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Felix Jansen

• Hintergrund: Epoxyeicosatriensäuren (Epoxyeicotrienoic acids, EETs) sind antihypertensiv, anti-inflammatorisch, anti-proliferativ und pro-fibrinolytisch wirksam. Die lösliche Epoxid-Hydrolase (soluble epoxid hydrolase, sEH) wandelt EETs in ihre korrespondierenden, weniger aktiven Diole (DHETEs) um. Das legt die Vermutung nahe, dass eine Steigerung der EET-Spiegel durch sEH-Inhibition eine Strategie zur Verhinderung von Endorganschäden sein kann. Wir untersuchten den Effekt der sEH-Inhibition im Modell der chronischen Niereninsuffizienz bei der Maus. Methoden: Es wurde eine 5/6 Nephrektomie (5/6 Nx) an männlichen SV129 Mäusen durchgeführt um eine chronisch progressive Niereninsuffizienz zu induzieren. Postoperativ wurden die Tiere in Gruppen randomisiert und mit Placebo (Leitungswasser), einem ACE-Hemmer (Ramipril, 40 mg/kgKG/d), dem sEH-Inhibitor 1471 (15 mg/kgKG/d) und dem CYP-Inhibitor Fenbendazol (15 mg/kgKG/) für 8 Wochen behandelt. Ergebnisse: Verglichen mit den sham-operierten Mäusen induzierte die 5/6 Nx einen arteriellen Hypertonus, eine Proteinurie, Glomerulosklerose und eine erhöhte Sterblichkeit. Wie erwartet führte die Gabe von Ramipril zu einer Blutdrucksenkung, einer verminderten Albuminurie und einer verbesserten Überlebensrate. Fenbendazol senkte die Plasma- Konzentration von einigen EETs, hatte aber keinen Einfluss auf die Progression der Niereninsuffizienz. Überraschenderweise kam es unter sEH-Inhibitor-Therapie zu keiner Blutdrucksenkung in diesem Modell. Im Gegenteil, die Proteinurie war sogar noch verstärkt bei den 5/6 Nx-Tieren unter 1471-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe. Die Plasma-EET-Spiegel waren >2 mal höher in den 5/6 Nx-Mäusen als in der korrespondierenden sham-Gruppe. Die renale sEH-Expression war in den 5/6 Nx-Mäusen vermindert, eine medikamentöse sEH-Inhibition steigerte die EET-Spiegel in diesen Tieren noch weiter. Bemerkenswert war, dass, ausschließlich in den 5/6 Nx-Gruppen, eine sEH-Inhibition und eine CYP-Inhibition zu einer gesteigerten Konzentration von 5-Hydroxyeicosatriensäure (5-HETE), 12-HETE und 15-HETE führte, welche Lipid Peroxidations- und Lipoxygenase-Produkte sind. Fazit: Im Modell der 5/6 Nephrektomie bei der Maus führt die Hemmung der sEH zu keiner Blutdrucksenkung, sondern zu einer Verschlechterung der Proteinurie. Ursächlich hierfür sind vermutlich die durch die Niereninsuffizienz hervorgerufe Akkumulation von EETs sowie eine Verschiebung des Arachidonsäure-Metabolismus hin zu Lipoxgenase-Produkten mit nierenschädigender Wirkung.
• Background: Epoxyeicotrienoic acids (EETs) are antihypertensive, anti-inflammatory, anti-proliferative and pro-fibrinolytic. The soluble epoxide hydrolase (sEH) converts EETs to their corresponding, less active diols (DHETEs). It has been suggested that increasing endogenous EET-levels by inhibition of the sEH may serve as a therapeutic strategy to prevent end-organ damage. We studied the effect of sEH inhibition in the progression of chronic renal failure. Methods: 5/6-nephrectomy (5/6 Nx) was performed in male SV129 mice to induce progressive renal failure. After 5/6 Nx mice were randomized into groups receiving Placebo, ACE-inhibitor (Ramipril, 40 mg/KgBW/d) the sEH-inhibitor 1471 (15 mg/kgBW/d) or the CYP inhibitor fenbendazole (15 mg/kgBW/d) for 8 weeks. Results: As compared to sham operated mice, 5/6 Nx induced hypertension, proteinuria, glomerulosclerosis and resulted in increased mortality. As expected, ACE-inhibitor therapy lowered blood pressure, proteinuria and mortality. Fenbendazol lowered the plasma concentration of some EETs but had no impact on disease progression. Surprisingly, sEH-inhibition failed to lower the blood pressure in this model. Moreover, proteinuria was more severe in the group treated with the sEH-inhibitor as compared to placebo-treated mice. Plasma EET-levels were >2 times higher in 5/6 Nx-mice as compared to sham mice receiving placebo. Renal sEH expression was attenuated in 5/6-Nx mice but sEH-inhibition in these animals still further increased the EET-level. Importantly, selectively in the 5/6 Nx-groups, sEH-inhibition and CYP-inhibition increased the concentrations of 5-hydroxyeicosatetraenoic acids (5-HETE), 12-HETE and 15-HETE, which are lipid peroxidation or lipoxygenase products. Conclusion: sEH-Inhibition failed to exert renoprotective or antihypertensive effects in the remnant kidney model in mice and showed a tendency to aggravate the progression of the disease. The observed effects might be attributed to an excessive accumulation of EETs in chronic renal insufficiency or to a shift in arachidonic acid metabolism towards lipoxygenase-derived metabolites under sEH-inhibition.