Open Access

Danylo Batulin

• This thesis presents a first-of-its-kind phenomenological framework that formally describes the development of acquired epilepsy and the role of the neuro-immune axis in this development. Formulated as a system of nonlinear differential equations, the model describes the interaction of processes such as neuroinflammation, blood- brain barrier disruption, neuronal death, circuit remodeling, and epileptic seizures. The model allows for the simulation of epilepsy development courses caused by a variety of neurological injuries. The simulation results are in agreement with ex- perimental findings from three distinct animal models of epileptogenesis. Simula- tions capture injury-specific temporal patterns of seizure occurrence, neuroinflam- mation, blood-brain barrier leakage, and progression of neuronal death. In addition, the model provides insights into phenomena related to epileptogenesis such as the emergence of paradoxically long time scales of disease development after injury, the dose-dependence of epileptogenesis features on injury severity, and the variability of clinical outcomes in subjects exposed to identical injury. Moreover, the developed framework allows for the simulation of therapeutic interventions, which provides insights into the injury-specificity of prominent intervention strategies. Thus, the model can be used as an in silico tool for the generation of testable predictions, which may aid pre-clinical research for the development of epilepsy treatments.
• Diese Dissertation ist der erste theoretische Ansatz zur Beschreibung der Epileptogenese und der Rolle, die neuroimmunologische Wechselbeziehungen in ihr spielen. Das Modell besteht aus einem System von nichtlinearen Differentialgleichungen und erlaubt die Simulation der Entwicklung von Epilepsie nach einer Vielzahl von neurologischen Verletzungen. Darüber hinaus kann das System als in-silico-Werkzeug für die Simulation von Krankheitsinterventionen verwendet werden, um damit testbare Vorhersagen für vorklinische Forschung zu neuartigen therapeutischen Interventionsstrategien zu generieren. Die Struktur des mathematischen Modells wurde unter Berücksichtigung der Prinzipien der Entwicklung von Epilepsie entworfen, die aus menschlichen und tierischen Modellstudien entnommen wurden. Das Modell beschreibt das Zusammenspiel von Prozessen wie zum Beispiel Entzündungen des Nervensystems, Störungen der Blut- Hirn-Schranke, neuronalem Zelltod, Veränderungen von neuronalen Schaltkreisen, und epileptischen Anfällen. Dabei wurden zwei Versionen des mathematischen Modells der Epileptogenese entwickelt. Die erste Version ist ein stochastisches Modell, das das Vorkommen von diskreten epileptischen Anfällen im Zeitverlauf berücksichtigt, und dadurch einen direkten Vergleich der Simulationsergebnisse mit experimentellen Daten erlaubt. Die zweite Version ist ein ‘simplified rate’ Modell, in dem Anfallaktivität durch eine ‘smooth seizure rate’ Funktion angenähert wird, was die mathematische Analyse und Visualisierung der dynamischen Veränderungen im System vereinfacht.