Open Access

Christian Ewald

• Ezrin gehört zur Gruppe der Actin-Zytoskelett-bindenden ERM-Proteine und ist in seiner Funktion für Leukozyten gut beschrieben, wo es in Zusammenhang mit der interund intrazellulären Induktion von Apoptose gebracht wurde. Im Kontext der Astrozytenbiologie ist seine Expression mit astrozytärer Aktivierung, der Malignität von Astrozytomen und der Apoptose von Neuronen bei HIV-Encephalitis assoziiert. Die vorliegende Studie untersucht die Expression von Ezrin in Astrozyten bei verschiedenen Demenzerkrankungen mit der Frage nach krankheitsspezifischen astrozytären Aktivierungsphänomenen und einem möglichen Zusammenhang mit neuronaler Apoptose. Hierzu wurden 51 Gehirne von Demenzpatienten und 17 Gehirne von Normalkontrollen des Neurologischen Instituts (Edinger Institut) der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main histopathologisch untersucht. An Schnitten von jeweils 4-6 in Paraffin eingebetteten Gehirnarealen pro Fall wurden eine modifizierte Silberimprägnationsfärbung nach Bielschowsky und immunhistochemische Färbeverfahren für Ezrin, GFAP, HLA-DR, hyperphosphoryliertes Tau-Protein und Ubiquitin angefertigt und semiquantitativ evaluiert. Zur Darstellung von apoptotischen DNA-Strangbrüchen wurde die TUNEL-Methode verwendet. Die hier untersuchte Stichprobe entspricht in Hinsicht auf die Verteilung verschiedener Demenztypen weitgehend der neueren Literatur: Die häufigste Demenzerkrankung war die Alzheimersche Erkrankung mit 84% (N=43), gefolgt von der Demenz mit Lewy-Körperchen mit 35% (N=18), der vaskulären Demenz mit 18% (N=9) und der Frontal–Lobe-Dementia mit 6% (N=3). 47% der Fälle litten an einer Kombination von zwei Demenzerkrankungen. Die astrozytäre Ezrin-Expression zeigt keine signifikante Differenz zwischen verschiedenen Demenzformen. Dies trifft sowohl für singuläre Demenzerkrankungen als auch für Kombinationsdemenzerkrankungen zu. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant mit dem Schweregrad der Alzheimerschen Erkrankung, gemessen an der Dichte neuritischer Plaques in Anlehnung an die Klassifikation nach CERAD. Die astrozytäre Ezrin-Expression korreliert hochsignifikant positiv mit der Apoptose von Neuronen unabhängig vom Erkrankungstyp. Im Unterschied zur Ezrin-Immunoreaktivität, die nahezu ausschließlich bei Demenzfällen mit neuronaler Apoptose eine deutliche Erhöhung aufwies, zeigte sich die GFAP- und HLA-DR-Immunoreaktivität bei Demenzfällen generell im Vergleich zu Kontrollfällen deutlich erhöht. Zusammenfassend trägt die Untersuchung der astrozytären Ezrinexpression nicht zur Differentialdiagnose von Demenztypen bei, ist jedoch mit dem Schweregrad von Demenzerkrankungen korreliert. Ezrin fungiert offenbar als Indikator eines spezifischen astrozytären Aktivierungszustandes, der eine Assoziation mit schwerem Gewebeschaden in Form neuronaler Apoptose aufweist. Dieser Aktivierungszustand erwies sich in der vorliegenden Untersuchung als unabhängig vom Krankheitstyp, was für die These spricht, dass eurodegenerative Erkrankungen pathophysiologische Gemeinsamkeiten teilen könnten. Darüber hinaus weisen die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die Aktivierung von Astrozyten kein homogenes Phänomen darstellt, sondern in distinkten Formen assoziiert mit progressiver Gewebsschädigung des ZNS auftreten kann.
• Ezrin belongs to the actin-cytoskeletal-linker proteins of the ERM group. In lymphocytes, it’s well described function is associated with the inter- and intracellular induction of apoptosis. In the context of astrocyte biology, the expression of ezrin is associated with malignancy of astrocytic tumors, with activation of astrocytes and the expression of neuronal apoptosis in HIV encephalopathy. The present study describes the expression of ezrin in astrocytes of patients with different types of dementia in search for disease specific astrocyte activation patterns and a possible relation to neuronal apoptosis. 51 autopsy brains from patients with dementia and 17 normal controls from the archives of the Edinger-Institute, (Neurologisches Institut der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main) were studied by histopathology. Sections from paraffin-embedded tissues of 4-6 regions per brain were investigated by modified Bielschowsky’s silverstain and immunocytochemistry using antibodies to ezrin, GFAP, HLA-DR, hyperphosphorylated Tau and ubiquitin. The TUNEL-method was used to demonstrate apoptotic DNA strand breaks. The sample studied here is mostly equivalent to the recent literature in terms of the distribution of different dementia types. The most frequent dementia type was Alzheimer’s disease with 84% (n=43 cases), followed by diffuse lewy-body disease, 35% (n=18 cases), vascular dementia, 18% (n=9 cases) and frontal lobe dementia, 6% (n=3 cases) 47% of the patients suffered from a combination of 2 dementia types. The astrocytic expression of ezrin showed no significant difference between different dementia types for either single dementias or combined diseases. However, astrocytic expression of ezrin by IR correlated significantly with the severity of Alzheimer’s disease, as evaluated by the density of neuritic plaques in analogy to the CERAD classification. Additionally, astrocytic expression of ezrin correlated in a highly significant manner with neuronal apoptosis, regardless of the dementia type studied. In contrast to ezrin IR which was increased almost exclusively in cases with neuronal apoptosis, GFAP-IR and HLA-DR-IR showed generally raised levels in dementias as compared to controls. In conclusion, the study of ezrin-IR does not improve the differential diagnosis of dementia types, but correlates with their severity. Ezrin effectively functions as an indicator of a specific astrocyte activation state associated with severe tissue damage as delineated by neuronal apoptosis. This activation state is not specific for any distinct form of neurodegeneration, pointing rather towards common mechanisms of tissue damage in progressive neurodegeneration. Furthermore, the results also indicate that astrocyte activation may not represent a homogenous phenomenon, but a series of discrete steps in the progression of CNS disease.