17.79 to −3.26; p<0.01). Controlling for approach, patient undergoing partial nephrectomy had lower rates of opioid use across all time periods examined and returned to work earlier than patients undergoing radical nephrectomy (partial vs. radical: −14.41 days; 95% CI, −21.22 to −7.60; p<0.01).
Conclusions: Patients undergoing various forms of surgery for kidney cancer had lower rates of peri-operative opioid use, fewer days of workplace absenteeism, but no difference in long-term rates of opioid use in patients undergoing minimally invasive as compared to open surgery.
Cisplatin, which induces DNA damage, is standard chemotherapy for advanced bladder cancer (BCa). However, efficacy is limited due to resistance development. Since artesunate (ART), a derivative of artemisinin originating from Traditional Chinese Medicine, has been shown to exhibit anti-tumor activity, and to inhibit DNA damage repair, the impact of artesunate on cisplatin-resistant BCa was evaluated. Cisplatin-sensitive (parental) and cisplatin-resistant BCa cells, RT4, RT112, T24, and TCCSup, were treated with ART (1–100 µM). Cell growth, proliferation, and cell cycle phases were investigated, as were apoptosis, necrosis, ferroptosis, autophagy, metabolic activity, and protein expression. Exposure to ART induced a time- and dose-dependent significant inhibition of tumor cell growth and proliferation of parental and cisplatin-resistant BCa cells. This inhibition was accompanied by a G0/G1 phase arrest and modulation of cell cycle regulating proteins. ART induced apoptos is by enhancing DNA damage, especially in the resistant cells. ART did not induce ferroptosis, but led to a disturbance of mitochondrial respiration and ATP generation. This impairment correlated with autophagy accompanied by a decrease in LC3B-I and an increase in LC3B-II. Since ART significantly inhibits proliferative and metabolic aspects of cisplatin-sensitive and cisplatin-resistant BCa cells, it may hold potential in treating advanced and therapy-resistant BCa.
Background: The spontaneously diabetic “non-obese diabetic” (NOD) mouse is a faithful model of human type-1 diabetes (T1D). Methods: Given the pivotal role of α4 integrin (CD49d) in other autoimmune diseases, we generated NOD mice with α4-deficient hematopoiesis (NOD.α4-/-) to study the role of α4 integrin in T1D. Results: NOD.α4-/- mice developed islet-specific T-cells and antibodies, albeit quantitatively less than α4+ counterparts. Nevertheless, NOD.α4-/- mice were completely and life-long protected from diabetes and insulitis. Moreover, transplantation with isogeneic α4-/- bone marrow prevented progression to T1D of pre-diabetic NOD.α4+ mice despite significant pre-existing islet cell injury. Transfer of α4+/CD3+, but not α4+/CD4+ splenocytes from diabetic to NOD.α4-/- mice induced diabetes with short latency. Despite an only modest contribution of adoptively transferred α4+/CD3+ cells to peripheral blood, pancreas-infiltrating T-cells were exclusively graft derived, i.e., α4+. Microbiota of diabetes-resistant NOD.α4-/- and pre-diabetic NOD.α4+ mice were identical. Co- housed diabetic NOD.α4+ mice showed the characteristic diabetic dysbiosis, implying causality of diabetes for dysbiosis. Incidentally, NOD.α4-/- mice were protected from autoimmune sialitis. Conclusion: α4 is a potential target for primary or secondary prevention of T1D.
Unpredictable disease trajectories make early clarification of end-of-life (EoL) care preferences in older patients with multimorbidity advisable. This mixed methods systematic review synthesizes studies and assesses such preferences. Two independent reviewers screened title/abstracts/full texts in seven databases, extracted data and used the Mixed Methods Appraisal Tool to assess risk of bias (RoB). We synthesized findings from 22 studies (3243 patients) narratively and, where possible, quantitatively. Nineteen studies assessed willingness to receive life-sustaining treatments (LSTs), six, the preferred place of care, and eight, preferences regarding shared decision-making processes. When unspecified, 21% of patients in four studies preferred any LST option. In three studies, fewer patients chose LST when faced with death and deteriorating health, and more when treatment promised life extension. In 13 studies, 67% and 48% of patients respectively were willing to receive cardiopulmonary resuscitation and mechanical ventilation, but willingness decreased with deteriorating health. Further, 52% of patients from three studies wished to die at home. Seven studies showed that unless incapacitated, most patients prefer to decide on their EoL care themselves. High non-response rates meant RoB was high in most studies. Knowledge of EoL care preferences of older patients with multimorbidity increases the chance such care will be provided.
Background: Surgical complications are associated with a significant burden to patients and hospitals and are increasingly discussed in recent literature. This cohort study reviewed surgery-related complications in a Level I trauma center. The effect of a complication avoidance care bundle on the rate of surgical complications was analyzed. Methods: All complications (surgical and nonsurgical) that occur in our trauma department are prospectively captured using a standardized documentation form and are discussed and analyzed in a weekly trauma Morbidity and Mortality (M&M) conference. Surgical complication rates are calculated using the annual surgical procedure numbers. Based on discussions in the M&M conference, a complication avoidance care bundle consisting of five measures was established: (1) Improving team situational awareness; (2) reducing operating room traffic by staff members and limiting door-opening events; (3) preoperative screening for infectious foci; (4) adapted preoperative antibiotic prophylaxis in anatomic regions with a high risk of infectious complications; and (5) use of iodine-impregnated adhesive drape. Results: The number of surgical procedures steadily increased over the study years, from 3587 in 2015 to 3962 in 2019 (an increase of 10.5%). Within this 5-year study period, the overall rate of surgical complications was 0.8%. Surgical site infections were the most frequently found complications (n = 40, 24.8% of all surgical complications), followed by screw malposition (n = 20, 12.4%), postoperative dislocations of arthroplasties (n = 18, 11.2%), and suboptimal fracture reduction (n = 18, 11.2%). Following implementation of the complication avoidance care bundle, the overall rate of surgical complications significantly decreased, from 1.14% in the year 2016 to 0.56% in the study year 2019, which represents a reduction of 51% within a 3-year time period. Conclusions: A multimodal strategy targeted at reducing the surgical complication rate can be successfully established based on a transparent discussion of adverse surgical outcomes. The combination of the different preventive measures was associated with reducing the overall complication rate by half within a 3-year time period.
The main goal of the present study was the identification of cellular phenotypes in attention-deficit-/hyperactivity disorder (ADHD) patient-derived cellular models from carriers of rare copy number variants (CNVs) in the PARK2 locus that have been previously associated with ADHD. Human-derived fibroblasts (HDF) were cultured and human-induced pluripotent stem cells (hiPSC) were reprogrammed and differentiated into dopaminergic neuronal cells (mDANs). A series of assays in baseline condition and in different stress paradigms (nutrient deprivation, carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine (CCCP)) focusing on mitochondrial function and energy metabolism (ATP production, basal oxygen consumption rates, reactive oxygen species (ROS) abundance) were performed and changes in mitochondrial network morphology evaluated. We found changes in PARK2 CNV deletion and duplication carriers with ADHD in PARK2 gene and protein expression, ATP production and basal oxygen consumption rates compared to healthy and ADHD wildtype control cell lines, partly differing between HDF and mDANs and to some extent enhanced in stress paradigms. The generation of ROS was not influenced by the genotype. Our preliminary work suggests an energy impairment in HDF and mDAN cells of PARK2 CNV deletion and duplication carriers with ADHD. The energy impairment could be associated with the role of PARK2 dysregulation in mitochondrial dynamics.
In the absence of an active prophylactic vaccine against HIV-1, passively administered, broadly neutralizing antibodies (bnAbs) identified in some chronically infected persons were shown to prevent HIV-1 infection in animal models. However, passive administration of bnAbs may not be suited to prevent sexual HIV-1 transmission in high-risk cohorts, as a continuous high level of active bnAbs may be difficult to achieve at the primary site of sexual transmission, the human vagina with its acidic pH. Therefore, we used Lactobacillus, a natural commensal in the healthy vaginal microbiome, to express bn nanobodies (VHH) against HIV-1 that we reported previously. After demonstrating that recombinant VHHA6 expressed in E. coli was able to protect humanized mice from mucosal infection by HIV-1Bal, we expressed VHHA6 in a soluble or in a cell-wall-anchored form in Lactobacillus rhamnosus DSM14870. This strain is already clinically applied for treatment of bacterial vaginosis. Both forms of VHHA6 neutralized a set of primary epidemiologically relevant HIV-1 strains in vitro. Furthermore, VHHA6 was still active at an acidic pH. Thus, lactobacilli expressing bn VHH potentially represent an attractive vector for the passive immunization of women in cohorts at high risk of HIV-1 transmission.