Open Access

Judith Schmiedel

• Misregulated receptor tyrosine kinases (RTKs), i.e. the epidermal growth factor receptor EGFR or the insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R), can be involved in the development of cancer. Monoclonal antibodies specifically inhibit the RTKs in cancer therapy. The scope of this thesis is to investigate the molecular basis of the inhibition through the therapeutic antibodies matuzumab (EMD72000) against EGFR and EMD1159476 against IGF-1R. The 3D crystal structure of matuzumab in complex with the EGFR domain III shows an eptiope connected with a novel inhibition mechanism: a non-competitive, sterical inhibition of receptor acitivation. The anti-IGF-1R targeted monoclonal antibody EMD1159476 shows a reduced binding capacity to the receptor in the presence of ligand indicating a competitive inhibition mechanism. The epitope of EMD1159476 is within domain II of the receptor. The results of these molecular interaction studies are important for the clinical therapies with these monoclonal antibodies. The matuzumab-EGFR complex crystal structure shows that a simultaneous binding of matuzumab and cetuximab (Erbitux) is possible. The latter antibody is already in clinical use. A combination of several therapeutic antibodies in cancer treatment might show synergistic effects and benefits for the patients.
• Verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), wie z.B. der Epidermale Wachstumsfaktor-rezeptor EGFR oder der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktorrezeptor 1 IGF-1R, können durch Misregulation die Entstehung von neoplastischen Zellen hervorrufen. Ein Ansatz in der Krebstherapie ist die gezielte Inhibition von RTKs durch monoklonale Antikörper. Hier wird die molekulare Basis der Inhibition durch die beiden therapeutischen Antikörper Matuzumab (EMD72000) gegen EGFR und EMD1159476 gegen IGF-1R untersucht. Die 3D-Komplexstruktur von Matuzumab mit der EGFR Domäne III zeigt ein Epitop, das auf einen neuen Inhibitionsmechanismus für EGFR hinweist: eine nicht-kompetitive, rein sterische Blockierung der Rezeptoraktivierung. Der gegen IGF-1R gerichtete monoklonale Antikörper EMD1159476 dagegen zeigt eine eingeschränkte Bindung an den Rezeptor in Gegenwart des Liganden. Das Epitop von EMD1159476 liegt innerhalb der Domäne II des Rezeptors. Die Ergebnisse dieser molekularen Interaktionsstudien könnten Einfluss auf die klinischen Therapieansätze mit monoklonalen Antikörpern haben. Die Matuzumab - EGFR Ko-Kristallstruktur zeigt, dass eine simultane Bindung Matuzumabs und des bereits zugelassenen Antikörpers Cetuximab (Erbitux) an EGFR möglich ist. Eine Kombination von mehreren therapeutischen Antikörpern könnte in der Krebstherapie einen synergistischen Effekt zeigen.