Open Access

Jochen Zimmermann

• Um die Rolle von potentiell schmerzauslösenden Substanzen bei der Entstehung von menschlichem Muskelschmerz und von muskulärer Hyperalgesie zu beurteilen, wurde bei dieser Arbeit das DOMS Muskelschmerzmodell und das hypertone NaCl Muskelschmerzmodell in Kombination mit der Mikrodialysetechnik verwendet. Dabei wurden bei 10 gesunden, untrainierten Probanden metabolische Änderungen im Glucosestoffwechsel (Glucose, Laktat) und Fettstoffwechsel (Glycerol), Änderung der Glutamat Freisetzung und Änderungen von inflammatorischen Mediatoren (PGE2, NO, Substanz P) in den schmerzhaften und in den Kontrollmuskeln untersucht. Studienbegleitend erfolgte zur Beurteilung der Effektivität der Übungen und des dabei entstandenen Muskelschadens die Bestimmung von Serum CK, Serum Laktat, des Muskelumfangs und der Muskeldruckschmerzschwelle (PPT). Die Probanden gaben regelmäßig die Schmerzintensität auf einer visuellen Analogskala (VAS) an. Die DOMS Muskelschmerzen wurden 24 Stunden vor dem Beginn der Mikrodialyse durch konzentrisch/ exzentrische Kontraktionen der Wadenmuskulatur im Verum Bein ausgelöst. Während der Mikrodialyse erfolgte die Schmerzstimulation der Wadenmuskulatur durch Plantar- und Dorsalflexion des Fußes. Die Schmerzauslösung beim hypertonen NaCl Modell geschah während der Mikrodialyse durch sequentielle Injektionen von hypertoner NaCl Lösung ( 5 ∗ 200 µl 5.8% NaCl Lösung in 2 Minuten Intervallen) in den Bizepsmuskel am Oberarm. Die Zuordnung der Behandlung (Verum vs. Kontrollmuskel) erfolgte jeweils nach dem Zufallsprinzip. Direkt nach den DOMS Übungen kam es zu einem signifikanten Anstieg von Laktat im Serum, nach 24 Stunden zu einem signifikanten Ansteigen der CK Aktivität und einer Zunahme des Muskelumfangs. Mit beiden Modellen konnte zuverlässig ein Muskelschmerz erzeugt werden, wobei die Schmerzintensität bei wiederholter Stimulierung abnahm und dies im DOMS Modell stärker ausgeprägt war. Eine mechanische Hyperalgesie konnte nur an den Waden beobachtet werden, die dort aber beidseitig auftrat und damit eine Art „zentraler Übererregbarkeit“ vermuten lässt. Die Dialysatkonzentrationen von Glutamat, PGE2 und Substanz P zeigten aufgrund der Schmerzstimulation im DOMS Bein einen lokalen Anstieg (Glutamat 125 ± 20 µM [p=0.005], PGE2 239 ± 45 pg/ml, Substanz P 64 ± 11 pg/ml). Dabei traten im Kontrollbein keine signifikanten Änderungen auf. Während der Mikrodialyseperiode war die NO Konzentration im DOMS Bein signifikant geringer als im Kontrollbein (p = 0.02), zeigte dabei aber keine Beeinflussung durch die Schmerzstimulation. Gleichzeitig war dabei die Laktatkonzentration im DOMS Bein im Vergleich zum Kontrollbein erhöht. Die Glucose- und Glycerolkonzentrationen wiesen durch die Schmerzauslösung keine bedeutenden Veränderungen auf. Im Bizepsmuskel kam es infolge der hypertonen NaCl Injektionen zu einem signifikanten Anstieg der Glutamat Konzentration im Dialysat (50 ± 3 µM, p = 0.003), wobei diese im Kontrollmuskel konstant blieb. Die Injektionen hatten aber keinen Einfluss auf die Werte von Glucose, Laktat, Glycerol, NO, PGE2, des Muskelumfangs und der PPT. Möglicherweise ist ein inflammatorischer Prozess an den peripheren Mechanismen der Muskelschmerzentstehung beim DOMS Modell beteiligt. Die Injektion von hypertoner NaCl Lösung löst den Muskelschmerz vermutlich direkt durch die hohe extrazelluläre Natrium Konzentration aus, wobei es zu einer Depolarisation der Nozizeptormembran mit einer nachfolgenden Glutamat Freisetzung aus den aktivierten Nozizeptoren kommt. Die Vorteile dieses Modells sind die Wiederholbarkeit und die kurze Dauer des Muskelschmerzes. Die dem ausgelösten Schmerz zugrundeliegenden Mechanismen ähneln jedoch nicht den Mechanismen die dem klinischen Muskelschmerz zugrunde liegen. Deshalb könnte es sein, dass die Bedeutungen der Ergebnisse aus diesem Modell relativ beschränkt sind und die Nützlichkeit insbesondere für pharmakologische Studien damit auch eingeschränkt ist. Der Neurotransmitter Glutamat ist an den peripheren Mechanismen der Muskelschmerzentstehung beteiligt, da die Glutamat Freisetzung direkt mit dem Muskelschmerz beim DOMS Modell und beim Hypertonen NaCl Modell assoziiert war. Die beim DOMS Modell erhöhten Konzentrationen von Laktat, PGE2, sowie die Änderungen von Substanz P und die erniedrigten NO Konzentrationen könnten auch zu der Entstehung von Muskelschmerz beitragen. Der beobachtete Rückgang der Schmerzintensität bei wiederholter Stimulierung lässt auf eine Art „Gewöhnung“ schließen, die bei Anwendung des DOMS Modells für pharmakologische Untersuchungen einen Nachteil darstellen könnte.
• To evaluate the role of metabolic changes and inflammatory mediators in the development of human muscle pain and hyperalgesia we employed the “delayed onset of muscle soreness” (DOMS) and the “hypertonic saline” muscle pain model in combination with microdialysis to assess alterations in glucose (glucose and lactate) and fat metabolism (glycerol), the release of glutamate and the release of the inflammatory mediators prostaglandin E2 (PGE2), nitric oxide (NO) and substance P (SP). The regulation of serum CK, serum lactate, of the muscle extent and the muscle pressure pain threshold (PPT) was carried out accompanyingly to the judgment of the effectiveness of the exercises. DOMS was induced by 2 sets of 50 concentric/ eccentric contractions of the calf muscles 24 h before the start of microdialysis. During microdialysis pain was stimulated through calf muscle contractions (dorsal and plantar flexions of the foot). Hypertonic saline was injected into the biceps muscle (5 ∗ 200 µl 5.8 % NaCl, 2 min interval) during dialysis. The calf (no treatment) and biceps (normal saline) of the other side was used as control. The DOMS exercise caused an increase of serum lactate, serum CK and the calf muscles of the DOMS leg. Both models reliably induced muscle pain with similar intensities as assessed by visual analog scale (VAS). Pain intensity declined with repeated stimulations in both models. This adaptation was more pronounced with the DOMS model. Mechanical hyperalgesia was only observed with the DOMS model in both the DOMS and the control leg suggesting that some sort of central hyperexcitability had occurred. In addition, glutamate, PGE2 and substance P dialysate concentrations increased following contraction-induced pain stimulation. (glutamate 125 ± 20 µM [p=0.005], PGE2 239 ± 45 pg/ml, Substance P 64 ± 11 pg/ml). This increase did not occur in the control leg. Concentrations of nitric oxide were significantly lower in the DOMS than control leg (p = 0.02), however, no influence of the pain stimulation was showed. The lactate concentration in the DOMS leg in comparison with the control leg was increased at the same time. Glucose and glycerol were unaffected by the pain triggering. Injection of hypertonic saline into the biceps muscle caused a significant increase of dialysate glutamate concentrations (50 ± 3 µM, p = 0.003), whereas glutamate remained constant after injection of normal saline. Injection of hypertonic saline had no effect on glucose, glycerol, lactate, PGE2 or NO levels, the PPT or the muscle extend. Our data suggest that an inflammatory reaction may be involved in muscle soreness following eccentric exercise, whereas the injection of hypertonic saline into the muscle probably directly stimulates muscle nociceptors and causes glutamate release. The advantages of the hypertonic saline model are its reproducibility and short duration of the muscle pain. The underlying mechanisms, however, do not resemble those underlying clinical muscle pain. Therefore, the significance of results obtained with this model might be limited. The glutamate release was strongly associated with muscle pain. In case of the DOMS model elevated lactate, PGE2, alterations of SP release and degraded NO levels may also contribute to the muscle pain. With the DOMS model the mechanisms are probably more similar to those involved in clinical muscle pain syndromes. However, the rapid adaptation and the effect of training limit its usefulness particularly for pharmacological studies.