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Die vorliegenden Arbeit analysiert 270 Traumapatienten, die durch das am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt stationierte NEF in den Schockraum der Universitätsklinik eingeliefert wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich von Anfang Januar 2004 bis einschließlich August 2007. Als Grundlage der Studie dient der Vergleich der präklinischen Daten des Notarzteinsatzprotokolls mit den klinischen Daten, die im Schockraum erhoben wurden. Ziel der Studie war es, den Stand der präklinischen Traumaversorgung darzustellen. Eine mögliche Überversorgung sowie eine Unterversorgung soll anhand präklinischer Maßnahmen, wie die Durchführung einer endotrachealen Intubation, die Anlage einer Thoraxdrainage und die prophylaktische Immobilisation der Halswirbelsäule erfasst werden. Insgesamt bestand für 28,1 % der Patienten eine präklinische Intubationsindikation. In internationalen Studien werden Indikationen von 16 % bis 29 % angegeben und somit bestätigt. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der endotrachealen Intubation festzustellen, wurden notwendige Intubationen innerhalb der ersten 15 Minuten im Schockraum analysiert. Nach Einzelfallprüfung zeigt sich, dass 4,5 % der Patienten, die vom NEF in den Schockraum eingeliefert wurden, als unterversorgt bezeichnet werden können. Die rasche Indikation im Schockraum zur Sicherung des Atemwegs mittels endotrachaealer Intubation, ergab sich in mehr als der Hälfte der Fälle (55,6 %) durch eine stark eingeschränkte Vigilanz (GCS<9). Zur Detektion einer hinsichtlich der endotrachealen Intubation bestehenden präklinischen Überversorgung, wurden die am Unfallort zur Intubation führenden Indikationen analysiert. Hierbei zeigte sich, dass nur ein Patient (1,47 %) ohne anerkannte Indikation, nur aufgrund des Unfallmechanismus und der zu erwartenden Verletzungen ohne klinisches Korrelat endotracheal intubiert wurde. Ein Gruppenvergleich von Patienten mit und ohne Intubation zeigte signifikante Unterschiede in Bezug auf die anhand des Injury Severity Scores erhobenen Verletzungsschwere. Die Ergebnisse dieser Studie mit 4,5 % der Patienten, die präklinisch hinsichtlich der Atemwegssicherung unterversorgt und den 1,47 % der Patienten, die überversorgt waren, sind Ausdruck der eher zurückhaltenden Indikationsstellung einer endotrachealen Intubation unter präklinischen Bedingungen unter Berücksichtigung des engen präklinischen Zeitfensters. 12,2 % der Patienten benötigten nach dem Trauma eine Thoraxdrainage. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der Anlage einer Thoraxdrainage zu ermitteln, wurde die Dringlichkeit und die Indikation der im Schockraum gelegten Drainagen beurteilt. Patienten, die innerhalb der ersten 15 Minuten nach Ankunft in der Klinik eine Drainage erhielten, wurden als unterversorgt eingestuft. Per Definition dieser Studie sind 33,3 % der Patienten, die eine Drainage benötigten, unterversorgt, das entspricht 4,1 % vom gesamten Patientenkollektiv. Von diesen Patienten hatten mehr als 90 % auffällige Atemmuster und 54,5 % waren endotracheal intubiert und beatmet. Trotz therapeutischer Maßnahmen, wie die Sauerstoffgabe oder die Intubation, war die periphere Sauerstoffsättigung bei den Unterversorgten in 45,5 % nicht zufriedenstellend (SpO2 < 90 %). In 45,5 % der Fälle war die Traumaursache mit der offensichtlichen Gefahr eines Pneumothorax eine Stichverletzung im Thoraxbereich. Als Ursachen für diese Mängel in der Patientenversorgung sind die eingeschränkten präklinischen diagnostischen Möglichkeiten, die Invasivität der Maßnahme mit den daraus resultierenden Komplikationen und die zeitlich aufwendige, auch für lange Jahre tätige Notärzte seltene Maßnahme der Thoraxdrainagenanlage zu nennen. Die Unsicherheit in Diagnostik und Therapie lassen das präklinische Konzept des „scoop and run“ mit dem sofortigen Transport in die Klinik vorteilhaft erscheinen. Die Ergebnisse der Immobilisation der Halswirbelsäule als prophylaktische Maßnahme, um Sekundärschäden durch Rettung und Transport abzuwenden, zeigen eklatante Mängel in der Patientenversorgung. Mehr als ein Drittel (35,9 %) der Patienten mit aufgrund des Unfallmechanismus klarer Indikation zur Durchführung der Protektion wurden ohne Immobilisation der Halswirbelsäule in die Klinik eingeliefert. Um diese Versäumnisse zu analysieren, erfolgte ein Vergleich der Gruppe mit und ohne HWS-Protektion. Patienten, die eine HWS-Protektion erhielten, hatten anhand des Injury Severity Scores erhoben signifikant schwerere und multiplere Verletzungen als Patienten ohne Protektion. Unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus führten Stürze aus größer Höhe und Verkehrsunfälle häufiger zur Anwendung einer Zervikalstütze als Stürze aus geringer Höhe. Die Vigilanz hatte hingegen keinen Einfluss auf die Häufigkeit der HWS-Immobilisation, obwohl der bewusstlose Traumapatient eine relativ eindeutige Indikation darstellt. Von den 270 Patienten dieser Studie haben sich 2,9 % eine Verletzung der Halswirbelsäule zugezogen, davon 0,37 % mit einer instabilen Fraktur in diesem Bereich. Da Frakturen der Wirbelsäule sich häufig nicht aus der präklinischen eingeschränkten Diagnostik ergeben, ist es dringend erforderlich, unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus und der Umstände am Unfallort, Sekundärschäden durch die Anlage eine Zervikalstütze abzuwenden. Um einen Vergleich mit anderen Kliniken zu ermöglichen, wurden Patientenkollektiv und Einsatzaufkommen analysiert. Hier zeigt sich eine Dominanz der männlichen Traumapatienten in der Altersgruppe der Berufstätigen, wie sie in anderen Traumazentren beschrieben wird. Auch der jahreszeitliche Verlauf mit einer Häufung der Traumapatienten in den Sommermonaten und ein typischer zirkadianer Rhythmus, die das Verkehrsaufkommen und das Freizeitverhalten der Bevölkerung wiederspiegeln, zeigt, dass von einem repräsentativen Patientenkollektiv ausgegangen werden kann. Der größte Anteil der Patienten hatte hinsichtlich der Traumaursache einen Unfall im Straßenverkehr (41,5 %), gefolgt von Stürzen aus unterschiedlichen Höhen (36,7 %). Gewalttaten mit einem Anteil von knapp 12 % als Traumaursache spiegeln das Patientenkollektiv einer Großstadt wie Frankfurt am Main wieder. Zur Objektivierung der Ergebnisqualität der präklinischen Patientenversorgung wurde der Mainz Emergency Evaluation Score (MEES) erhoben. Entsprechend ihrem Ausgangszustand konnten 87 % der Patienten stabil oder mit einem entsprechen dem MEES verbesserten Zustand der Vitalparameter in die Klinik transportiert werden. Maßnahmen wie die suffiziente Analgesie und Verbesserungen im Bereich der Atmung durch Sauerstoffgabe und endotracheale Intubation sind dafür wesentlich verantwortlich. Die präklinische Patientenversorung und die Struktur des Rettungswesens in Deutschland genießt international einen herausragenden Ruf. Dennoch konnten Defizite in der Erkennung und Behandlung von Traumapatienten festgestellt und in dieser Studie bestätigt werden. Um diese Defizite langfristig beheben zu können, sollte ein kontinuierliches Qualitätsmanagement implementiert werden. Auf eine Verbesserung der Dokumentationscompliance in der präklinischen Phase sollte geachtet werden, um eine Qualitätsbewertung regelhaft durchführen zu können. Kontinuierliche Schulungsmaßnahmen und regelmäßiges Training durch Simulation von Notfallsituationen sollten das notwendige Wissen praxisnah vermitteln und vertiefen. Simulationstraining, wie es im „Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulation (FINeST)“ angeboten wird und Schulungsprogramme mit neuen Lernkonzepten müssen regelmäßig angeboten und ausgebaut werden, um die hohe Qualität des Rettungsdienstes in Deutschland zu sichern und weiter zu verbessern.
In this thesis we report on the high pressure synthesis, crystal growth, structural characterisation and magnetic properties of the cubic vanadate pyrochlores A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy). We have found that high pressure is requisite for the stabilization of the selected compounds. For this purpose, a multianvil high pressure apparatus was built in our laboratory and a new multianvil inset (i.e., a ceramic pressure medium and the interior parts) was developed. The multianvil press is based on a hydraulic press with a maximum force of 7.73 MN (corresponds to 788 tons), a Walker type module and a specially designed hydraulic and electric control. Pressure calibration of the multianvil setup was performed by high pressure fixed points (i.e. solid-solid transformation of Bi I-II (2.55 GPa) and Bi II-III (3.15 GPa)). A maximum pressure of 6 GPa was attained using hardened metal anvils (tungsten carbide) with truncation edge length (TEL) of 14 mm and a sample volume of ~ 70 mm3. Heating of the sample in our current multianvil setup (TEL = 14 mm) was achieved by resistive heating of a graphite furnace. Temperatures up to 1500 °C could be obtained at pressures up to 6 GPa. By systematic variation of the synthesis conditions (for instance the operation temperature or the choice of the crucible material) under high pressure and taking into account the well known ternary compounds, when accessing the phase diagram, the cubic vanadate pyrochlores A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy) were synthesized successfully. It was found that the oxygen partial pressure is crucial for the formation of the desired pyrochlore phase. Gas-tight platinum crucibles were used as container material for the synthesis of the vanadate pyrochlores. We have investigated, that pressures of the order of 5.0 GPa and temperatures of approximately 1200 °C are necessary for the stabilization of the monophasic samples of the vanadate pyrochlores. Lu2V2O7 could be synthesized under ambient pressure conditions and is used in our studies for comparison purposes. A special graphite furnace was developed for the high pressure crystal growth of the vanadate pyrochlores. For the first time, A2V2O7 (with A = Y, Er and Dy) single crystals with a maximum size of 0.4 mm were grown by using the grain growth method at high pressure and high temperature conditions. The samples (i.e., powders and single crystals) were characterised by single crystal Xray diffraction, X-ray powder diffraction method, Laue method and scanning electron microscopy (SEM). Complementary to the X-ray diffraction methods, infrared absorsoption spectroscopy was used to distinguish between the fluorite and pyrochlore structure. It has been shown that all samples crystallize in a well-ordered cubic structure with the space group F d 3m. The vanadium (+4) content in the samples was determined by oxidative weight gain in air using a thermogravimetric (TG) balance. A structural phase transformation of cubic to tetragonal was observed by differential thermal analysis (DTA) in conjunction with high temperature diffractometry. The magnetic characterisation of the vanadate pyrochlores A2V2O7 (Y, Lu, Er and Dy) was performed by Katarina Removic-Langer in the laboratory of Prof. Dr. M. Lang. All materials studied are ferromagnetic. The ferromagnetic critical temperatures are between 70 and 73 K. In case of Er2V2O7 and Dy2V2O7 an additional increase in the magnetization was observed below 20 K. The increase in the magnetization below 20 K exhibited by Er2V2O7 and Dy2V2O7 originates from the interactions between the two magnetic sublattices (i.e., the rare earth- and the vanadium sublattice).
Asthma bronchiale bezeichnet eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, wobei die milden Verlaufsformen die höchsten Prävalenzen haben. Außer den antiinflammatorisch wirksamen Substanzgruppen (Glucocorticoide, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten) stellt eine Nahrungsergänzung mit n3-PUFA eine interessante Behandlungsalternative dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von n3-PUFA speziell auf die allergische Entzündung von milden Asthmatikern (n=23) zu untersuchen. Als primärer Wirkparameter wurde das eNO, ein spezifischer und sensibler Marker der allergischen Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker untersucht. Die Patienten bekamen fünf Wochen lang entweder n3-PUFA (450 mg EPA und 180 mg DHA pro Tag) oder Plazebo als Nahrungsergänzung. Nach einer dreiwöchigen Aufsättigungsphase wurden die Patienten zwei Wochen lang mit einer niedrigen Dosis Hausstaubmilbenallergen provoziert, an jedem Termin wurde die Konzentration des eNO gemessen. Es war deutlich zu erkennen, das in der n3-PUFA-Gruppe die Entzündung weniger stark ausgeprägt war (Visite 6 Mittelwert Plazebo 153,7±21,1 ppb, n3-PUFA 91,8±16,7 ppb; p= 0,03 und Visite 7 Mittelwert Plazebo 117,4±18,8 ppb, n3-PUFA 68,1±11,4 ppb p=0,03). In der zweiten Provokationswoche kam es in beiden Gruppen zu einem weiteren Anstieg des eNO, in der n3-PUFAGruppe waren dir Werte jedoch durchweg niedriger. In der Studie konnte gezeigt werden, dass auch niedrig dosierte n3-PUFA einen positiven Effekt auf die allergische Entzündung in den Atemwegen allergischer Asthmatiker hat. Die eNO Werte waren in der n3-PUFA-Gruppe Studie durchgehend niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die Einnahme von n3-PUFA könnte bei milden Asthmatikern durchaus einen Therapie-Unterstützenden Effekt aufweisen, so dass unter Therapie mit den gängigen Asthma-Medikamenten, diese durchaus in einem gewissen Maße eingespart werden könnten.
Das Ziel der Studie bestand einerseits in der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen der sich im Vorschulalter entwickelnden Theory of Mind und dem sich ebenfalls zu diesem Zeitpunkt ausbildenden episodischen Gedächtnis unter der Berücksichtigung verschiedener potentieller Einflussfaktoren, wie beispielsweise den sprachlichen und exekutiven Fähigkeiten der Kinder. Auf der anderen Seite sollten zudem die Veränderungen innerhalb der einzelnen Konstrukte im zeitlichen Verlauf zwischen dem vierten und fünften Lebensjahr abgebildet werden. Dazu wurden 40 Kindern an zwei im Abstand von einem Jahr stattfindenden Erhebungszeitpunkten verschiedenste Aufgaben zur Erfassung ihrer jeweiligen Fähigkeiten in den unterschiedlichen kognitiven Bereichen vorgelegt. Das Durchschnittsalter der Kinder zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug M = 38.73 Monate (SD = 2.84) und beim zweiten Messzeitpunkt M = 51.03 Monate (SD = 2.89). Anhand der erhobenen Daten konnte gezeigt werden, dass neben dem Zeitverständnis vor allem die Fähigkeit der dreijährigen Kinder zur Perspektivübernahme einen signifikanten Beitrag zur Erklärung ihrer späteren Kompetenzen auf dem Gebiet des episodischen Gedächtnisses leistet. Weiterhin konnten mittels der zwei Messzeitpunkte sowohl die quantitativen als auch qualitativen Veränderungen innerhalb der unterschiedlichen Theory of Mind-Kompetenzen bzw. innerhalb des sich wandelnden Repräsentationsverständnisses abgebildet werden. Zudem konnte ebenfalls die bedeutende Rolle der Sprache als optimales Medium zum verbalen Austausch über die verschiedenen Perspektiven von sich und anderen sowie über vergangene, gegenwärtige oder zukünftige Erlebnisse konstatiert werden. Im Gegensatz zu den Befunden anderer Studien scheint hingegen den vorliegenden Befunden nach dem Einfluss der exekutiven Fähigkeiten auf die Theory of Mind-Kompetenzen der Kinder keine so grundlegende Bedeutung zuzukommen.
Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung während der Einlungenventilation in der Thoraxchirurgie
(2008)
Einleitung: Die Einlungenventilation ist für thoraxchirurgische Eingriffe unerläßlich, um optimale Operationsergebnisse zu erzielen. Die hierbei vorgenommene funktionelle Trennung der Lungenflügel ermöglicht die Ruhigstellung des OP-Situs und eine kontrollierte Volumenreduktion. Aufgrund der unterbrochenen Beatmung einer Lunge gelangt desoxygeniertes, gemischt-venöses Blut in den Systemkreislauf und senkt dort den O2-Gehalt (Rechts-Links-Shunt). Das Ausmaß der durch eine Einlungenventilation entstehenden Hypoxämie ist sehr variabel, bislang nicht voraussagbar und unterliegt einer Reihe von Faktoren, welche die Größe der Durchblutung der nicht beatmeten Lunge beeinflussen. Methoden: An 50 konsekutiven Patienten der ASA-Risikogruppen I bis III wurden in Links- oder in Rechtsseitenventilation thoraxchirurgische Eingriffe vorgenommen. Zwischen den Operationstechniken bestanden keine signifikanten Unterschiede. Erhoben wurden zu determinierten Meßzeitpunkten Werte der Blutgasanalyse sowie die Beatmungsparameter. Ergebnisse: In beiden Gruppen zeigten ppeak und pplateau im Verlauf der Narkose fünf Minuten und 30 Minuten nach Beginn der Einlungenventilation eine signifikante Zunahme (p < 0,05), Sauerstoffpartialdruck und Horowitz-Quotient sanken in diesem Zeitraum signifikant (p < 0,05). Nach Wiederaufnahme der DLV bewegten sich die Parameter erneut im Ausgangsniveau. Für das AMV wurden in Linksseitenbeatmung bei DLVEnde signifikant niedrigere Werte in Bezug auf die drei vorangegangenen Meßzeitpunkte verzeichnet. In der Gruppe der Rechtsseitenventilierten wies die Sauerstoffsättigung einzig zum Meßzeitpunkt DLVEnde einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu ELV+30 auf (p < 0,05). In der zweiten Gruppe bestand eine Signifikanz zu DLVEnde bereits bei ELV+5. Im Vergleich beider Gruppen wurden für keine der untersuchten Variablen signifikante Differenzen verzeichnet. Schlußfolgerungen: Hinsichtlich der Oxygenierung besteht bei der Anwendung der Einlungenventilation im Rahmen thoraxchirurgischer Eingriffe nach der vorliegenden Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen der Durchführung in Rechts- und Linksseitenventilation. Im Verlauf der Anästhesie mußten in beiden Gruppen höhere Beatmungsdrücke appliziert werden. Es zeigten sich im Vergleich der Gruppen hinsichtlich aller drei Parameter (pmax; pplateau; PEEP) keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser klinischen Studie wurde erstmals der Einfluß der Lagerung auf die Oxygenierung in Kombination mit einem speziellen Beatmungsregime während der ELV untersucht. Zur Vermeidung einer Hypoxämie unter ELV in Narkose kann hiermit festgestellt werden, daß vor allem die suffiziente Lungenseparation mit einer individuell angepaßten Beatmungsstrategie und der optimalen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration für die Aufrechterhaltung der adäquaten Oxygenierung obligat ist.
This study focuses on structural features of a particular GPCR type, the family C GPCRs. Structure- and ligand-based approaches were adopted for prediction of novel mGluR5 binding ligand and their binding modes. The objectives of this study were: 1. An analysis of function and structural implication of amino acids in the TM region of family C GPCRs. 2. The prediction of the TM domain structure of mGluR5. 3. The discovery of novel selective allosteric modulators of mGluR5 by virtual screening. 4. The prediction of a ligand binding mode for the allosteric binding site in mGluR5. GPCRs are a super-family of structurally related proteins although their primary amino acid sequence can be diverse. Using sequence information a conservation analysis of family C GPCRs should be applied to reveal characteristic differences and similarities with respect function, folding and ligand binding. Using experimental data and conservation analysis the allosteric binding site of mGluR5 should be characterized regarding NAM and PAM and selective ligand binding. For further evaluation experimental knowledge about family A GPCRs as well as conservation between vertebrate rhodopsins was planned to be compared to results obtained for family C GPCRs (Section 4.1 Conservation analysis of family C GPCRs). Since no receptor structure is available for any family C GPCR, discussion of conserved sequence positions between family A and C GPCRs requires the prediction of a receptor structure for mGluR5 using a family A receptor as template. In order to predict the mGluR5 structure a sequence alignment to a GPCR template protein will have to be proposed and GPCR specific features considered in structure calculation (Section 4.1.4 Structure prediction of mGluR5). The obtained structure was intended to be involved in ligand binding mode prediction of newly discovered active molecules. For discovery of novel selective mGluR modulators several ligand-based virtual screening protocols were adapted and evaluated. Prediction models were derived for selection of possibly active molecules using a diverse collection of known mGluR binding ligands. For that purpose a data collection of known mGluR binding ligands should be established and this reference collection analyzed with respect to different ligand activity classes, NAM or PAM and selective modulators. The prediction of novel NAMs and PAMs using several combinations of 2D-, 3D-, pharmacophore or molecule shape encoding methods with machine learning techniques and similarity determining methods should be tested in a prospective manner (Section 4.2 Virtual screening for novel mGluR modulators). In collaboration with Merz Pharmaceuticals (Merz GmbH & Co. KGaA, Frankfurt am Main, Germany) the modulating effect of a few hundred molecules should be approved in a functional cell-based assay. With the objective to predict a binding mode of the discovered active molecules, molecule docking should be applied using the allosteric binding site of the modeled mGluR5 structure (Section 4.2.4 Modeling of binding modes). Predicted ligand binding modes are to be correlated to conservation profiles that had resulted from the sequence-based entropy analysis and information from mutation experiments, and shall be compared to known ligand binding poses from crystal structures of family A GPCRs.
Einfluss von Erythropoetin auf die Proliferation und Viabilität humaner Synovialisfibroblasten
(2007)
Das Glykoprotein Erythropoetin (Epo) ist ein wichtiger Regulatur der Erythropoese. Über Bindung an seinen Rezeptor regt Epo die Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen im Knochenmark an, fördert die Hämoglobinsynthese und steigert die Erythrozytenproduktion, indem es die Apoptose erythroider Stammzellen verzögert. Rekombinantes humanes Erythropoetin (rHu-Epo) wird seit 1989 in klinischen Studien zur Korrektur der Anämie vom Typ der chronischen Infektion oder Entzündung bei Rheumatoider Arthritis eingesetzt. Hierbei konnte neben einem Anstieg des Hämoglobingehaltes mehrfach eine Reduktion der Entzündungsaktivität rheumatischer Gelenke beobachtet werden. Es fiel vor allem eine Reduktion der Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke auf. Eine protektive Wirkung von Epo auf verschiedene Arten von Gewebe ist vielfach vorbeschrieben worden. So besitzt Epo in Tiermodellen die Fähigkeit, Organe wie Gehirn, Niere und Herz vor ischämischen Schädigungen zu schützen. In vorangegangenen Arbeiten zur Epo-induzierten Reduktion der Entzündungsaktivität humaner Synovialisfibroblasten bei Rheumatoider Arthritis wurde die Expression des Epo-Rezeptors und eine Hemmung der induzierten Prostaglandinproduktion gefunden. In der hier vorgelegten Arbeit wurde an diese Erkenntnisse angeknüpft und nach weiteren Möglichkeiten gesucht, über welche Epo seine antientzündliche Wirkung ausüben könnte. Die Vermutung, dass Epo über eine reduzierte Expression von Interleukin-8 in primären Synovialiszellen anti-chemotaktisch wirken könnte, ließ sich jedoch in unserem Versuch mittels ELISA nicht bestätigen. Auch die Überlegung, dass die Expression der Hämoxygenase-1 an dem antientzündlichen Effekt beteiligt sein könnte, mussten wir verwerfen, nachdem sich im Western Blot kein Hinweis darauf fand. Da in der Literatur mehrfach sowohl eine zytoprotektive Wirkung von Epo durch Hemmung der natürlichen Apoptose als auch proliferationsfördernde Eigenschaften in extramedullären Geweben beschrieben worden ist, wurde in dieser Arbeit auch der Einfluss von Epo auf Proliferation und Viabilität in humanen Synovialisfibroblasten untersucht. Hierbei konnten wir mit Hilfe eines MTS-Assay eine gewisse durch Epo induzierte Zunahme der Anzahl humaner Synovialisfibroblasten nachweisen. Mittels Durchflusszytometrie nach Propidiumiodid-Färbung der Zellen konnte außerdem gezeigt werden, dass Epo protektiv gegen den TNF-induzierten Zelltod wirkt. Hinweise für eine proliferationsfördernde Epo-Wirkung fanden wir im Gegensatz dazu nicht. Zusammenfassend konnten wir eine zytoprotektive Wirkung von rHu-Epo auch in synovialen Zellen finden. Über den molekularen Mechanismus der gesuchten anti-entzündlichen Wirkung können wir keine Aussage treffen.
Zielsetzung: In der Bundesrepublik Deutschland wurden im Jahr 2003 mehr als 650.000 konventionelle, invasive Koronarangiographien durchgeführt. Da nur bei ca. 34% aller invasiven Koronarangiographien zusätzliche koronare Interventionen notwendig waren, hätten bei einem Großteil der restlichen ca. 66%, alternative nicht-invasive diagnostische Verfahren zur Anwendung kommen können. Ziel dieser Studie war es, das Potential eines neu entwickelten automatischen 3-D-Segmentationsalgorithmus (Fraunhofer Institut für Computergrafik, Darmstadt), als alternatives Evaluationsverfahren, das befähigt ist Koronargefäße automatisch zu segmentieren, darzustellen und zu evaluieren, zu ermitteln. Als Grundlage für die Evaluationsergebnisse wurden die Datensätze aus einer 16-Zeilen-Mehrschichtspiral-Computertomographie der Koronararterien verwendet. Die Ergebnisse wurden mit etablierten Referenzmethoden verglichen. Material und Methode: Insgesamt wurden 60 Patienten, die sich aufgrund des gleichen diagnostischen Zusammenhangs sowohl einer Herz-CT Untersuchung, als auch einer konventionellen invasiven Koronarangiographie unterzogen haben, in diese Studie aufgenommen. Es wurde für 60 Patienten sowohl eine automatische, als auch eine manuelle Evaluation aller Koronargefäße durchgeführt. Die Auswertung der Daten erfolgte retrospektiv. Mit beiden Evaluationsverfahren wurden alle Koronargefäßsegmente mit einem Lumendurchmesser von >1,5 mm und vorliegen einer signifikanten Koronarstenose (≥ 50 % Lumenreduktion) detektiert und protokolliert. Die Evaluationsergebnisse waren verblindet und mit der invasiven Koronarangiographie verglichen. Für beide Evaluationsverfahren wurde, in Referenz zur konventionellen Koronarangiographie, die Sensitivität und Spezifität ermittelt und zusätzlich wurde die Evaluationsdauer der beiden CT-basierten Evaluationsverfahren miteinander verglichen. Ergebnisse: Die Auswertung der Evaluationsergebnisse für die automatische und die manuelle Evaluation ergab eine Sensitivität und Spezifität von 89,0% vs. 92,7% und 98,1% vs. 97,7% (p<0,05). Die benötigte Evaluationsdauer war für die automatische Methode signifikant kürzer als für die manuelle Methode. Im einzelnen Betrug sie für die automatische Methode 246,0 ± 43,2 sec. und 526,9 ± 45,7 sec. für die manuelle Auswertungsmethode (p<0,0001). Bei Evaluation von 94% aller Koronararterien konnte durch die automatische Methode eine Zeitersparnis gegenüber der manuellen Auswertung erreicht werden. Der häufigste Grund für diagnostische Einschränkungen bei der Evaluation der Datensätze waren mit 45,6% Atmungs- und Bewegungsartefakte. Außerdem ist auffällig, dass bei 64,1% aller signifikanten Stenosen kalzifizierte Bereiche vorlagen, jedoch 35,9% ausschließlich frei von Kalzifikationen waren. Die Segmentationssoftware konnte bei 67,2% aller Koronarsegmentationen auf eine zusätzliche Nachsegmentation verzichten und erfasste das Koronargefäß vollständig. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der CT-basierten automatischen Evaluationsverfahren sind mit der manuellen Methode vergleichbar. Sie zeigen keinen signifikanten Unterschied in Sensitivität und Spezifität. Der automatische Segmentationsalgorithmus kann, bei annähernd gleich bleibender diagnostischer Sicherheit, die Evaluationsdauer signifikant verringern.
In der vorliegenden Autopsiestudie wurde die Gefäßmorphologie der Koronararterien bei Dialysepatienten, bei nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten und bei Nierengesunden direkt miteinander verglichen. Zusätzlich wurde mit Hilfe immun-histochemischer Färbungen das Vorkommen inflammatorische Zellen bei drei Patienten-Gruppen untersucht. In der Studie wurden 86 durch Autopsie gewonnene koronare Gefäße histologisch und immunologisch untersucht. Die Analyse der Präparate wurde anhand dreier Patienten-gruppen durchgeführt. Das zentrale Unterscheidungsmerkmal war die Nierenfunktion: Gruppe 1, (n1=27), Dialysepatienten, mit einer Dialysedauer von mehr als 3 Monaten; Gruppe 2, (n2=29), Patienten mit langzeitbestehender chronischer Niereninsuffizienz; Gruppe 3, (n3=30), Patienten mit normaler Nierenfunktion. An Koronararterien wurden Messungen der Intima- und Mediabreiten im stenotischen und poststenotischen Bereich vorgenommen. In der zweiten Analyse wurde auf Basis immun-histologischer Färbungen das Vorkommen inflammatorischer Zellen bestimmt. Der Vergleich der drei Gruppen hinsichtlich der Breite der Intima und Media im Stenosebereich zeigt eine hohe statistische Signifikanz. So waren sowohl Intima (p<0.01), wie auch Media (p<0,01) im Stenosebereich deutlich dicker bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Gruppe 1 und Gruppe 2) als bei Nierengesunden (Gruppe 3). Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren keine statistischen Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die poststenotischen Abschnitte der Gruppen 1 und 2 zeigten eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Statistisch gesehen fand sich eine signifikante Verbreiterung der Intima (p<0,05) und eine hochsignifikante Verbreiterung der Media (p<0,01) in den Gruppen 1 und 2 im Vergleich zur Gruppe 3. Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 waren aus statistischer Sicht keine Unterschiede feststellbar (p>0,05). Die in dieser Studie durchgeführten immunhistologischen Untersuchungen konzentrierten sich auf den Nachweis von glatten Muskelzellen, Makrophagen und T-Lymphozyten. SMA-positive glatten Muskelzellen, bzw. Myofibroblasten zeigten eine hohe Präsenz in atherosklerotischen Plaques aller drei Gruppen. Die größte Dichte an Myofibroblasten wurde jeweils in der fibrösen Kappe nachgewiesen. Der Vergleich der drei Gruppen zeigt eine statistisch signifikant erhöhte SMA-Antigen Expression bei Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber Nierengesunden. Hoch signifikant erhöht sind die Anzahl der Myofibroblasten in der fibrösen Kappe bei Dialysepatienten gegenüber der nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Gruppe. Die poststenotische Intima zeigte in allen drei Gruppen die höchste Dichte von Myofibroblasten. KP-1-positive Makrophagen und Schaumzellen waren in allen drei Gruppen, mit einem Häufigkeitsmaximum in den Plaquearealen vorhanden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen keine Unterschiede im Vorkommen von KP1 positiven Zellen in atherosklerotischen Plaques zwischen den drei Gruppen. Lediglich für die fibröse Kappe war ein Trend zu einer größeren Menge von Makrophagen bei Dialysepatienten erkennbar. In poststenotischen Abschnitten waren die Makrophagen überwiegend in Intima vorhanden. In der Media wurden nahezu keine inflammatorischen Zellen gefunden. Im Vergleich zu den anderen untersuchten Zellen war die Anzahl der T-Lymphozyten in allen Versuchsreihen am niedrigsten. Die größte CD3-Aktivität konnte in den Plaques nachgewiesen werden. In poststenotischen Abschnitten wurden in Intima sowie in Media nahezu keine Zellen oder nur sehr wenige Zellen gefunden. Die einleitend gestellten vier Fragen können nun wie folgt beantworten werden: - Die Gefäßveränderungen der Koronararterien sind nicht auf den Stenosebereich begrenzt. Bei niereninsuffizienten Patienten zeigte sich auch poststenotisch eine auffällig verbreiterte Gefäßwand. Diese wurde durch Media- und Intimahypertrophie verursacht. - Die Intima und Media im Stenosebereich, wie auch poststenotisch waren bei niereninsuffizienten Patienten deutlich breiter im Vergleich zu Nierengesunden. In diese Studie wurde erstmal gezeigt, dass bei Niereninsuffizienz eine poststenotische Intimaverdickung besteht. - Zwischen Dialysepatienten und nichtdialysepflichtigen niereninsuffizienten Patienten zeigt die Studie keine signifikanten Unterschiede in der Struktur der Koronargefäße. Obwohl die statistischen Daten eine hohe kardiale Letalität und Mortalität bei dialysepflichtigen Patienten zeigen, kann die Studie nicht eindeutig belegen, dass die Dialyse ein eigenständiger kardiovaskuläres Risikofaktor ist. - Das Vorkommen der glatten Muskelzellen in atherosklerotischer Plaque, mit einem Maximum in der fibröse Kappe, war bei niereninsuffizienten Patienten, insbesondere bei Dialysepflichtigen höher. Daraus kann man schließen, dass die Atherogenese nach Beginn der Dialysebehandlung nicht gestoppt wird. Die große Zellendichte in der fibrösen Kappe deutet auf eine höhere Ruptur-Gefährdung hin. Die Dialyse schützt vor einem Tod durch Urämie, verhindert aber nicht die kardiovaskuläre Letalität und Mortalität. Die Beschleunigung der arteriellen Gefäßveränderungen beginnt offenbar schon sehr früh in der Entstehung der Niereninsuffizienz und schreitet während der Dialyse fort. Eine frühzeitige Prävention und konsequente Therapie der bekannten und urämiespezifischen Risikofaktoren sind für eine Prognoseverbesserung wichtig.
Studienziel: Der Stellenwert des abdominellen Ultraschalls bei Patienten mit Morbus Crohn (MC) ist bei aktivem Krankheitsverlauf hinsichtlich morphologischer Veränderungen gut untersucht. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Analysen hinsichtlich Patienten ohne Krankheitsaktivität. In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit MC unabhängig von Krankheitsaktivität oder Symptomen einbezogen und hinsichtlich sonographischer abdomineller intestinaler und extraintestinaler Befunde untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt lag dabei auch bei der Detektion einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die bekanntermaßen häufig gleichzeitig bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auftritt. Eine periportale Lymphadenopathie bei Patienten mit PSC ist in der Literatur beschrieben, deren Prävalenz und Ursache bei Patienten mit CED aber unklar. In einem weiteren Studienteil wurde die Genauigkeit der abdominellen Sonographie bei der Detektion einer perihepatischen Lymphadenopathie bei Patienten mit CED untersucht. Methode: Bei 255 Patienten mit MC (117 m, 138 w, Altersdurchschnitt 38 ±14 Jahre) erfolgte eine sonographische Untersuchung des Abdomens mit Beurteilung der Darmwand des Dünn- und Dickdarms. Lagen pathologische Befunde vor, kamen weiterführende diagnostische und gegebenenfalls auch therapeutische Methoden (z.B. Endoskopie, Computertomographie, Biopsie oder Operation) zum Einsatz. Die Krankheitsaktivität wurde mittels Crohn Disease Activity Index (CDAI) bestimmt. Außerdem wurden 310 Patienten mit CED hinsichtlich periportaler Lymphadenopathie (Größe, Anzahl) sonographisch untersucht. Parallel erfolgte eine laborchemische Erhebung von Cholestaseparametern. Eine virale Ursache oder Autoimmunhepatitis wurde bei erhöhten Leberfunktionsund Cholestaseparametern ausgeschlossen. In Folge wurde das Vorliegen einer PSC durch eine endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) evaluiert falls serologisch keine anderweitige Ursache gefunden werden konnte. Ergebnis: Bei 46/255 (18 %) der Patienten mit MC konnte sonographisch eine transmurale Entzündungsreaktion (TMR) des Darmes mit oder ohne Fistelbildung nachgewiesen werden. Dabei zeigten 29/46 (63 %) der Patienten einen aktiven (CDAI > 150) und 17/46 (37 %) der Patienten einen inaktiven Krankheitsverlauf (CDAI ≤ 150). Bei den Patienten ohne Krankheitsaktivität und TMR waren sonographisch 4 interenterische, 7 blind endende bzw. perirektale Fisteln und bei 6 Patienten eine isolierte TMR nachweisbar. Die gleichzeitig erhobenen sonographischen Befunde anderer Organe hatten bei 25/255 (10 %) eine diagnostische Konsequenz und eine therapeutische Konsequenz bei 9/255 (4 %) Patienten. Eine perihepatische Lymphadenopathie konnte sonographisch bei 27/310 (9 %) Patienten detektiert werden, bei 9 (33 %) von diesen war serologisch eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache nachweisbar. Bei den verbleibenden 18 Patienten konnte bei fast allen (17/18, 94 %) Patienten mittels ERC eine PSC nachgewiesen werden. Pathologische Cholestaseparameter wurden bei 43/310 (14 %) bestimmt, von diesen konnte bei 5 (12 %) Patienten eine Virus- oder Autoimmunhepatitis als Ursache diagnostiziert werden. Die bei den verbleibenden 38 Patienten durchgeführte ERC zeigte bei 15 (39 %) Patienten das Vorliegen einer PSC. Entsprechend war nach Ausschluss einer Virus- oder Autoimmunhepatitis der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie für das Vorliegen einer PSC genauer als die konventionell durchgeführte Bestimmung der Cholestaseparameter (PPV 94 % und 39 % [p < 0,001]). Zusammenfassung: Die routinemäßig durchgeführte abdominelle Sonographie bei Patienten mit CED kann pathologische Befunde mit diagnostischer und therapeutischer Konsequenz bei symptomatischen und auch asymptomatischen Patienten erheben. Sie stellt somit eine leicht verfügbare und wertvolle Screeningmethode dar. Der sonographische Nachweis einer periportalen Lymphadenopathie stellt, nach Ausschluss einer anderen hepatischen Ursache, einen hohen prädiktiven Indikator zur Diagnose einer gleichzeitig bestehenden PSC dar.