Endocannabinoide und andere Lipidmediatoren bei Morbus Parkinson-assoziierten Schmerzen : Untersuchung mittels Quantitativer Sensorischer Testung (QST)

  • Morbus Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerativen Erkrankung, die durch Untergang der dopaminergen Neuronen im Mesenzephalon zu einer Störung des extrapyramidalen motorischen Systems führt. Daraus resultierende Bewegungsstörungen, zu denen Rigor, Tremor, Hypokinese und posturale Instabilität gehören, werden von nichtmotorischen Symptomen wie autonome Dysregulation, veränderte sensorische Wahrnehmung, sowie kognitive und psychische Störungen begleitet. Mehrere Studien berichten über erhöhte Schmerzprävalenz bei Parkinson Patienten. Die genaue Pathogenese der gestörten Schmerzwahrnehmung bleibt unklar. Zusätzlich zu den zentralen Mechanismen entstehen die Schmerzen bei Morbus Parkinson wahrscheinlich durch eine Schädigung der peripheren somatosensorischen und autonomen Neuronen, die sich in sensorischen Defiziten, sowie in erhöhter Schmerzempfindlichkeit manifestieren. Als Korrelat dazu wurden abnormale somatosensorisch evozierte Potenziale, pathologische Ergebnisse in der quantitativen sensorischen Testung und eine Abnahme der Nervenfaserdichte beschrieben. Ein Schwerpunkt unserer Untersuchungen lag auf der Erforschung von potentiellen Veränderungen von Lipidsignalmolekülen. Eine Reihe von Studien zeigen eine Schmerzlinderung durch Cannabis-Einnahme, sowie eine Tendenz zur Schmerzentwicklung bei Parkinson Patienten mit dem bekannten FAAHPolymorphismus. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Störung im Endocannabinoid-System höchstwahrscheinlich zu erhöhter Schmerzprävalenz bei Morbus Parkinson beiträgt. Eine weitere wichtige Lipid-Gruppe sind Glycosylceramide. Ihr Abbau kann durch heterozygote Mutationen des lipidabbauenden Enzyms Glukocerebrosidase 1 (GBA1) gestört sein. GBA1 Mutationen sind mit der schnell progredienten sporadischen Verlaufsform der Parkinson-Krankheit assoziiert. Im Rahmen der Studie wurden zwei Kohorten von Parkinson Patienten analysiert. Die 128 Patienten aus Israel wurden im ersten Teil mit 224 jungen gesunden deutschen Probanden verglichen. Im zweiten Teil wurden 50 deutschen Patienten und 50 gesunde altersgleiche Probanden untersucht. Die Schmerzevaluation erfolgte anhand der "Brief Pain Inventory“ und "Neuro Detect“ Fragebögen. Bei allen Probanden wurde quantitative sensorische Testung durchgeführt und die Plasmakonzentrationen der Lipidsignalmoleküle mittels quantitativer HPLC-Tandem-Massenspektrometrie analysiert. Nach Auswertung der Schmerzevaluation konnte eine erhöhte Schmerzprävalenz bei Parkinson Patienten festgestellt werden. Die Prävalenz betrug 66% im ersten Teil der Studie und 74% in der deutschen Kohorte, im Vergleich zu 40% bei den altersgleichen gesunden Probanden. Ergebnisse der quantitativen sensorischen Testung zeigen einen Verlust der thermischen Empfindung (erhöhte Schwellen) bei der gleichzeitigen mechanischen Überempfindlichkeit (erniedrigte Schwellen). In der multivariaten LipidAnalyse konnten erniedrigte Konzentrationen von Anandamid und Lysophosphatidsäure 20:4 und eine Erhöhung der Glucosylceramide nachgewiesen werden. Diese Veränderungen waren bei Parkinson Patienten mit Schmerzen stärker ausgeprägt. Außerdem wurde eine lineare Korrelation zwischen Glucosylceramiden (GlcCer 18:1, GlcCer 24:1) und der Schmerzintensität, sowie sensorischem Defizit festgestellt. Nach sorgfältiger Auswertung der Studienergebnisse kommen wir zu der Schlussfolgerung, dass eine Veränderung der Endocannabinoide und der Glucosylceramide zur Pathogenese der Schmerzen und der sensorischen Neuropathie bei Morbus Parkinson beitragen. Die Erkenntnisse könnten zukünftig zur Diagnosestellung durch frühzeitige Erkennung prämotorischer sensorischer Symptome beitragen. Darüber hinaus könnten unsere Ergebnisse zur Therapieoptimierung durch Wiederherstellung der Lipid-Homeostases beitragen.
  • Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder that results in disruption of the extrapyramidal motor system due to loss of dopaminergic neurons in the mesencephalon. The resulting movement symptoms including rigor, tremor, hypokinesia, and postural instability, are accompanied by nonmotor symptoms such as autonomic dysregulation, altered sensory perception, and cognitive and psychological disturbances. Several studies report increased pain prevalence in PD patients. The pathogenesis of PDassociated pain remains unclear. In addition to central mechanisms, pain in PD likely results from damage to peripheral somatosensory and autonomic neurons, manifested in sensory deficits, as well as increased pain sensitivity. As a correlate, abnormal somatosensory evoked potentials, pathological results in quantitative sensory testing, and decrease in nerve fiber density have been described. We studied pain rating and QST in parallel with lipid Redoxstress molecules. Several studies have demonstrated relief of PD-associated pain from cannabis. Furthermore, PD patients carrying a FAAH polymorphism have an increased risk for PD-associated pain, suggesting that a disturbance in the endocannabinoid system may contribute to increased pain prevalence in PD. In addition to endocannabinoids, sporadic PD is associated with mutations in glucocerebrosidase 1 (GBA1), which is a lysosomal enzyme that degrades glucosylceramides. It is associated with the rapidly progressive sporadic form of PD. Two cohorts of PD patients were analysed. In the first part, 128 patients from Israel were compared with 224 young healthy German subjects. In the second part, 50 German patients and 50 healthy age-matched subjects were studied. Pain evaluation was performed using "Brief Pain Inventory" and "Neuro Detect" questionnaires. Quantitative sensory testing was performed in all subjects, and plasma levels of lipid signal molecules were determined by targeted lipidomic analyses using HPLC-tandem mass spectrometry. After evaluation of the pain assessment, an increased prevalence of pain was found in Parkinson's disease patients. The prevalence was 66% in the first part of the study and 74% in the German cohort, compared with 40% in age-matched healthy subjects. Results of quantitative sensory testing showed a predominant phenotype with loss of thermal sensitivity with concomitant mechanical hypersensitivity. Multivariate lipid analyses revealed decreased concentrations of anandamide and lysophosphatidic acid 20:4 and increased glucosylceramides. This change was more pronounced in PD patients with pain. In addition, a linear correlation was found between glucocsyleramides (GlcCer 18:1, GlcCer 24:1) and pain intensity, as well as the sensory deficit. We conclude that impaired lipid homeostasis may contribute to PD-associated pain and sensory neuropathy. Lipid analyses could be useful in future diagnostic methods and early assessment of premotor sensory symptoms. In addition, our results could contribute to therapy optimization by restoring lipid homeostasis.

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Metadaten
Author:Katharina Klatt-Schreiner
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-674834
DOI:https://doi.org/10.21248/gups.67483
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Irmgard TegederORCiD, Georg AuburgerORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2022/03/20
Year of first Publication:2021
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2022/03/04
Release Date:2022/04/08
Page Number:43
Last Page:43
Note:
Kumulative Dissertation – enthält die Verlagsversionen (Versions of Record) der folgenden Artikel:

Klatt-Schreiner K, Valek L, Kang JS, Khlebtovsky A, Trautmann S, Hahnefeld L, Schreiber Y, Gurke R, Thomas D, Wilken-Schmitz A, Wicker S, Auburger G, Geisslinger G, Lötsch J, Pfeilschifter W, Djaldetti R, Tegeder I. High Glucosylceramides and Low Anandamide Contribute to Sensory Loss and Pain in Parkinson's Disease. Mov Disord. 2020 Oct;35(10):1822-1833, https://doi.org/10.1002/mds.28186
HeBIS-PPN:492849714
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht