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Bernard Weber

• The genetic variability of hepatitis B virus (HBV) represents a challenge for the sensitivity of immunodiagnosis, especially for the detection of surface antigen (HBsAg). There are two types of variants of HBV. Naturally occurring variants are the results of random changes selected over years of population pressure. These variants include HBV genotypes and unusual sequences, which may be poorly detected by immunoassays. The selected variants are mutants that arise in individuals under medically (vaccine, hepatitis B immune globulin and antiviral therapy) or naturally (chronic hepatitis B) induced immune pressure. HBV S-gene mutants have been identified in successfully immunized people worldwide. Based on the assumption that current vaccines containing S protein do not cross-protect against S gene mutants, a mathematical model predicts the disappearance of wild-type HBV in areas with HBsAg endemicity and the emergence of S gene mutants in approximately 100 years as a consequence of universal HBV vaccination. Mutant viruses may escape detection by commercial HBsAg kits. There are several reports on HBsAg negative carriers (HBVDNA positive) of S gene mutants with immunosilent infection or ‘‘unusual’’ serologic constellations. Although S gene mutants have been found to be associated with a more severe clinical course of HBV infection and hepatocellular carcinoma, the clinical significance of the genetic variability of HBV genotypes and HBsAg mutants needs to be further investigated. Detection of HBsAg needs to be improved by the introduction of new HBsAg assays able to recognize S gene mutants described so far and with a lower detection threshold than current immunoassays in order to detect smallest amounts of HBsAg in low-level carriers. There is also a need for more complete epidemiological data on the prevalence of HBsAg mutants in Western Europe and assays for the (differential) screening of mutants need to be developed and evaluated.
• Die genetische Variabilität des Hepatitis B Virus (HBV) stellt eine Herausforderung fr die Sensitivität der immunologischen Diagnostik, insbesonders zum Nachweis des Oberflächenantigens (HBsAg) dar. Es gibt zwei Klassen von HBV-Varianten. Natürlich vorkommende Varianten sind das Ergebnis von zufälligen Änderungen, welche über Jahre in einer Population selektiert wurden. Zu diesen Varianten zahlen die HBV-Genotypen und ungewöhnliche Sequenzen, welche unter Umstanden mit Immunoassays schlecht nachweisbar sind. Selektierte Varianten sind Mutanten, welche in Personen, die einem iatrogenem oder natürlichem (chronische Hepatitis B) Selektionsdruck ausgesetzt sind, vorkommen. Diese Ausweichmutanten werden durch Impfung, Hepatitis B Immunglobulin- und antivirale Therapie selektiert. HBV S-Gen-Mutanten wurden weltweit bei erfolgreich immunisierten Probanden beobachtet. Basierend auf der Annahme, dass gängige HBV-Impfstoffe keine Kreuzimmunität gegenüber S-Gen-Mutanten induzieren, ist auf Basis einer mathematischen Modellrechnung, eine komplette Verdrängung des Wild-Typ-Virus durch eine S-Gen-Mutante in ungefähr 100 Jahren in Regionen mit hoher HBsAg-Prävalenz zu erwarten. Virusmutanten werden z. T. nicht von diagnostischen Tests erkannt. Es gibt zahlreiche Berichte in der wissenschaftlichen Literatur über HBsAg-negative Virusträger (HBV-DNA-positiv) mit einer immunologisch-negativen Infektion oder einer ungewöhnlichen Serokonstellation. Obwohl S-Gen-Mutanten bei Patienten mit progredienter Hepatitis B oder hepatozellulärem Karzinom vorkommen, ist die klinische Bedeutung der genetischen Variabilität von HBsAg noch nicht eindeutig abgeklärt. Die Labordiagnose der HBV-Infektion sollte durch den Einsatz von neuen Tests, welche S-Gen-Mutanten erkennen und eine niedrigere Detektionsgrenze im Vergleich zu herkömmlichen Immunoassays besitzen um geringe HBsAg-Konzentrationen bei "low-level"-Träger zu erkennen, verbessert werden. Es besteht ein Bedarf für umfassende epidemiologische Daten zur Prävalenz von HBsAg-Mutanten in Westeuropa und für die Entwicklung und Evaluierung von Methoden zum (differenzierten) Screening von Mutanten. Genotyp; Ausweichmutante; antivirale Therapie; Impfung. Keywords: genotype; escape mutant; antiviral therapy; vaccination.