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In den Vorlesungen zur Gouvernementalität skizziert Foucault die Art und Weise, in der im modernen Staat «aus der Distanz» regiert wird. Diese wird im Artikel dargestellt, materialistisch «geerdet», und es werden hierauf aufbauend die Begriffe Risiko und Versicherheitlichung diskutiert. Die Tauglichkeit dieser Herangehensweise wird anhand der aktuellen Grenz- und Migrationspolitik der EU illustriert, und es werden die in diesem Kontext produzierten Räume skizziert.
Erzählt wurde und wird überall. Erzählen ist eine Grundform unserer Wirklichkeitserfassung. Das Zentrum für Erzählforschung (ZEF) der Bergischen Universität ist deshalb interdisziplinär ausgerichtet. Drei Beispiele aus Kunstgeschichte, Journalismus und Rechtsprechung: Der Teppich von Bayeux (11. Jh.) benutzt bei seiner bildlichen Darstellung der Eroberung Englands durch den Normannen Wilhelm Abweichungen von der Chronologie, um die Sympathien der Betrachter zu lenken. Die pietätlose Hast des angelsächsischen Kontrahenten der Normannen, Harold, sich nach dem Tod seines Vorgängers krönen zu lassen, wird visuell durch die unmittelbare Konfrontation der Krönungsszene mit dem Bild des kranken Edward angezeigt. In solchen erzählerischen Kunstgriffen zeigt sich politische Wirkungsabsicht. Zweitens: Fußballspiele stellen den Live-Reporter vor große erzählerische Herausforderung. Er muss eine Geschichte erzählen, deren Ende er nicht kennt. Dafür verwendet er prospektiv Plotstrukturen, die dem disparaten Spielgeschehen Sinn verleihen, die aber auch gegebenenfalls ad hoc abweichendem Spielverlauf anzupassen sind. Drittens: Vor Gericht wird die Glaubhaftigkeit von Zeugenaussagen u. a. nach erzählerischen Kriterien wie Detaillierungsgrad und Inkontinenz beurteilt. Wer besser erzählt, gewinnt.
Bei der GSI – Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt wird im Rahmen des HITRAP-Projekts ein linearer Abbremser für schwere, hochgeladene Ionen für atomphysikalische Präzisionsexperimente in Betrieb genommen. Während der Inbetriebnahme wurden transversale Emittanzmessungen mit der Pepperpot- und der Multi-Gradienten-Methode durchgeführt, um die Emittanz des aus dem Experimentierspeicherring (ESR) extrahierten Strahls zu messen. Weiterhin wurde auch die Phasenraumverteilung des auf eine Zwischenenergie von 500keV/u abgebremsten Strahls hinter der IH-Struktur gemessen. Dazu wurden neue Auswertealgorithmen in die Analyse der digitalen Bilder integriert. Die longitudinalen Bunchstrukturmessungen des Strahls am Eintrittspunkt in den Abbremser und die Funktionsweise des Doppel-Drift Bunchers wird gezeigt. Die Konzeption und der Aufbau sowie die erste Inbetriebnahme einer neuartigen Einzelschuss-Pepperpot-Emittanzmessanlage für kleinste Strahlströme und -energien wird beschrieben, die es ermöglichen, den Strahl hinter den Abbremskavitäten zu vermessen. Zusätzlich wurden transversale Strahldynamikrechnungen durchgeführt, welche theoretische Grundlagen zur Inbetriebnahme von HITRAP lieferten. Es wird beschrieben, wie die gesamte Strahllinie vom ESR bis zum Radio-Frequenz Quadrupol nach der erfolgreichen Integration einer Abbremsroutine innerhalb des Softwarepakets COSY Infinity optimiert werden kann.
1987 überraschte der chinesische Künstler Xu Bing sein Pekinger Publikum mit einem Set von vier Büchern, die im Stil der kanonischen Bücher gestaltet waren und über tausendzweihundert chinesische Schriftzeichen enthielten. Obwohl auf den ersten Blick den alten chinesischen Zeichen täuschend ähnlich, unterschieden sie sich jedoch von ihnen in einigen wenigen Details, die entscheidend für das Verständnis waren. Xu Bings Idee bestand darin, einem alten Wörterbuch reale Zeichen zu entnehmen, sie in ihre Grundbestandteile zu zerlegen und sie wieder zusammensetzen, jedoch nicht so, wie sie vorher waren, sodass sie ihrer Bedeutung beraubt wurden. Angesichts dieser gekonnt inszenierten und verwirrenden Lektüreerfahrung stellt sich die Frage: Ist das überhaupt Literatur, wo es doch nichts zu lesen gibt? Diese Frage mag ungewöhnlich klingen und nicht wenige werden sie vielleicht sogar für falsch gestellt halten. Schließlich gilt Xu Bing als Künstler und nicht als Schriftsteller und seine ausgestellten Bücher sind in dem Ausstellungsraum eines Museums zu finden und nicht in einer Bibliothek. Und dennoch, so die Hypothese dieser Überlegungen, findet man in seinen Büchern etwas zur Darstellung gebracht, was nach Foucault so etwas ist wie der unsagbare Kern der Literatur. In Xu Bings Ausstellung geht es um die sichtbare Manifestation dessen, was Literatur im sprachontologischen Sinne begründet, um ihre Existenzbedingung: das Nichtsignifikative im Zeichen, das die Signifikation erst ermöglicht. In Analogie zu Blanchots Begriff "desoeuvrement" (vgl. Blanchot 1955, 48 f) könnte man von einer 'désignification' sprechen: Durch winzige Veränderungen am Gefüge der Striche wird dem Zeichen der Sinn entzogen. Doch wie lässt sich der Bezug dieses unlesbaren Buches, das aufgrund seiner Unlesbarkeit nur noch als Ausstellungsobjekt taugt, zum literarischen Buch herstellen?
We investigate the incentives for vertical or horizontal integration in the financial security service industry, consisting of trading, clearing and settlement. We thereby focus on firms’ decisions but also look on the implications of these decisions on competition and welfare. Our analysis shows that the incentives for vertical integration crucially depend on industry as well as market characteristics. A more pronounced demand for liquidity clearly favors vertical integration whereas deeper financial integration increases the incentives to undertake vertical integration only if the efficiency gains associated with vertical integration are sufficiently large. Furthermore, we show that market forces can suffer from a coordination problem that end in vertically integrated structures that are not in the best interest of the firms. We believe this problem can be addressed by policy measures such as the TARGET2-Securities program. Furthermore, we use our framework to discuss major industry trends and policy initiatives. Keywords: Vertical Integration , Horizontal Integration , Competition , Trading , Settlement JEL Classification: G15, L13, L22
Tracer measurements in the tropical tropopause layer during the AMMA/SCOUT-O3 aircraft campaign
(2010)
We present airborne in situ measurements made during the AMMA (African Monsoon Multidisciplinary Analysis)/SCOUT-O3 campaign between 31 July and 17 August 2006 on board the M55 Geophysica aircraft, based in Ouagadougou, Burkina Faso. CO<sub>2</sub> and N<sub>2</sub>O were measured with the High Altitude Gas Analyzer (HAGAR), CO was measured with the Cryogenically Operated Laser Diode (COLD) instrument, and O<sub>3</sub> with the Fast Ozone ANalyzer (FOZAN). We analyze the data obtained during five local flights to study the dominant transport processes controlling the tropical tropopause layer (TTL) above West-Africa: deep convection up to the level of main convective outflow, overshooting of deep convection, horizontal inmixing across the subtropical tropopause, and horizontal transport across the subtropical barrier. Except for the flight of 13 August, distinct minima in CO<sub>2</sub> indicate convective outflow of boundary layer air in the TTL. The CO<sub>2</sub> profiles show that the level of main convective outflow was mostly located between 350 and 360 K, and for 11 August reached up to 370 K. While the CO<sub>2</sub> minima indicate quite significant convective influence, the O<sub>3</sub> profiles suggest that the observed convective signatures were mostly not fresh, but of older origin. When compared with the mean O<sub>3</sub> profile measured during a previous campaign over Darwin in November 2005, the O<sub>3</sub> minimum at the main convective outflow level was less pronounced over Ouagadougou. Furthermore O<sub>3</sub> mixing ratios were much higher throughout the whole TTL and, unlike over Darwin, rarely showed low values observed in the regional boundary layer. Signatures of irreversible mixing following overshooting of convective air were scarce in the tracer data. Some small signatures indicative of this process were found in CO<sub>2</sub> profiles between 390 and 410 K during the flights of 4 and 8 August, and in CO data at 410 K on 7 August. However, the absence of expected corresponding signatures in other tracer data makes this evidence inconclusive, and overall there is little indication from the observations that overshooting convection has a profound impact on TTL composition during AMMA. We find the amount of photochemically aged air isentropically mixed into the TTL across the subtropical tropopause to be not significant. Using the N<sub>2</sub>O observations we estimate the fraction of aged extratropical stratospheric air in the TTL to be 0.0±0.1 up to 370 K during the local flights, increasing above this level to 0.2±0.15 at 390 K. The subtropical barrier, as indicated by the slope of the correlation between N<sub>2</sub>O and O<sub>3</sub> between 415 and 490 K, does not appear as a sharp border between the tropics and extratropics, but rather as a gradual transition region between 10 and 25° N latitude where isentropic mixing between these two regions may occur.
Einen gegebenen Stoff erneut zu verfilmen, einen Erfolgsfilm zu verdoppeln, eine schon verfilmte Geschichte in anderem Milieu neu vorzustellen, sie zu variieren und sie auf die besonderen Gegebenheiten der dargestellten Welt hin anzupassen: Das ist Praxis des Films, wohl seit seinem Beginn. Daß immer die gleichen Stoffe den Anlaß boten zu immer neuen Versuchen, das Zeitgenössische oder das Ewig-Menschliche zu zeigen, zu präzisieren oder überhaupt erst zu finden, ist beileibe keine filmische Angelegenheit, sondern auch in der Literatur - und erst recht: in der Volksliteratur - gängige und bekannte Praxis. Man ziehe die verschiedenen Stoff- und Motivgeschichten zu Rate: Diese sind voller Hinweise auf Geschichten, die in immer neuen Annäherungen und Variationen erprobt wurden. Ein ‚Remake‘ ist, wollte man flapsig formulieren, ganz einfach eine Neuverfilmung eines schon verfilmten Stoffes. Bezugnahmen von Texten aufeinander gibt es viele - dazu rechnen u.a. Fortsetzungen, Parodien, Kompilationsfilme und lediglich im Titel auf ein Original anspielende Filme. Die Frage, was ein Remake ist, bleibt virulent: Wieviele stoffliche Ähnlichkeiten müssen zwei Filme aufweisen, daß man von einem ‚Remake‘ sprechen darf? Das texttheoretische Problem der sich Remake nennenden Ähnlichkeitsbeziehung von Filmen, die sich mehr oder weniger detailgetreu auf den Vorgänger beziehen und oft sogar denselben Titel tragen, ist unklar. Geht es um Ähnlichkeiten oder um die Beschreibung der Unterschiede im Gleichen - vieles spricht dafür, dass in einem historischen und in einem kulturwissenschaftlichen Interesse die Beschreibung der Differenzen wichtiger ist als die Feststellung der stofflichen, narrativen und dramatischen Nähe von zwei oder mehr Texten. In der Differenz manifestiert sich historischer Wandel und kulturelle Unterschiedlichkeit. In der Differenz manifestiert sich aber auch die Anpassungsleistung, weil nicht jede Neuadaption eines Stoffes das „Original“ nur ausbeutet, sondern es aktualisiert, neu ausrichtet, thematisch veränderte Akzente setzt.
Ausgehend von der These, dass insbesondere psychologisierende Filmmusik oft in einer changierenden Bedeutungsbeziehung zur Szene und den Figuren steht und dass das Akzeptieren von Musiken als Darstellung der inneren Realität von Figuren auf einem Prozess der Synthese diverser Kontextinformationen beruht, wird ein Modell der Perspektivität der Filmmusik und ihrer damit einhergehenden semantischen Aufladung vorgeschlagen und an einem Beispiel durchgespielt.
'One Plus One' entstand während einer über mehrere Monate verteilten Aufnahmestudio-Session der Rolling Stones im Juni und August 1968 in den Olympic Studios in London. Die Band kam ohne Vorbereitung ins Studio und entwickelte den Song 'Sympathy for the Devil' improvisatorisch im Laufe der Sessions. Die Arbeit am Stück begann mit einem Liedtext von Sänger Mick Jagger unter dem Arbeitstitel 'The Devil Is My Name'. Jagger hatte diesen Text unter dem Eindruck des Romans 'Der Meister und Margarita' des russischen Schriftstellers Michail Bulgakov verfasst - ein Buch, das er von seiner Partnerin Marianne Faithfull erhalten hatte. In Bulgakovs Roman stattet der Teufel dem Moskau der 1930er Jahre einen Besuch ab, in dessen Verlauf er viele Menschen tötet oder in den Wahnsinn treibt. Der Film zeigt die Arbeit an dem Song, der auf einem treibenden Samba-Rhythmus aufruht, in den verschiedenen Entwicklungsstufen, in immer neuen Ansätzen, sich dem späteren Format annähernd. Der Song wurde 1968 auf dem Studioalbum 'Beggars Banquet' als erstes von zehn Liedern veröffentlicht.
We analytically show that a common across rich/poor individuals Stone-Geary utility function with subsistence consumption in the context of a simple two-asset portfolio-choice model is capable of qualitatively explaining: (i) the higher saving rates of the rich, (ii) the higher fraction of personal wealth held in stocks by the rich, and (iii) the higher volatility of consumption of the wealthier. On the contrary, time-variant "keeping-up with the Joneses" weighted average consumption playing the role of moving benchmark subsistence consumption gives the same portfolio composition and saving rates across the rich and the poor, failing to reconcile the model with what micro data say.
In diesem Aufsatz möchten wir Denk- und Deutungsmuster des mediengestützten Studiums und der mediengestützten Lehre herausarbeiten, welche die These einer qualitativ neuen Form der Bildung stützen2. Der Rahmen, in dem wir uns dabei bewegen, wird einerseits durch die Debatte um die Wissensgesellschaft und andererseits durch die Perspektive der kanadischen Medientheorie3 gekennzeichnet.
Unser Augenmerk gilt den Veränderungen in unserer Alltagskultur, den Deutungs- und Wahrnehmungsmustern und den entsprechenden Erwartungshorizonten, welche sich zunehmend unter den Bedingungen moderner Medientechnologien verändern. Besonders hervorheben wollen wir dabei den Zusammenhang von medientechnischen und kulturellen Modernisierungen. Fragen der Entwicklung und Nutzung neuer Medientechnologien wie dem Internet lassen sich so jenseits einer Sichtweise der Instrumentalisierung in den Blick nehmen. Wir werden uns bei den nachfolgenden Betrachtungen dazuhin auf das Feld der Hochschulen und die dort angesiedelten Fragen zur mediengestützten Lehre beschränken.
In erstem Teil der Arbeit wurde der Begriff Drehbuch in Hinsicht auf die Erstellung von eLearning Kursen erläutert und eLearning Inhalte auf ihre typischen Merkmale untersucht. Dabei war es wichtig zu verstehen, ob und wie die kooperative Arbeit an Inhalten in gängigen Textbearbeitungsprogrammen unterstützt wird und welche Vor- und Nachteile der jeweilige Editor aufweist. Wie sich herausgestellt hat, setzen bestehende Lösungen auf Auszeichnungen von Textbausteinen und der Kursstruktur mit Hilfe von speziellen Makros, so dass beim Transformieren des Kurses diese wiedererkannt werden können. Leider sind diese Lösungen auf einen bestimmten Editor spezialisiert und betrachten die kooperativen Aspekte der Arbeit an Inhalten nicht.
Da das Drehbuch in einem Textbearbeitungsprogramm erstellt wird, ist die Möglichkeit der Wahl von einem Editor für die Autoren vorteilhaft. Deshalb sieht der Lösungsansatz in meiner Arbeit vor, dass die Umsetzung des Drehbuches nicht auf einen bestimmten Editor beschränkt ist und dass für jeden Editor kooperative Bearbeitung ermöglicht wird. Dies wird zum einen durch Verwendung eines Versionskontrollesystems und zum anderen durch die kooperativen Eigenschaften der Editoren erreicht.
Das Transformieren eines Drehbuches zu einem eLearning Kurs wurde einheitlich gestaltet, da HTML als ein gemeinsames Format der Ausgabe von Editoren ausgewählt wurde. In der Implementierung des Lösungsansatzes konnte am Beispiel des Autorensprogramms LernBar die Unterstützung von bereits drei Editoren erreicht werden.
Einige Einschränkungen sind bei der Verwendung dieser Lösung zu beachten. Bei den Veränderungen in der HTML-Ausgabe der Editoren sind möglicherweise auch Anpassungen im Programm vorzunehmen. Die Verwendung von Tabellen impliziert, dass ihre Struktur durch den Autor nicht geändert wird, was durchaus auch versehentlich passieren kann. Bei der Erstellung von Tests ist eine umfassende Validierung empfehlenswert, damit die Tests wie erwartet durchgeführt werden können. Es wurden in der Implementierung nur einige Testtypen umgesetzt und möglicherweise sind einige Tests nicht für die Erfassung im Drehbuch geeignet. In dem Fall müssen sie in den verwendeten Autorenprogramm direkt erstellt werden.
Die rasante Entwicklung von Internettechnologien wird sicherlich neue Möglichkeiten sowohl für die kooperative Arbeit, als auch für Textbearbeitungsfunktionalitäten anbieten. Allein im Jahr 2010 wurden mehrere Neuerungen auf dem Markt von Online-Editoren eingeführt. Microsoft hat eine Online-Version1 von seiner Office-Suite veröffentlicht und damit eine neue Alternative zu Google Docs angeboten. In Google-Docs werden nahezu im monatlichen Takt neue nützliche Funktionen implementiert, die sowohl die Textverarbeitung als auch die Kooperation verbessern.
Im Rahmen dieser Bachelorarbeit werden verschiedene Non-Photorealistic Rendering Verfahren zur Darstellung von rekonstruierten Artefakten, im Bereich der Paläontologie, beschrieben und implementiert. Hauptsächlich arbeiten die vorgestellten Verfahren im zweidimensionalen Bildraum, um beispielsweise Kanten in Bildern zu detektieren. Hierbei bedienen wir uns sogenannter Normal- und Depthmaps, welche als Zwischenresultate dienen, um die nötigen Informationen zu sammeln, welche zur Erkennung von Kanten im Bild notwendig sind. Neben der Kantendetektion werden NPR Verfahren genutzt, um skizzenhafte Illustrationen zu erzeugen, welche per Hand gezeichnete wissenschaftliche bzw. technische Illustrationen nachahmen und somit (halb)automatisieren sollen. Mithilfe von (programmierbaren) Shadern werden dann spezielle Texturen auf die Oberflächen der Modelle gelegt, um eine skizzenhafte Darstellung zu erzeugen. Solche Verfahren erleichtern demnach die aufwändige Arbeit der Künstler, welche gewöhnlich viel Zeit für ihre Illustrationen benötigen.
Small interfering RNAs (siRNAs) are now established as the preferred tool to inhibit gene function in mammalian cells yet trigger unintended gene silencing due to their inherent miRNA-like behavior. Such off-target effects are primarily mediated by the sequence-specific interaction between the siRNA seed regions (position 2–8 of either siRNA strand counting from the 5'-end) and complementary sequences in the 3'UTR of (off-) targets. It was previously shown that chemical modification of siRNAs can reduce off-targeting but only very few modifications have been tested leaving more to be identified. Here we developed a luciferase reporter-based assay suitable to monitor siRNA off-targeting in a high throughput manner using stable cell lines. We investigated the impact of chemically modifying single nucleotide positions within the siRNA seed on siRNA function and off-targeting using 10 different types of chemical modifications, three different target sequences and three siRNA concentrations. We found several differently modified siRNAs to exercise reduced off-targeting yet incorporation of the strongly destabilizing unlocked nucleic acid (UNA) modification into position 7 of the siRNA most potently reduced off-targeting for all tested sequences. Notably, such position-specific destabilization of siRNA–target interactions did not significantly reduce siRNA potency and is therefore well suited for future siRNA designs especially for applications in vivo where siRNA concentrations, expectedly, will be low.
Hrad Wartburg v Durynsku je jedním z nejvýznamnějších památníků německé kultury. Jeho jméno je spojeno s dějinami minnesangu stejně jako s historií německé reformace. Ve Wagnerově opeře 'Tannhäuser' se však tento hrad stává především symbolem, metaforou, za níţ se skrývá tradiční německá "Kultura" (tak jak ji definoval např. Thomas Mann ve svých 'Betrachtungen eines Unpolitischen'). Novější německé dějiny znají hned několik epoch, v nichţ hrály hodnoty reprezentované wagnerovským Wartburgem významnou roli – wilhelmovská "Druhá" stejně jako – ještě radikálněji – Hitlerova "Třetí říše". Cílem tohoto příspěvku je objasnit na příkladu německé literatury, jak "wartburské" tyto doby byly a jak reálné je zrcadlo, které Wagner se svým 'Tannhäuserem' nastavil (německému) světu.
In vielen Familien der Mittelschicht sind mittlerweile beide Ehepartner berufstätig. Das männliche Alleinverdiener-Modell verschwindet zwar nicht, aber nimmt ab. Die Arbeit zu Hause ist trotzdem noch ungleich verteilt und überwiegend Frauensache geblieben – wenn auch häufig unter neuen Vorzeichen: Oft übernehmen Migrantinnen, insbesondere aus Osteuropa, einen Teil der Care-Arbeit. Welche Konsequenzen hat dies für deren Familien?
We synthesised observations of total particle number (CN) concentration from 36 sites around the world. We found that annual mean CN concentrations are typically 300–2000 cm -3 in the marine boundary layer and free troposphere (FT) and 1000–10 000 cm -3 in the continental boundary layer (BL). Many sites exhibit pronounced seasonality with summer time concentrations a factor of 2–10 greater than wintertime concentrations. We used these CN observations to evaluate primary and secondary sources of particle number in a global aerosol microphysics model. We found that emissions of primary particles can reasonably reproduce the spatial pattern of observed CN concentration (R2=0.46) but fail to explain the observed seasonal cycle (R2=0.1). The modeled CN concentration in the FT was biased low (normalised mean bias, NMB=& -88%) unless a secondary source of particles was included, for example from binary homogeneous nucleation of sulfuric acid and water (NMB= -25%). Simulated CN concentrations in the continental BL were also biased low (NMB= -74%) unless the number emission of anthropogenic primary particles was increased or a mechanism that results in particle formation in the BL was included. We ran a number of simulations where we included an empirical BL nucleation mechanism either using the activation-type mechanism (nucleation rate, J, proportional to gas-phase sulfuric acid concentration to the power one) or kinetic-type mechanism (J proportional to sulfuric acid to the power two) with a range of nucleation coefficients. We found that the seasonal CN cycle observed at continental BL sites was better simulated by BL particle formation (R2=0.3) than by increasing the number emission from primary anthropogenic sources (R2=0.18). The nucleation constants that resulted in best overall match between model and observed CN concentrations were consistent with values derived in previous studies from detailed case studies at individual sites. In our model, kinetic and activation-type nucleation parameterizations gave similar agreement with observed monthly mean CN concentrations.
Introduction: Researchers experience increasing pressures to connect with bodies that finance their projects. In this climate, critical scholars face many obstacles as they seek to navigate the treacherous waters of securing external funds. To debate these challenges, the ACME Editorial Collective organized a panel for the 2009 Annual Meeting of the Association of American Geographers in Las Vegas. This intervention represents a follow-up discussion and collective writing process among some of the panelists and members of the audience who attended the panel.
Below, we examine the neoliberalization of the current funding systems, discuss the implications for research practice, and make suggestions for critical engagement and transformation. Our suggestions, however, will not be easy to implement, as we can infer from the experience of the radical scholars of the post-1968 generation whose ascension into the upper echelons of North American and European university systems was also associated with the neoliberalization of the funding systems. This intervention represents a modest contribution in the tradition of critical research practice of creating the possibilities for progressive change.
Intracarotid administration of human bone marrow mononuclear cells in rat photothrombotic ischemia
(2010)
Background: Increasing evidence suggests that cell therapy improves functional recovery in experimental models of stroke and myocardial infarction. So far only small pilot trials tested the effects of cell therapy in stroke patients, whereas large clinical trials were conducted in patients with ischemic heart disease. To investigate the therapeutic benefit of cell therapy to improve the recovery after stroke, we determined the efficacy of bone marrow derived mononuclear cells, which were shown to improve the recovery in experimental and clinical acute myocardial infarction studies, in a rat stroke model. Methods: Adult male Wistar rats were randomly assigned to receive either five million human bone marrow mononuclear cells (hBMC) or placebo intraarterially 3 days after photothrombotic ischemia. For immunosuppression the animals received daily injections of cyclosporine throughout the experiment, commencing 24 hours before the cell transplantation. A battery of behavioural tests was performed before and up to 4 weeks after ischemia. Results: Body temperature and body weight revealed no difference between groups. Neurological deficits measured by the Rotarod test, the adhesive-removal test and the cylinder test were not improved by hBMC transplantation compared to placebo. Conclusions: This study demonstrates that hBMC do not improve functional recovery when transplanted intraaterially 3 days after the onset of focal cerebral ischemia. A possible reason for the failed neurological improvement after cell therapy might be the delayed treatment initiation compared to other experimental stroke studies that showed efficacy of bone marrow mononuclear cells.
In Auszügen rezipiert – Bemerkungen zu der Übersetzung von Max Frischs Tagebüchern ins Rumänische
(2010)
Romanian readers interested in Max Frisch’s literary diaries can find the Romanian translation of some heterogeneous notes or groups of notes, dispersed in different periodicals from 1972 to 2001, and the volume Journal (1984) including a selection of fragments from the diaries Tagebuch 1946-1949 and Tagebuch 1966-1971 translated by Corina Jiva. The present article emphasizes favorite as well as excluded thematic fields while making the selection and pinpoints the translator’s role as an authority endowed with preventive censorship.
In unserer Untersuchung wurde die systolischen und diastolischen Funktionsparameter sowohl bei gesunden Kindern als auch im Rahmen der Früherkennung toxischer Kardiomyopathien nach Anthrazyklintherapie mittels 3D- und 2D-Echokardiographie bestimmt. Wir konnten eine signifikante Abnahme der EF unter anthrazyklinhaltiger Chemotherapie durch beide Messverfahren nachweisen (2D: p= 0,013033; 3D: p = 0.001526). Jedoch zeigte sich keine Korrelation der Ergebnisse beider Verfahren (Bland-Altmann´s Korrelationskoeffizient r=0,1897, Student´s t-Test p<0,01). Die nach Teichholz ermittelte LVEF lag in der therapienaiven Gruppe um durchschnittlich 7% in der therapierten um 8% höher als in der 3D-Messung, hier zeigte sich nur bei zwei Kindern eine leichtgradige Einschränkung der EF und bei einem Kind eine höhergradige Einschränkung der EF nach Chemotherapie. Der Mittelwert der dreidimensional ermittelten LVEF lag in der mit Anthrazyklinen therapierten Gruppe nah am unteren Normwert. Bei neunzehn Kindern konnte eine leicht eingeschränkte linksventrikuläre Funktion nachgewiesen werden, bei einem Kind war sie höhergradig eingeschränkt. Es konnten also mit Hilfe der 3D-Echokardiographie signifikant mehr beginnende Einschränkungen der LVEF nachgewiesen werden (p=0,00520). Durch diese Ergebnisse wird die Relevanz guter Vorsorgeuntersuchungen vor und während anthrazyklinhaltigen Chemotherapien offenkundig. Mit Hilfe der 3D-Echokardiographie können schon frühzeitig beginnende Kardiomyopathien entdeckt und behandelt werden. Bei frühzeitigem Behandlungsbeginn können die Spätfolgen deutlich reduziert werden (70/71). Gerade im Kindesalter ist dies von großer Bedeutung, da die jungen Patienten die längste Zeit ihres Lebens noch vor sich haben und am meisten unter der stark eingeschränkten Lebensqualität bei Kardiomyopathie leiden. Einige Kinder mussten in der Vergangenheit nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie herztransplantiert werden (96). Als wesentliches Merkmal einer beginnenden Herzschädigung vor einer manifesten Einschränkung der linksventrikulären systolischen Funktion gilt die diastolische Herzfunktion. Wir konnten zeigen, dass signifikant mehr diastolische Funktionsstörungen (p= 0,011185) nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie als vor der Therapie auftraten, außerdem konnten wir in diesem Zusammenhang auch eine Dosisabhängigkeit mit linearem Trend nachweisen. Patienten, denen Dosen von 200-400 mg/m² appliziert wurden, weisen sigifikant (p= 0,033310) häufiger diastolische Funktionsstörungen auf als vor Therapie. Dies konnte bei Dosen von 0-200 mg/m² nicht gezeigt werden, allerdings kann man durch die graphische Darstellung auf eine Tendenz schließen. Entsprechend der Studie von Sorensen et al. (136) nehmen wir eine Anthrazyklindosis von > 200 mg/m² als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer toxischen Kardiomyopathie an. Als positives Ergebnis unserer Untersuchung ist das insgesamt seltene Auftreten von relevanten Kardiomyopathien zu werten, auch die diastolische Funktion liegt bei den meisten Kindern nach Therapie im Normbereich. Am ehesten ist dies der sorgfältigen Vorsorge und der strengen Einhaltung der kumulativen Schwellendosis zuzuschreiben.
Chloridkanäle und -transporter sind an wichtigen physiologischen Prozessen beteiligt [Jentsch et al., 2002; Zifarelli & Pusch, 2007; Jentsch, 2008] und mutationsbedingte Funktionsdefekte können mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden [Planells-Cases & Jentsch, 2009]. Trotz der großen physiologischen Relevanz bilden diese Proteine eine unterrepräsentierte Klasse in der pharmakologischen Wirkstoffsuche [Verkman & Galietta, 2009], auch aufgrund fehlender adäquat robuster und Durchsatz-starker Testsysteme. Vor allem die Vertreter der intrazellulären CLC-Proteine, von denen bereits zwei eindeutig relevanten Krankheiten zugeordnet werden konnten (ClC-5 – Dent´sche Krankheit; ClC-7 – Osteopetrose), entziehen sich aufgrund ihrer vesikulären Lokalisation den klassischen elektrophysiologischen Methoden. Aus diesem Grund kam in dieser Arbeit die SSM-Technik [Schulz et al., 2008] zur Charakterisierung des lysosomalen Cl-/H+-Antiporters ClC-7 zum Einsatz. Bei geeigneter Membranpräparation können mit dieser Methode auch vesikuläre Transportprozesse elektrophysiologisch untersucht werden. Neben der grundlegenden biophysikalischen Untersuchung von ClC-7 war es mit Hilfe der SSM-Technik möglich, die Protonen-gekoppelte Antiportaktivität dieses vesikulären CLC-Vertreters nachzuweisen. Außerdem wurde ein robuster Assay etabliert, der auch die pharmakologische Untersuchung von ClC-7 erlaubt. Mit diesem konnte gezeigt werden, dass ClC-7 spezifisch durch die Chloridkanalblocker DIDS und NPPB mit relativ hoher Affinität (DIDS: IC50= 39 µM, NPPB: IC50= 156 µM) zu inhibieren ist. Da ClC-7 auch als potentielles Target in der Osteoporose-Therapie diskutiert wird [Schaller et al., 2005], bietet die SSM-Technik somit eine Plattform für pharmakologische Untersuchungen an diesem Transporter. Neben dem Wildtyp Protein wurde weiterhin die Funktionalität einer physiologisch wichtigen, der Osteopetrose zuzuordnenden Mutante (G215R), untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Mutante noch immer eine signifikante Transportaktivität besitzt, jedoch einen schweren Lokalisationsdefekt aufweist und nicht mehr korrekt in die Lysosomen transportiert wird. Durch Koexpression der funktionalen beta-Untereinheit Ostm1 [Lange et al., 2006] war es möglich, die lysosomale Lokalisation teilweise, jedoch nicht vollständig wiederherzustellen. Dieser Effekt könnte somit ein Grund für den relativ milden Krankheitsverlauf der mit dieser Mutation verbundenen autosomal dominanten Osteopetrose (ADOII, Alberts-Schönberg Krankheit) sein. Da die SSM-Technik bisher ausschließlich zur Untersuchung primär und sekundär aktiver Transporter zum Einsatz kam [Schulz et al., 2008; Ganea & Fendler, 2009], wurde weiterhin die Eignung der Methode zur Charakterisierung passiver Ionenkanäle anhand des ligandengesteuerten P2X2 Rezeptors überprüft. Ein Vergleich der gewonnenen elektrophysiologischen und pharmakologischen Daten lieferte gute Übereinstimmungen mit den Ergebnissen konventioneller elektrophysiologischer Untersuchungen. So konnte gezeigt werden, dass sich die SSM-Technik auch zur Charakterisierung von Ionenkanälen eignet. Da Ströme über Ionenkanäle bei den klassischen Methoden über eine extern angelegte Spannung gesteuert werden, solch eine Kontrolle bei der SSM-Technik jedoch nicht möglich ist, wurde schließlich in dieser Arbeit versucht, mit Hilfe der lichtgesteuerten Protonenpumpe Bakteriorhodopsin (bR) eine Spannungskontrolle zu etablieren. Anhand eines Fusions-basierten Modellsystems [Perozo & Hubbell, 1993] konnte gezeigt werden, dass lichtgesteuerte Ionenpumpen prinzipiell zur Kontrolle von Ionenkanälen an der SSM genutzt werden können. Allerdings eignet sich bR aufgrund seiner geringen Plasmamembranexpression in CHO Zellen nicht zur direkten Koexpression und Steuerung von Vertebraten-Proteinen. Der Einsatz eukaryotischer Ionenpumpen, kombiniert mit Anionendiffusionspotentialen [Perozo & Hubbell, 1993], könnte sich allerdings als erfolgsversprechend erweisen und die SSM-Technik auch für die Charakterisierung von stark spannungsabhängigen Ionenkanälen öffnen.
Background: ClC-7 is a ubiquitous transporter which is broadly expressed in mammalian tissues. It is implied in the pathogenesis of lysosomal storage disease and osteopetrosis. Because of its endosomal/lysosomal localization it is still poorly characterized. Methodology/Principal Findings: An electrophysiological characterization of rat ClC-7 using solid-supported membrane-based electrophysiology is presented. The measured currents show the characteristics of ClC-7 and confirm its function as a Cl−/H+-antiporter. We have used rat ClC-7 in CHO cells as a model system to investigate the functionality and cellular localization of the wt transporter and its variant G213R ClC-7 which is the analogue of human G215R ClC-7 responsible for autosomal dominant osteopetrosis type II. Our study shows that rat G213R ClC-7 is functional but has a localization defect in CHO cells which prevents it from being correctly targeted to the lysosomal membrane. The electrophysiological assay is tested as a tool for drug discovery. The assay is validated with a number of drug candidates. It is shown that ClC-7 is inhibited by DIDS, NPPB and NS5818 at micromolar concentrations. Conclusions/Significance: It is suggested that the scenario found in the CHO model system also applies to the human transporter and that mislocalization rather than impaired functionality of G215R ClC-7 is the primary cause of the related autosomal dominant osteopetrosis type II. Furthermore, the robust solid-supported membrane-based electrophysiological assay is proposed for rapid screening for potential ClC-7 inhibitors which are discussed for treatment of osteoporosis.
The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) coreceptor use and viral evolution were analyzed in blood samples from an HIV-1 infected patient undergoing allogeneic stem cell transplantation (SCT). Coreceptor use was predicted in silico from sequence data obtained from the third variable loop region of the viral envelope gene with two software tools. Viral diversity and evolution was evaluated on the same samples by Bayesian inference and maximum likelihood methods. In addition, phenotypic analysis was done by comparison of viral growth in peripheral blood mononuclear cells and in a CCR5 (R5)-deficient T-cell line which was controlled by a reporter assay confirming viral tropism. In silico coreceptor predictions did not match experimental determinations that showed a consistent R5 tropism. Anti-HIV directed antibodies could be detected before and after the SCT. These preexisting antibodies did not prevent viral rebound after the interruption of antiretroviral therapy during the SCT. Eventually, transplantation and readministration of anti-retroviral drugs lead to sustained increase in CD4 counts and decreased viral load to undetectable levels. Unexpectedly, viral diversity decreased after successful SCT. Our data evidence that only R5-tropic virus was found in the patient before and after transplantation. Therefore, blocking CCR5 receptor during stem cell transplantation might have had beneficial effects and this might apply to more patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Furthermore, we revealed a scenario of HIV-1 dynamic different from the commonly described ones. Analysis of viral evolution shows the decrease of viral diversity even during episodes with bursts in viral load.
Background: One virulence property of Borrelia burgdorferi is its resistance to innate immunity, in particular to complement-mediated killing. Serum-resistant B. burgdorferi express up to five distinct complement regulator-acquiring surface proteins (CRASP) which interact with complement regulator factor H (CFH) and factor H-like protein 1 (FHL1) or factor H-related protein 1 (CFHR1). In the present study we elucidate the role of the infection-associated CRASP-3 and CRASP-5 protein to serve as ligands for additional complement regulatory proteins as well as for complement resistance of B. burgdorferi. Methodology/Principal Findings: To elucidate whether CRASP-5 and CRASP-3 interact with various human proteins, both borrelial proteins were immobilized on magnetic beads. Following incubation with human serum, bound proteins were eluted and separated by Glycine-SDS-PAGE. In addition to CFH and CFHR1, complement regulators CFHR2 and CFHR5 were identified as novel ligands for both borrelial proteins by employing MALDI-TOF. To further assess the contributions of CRASP-3 and CRASP-5 to complement resistance, a serum-sensitive B. garinii strain G1 which lacks all CFH-binding proteins was used as a valuable model for functional analyses. Both CRASPs expressed on the B. garinii outer surface bound CFH as well as CFHR1 and CFHR2 in ELISA. In contrast, live B. garinii bound CFHR1, CFHR2, and CFHR5 and only miniscute amounts of CFH as demonstrated by serum adsorption assays and FACS analyses. Further functional analysis revealed that upon NHS incubation, CRASP-3 or CRASP-5 expressing borreliae were killed by complement. Conclusions/Significance: In the absence of CFH and the presence of CFHR1, CFHR2 and CFHR5, assembly and integration of the membrane attack complex was not efficiently inhibited indicating that CFH in co-operation with CFHR1, CFHR2 and CFHR5 supports complement evasion of B. burgdorferi.
Der Silberreiher trat bis zum Ende des 20. Jahrhunderts
in Deutschland nur als Ausnahmeerscheinung auf, zählt
seither jedoch zu den regelmäßigen Gastvögeln im Winterhalbjahr.
Vereinzelt kommt es auch zu Übersommerungen.
Die Herkunft dieser Vögel ist weitgehend unbekannt.
Erstmals in Mitteleuropa konnte von uns ein
Silberreiher mit einem Satellitensender versehen und
von Februar 2007 bis zum Ende der Datenaufnahme
für diesen Bericht im April 2010 verfolgt werden. Der
Vogel überwinterte dreimal in Ostdeutschland und hielt
sich 2008 und 2009 während der Brutzeit sehr ortstreu
über mehrere Monate in der Ukraine auf. Diesen ortstreuen
Phasen zur Brutzeit folgten jeweils nachbrutzeitliche
Wanderungen über mehrere 100 km, die als Mauserzug
interpretiert werden. Erst im Laufe des Oktobers
fand der eigentliche Zug ins Überwinterungsgebiet
statt. Ringfunde aus der Zeit nach dem deutlichen Bestandsanstieg
in Deutschland geben außerdem erste Hinweise darauf, dass die im Nordosten Deutschlands
als Gastvögel auftretenden Silberreiher auch aus Westfrankreich
und Polen stammen können und dass zumindest
in Süddeutschland Vögel aus den traditionellen
ungarischen Brutgebieten auftreten.
Die Ermittlung von Überlebenswahrscheinlichkeiten und Reproduktionsdaten hat eine wachsende Bedeutung als Basis für Populationsmodelle gewonnen. Wir haben Beringungen und Rückmeldungen aus dem Datenbestand der Beringungszentrale Hiddensee und die Ergebnisse aus einer Farbberingungsstudie an 110 Rotkehlchen Erithacus rubecula benutzt, um mit dem Programm MARK für vier häufige Zugvogelarten Überlebenswahrscheinlichkeiten zu schätzen und die Möglichkeiten und Grenzen bei der Nutzung der Datenbank einer Beringungszentrale aufzuzeigen. Es wurden je nach Struktur der Daten entweder Cormack-Jolly-Seber-Modelle (CJS-Modelle) für Wiederfänge und Ringablesungen oder Modelle nach Burnham (1993) für kombinierte Daten aus Totfunden und Wiederfängen verwendet. Für drei Arten konnten wir so plausible Überlebenswahrscheinlichkeiten ermitteln, es gab aber deutliche Unterschiede in der Präzision je nach Vogelart sowie verwendeter Datengrundlage. Bei Fang-Wiederfang-Daten beeinflusste nicht zu modellierende Abwanderung die Ergebnisse für mindestens eine Altersklasse, d. h. wenigstens ein Parameter konnte nicht geschätzt werden. Zudem waren eine ausreichend hohe Wiederfundwahrscheinlichkeit sowie eine vollständige Meldung der Wiederfänge wichtige Voraussetzungen für zuverlässige Ergebnisse. Sie wurden hier durch eine Vorauswahl von Datensätzen aus Gebieten mit mehrjähriger intensiver Fangaktivität erreicht. Kombinierte Modelle aus Totfunden und Wiederfängen waren leichter auf den vollständigen Datenbestand der Beringungszentrale und für alle Altersklassen anwendbar. Bei auf dem Zug oder im Winterquartier stark bejagten Arten, für die genügend Totfunde vorliegen, wurden so brauchbare Ergebnisse erzielt. Daten aus dem Fang von Durchzüglern enthielten teilweise zu wenig verwertbare Rückmeldungen, auch wenn jährlich große Mengen von Vögeln beringt werden („Registrierfang“).
Die minimalinvasive Herzchirurgie ist an der Universität Frankfurt seit Ende der 90er Jahre ein etabliertes Verfahren zur Therapie von Mitralklappenvitien. Dabei kommen die rechtslaterale Minithorakotomie und die partielle oberer Sternotomie mit Verwendung der Herz-Lungen-Maschine zum Einsatz. In der Klinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie in Frankfurt wurde von Januar 1998 bis Dezember 2005 bei 331 Patienten die Mitralklappe rekonstruiert bzw. ersetzt, und zwar über die rechtsseitige Minithorakotomie in 231 Fällen, über die partielle Sternotomie bei 100 Patienten. Ziel der vorliegenden Studie war die Evaluierung perioperativer und postoperativer Komplikationen. Perioperativ starben lediglich in der Chitwood-Gruppe 3 Patienten. Das Langzeitüberleben beider Gruppen nähert sich dem der Normalbevölkerung. Hinsichtlich des Zieles dieser Operationen, die Wiederherstellung der Funktion der Mitralklappe, wurden an der Universität Frankfurt, im Vergleich mit bereits vorliegenden Studien, ähnlich gute Ergebnisse erzielt. Früh- und Spätkomplikationen traten bei beiden Operationsverfahren selten auf. Dies wird vor allem an der geringen Reoperationsrate deutlich. Bei der Nachuntersuchung zeigten sich im Vergleich zum präoperativen Zustand der Patienten hochsignifikante Verbesserungen hinsichtlich NYHA-Klassifikation, also der allgemeinen Leistungsfähigkeit. Die erfassten Patienten konnten auch von der Verbesserung der Ventrikelfunktionsparameter profitieren, worin sich die beiden Gruppen nicht unterschieden. Obwohl die postoperativen Ergebnisse gut waren, gilt doch hervorzuheben, dass es zu einigen Problemen gekommen ist: 6 Patienten der Chitwood-Gruppe, deren Mitralklappe mit Hilfe einer Fraterplastik rekonstruiert wurde, mussten reoperiert werden. Daher wurde die Technik der Fraterplastik seit März 2003 nicht mehr eingesetzt. Die dargestellten Ergebnisse aus der Literatur belegen die Effektivität der beiden minimalinvasiven Therapieformen im Hinblick auf Überleben, spätere Leistungsfähigkeit sowie peri- und postoperativer Komplikationen. Beide Methoden haben bewiesen, für ausgewählte Patienten eine sichere Alternative zur medianen Sternotomie zu sein. Durch die Komplexität des Verfahrens nach Chitwood werden heute die meisten minimalinvasiven Eingriffe über die partielle obere Sternotomie durchgeführt. Inzwischen wurde ihre Anwendbarkeit auf Notfallpatienten und Kombinationseingriffe an den Herzklappen ausgeweitet.
Vegetation und Management seltener Pflanzenarten im Küstengrünland einer dänischen Ostseeinsel
(2010)
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Vegetation des Küstengrünlandes im Naturschutzgebiet „Vestamager“ (ca. 2000 ha) südlich von Kopenhagen sowie Vorkommen von Iris spuria, Selinum dubium und Cerastium subtetrandrum. Die mit diesen Arten verbundenen Pflanzengesellschaften und Standort - faktoren werden ermittelt, um das Management des Naturschutzgebietes zu verbessern. Auf der Grundlage von 73 Vegetationsaufnahmen werden mit TWINSPAN-Klassifikation und indirekter Gradientenanalyse (DCA) die Hauptvegetationseinheiten und wichtigsten Umweltgradienten bestimmt. Die Vegetationsentwicklung 2004–2008 wird in einer weiteren Ordination mit Hilfe historischer Aufnahmen untersucht. Die vegetationsbestimmenden Faktoren auf Vestamager sind Salinität, Feuchtigkeit und Beweidung. Magere, salzgeprägte Weidegesellschaften des Lolio-Cynosuretum sind häufig; innerhalb dieser Assoziation ist zwischen einer wechselfeuchten Ausbildung mit Molinion-Elementen und einer wechseltrockenen Ausbildung mit floristischen Beziehungen zum Mesobromium zu unterscheiden. Im Südwesten des Gebietes wird das Lolio-Cynosuretum mit steigender Salinität durch Salzrasen des Juncetum gerardii ersetzt. Innerhalb der Salzrasen ist auf Ameisenhaufen Salzpioniervegetation entwickelt. Der Übergangsbereich zum Hydrolitoral wird von Brackwasserröhrichten besiedelt. Auf feuchten bis nassen Standorten geht das Lolio-Cynosuretum in Flut- und Trittrasengesellschaften des Ranunculo repentis-Alopecuretum geniculati über. Bei schwacher Beweidung bilden sich Calamagrostis epigejos- Dominanzbestände aus. Iris spuria und Selinum dubium kommen mit je einer Population in der wechseltrockenen Ausprägung des Lolio-Cynosuretum juncetosum gerardii im nördlichen Teil des Gebietes vor. Kleinere Vorkommen von Selinum dubium finden sich auch in Flut- und Trittrasengesellschaften. Cerastium subtetrandrum kommt mit mehreren Kleinpopulationen in Salzpionierrasen auf Ameisenhaufen vor. Iris spuria reagiert empfindlich auf Beweidung und ist in den letzten Jahren deutlich zurückgegangen. Selinum dubium ist toleranter gegenüber Beweidung, und vegetative Individuen können auch auf beweideten Flächen überdauern. Cerastium subtetrandrum ist indirekt von Beweidung abhängig, da potentielle Standorte dieser Art durch Beweidung erhalten und gefördert werden. Intensivierte Beweidung sowie Entfernen von Gehölzen haben Hochgräser zurückgedrängt und Arten offener, salzgeprägter Weidelandschaften gefördert, jedoch ohne Erhöhung der floristischen Diversität. Der optimale Schutz der Zielarten kann nur durch kombinierte Nutzungskonzepte erreicht werden. Für eine langfristige Erhaltung von Iris spuria und Selinum dubium ist eine Reduzierung der Beweidung notwendig. Die Erhaltung von Cerastium subtetrandrum erfordert dagegen eine niedrige Vegetation mit relativ intensiver Beweidung. Eine stärkere Differenzierung der Beweidungsintensität würde alle drei Zielarten auf Vestamager fördern.
Blut-Untersuchungen ziehen sich wie ein roter Faden durch die verschiedenen Abteilungen des Frankfurter Instituts für Rechtsmedizin. Ob mit dem Skalpell, durch scharfsinnige Beobachtung oder Hightech-Laboranalytik: Spezialisierte Rechtsmediziner können einen Tathergang anhand von Blutspurenverteilungsmustern rekonstruieren, Toxikologen messen im Blut betäubende oder giftige Substanzen, Molekularbiologen ordnen Blutspuren über DNA-Profi le Personen zu und versuchen, mit molekulardiagnostischen Methoden unklare Todesursachen aufzuklären. Zwei konstruierte Todesfälle gewähren einen forensischen Blick auf das Blut.
Fluviale Sedimente und Ablagerungen aus küstennahen Bereichen werden im mediterranen Raum häufig herangezogen, um die Reaktionen von Fusssystemen auf Klimawandel, menschliche Einflussnahme und andere Faktoren zu rekonstruieren. Arbeiten, die mit systembasierten Ansätzen auf Einzugsgebietsebene quantitative Aussagen ermöglichen, sind jedoch rar. In der vorliegenden Arbeit wird für das Einzugsgebiet des Rio Palancia, Spanien, ein quantifizierter Sedimenthaushalt vorgestellt, der die Sedimentproduktion des Hinterlandes über die Sedimentpfade mit der Speicherung im Einzugsgebiet und der Lieferung zum Flussdelta verbindet. Ziel ist es, den anteiligen Einfluss von Steuergrößen wie Neotektonik, Klimawandel und Landnutzung auf den spätquartären Sedimentfluss in dem 969,9 km2großen Einzugsgebiet zu bestimmen. Das Einzugsgebiet des Rio Palancia ist Teil der südlichen Ausläufer der Iberischen Kette und mündet bei Sagunto in das Mittelmeer. Mit Hilfe von photogrammetrischen und geomorphologischen Kartierungen, Felddaten (Aufschlussuntersuchung, Rammkern-sondierung) sowie geophysikalischen Messmethoden wurden die Geometrien sowie die internen Strukturen von Sedimentablagerungen untersucht. Auf diesen Grundlagen konnte ein GIS-basiertes Sedimentbudget mit quantitativen Abschätzungen für Budgetkomponenten entlang der Sedimentkaskade erstellt werden. Der Talboden des Rio Palancia-Einzugsgebietes wird dominiert von mehreren pleistozänen und holozänen Degradierungsniveaus, die sich in pleistozäne Kiese und Sande eingeschnitten haben. Bedeutende holozäne, fluviale Sedimentation kann hauptsächlich im mittleren und unteren Einzugsgebiet belegt werden. Obwohl ausgedehnte landwirtschaftliche Terrassenanlagen auf dem Talboden und den Hängen von einem starken anthropogenen Einfluss zeugen, ist davon auszugehen, dass die Degradierung des Talbodens noch bis etwa 390 AD auf den Ausgleich eines sich erhöhten Flussgradienten durch vorangegangene Aggradation zurückzuführen ist. Landwirtschaftliche Nutzung durch Terrassenfeldbau, die seit dem dritten Jahrhundert BC im Arbeitsgebiet belegt ist, deutet auf eine nachhaltige Abkopplung der Sedimentlieferung von den Hängen und pleistozänen bzw. holozänen Sedimentquellen zum aktiven Flussbett hin. Dies resultiert seit dem Mittelalter in einer Potenzierung des vorherrschenden Verengungs- bzw. Einschneidungstrend des aktiven Gerinnebettes. Die Ergebnisse weisen auf ein kompliziertes Zusammenspiel von neotektonischem Erbe, klimagesteuertem Abflussregime und späterer menschlicher Einflussnahme hin, die den Sedimentfluss vom Hinterland zur Küstenzone maßgeblich steuern.
Development and characterization of histamine H3 and H4 receptor ligands as pharmacological tools
(2010)
Histamin gilt seit seiner Entdeckung vor ungefähr 100 Jahren als ein wichtiger chemischer Botenstoff im Organismus. Der Transmitter vermittelt pleiotrope Effekte über vier bisher bekannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (H1R-H4R), die in die Regulation vielfältiger physiologischer Funktionen involviert und an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Antagonisten der ubiquitär im Organismus exprimierten H1R und H2R werden weitreichend zur Therapie von allergischen Erkrankungen bzw. Geschwüren im Gastrointestinaltrakt eingesetzt. H3R und H4R sind die jüngsten Vertreter der Histamin-Rezeptor-Klasse (HR). Auf molekularer Ebene zeigen diese beiden Subrezeptoren einen hohen Verwandtschaftsgrad. Sie ähneln sich u.a. bezüglich ihrer Aminosäuresequenz, ihrer Struktur und der Bindungseigenschaften von Liganden. Beide sind funktionell an inhibitorische/olfaktorische G-Proteine gekoppelt. Negative Rückkopplungsmechanismen werden durch ein hohes Maß an konstitutiver Aktivität ermöglicht. Dies unterstreicht die modulierende Funktion beider Rezeptoren, die wichtige physiologische Prozesse im Gleichgewicht hält. Als Auto- und als Heterorezeptor kommt der H3R hauptsächlich im zentralen Nervensystem vor. Er kontrolliert die Synthese und Freisetzung seines endogenen Liganden, moduliert aber auch die Konzentration anderer Neurotransmitter im synaptischen Spalt, die aus ko-lokalisierten Neuronen freigesetzt werden. Aus diesem Grund nimmt das neuronale histaminerge System eine entscheidende Rolle in der Erhaltung physiologischer Prozesse, wie z.B. Erregung, Aufmerksamkeit und Ernährungsverhalten, ein. Ein Ungleichgewicht der Neurotransmitterkonzentrationen kann die Entstehung neuronaler Erkrankungen verursachen, z.B. neurodegenerative Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen oder Übergewicht. Pitolisant ist der erste inverse H3R-Agonist, der sich in Phase III der klinischen Prüfung befindet. Sein erfolgreicher Einsatz bei verschiedenen pathophysiologischen Zuständen kann als Beweis für das H3R-antagonistische Therapieprinzip angesehen werden. Im Gegensatz zum H3R wird der H4R hauptsächlich in der Peripherie exprimiert, wo er an der Modulation des Immunsystems und an der Entstehung entzündlicher Prozesse beteiligt ist. Ergebnisse aus ersten präklinischen Studien sind teilweise widersprüchlich,weisen aber darauf hin, dass H4R-Liganden potenziell zur Therapie von allergischen und entzündlichen Erkrankungen entwickelt werden könnten. In beiden Forschungsgebieten müssen fundamentale Fragen noch geklärt werden, z.B. die Bedeutung von Rezeptor-Isoformen, die Rolle von Rezeptor-Heterodimeren oder die Aufklärung therapeutischer Prinzipien. Zudem müssen Liganden-Bindundgsmodi charakterisiert werden, um in der Zukunft weitere Bindungsareale in den jeweiligen Bindetaschen optimal zu nutzen. Hierdurch können Affinität, Aktivität und Selektivität von Liganden gesteuert werden. Diese Fragestellungen verdeutlichen den Bedarf an neuen Leitstrukturen und pharmakologischen Werkzeugen, die im Rahmen dieser Arbeit synthetisiert wurden. Im Vordergrund des H3R-Projektes standen Prinzipien des bioisosteren Austauschs, um dadurch die Entwicklung verschiedener Vorstufen für Liganden zum Einsatz in bildgebenden Verfahren zu ermöglichen. Ziel des H4R-Projektes war die Etablierung einer neuen Leitstruktur sowie deren Modifikation und Optimierung, um eine für die Aufstellung von Struktur-Wirkungsbeziehungen geeignete Substanzbibliothek zu erhalten. Mit Hilfe verschiedener In-vitro- und In-silico-Experimente wurde diese Bibliothek zur Charakterisierung der H4R-Bindetasche herangezogen und kann zukünftig auch in-vivo verwendet werden. Zu Beginn der Arbeit wurde von wenigen bekannten H4R-Liganden ein Pharmakophormodell abgeleitet. In seinen Grundbausteinen zeigte es große Ähnlichkeit zu einem schon etablierten H3R-Antagonist-Modell, was den hohen Verwandtschaftsgrad der Zielstrukturen widerspiegelte und auf überlappende Struktur-Wirkungsbeziehungen hinwies. Für die Synthese der Liganden bedeutete dies, dass präparative Methoden von einem auf das andere Gebiet übertragen werden konnten. Aufgrund des unterschiedlichen Forschungsstandes werden beide Projekte im Folgenden getrennt behandelt. Die Synthese der nötigen Vorstufen zur Darstellung von H3R-Antagonisten/inversen Agonisten wurde mittels im Arbeitskreis evaluierter Methoden durchgeführt. Standardmethoden wie reduktive Aminierungs- oder Amidierungsreaktionen wurden herangezogen, um das 1-(3-Phenoxypropyl)piperidin-H3R-Pharmakophor (1) zu erweitern. Zusätzlich wurden Triazole als alternative verknüpfende Elemente erprobt, um ein zweites basisches Zentrum, das potenziell Nebenwirkungen hervorruft, zu vermeiden. Die Triazole wurden in einem Klick-Chemie-Ansatz mittels 1,3-dipolarer Zykloaddition nach HUISGEN dargestellt. Sowohl die Zyklisierung als auch die Synthese entsprechender Azid-Vorstufen wurden erfolgreich etabliert und für die Synthese von Liganden aminerger Rezeptoren optimiert. Phenyl- und Benzylgruppen wurden mit dem H3R-Pharmakophor 1 verknüpft, um eine strukturelle Basis zu erhalten, die den Vergleich mit weiteren Liganden ermöglicht. Im Folgenden wurden der zentrale Phenylether sowie die Arylreste im rechten Teil des Pharmakophors durch derartige Gruppen ersetzt, die komplexierende Eigenschaften besitzen und damit zur Darstellung von entsprechenden SPECT (dt. Einzelphotonen- Emissions-Tomografie)-Liganden geeignet sind. Der elektronenziehende und sterisch anspruchsvolle Charakter der Trifluormethylgruppen in Verbindungen 8–10 spiegelt sich sowohl in der reduzierten chemischen Aktivität der jeweiligen Edukte als auch in der nur moderaten H3R-Affinität wider. Daher wurden diese Elemente nicht weiter verfolgt. Mit den Ferrocen-Derivaten 11–15 wurden zum ersten Mal metallhaltige H3R-Liganden entworfen. Die pharmakologische Charakterisierung dieser Verbindungen zeigte, dass die Sandwichkomplexe sich hervorragend zum bioisosteren Ersatz der Phenylreste eignen. Die Affinitäten der analogen Verbindungen sind vergleichbar und liegen im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich. Der invers-agonistische Charakter des H3RPharmakophors wurde anhand der Verbindungen 11 und 15 bestätigt. Eine vorläufige invivo-Testung der hochaffinen Diamine 11 und 12 zeigte keine zufriedenstellenden Ergebnisse und muss durch weiterführende Untersuchungen ergänzt werden. Verbindung 15 wurde zur Weiterentwicklung zu einem potenziellen SPECT-Liganden ausgewählt. Die elektronenziehenden Eigenschaften des verknüpfenden Triazols erleichterten die Umkomplexierung des Ferrocens zu einem (Tricarbonyl)rhenium-Derivat, jedoch konnten Probleme bei der Aufreinigung einer nicht-radioaktiv markierten Analogverbindung mit den zur Verfügung stehenden chromatographischen Methoden nicht bewältigt werden. Gleichwohl wurden mit den Ferrocen-Verbindungen wertvolle bioisostere Analoga entsprechender SPECT-Liganden synthetisiert. Die Einführung von polaren Kojisäure-Derivaten stellte einen weiteren Ansatz zur Entwicklung von Liganden mit komplexierenden Eigenschaften dar. Außerdem sollten die Molekülgröße reduziert werden, um die Blut-Hirn-Gängigkeit zu erleichtern, und neue Leitstrukturen mit potenziell neuroprotektiven Eigenschaften entwickelt werden. In einem Nebenprojekt wurden Rac1-Inhibitoren dargestellt, die Kojisäure als zentrales Element aufwiesen. Die hier etablierten Synthesewege wurden zur Darstellung der H3RLiganden genutzt. Trotz erheblicher, für g-Pyranone typischer Nebenreaktionen konnte eine Reihe von H3R-Liganden synthetisiert werden (18–24). Die Affinitäten dieser Verbindungen zeigten eine auf den rechten Teil des H3R-Pharmakophors beschränkte bioisostere Potenz von Kojisäure-Derivaten. Besonders die Diamine aus dieser Serie sind als Leitstrukturen für die Entwicklung neuroprotektiver Liganden geeignet. Die neuen H3R-Liganden enthalten außergewöhnliche strukturelle Elemente, die in dieser Art zum ersten Mal am H3R getestet wurden. Die Ergebnisse aus den Bindungsstudien zeigten Grenzen und Möglichkeiten des bioisosteren Ersatzes im zentralen und im rechten Teil des Pharmakophors. Die Verbindungen sind wertvolle Modellsubstanzen, die zur Charakterisierung von lipophilen und hydrophilen Arealen in der H3R-Bindetasche verwendet werden können, und eignen sich als Leitstrukturen, um neue H3R-Liganden mit verschiedenen pharmakologischen Schwerpunkten zu entwickeln. Basierend auf einem von wenigen Referenzliganden abgeleiteten Pharmakophormodell wurde das H4R-Projekt mit verschiedenen Screening-Verfahren initiiert. In-silico wurde nach Fragmenten und neuen Pharmakophoren gesucht, um diese im Folgenden mit Hilfe von klassischen Verfahren der medizinischen Chemie zu modifizieren und zu optimieren. Innerhalb einer Strukturklasse wurden zunächst nur wenige Verbindungen synthetisiert. Zeigten diese ein unzureichendes Bindungsverhalten, wurde die Entwicklung eingestellt. In einem virtuellen Screening wurden zwei heterozyklische Strukturen mit Affinitäten im niedrigen mikromolekularen Konzentrationsbereich identifiziert, die zur Entwicklung einer Reihe von Aminopyrimidinen führten. Ähnliche Verbindungen wurden zeitgleich zu unserem Projekt von der pharmazeutischen Industrie untersucht und durch weitreichende Patente geschützt. Die neue Leitstruktur, N4-Benzyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2,4-diamin (46), wurde umfangreich derivatisiert. Prinzipien wie Heteroatom-Austausch, Rigidisierung und Modifikation des Substitutionsmusters am Benzylring nach TOPLISS wurden angewendet, um das Pharmakophor hinsichtlich Affinität, Funktionalität und Selektivität zu diversifizieren und zu optimieren. Die Synthese der Verbindungen 44–71 erfolgte hauptsächlich unter Mikrowelleneinstrahlung. Da konventionelle präparative Methoden keine Produktbildung ermöglichten, wurde eine sequentielle Mikrowellensynthese etabliert, mit Hilfe derer die gewünschte Umsetzung schnell und in hohen Ausbeuten erzielt wurde. Initialschritte zur Darstellung von Fluoreszenzliganden, die auf dem Aminopyrimidin-Pharmakophor basieren, wurden mit Verbindungen 72–75 erfolgreich realisiert. Bezüglich ihrer H4R-Affinität sollten diese Liganden in Zukunft weiter optimiert werden. Struktur-Wirkungsbeziehungen der Verbindung 46 und entsprechender Derivate zeigten, dass Affinitäten im niedrigen nanomolaren Konzentrationsbereich durch die Einführung kleiner, lipophiler benzylischer Substituenten in ortho-Position erreicht werden (z.B. durch 2-Cl- und 2-CH3-Reste in Verbindungen 58 und 59). In Verdrängungsstudien wurde das Bindungsverhalten ausgewählter Verbindungen an anderen HR-Subtypen untersucht. Die Liganden zeigten Selektivität in Bezug auf H1R und H2R und eine Präferenz für den H4R gegenüber H3R. Das 2,6-Dichlor-Derivat 62 stellte eine der potentesten und selektivsten Verbindungen dieser Serie dar. Das Substitutionsmuster des Benzylrestes beeinflusste die Effektivität der Liganden in großem Maße: Ortho- und para-substituierte Verbindungen zeigten in [35S]GTPgS-Bindungsstudien Partialagonismus. Mit steigendem Radius der para-Substituenten wurde eine Verschiebung zum neutralen Antagonismus und zum schwachen inversen Agonismus beobachtet, während meta-Substituenten ausgeprägten inversen Agonismus verursachten. Dieser wurde durch die Rigidisierung der Benzylamin-Gruppierung weiter verstärkt. Verbindung 69 zeigte sogar eine höhere invers agonistische Potenz als der Referenzligand Thioperamid. Um Hinweise auf die strukturellen Voraussetzungen für Agonismus und Antagonismus zu erhalten, wurde eine Moleküldynamiksimulation durchgeführt. Nach der virtuellen Ligandenbindung nahmen der Partialagonist 49 und der inverse Agonist 69 gegensätzliche Bindemodi in der H4R-Bindetasche ein. Die Bindung des inversen Agonisten wurde durch einen scheinbaren „ionic lock“, der hier zum ersten Mal postuliert wurde, stabilisiert. Da in-silico-Experimente von anderen Forschergruppen teilweise gegensätzliche Ergebnisse zeigten, sollten zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden, um zu klären, ob unterschiedliche Bindemodi durch gegensätzlicher Effektivitäten oder verschiedene Pharmakophore hervorgerufen werden. Die Aminopyrimidine stellen exzellente pharmakologische Werkzeuge dar. Die große Diversität bezüglich der Effektivität, die innerhalb einer Strukturklasse vom Partialagonismus bis zum inversen Agonismus reicht, bietet eine geeignete Grundlage, um potenzielle therapeutische Anwendungsbereiche von H4R-Liganden zu untersuchen und zu klären, welche Effekte aus der Aktivierung, Blockade oder Hemmung des H4R resultieren. Klassische Methoden der medizinischen Chemie wurden zur Entwicklung von Liganden zweier eng verwandter Zielstrukturen, H3R und H4R, verwendet. Im H4R-Projekt wurden zusätzlich Computer-gestützte Methoden herangezogen. Die Modifizierung und Optimierung verschiedener Leitstrukturen führte zu der Synthese von 75 Endverbindungen. Das H3R-Projekt, aus dem 22 dieser Verbindungen resultierten, fokussierte auf Prinzipien des Bioisosterismus. Triazole, Ferrocene und Kojisäure-Derivate wurden zum ersten Mal in ein H3R-Pharmakophor integriert. Die Eignung dieser Elemente als bioisosterer Ersatz des zentralen Phenylethers oder der Arylreste im rechten Molekülteil wurde untersucht. Mit dem hieraus gewonnenen Wissen wurden SPECT-Ligand-Vorstufen optimiert. Neue Leitstrukturen mit außergewöhnlichen Elementen stellen zudem Modellsubstanzen dar, die zur anhaltenden Charakterisierung der H3R-Bindetasche dienen. Auf dem H4R-Gebiet gehören die Aminopyrimidine zu einer der am weitesten entwickelten Substanzklassen. Die Derivatisierung der 31 synthetisierten Verbindungen verspricht neue Kenntnisse über diese Stoffklasse. Vor allem inverse Agonisten sollten auf ihre therapeutische Anwendbarkeit als Immunmodulatoren untersucht werden. Eine solche Effektivität könnte strukturell durch die Modifikation der meta-substituierten Aminopyrimidine oder durch die Verzweigung der benzylischen Methylengruppe erreicht werden. Eine ausführliche Charakterisierung der in Bezug auf Affinität und Effektivität vielversprechendsten Derivate, z.B. des 2,6-Dichlor-Derivates 62 oder der inversen Agonisten 68-70, sollte in naher Zukunft durchgeführt werden. Um in-vitro-Daten auf präklinische Tierstudien übertragen zu können, sollten die Liganden zusätzlich an H4Rs unterschiedlicher Arten getestet werden, da Spezies-Unterschiede eine solche Extrapolation derzeit nicht zulassen. Anschließend können die Aminopyrimidine als pharmakologische Werkzeuge in grundlegenden pharmakologischen Experimenten eingesetzt werden, um die Untersuchung der (patho)physiologischen Bedeutung des H4R fortzuführen.
Tagungsbericht zu 'Fusion Culture: Fashion beyond Orientalism and Occidentalism', Universität Potsdam, 5. bis 7. November 2009
Die von Gabriele Mentges (Dortmund) und Gertrud Lehnert (Potsdam) veranstaltete und von der Volkswagen Stiftung geförderte Tagung befasste sich mit dem Thema 'Orientalismus und Mode' zum einen unter historischen Aspekten, zum anderen unter gegenwärtigen Bedingungen, in denen von 'Orientalismus' kaum noch die Rede sein kann. Denn längst haben wechselseitige Bezüge Mode zu einer globalen Angelegenheit gemacht. Vernetzung, Vermischung, Globalisierung, aber auch neue Regionalisierung bestimmt (nicht erst seit) heute die Mode.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet die Untersuchung des Schwingungsenergietransfers im N-Methylazetamid (NMA) Molekül und von Wärmetransportprozessen im lichtschaltbaren 310-Aib-Oktapeptid. Dazu unternahmen wir Nichtgleichgewichts-MD-Simulationen und analysierten den zeitlichen Energiefluss in den jeweiligen Biomolekülen. Die Simulationsergebnisse wurden dann im Rahmen der in Kapitel 2 vorgestellten Theorien zum Energietransfer diskutiert. ...
In contrast to the previous structure determinations of the title structure, (NH4)2[MoS4], the present determination at 173 K localized the positions of the H atoms. The title structure belongs to the beta-K2SO4 family and all the ions are located on crystallographic mirror planes. The ions are held together by N—H ... S hydrogen bonds (some of which are bifurcated), forming a three-dimensional network. One of the N atoms has nine contacts to the S atoms shorter than 4 Å, and the other has ten.
The asymmetric unit of the title compound, [K(C5HF6N2)(H2O)2]n, is composed of two 3,5-bis(trifluoromethyl)pyrazolide anions, two potassium cations and four water molecules. The water molecules and 3,5-bis(trifluoromethyl)pyrazolide anions act as bridges between the potassium cations. Each potassium cation is surrounded by four O atoms [K—O = 2.705 (3)–2.767 (3) Å] and four F atoms [K—F = 2.870 (7)–3.215 (13) Å]. The water molecules and the 3,5-bis(trifluoromethyl)pyrazolide anions are connected by O—H ... N hydrogen bonds, forming layers in the ab plane. All –CF3 groups show rotational disorder between two orientations each.
The title compound, [Na(CF3O3S)(C12H24O6)], features a sodium cation that is coordinated by eight O atoms in an irregular hexagonal bipyramidal environment. The equatorial positions are occupied by the six O atoms of an 18-crown-6 ether ring. In the axial positions, there is one O atom of a trifluoromethanesulfonate anion and an ether O atom of a symmetry-equivalent crown ether ring. In this way, centrosymmetric dimers are formed.