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Loperamide, pimozide, and STF-62247 trigger autophagy-dependent cell death in glioblastoma cells
(2018)
Autophagy is a well-described degradation mechanism that promotes cell survival upon nutrient starvation and other forms of cellular stresses. In addition, there is growing evidence showing that autophagy can exert a lethal function via autophagic cell death (ACD). As ACD has been implicated in apoptosis-resistant glioblastoma (GBM), there is a high medical need for identifying novel ACD-inducing drugs. Therefore, we screened a library containing 70 autophagy-inducing compounds to induce ATG5-dependent cell death in human MZ-54 GBM cells. Here, we identified three compounds, i.e. loperamide, pimozide, and STF-62247 that significantly induce cell death in several GBM cell lines compared to CRISPR/Cas9-generated ATG5- or ATG7-deficient cells, pointing to a death-promoting role of autophagy. Further cell death analyses conducted using pharmacological inhibitors revealed that apoptosis, ferroptosis, and necroptosis only play minor roles in loperamide-, pimozide- or STF-62247-induced cell death. Intriguingly, these three compounds induce massive lipidation of the autophagy marker protein LC3B as well as the formation of LC3B puncta, which are characteristic of autophagy. Furthermore, loperamide, pimozide, and STF-62247 enhance the autophagic flux in parental MZ-54 cells, but not in ATG5 or ATG7 knockout (KO) MZ-54 cells. In addition, loperamide- and pimozide-treated cells display a massive formation of autophagosomes and autolysosomes at the ultrastructural level. Finally, stimulation of autophagy by all three compounds is accompanied by dephosphorylation of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), a well-known negative regulator of autophagy. In summary, our results indicate that loperamide, pimozide, and STF-62247 induce ATG5- and ATG7-dependent cell death in GBM cells, which is preceded by a massive induction of autophagy. These findings emphasize the lethal function and potential clinical relevance of hyperactivated autophagy in GBM.
Aims: Balloon pulmonary angioplasty (BPA) is an interventional treatment modality for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Therapy monitoring, based on non-invasive biomarkers, is a clinical challenge. This post-hoc study aimed to assess dynamics of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) as a marker for myocardial damage and its relation to N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels as a marker for cardiac wall stress.
Methods and results: This study included 51 consecutive patients who underwent BPA treatment and completed a 6-month follow-up (6-MFU) between 3/2014 and 3/2017. Biomarker measurement was performed consecutively prior to each BPA and at 6-MFU.
In total, the 51 patients underwent an average of 5 BPA procedures. The 6-month survival rate was 96.1%. The baseline (BL) meanPAP (39.5±12.1mmHg) and PVR (515.8±219.2dyn×sec×cm-5) decreased significantly within the 6-MFU (meanPAP: 32.6±12.6mmHg, P<0.001; PVR: 396.9±182.6dyn×sec×cm-5, P<0.001). At BL, the median hs-cTnT level was 11 (IQR 6–16) ng/L and the median NT-proBNP level was 820 (IQR 153–1872) ng/L. The levels of both biomarkers decreased steadily after every BPA, showing the first significant difference after the first procedure. Within the 6-MFU, hs-cTnT levels (7 [IQR 5–12] ng/L; P<0.001) and NT-proBNP levels (159 [IQR 84–464] ng/l; P<0.001) continued to decrease. The hs-cTnT levels correlated with the PVR (rrs = 0.42; p = 0.005), the meanPAP (rrs = 0.32; p = 0.029) and the NT-proBNP (rrs = 0.51; p<0.001) levels at BL.
Conclusion: Non-invasive biomarker measurement provides valuable evidence for the decreasing impairment of myocardial function and structure during BPA therapy. Changes in hs-cTNT levels are suggestive for a reduction in ongoing myocardial damage.
Using the method or time-delayed embedding, a signal can be embedded into higher-dimensional space in order to study its dynamics. This requires knowledge of two parameters: The delay parameter τ, and the embedding dimension parameter D. Two standard methods to estimate these parameters in one-dimensional time series involve the inspection of the Average Mutual Information (AMI) function and the False Nearest Neighbor (FNN) function. In some contexts, however, such as phase-space reconstruction for Multidimensional Recurrence Quantification Analysis (MdRQA), the empirical time series that need to be embedded already possess a dimensionality higher than one. In the current article, we present extensions of the AMI and FNN functions for higher dimensional time series and their application to data from the Lorenz system coded in Matlab.
Imaging non-adherent cells by super-resolution far-field fluorescence microscopy is currently not possible because of their rapid movement while in suspension. Holographic optical tweezers (HOTs) enable the ability to freely control the number and position of optical traps, thus facilitating the unrestricted manipulation of cells in a volume around the focal plane. Here we show that immobilizing non-adherent cells by optical tweezers is sufficient to achieve optical resolution well below the diffraction limit using localization microscopy. Individual cells can be oriented arbitrarily but preferably either horizontally or vertically relative to the microscope’s image plane, enabling access to sample sections that are impossible to achieve with conventional sample preparation and immobilization. This opens up new opportunities to super-resolve the nanoscale organization of chromosomal DNA in individual bacterial cells.
Als Beginn der Theatermoderne gelten der Forschung gemeinhin Max Reinhardts vielgestaltige Versuche, das etablierte Modell des Repräsentationstheaters zu überwinden. Konzeptionell niedergeschlagen haben sie sich erstmals in den Überlegungen zur innenarchitektonischen Ausgestaltung des Berliner 'Kleinen Theaters', die Reinhardt in seinem Brief an den mit dem Projekt betrauten Freund Berthold Held vom 4. August 1901 anstellt: "Von der Bühne müssen meiner Ansicht nach unbedingt Stufen ins Publikum führen. Das können wir gut brauchen und erhöht die Intimität, vielleicht an jeder Seite ein paar Stufen, worauf in der Skizze gleich Rücksicht genommen werden möge." Die von Reinhardt gewünschten Stufen sollen die Einheit des den Bühnen- und Zuschauerraum umfassenden Raum-Zeit-Kontinuums markieren und so die programmatische Revision der im Laufe des 18. Jahrhunderts erfolgten Ausgliederung des Zeichenraums Bühne aus dem weltlichen Raum-Zeit-Kontinuum symbolisieren. In gleicher Weise markiert wird diese Revision der etablierten Kommunikationssituation Theater schon in Hugo von Hofmannsthals frühem lyrischen Drama 'Der Tod des Tizian' (1892), in dem dieser die Figur des Pagen ins Proszenium treten und das Publikum direkt ansprechen lässt, um die den Zuschauerraum vom Zeichenraum Bühne trennende Rampe in metaleptischer Geste zu überspielen. Bestimmt man das Repräsentationsparadigma, das durch diese Operationen überwunden werden soll, mit Jacques Derrida semiologisch als ein wesentlich durch die "Exteriorität des Signifikanten" bestimmtes Zeichenmodell, dann ist es wohl angemessen, die (im gemeinsamen Konzept der Salzburger Festspiele kulminierenden) Versuche Reinhardts und Hofmannsthals, mit dem Repräsentationsparadigma zu brechen, als ein von der Intention zur Interiorisierung des Signifikanten gesteuertes Programm zu bezeichnen.
Background: Patients with chronic kidney disease (CKD) are at high risk of myocardial infarction. Cardiac troponins are the biomarkers of choice for the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI) without ST‐segment elevation (NSTE). In patients with CKD, troponin levels are often chronically elevated, which reduces their diagnostic utility when NSTE‐AMI is suspected. The aim of this study was to derive a diagnostic algorithm for serial troponin measurements in patients with CKD and suspected NSTE‐AMI.
Methods and Results: Two cohorts, 1494 patients from a prospective cohort study with high‐sensitivity troponin I (hs‐cTnI) measurements and 7059 cases from a clinical registry with high‐sensitivity troponin T (hs‐cTnT ) measurements, were analyzed. The prospective cohort comprised 280 CKD patients (estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2). The registry data set contained 1581 CKD patients. In both cohorts, CKD patients were more likely to have adjudicated NSTE‐AMI than non‐CKD patients. The specificities of hs‐cTnI and hs‐cTnT to detect NSTE‐AMI were reduced with CKD (0.82 versus 0.91 for hs‐cTnI and 0.26 versus 0.73 for hs‐cTnT) but could be restored by applying optimized cutoffs to either the first or a second measurement after 3 hours. The best diagnostic performance was achieved with an algorithm that incorporates serial measurements and rules in or out AMI in 69% (hs‐cTnI) and 55% (hs‐cTnT) of CKD patients.
Conclusions: The diagnostic performance of high‐sensitivity cardiac troponins in patients with CKD with suspected NSTE‐AMI is improved by use of an algorithm based on admission troponin and dynamic changes in troponin concentration.
Ziele: Das Ziel dieser offiziellen Leitlinie, die von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) publiziert und koordiniert wurde, ist es, die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms zu optimieren.
Methoden: Der Aktualisierungsprozess der S3-Leitlinie aus 2012 basierte zum einen auf der Adaptation identifizierter Quellleitlinien und zum anderen auf Evidenzübersichten, die nach Entwicklung von PICO-(Patients/Interventions/Control/Outcome-)Fragen, systematischer Recherche in Literaturdatenbanken sowie Selektion und Bewertung der gefundenen Literatur angefertigt wurden. In den interdisziplinären Arbeitsgruppen wurden auf dieser Grundlage Vorschläge für Empfehlungen und Statements erarbeitet, die im Rahmen von strukturierten Konsensusverfahren modifiziert und graduiert wurden.
Empfehlungen: Der Teil 1 dieser Kurzversion der Leitlinie zeigt Empfehlungen zur Früherkennung, Diagnostik und Nachsorge des Mammakarzinoms: Der Stellenwert des Mammografie-Screenings wird in der aktualisierten Leitlinienversion bestätigt und bildet damit die Grundlage der Früherkennung. Neben den konventionellen Methoden der Karzinomdiagnostik wird die Computertomografie (CT) zum Staging bei höherem Rückfallrisiko empfohlen. Die Nachsorgekonzepte beinhalten Untersuchungsintervalle für die körperliche Untersuchung, Ultraschall und Mammografie, während weiterführende Gerätediagnostik und Tumormarkerbestimmungen bei der metastasierten Erkrankung Anwendung finden.
Schriftenschau
(2011)
Fremdländische Gräser (Poaceae) in Deutschland Beitrag zur Diskussion biologischer Invasionen
(2011)
Gegenwärtig sind 42 etablierte fremdländische Arten und Unterarten der Gräser, Neophyten, aus Deutschland bekannt (Liste 1). Sie sind weder außergewöhnlich häufig und invasiv noch bedrohen sie die Existenz einheimischer Arten, reduzieren die Biodiversität und schädigen die natürliche/halbnatürliche Vegetation, selbstverständlich auch nicht die seltenen, nach dem 2. Weltkrieg beobachteten unbeständigen Gräser (Liste 2). Auch sind bis heute in Deutschland keine abträglichen Wirkungen durch Kreuzungen von fremdländischen mit einheimischen Gräsern bekannt. Besondere Aufmerksamkeit wird den Anökophyten, d. h. cultigenen Taxa s. l. gewidmet (Liste 3): ausländische Getreidegräser können aus Kulturen verwildern und sind dann unbeständig, andere Arten und Unterarten entstanden als Ruderalia oder Segetalia auf Kulturland (Wiesen, Weiden, Felder etc.). — der hier vorliegende Text und die Listen enthalten mehrere kritische Bemerkungen zu DAISIE („Delivering Alien Invasive Species Inventories for Europe“), betreffend z. B. falsch klassifizierte und fehlende Taxa.
Im Rahmen stadtfloristischer Untersuchungen des Ruhrgebietes wurden in Brunnen- und Kellerlichtschächten Vorkommen von Pteris cretica var. albolineata (Pteridaceae) und Adiantum raddianum (Adiantaceae) nachgewiesen, beide taxonomisch im weiteren Sinne zu verstehen. Die Wuchsorte, Populationsgrößen und Begleitvegetation werden beschrieben, Status und Ausbreitungstendenzen der Taxa diskutiert.
Dryopteris lacunosa – eine neue Art des Dryopteris-affinis-Aggregats (Dryopteridaceae, Pteridophyta)
(2011)
Eine weitere Sippe des Dryopteris-affinis-Aggregats wird als Art, D. lacunosa S. JESS., ZENNER, CH. STARK & BUJNOCH beschrieben. Sie lässt sich morphologisch von den anderen bisher beschriebenen Taxa des Aggregats unterscheiden, ist triploid und zeigt spezifische Phloroglucid- und RAPD- Bandenmuster. Bisher sind Funde aus Norditalien, Österreich, der Schweiz, Frankreich, Deutschland, Großbritannien und Irland belegt.
Fünf neue Arten aus dem Ranunculus-auricomus-Komplex in Deutschland werden beschrieben und abgebildet. R. pleiophyllus ist weiter verbreitet und bislang aus Rheinland-Pfalz, Baden-Württemberg, Bayern, Saarland und Mecklenburg-Vorpommern nachgewiesen. Die übrigen neuen Arten besitzen – soweit bis jetzt bekannt – kleine Areale: R. excisus in Rheinland-Pfalz, R. vertumnaliformis in Mecklenburg-Vorpommern, R. biclaterae in Nordbayern und R. ferocior in Mecklenburg- Vorpommern und Nordbayern.
Angegeben wird jeweils das Sammeldatum des für die Chromosomenzählung verwendeten Materials (Lebendpflanze, Samen) zuzüglich eines eventuell gesammelten Beleges sowie – getrennt durch einen Schrägstrich – Sammeldatum und Aufbewahrungsort eines Beleges der gezählten Pflanze. Wird nur ein Datum angegeben, ist allein die Wildaufsammlung dokumentiert. Die Abkürzungen der Herbarien richten sich nach HOLMGREN & al. (1990, sowie Online- Nachträge, für die neuerdings B. Thiers verantwortlich zeichnet). Taxonomie und Nomenklatur richten sich nach der aktuellen deutschen Standardliste (BUTTLER & HAND 2008). Die Abbildungen zeigen Metaphasen, die an Quetschpräparaten von Wurzelspitzen gewonnen wurden (zur Methodik siehe VOGT & APARICIO 2000). Ralf Hand dankt Michael Meyer und seinem Gärtnerteam sowie Monika Lüchow und Marion Cubr (alle Botanischer Garten und Botanisches Museum Berlin-Dahlem) für Kultur, Dokumentation und Hilfe bei der Zählung von Material.
Alchemilla pseudo - decumbens wird als Art neu beschrieben. Im Gegensatz zur weit verbreiteten A. decumbens bleibt ihr Areal auf den Jura beschränkt. In Abbildungen, Merkmals- und Bestimmungstabellen wird A. pseudodecumbens mit ähnlichen Arten verglichen (A. decumbens, A. demissa, A. frigens, A. lunaria, A. semisecta, A. subcrenata, A. undulata, A. versipila).
Pilosella aurantiaca – tetraploid, fakultativ apomiktisch und eingebürgert – und P. officinarum – tetraploid, sexuell und einheimisch – bilden bei Hagen, Nordrhein- Westfalen, einen Hybridschwarm aus tetraund hexaploiden Pflanzen. Der Hybridschwarm wurde 1990 auf einer inzwischen brach gefallenen Wiese gefunden. Seit 20 Jahren kommt hier fast unverändert ein breites Spektrum von Hybriden vor: P. aurantiaca angenäherte Morphotypen (entsprechen P. rubra), intermediäre Morphotypen (P. stoloniflora) und verschiedene P. officinarum angenäherte Morphotypen. Diese Population wurde hinsichtlich Ploidiegrad, Genomgröße, Fortpflanzungssystem, Chloroplasten- Haplotypen und Isoenzym-Phänotypen untersucht. Der zu P. rubra korrespondierende Morphotyp ist hexaploid mit variabler Fortpflanzung. Er produziert neben apomiktischen einen erheblichen Anteil sexueller und polyha - ploider Nachkommen. Die Struktur des Genotyps und der DNA-Gehalt macht eine wiederholte Entstehung aus unreduzierten Eizellen von P. aurantiaca und reduziertem Pollen von P. officinarum (2n + n-Hybridisierung) wahrscheinlich. Die damit koexistierenden Hybriden (P. stoloniflora) sind tetraploid und sexuell. Bei P. officinarum wurden zwei Chloroplasten-Haplotypen gefunden, wovon einer auch bei P. aurantiaca vorkommt. Das Vorkommen eines Chloroplasten-Haplotypen bei P. officinarum, der typisch für P. aurantiaca ist, macht Rückkreuzungen wahrscheinlich. Die unterschiedlichen Genomgrößen der wahrscheinlichen Elternarten spiegeln sich in den Genomgrößen der homoploiden (tetraploiden) Hybriden wider. Eine mehrfache Rückkreuzung mit P. officinarum, wie sie durch die Morphologie wahrscheinlich gemacht wird, wird durch Genomgröße und Chloroplasten-Haplotypen gestützt.
Schriftenschau
(2012)
Bromus secalinus, früher sehr häufig in Getreidefeldern, aber im letzten Jahrhundert durch Bekämpfungsmaßnahmen immer seltener geworden, ist derzeit mit geänderter Landbaupraxis wieder in Ausbreitung begriffen und umfasst heute zwei morphologisch definierte Unterarten. B. secalinus subsp. infestus wird als neu für die Wissenschaft beschrieben und ist vermutlich ein Neo-Endemit der Flora Mitteldeutschlands. Seine Herkunft und Evolution wird diskutiert (a) nach der neodarwinistischen Selektionstheorie und (b) nach der neogoldschmidtschen Saltationstheorie.
Panicum riparium wurde 2002 als neoindigene Art aus Deutschland neu beschrieben. Die Merkmale der Art werden kritisch untersucht und mit denen von P. capillare verglichen. Eine Karte zeigt erstmals die bislang bekannte Verbreitung von P. riparium in Europa. Es wurden historische Herbarbelege gefunden, die bis in das 18. Jahrhundert zurückreichen. Ein Merkmalsvergleich bestätigt die weitgehende Übereinstimmung mit amerikanischen Pflanzen. Eine taxonomische Klärung der amerikanischen Sippen des P.-capillare-Aggregats lässt keine Zweifel: die Merkmale des P. riparium sind weitgehend identisch mit denen des P. barbipulvinatum NASH. P. riparium ist somit in die Synonymie dieser Art zu stellen.