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Alena Willms

• Thema der vorliegenden Studie ist die Evaluation der Betazellfunktion bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, für deren Bestimmung es bisher keine einfach anwendbare Methode gibt. Die Clamp-Methode erfordert eine kontinuierliche Überwachung und ist daher nicht geeignet für die Anwendung in der täglichen Klinikroutine. Nateglinide ist ein Derivat der Aminosäure D-Phenylalanin, das durch direkte Wirkung an den Betazellen der Langerhanns’schen Inseln des Pankreas die Insulinsekretion vor allem in der frühen Phase der Freisetzung stimuliert. Ziel der Arbeit war die Überprüfung eines Nateglinide-stimulierten oralen Glucosetole-ranztests als Instrument zur ambulanten Bestimmung der stimulierbaren Betazellkapa-zität sowie sekundär die Bestimmung von Grenzwerten für Blutzucker und Insulinsek-retion für die Entscheidung der Therapieeskalation einer oralen Therapie hin zu einer Insulin(unterstützten) Therapie. Im Rahmen dieser Studie führten wir an 30 gesunden Kontrollpersonen und 45 Patien-ten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder diätetisch oder mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, einen modifizierten oralen Glucosetoleranztest (50g) von dreistün-diger Dauer durch, der mit der Gabe von 120mg Nateglinide kombiniert wurde. Es erfolgte die Bestimmung der Basalwerte von Glucose, Insulin und C-Peptid sowie der Spiegel nach 30, 60, 120 und 180 Minuten. Aus den Ergebnissen wurden der HOMA-IR, HOMA-ß-cell-Index sowie die AUC von Insulin, C-Peptid und Glucose bestimmt. Die gesunden Kontrollpersonen wiesen zu allen Testzeitpunkten signifikant niedrigere Glucosewerte auf als die Patienten mit Typ-2-Diabetes (Maximum Glucose: 125,05±25,97 vs. 234,78±64,58mg/dl, p<0,001 und AUC Glucose: 15197,25±2798,9 vs. 34022,05±11142,17mg/dl, p=0,02), die zudem ihr Blutzuckermaximum zu einem späteren Testzeitpunkt erreichten (35,25±17,61 vs. 63,33±31,76 min, p<0,001). Zum Testzeitpunkt 120 Minuten konnte bei 18 Patienten mit Typ-2-Diabetes ein norm-wertiger Blutglucosespiegel <120mg/dl bestimmt werden, 7 hatten Werte vereinbar mit einer IGT und 20 wiesen diabetische Blutglucosespiegel >200mg/dl auf. Es fiel eine signifikante Korrelation vom Zeitpunkt der maximalen Insulinsekretion und dem Blutglucosemaximum auf. Je später der Zeitpunkt der maximalen Insulin- bzw. C-Peptid-Sekretion erreicht wird, desto höher ist die maximale Blutglucosekonzentration. Adipöse Patienten (BMI >30kg/m2) hatten während des gesamten Testverlaufs höhere Blutglucosewerte und eine geringere stimulierbare Insulinsekretionsleistung als die Patienten mit einem niedrigeren BMI. Die untersuchten Patienten mit Typ-2-Diabetes lassen sich in drei Gruppen unterteilen: eine mit vorherrschendem Insulinsekretionsdefizit (Maximum C-Peptid <4ng/ml, n=6), eine mit führender Insulinresistenz (HOMA-IR>2,5, n=16) und eine Gruppe mit einer Kombination aus beiden Störungen (n=3). Die Patienten mit kombinierter Störung hat-ten einen höheren HbA1c als die anderen Gruppen (10,2%±2,38 vs. 6,66%±0,46 und 6,91%±1,24, n.s.) und wiesen über den gesamten Testverlauf höhere Blutglucosewerte auf. Mit dem Ziel, eine Hilfestellung bei der Entscheidung einer Therapieintensivierung bzw. –umstellung auf eine Insulintherapie zu geben, wurde ein Score aufgestellt, der die Parameter Blutzuckerspiegel zum Testzeitpunkt 120 min, maximaler C-Peptidspiegel, HOMA-IR sowie den Steigerungsfaktor von basalem zu maximalem C-Peptidspiegel umfasst. Beurteilt anhand der dort erreichten Punktzahl zeigen einerseits 23 der unter-suchten Patienten ein suffizientes Ansprechen auf die orale antihyperglykämische The-rapie, was die Fortführung der oralen Diabetestherapie unterstützt. Andererseits er-reichten auch 6 Patienten einen Punktebereich, bei dem von einer unzureichenden Betazellsekretion auszugehen ist und somit ein hohes Risiko für ein Sekundärversagen der oralen Diabetestherapie besteht, so dass eine Therapieumstellung auf eine Insu-lin(unterstützte) Therapie empfohlen wird. Basierend auf der limitierten Anzahl an Daten, die wir erhoben haben, empfehlen wir die Umstellung auf eine Insulintherapie, wenn im Nateglinide-Test mindestens drei der folgenden vier Punkte zutreffen: • Blutglucose zum Zeitpunkt 120min >200mg/dl • HOMA-IR >4 • Maximales C-Peptid <4ng/ml • Stimulierte C-Peptid-Steigerung <2fach Die hiesige Studie zeigt, dass der Nateglinide-Test ein in der täglichen Klinikroutine praktikables Instrument zur Evaluation der residualen Betazellfunktion darstellt. Er er-möglicht die gleichzeitige Beurteilung der noch vorhandenen Insulinsekretionskapazität und der Insulinresistenz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In Kombination mit dem vorgestellten Score kann er helfen, eine Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern, indem der Zeitpunkt für den Beginn einer Insulintherapie genauer definiert wird.
• Background and Aim: There is no simple clinical tool for testing beta-cell-capacity in patients with type 2 diabetes mellitus. The clamp requires continuous monitoring and is not feasible in an out-patient setting. Nateglinide is a derivative of the amino acid D-phenylalanine which acts directly on the pancreatic beta-cells to stimulate insulin secretion particularly in the early phase. Our aim was to evaluate a combined nateglinide-/OGT test to assess beta-cell capacity in an out-patient setting and secondly to propose cut-off levels for glucose and insulin secretion to support the decision whether to continue oral medication only or to change to an insulin(supported) therapy. Methods: We examined 75 individuals (30 healthy controls (HC) and 45 type 2 diabetes patients (T2DP) either on dietetic control or treated with OAD) during a modified 3 hour OGTT (50g) combined with 120mg of nateglinide. We measured glucose, insulin and C-peptide at baseline and after 30, 60, 120 and 180 minutes and calculated HOMA-IR, HOMA-ß-cell-index, AUC insulin, AUC C-peptide and AUC glucose. Results: Significantly lower serum glucose levels were found in HC than in the T2DP at any time points (e.g. max. glucose 6,94±1,44 vs. 13,03±3,58mg/dl, p<0,001 und AUC glucose: 843,45±155,34 vs. 1888,22±618,39mg/dl, p=0,02) who reached maximum level later (35,25±17,61 vs. 63,33±31,76 min, p<0,001). In 18 T2DP we observed normal 2h glucose levels (7 had levels compatible with IGT and 20 had glucose >11,1mmol/l). We found a significant relation between time of insulin secretion and glucose level. The later the maximum of insulin or C-peptide is reached the higher was the maximum glucose concentration. Serum glucose levels were higher at any time in obese T2DP (BMI >30kg/m2) who also had lower stimulated C-peptide than patients with lower BMI. T2DP can be divided up into three subgroups: leading secretory deficiency (maximum C-peptide <4ng/ml, n=6), predominant insulin resistance (HOMA-IR>2,5, n=16) and a combination of both (n=3). Patients with the combined disorder had higher HbA1c (10,2%±2,38 vs. 6,66%±0,46 und 6,91%±1,24, n.s.) and higher serum glucose at any time points. In order to support the decision on how to continue the therapy in a certain T2DP we established a score which includes 2h glucose level, maximum C-peptide, HOMA-IR and stimulated C-peptide. Concerning the number of points they reached 23 of the T2DP had sufficient insulin secretion to maintain the therapy with OAD only. On the other hand there were 6 T2DP with deficient beta-cell secretion. Thereby an indication for secretagogue treatment is not feasible and the patient should receive insulin(supported) therapy. Conclusions: Based on the limited number we analysed we advice to change to insulin therapy if the test shows that three out of the four arguments below are applicable to the examined patient: • 120min blood glucose levels >11,1mmol/l • HOMA-IR >4 • maximum C-peptide <4ng/ml • increment of stimulated C-peptide is less than twofold The present study shows that the nateglinide/OGT test is a feasible tool for a routine outpatient clinic to assess the residual beta-cell capacity. The structure of the test allows the evaluation of the remaining beta-cell capacity and insulin resistance at the same time. In combination with the above introduced score it can help to prevent the progression of type 2 diabetes by defining the right moment for initiating an insulin treatment more precisely and thus avoid a deterioration of ß-cell secretion. We will increase the number of investigated patients in order to confirm the proposed cut-off levels.