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The paper presents an additional argument for a specific account of semantic binding: the flat-binding analysis. The argument is based on observations concerning sloppy interpretations in verb phrase ellipsis when the binder is not the subject of the elided VP. In one such case, it is important that one of the binders belong to the domain of the other. This case can be derived from the flat-binding analysis as is shown in the paper, while it is unclear how to account for it within other analyses of semantic binding.
The respiratory chain is composed of protein complexes residing in the inner mitochondrial membrane of eukaryotes or in the cytoplasmic membrane of prokaryotes. This cellular energy converter transforms a redox potential stored in low potential substrates into an electrochemical potential across the respective membrane. Typical respiratory chains contain the complexes I, II, III and IV named according to their sequence in the respiratory chain reaction. Electrons of low potential substrates enter at complex I or II and are passed via complex III to complex IV where they are transferred to oxygen. The transport of electrons between the complexes is mediated by small electron shuttles like quinol or cytochrome c. Two different models describe their exchange either by (1) random collision of freely diffusible electron shuttles and membrane protein complexes or (2) arrangement of the complexes in supercomplexes enabling direct channeling of electron shuttles. In the Gram positive bacterium Corynebacterium glutamicum, the complex III to complex IV electron shuttle cytochrome c is not diffusible but a covalently bound part of the diheme cytochrome subunit QcrC of complex III. Therefore, the complexes III and IV have to form a supercomplex for electron transduction. The aim of this thesis was to purify and characterise this obligatory supercomplex III/IV of C. glutamicum. To gain sufficient biomass of C. glutamicum as starting material for purification, a phosphate buffered minimal medium was developed that enabled yield of total 120 g wet cell mass (38 g dry mass) in 12 L (6×2 L) shaking cultures. The determined conversion factor of glucose into biomass was 0.46 g/g indicating an intact respiratory chain. The yield was increased by bioreactor cultivation to ~690 g wet cell mass (~220 g dry mass) in ~10 L culture volume. A previously described homologous expression system was applied that produces the complex IV subunit CtaD with a fused Strep-tag II to facilitate purification. Affinity purifications using the Strep-tag II affinity to Strep-Tactin resin yielded a mixture of complexes and supercomplexes. Two supercomplex III/IV versions named supercomplex A and B and free complex IV were identified in this mixture by size exclusion chromatography, redox difference spectroscopy and two dimensional polyacrylamide gel electrophoresis including blue native polyacrylamide electrophoresis. The here presented downscaled blue native polyacrylamide electrophoresis method with analysis times of ~1 h enabled efficient screening of factors influencing the stability of supercomplex III/IV. The screening resulted that the integrity of supercomplex III/IV is preserved by using neutral detergents at minimal detergent to protein ratios for solubilisation and low detergent concentrations for purification and storage slightly above the required critical micellar concentration. Furthermore, pH <=7.5 is required for stability of supercomplex III/IV. Large biomass yields enabled upscaling of supercomplex III/IV affinity purification. Application of the identified stability conditions resulted in affinity purified samples free of supercomplex B. The major component supercomplex A was efficiently separated from residual free complex IV by preparative size exclusion chromatography. Concentration of purified supercomplex A by ultracentrifugation resulted in integrity of the supercomplex for several days at 4 °C. Purified supercomplex A contains ten different previously described subunits. The heme content of supercomplex A relative to the protein mass is heme A: 6.0 μmol/g, heme B: 6.5 μmol/g, and heme C: 5.8 μmol/g determined by redox difference spectroscopy and biochemical protein quantification. This indicates an equimolar ratio of complex III and complex IV in supercomplex A. Supercomplex A has quinol oxidase activity that is inhibited by stigmatellin or sodium azide. The turnover number of transferred electrons per complex III monomer is 148 s−1 at 25° C. The homogeneity and stability of the prepared supercomplex A enabled the growth of threedimensional crystals of up to 0.1 mm in length. Their composition of supercomplex A was verified by redox difference spectroscopy of intact crystals and blue native polyacrylamide electrophoresis of dissolved crystals. The crystals diffracted X-rays corresponding to a resolution of ~10 Å. Electron microscopy of negative stained samples revealed the uniform shape of purified supercomplex A particles with dimensions of 22 × 9 nm in the view plane. Combined heme quantification, size determination, determined activity, symmetry considerations, and particle shape indicate that supercomplex A has a central dimer of complex III and two monomers of complex IV on opposite sides. This conformation is functionally reasonable because it provides each complex III monomer with one complex IV monomer as electron acceptor. Therefore, the stoichiometry of supercomplex A is most likely III2IV2. The sensitivity of supercomplex A to detergents indicated a role of phospholipids in its stability. Therefore, a method for phospholipid identification and quantification was developed that is suitable for detergent solubilised crude and purified membrane protein samples. The analysis combines separation of phospholipid classes according to their head group by normal phase high performance liquid chromatography with evaporative light scattering detection. Calibration with external standard allows quantification of phospholipid amount in the range of 0.25-12 μg. The method is verified by analysing the phospholipid content of the well characterised complex III of Saccharomyces cerevisiae. The reduction of its phospholipid content during its purification steps is monitored. The complex III sample purified to crystallisation quality contains the phospholipid content that was also observed in previously reported structures determined by X-ray crystallography. Purified stable supercomplex A from C. glutamicum revealed a large content of bound phospholipids. The main differences between intact supercomplex A and a mixture of potentially disintegrated smaller complexes is that intact supercomplex A has a doubled phosphatidic acid content and an increased phosphatidyl glycerol content. The importance of the small anionic phosphatidic acid for mediation of contacts between complexes in a supercomplex is discussed. The total phospholipid content of stable supercomplex A is sufficient for a complete belt surrounding the supercomplex in the membrane plane. This indicates that also all essential internal phospholipid binding positions are occupied and potentially stabilise supercomplex A.
Purim and parodies
(2008)
Meeting Abstract : Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008 Einleitung: Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom ist die prae- und intraoperative Diagnose nur eingeschränkkt möglich. Immunhistochemische und immuncytologische Marker können hier hilfreich sein. Bei Patienten mit follikulären Karzinomen ist auf mRNA-Ebene eine up-Regulation für qprt (quinolinate-phosphoribosyltransferase) zu beobachten. Material und Methoden: Seit Januar 2004 werden bei Patienten mit prae- und intraoperativem Verdacht auf Schilddrüsenkarzinom, Frischgewebeproben zur Genexpressions-Analyse asserviert. Die so gewonnen Ergebnisse wurden an prospektiv und retrospektiv gewonnenen Präparaten von follikulären Adenomen und follikulären Karzinomen überprüft [Gruppe A]. Bei 20 prospektiven Punktionscytologien mit follikulärer Neoplasie werden aktuell zusätzliche immuncytologische Färbungen auf qprt durchgeführt und mit den nachfolgenden histologischen und immunhistochemischen Ergebnissen der Operationspräparate verglichen. Ergebnisse: Gruppe A (151 Patienten): bei 79 follikulären Adenomen und 72 follikulären Karzinomen wurden immunhistochemische Färbungen auf qprt durchgeführt. Hier zeigten sich 60 der 79 Adenome richtig negativ (76%) und 47 der 72 Karzinome richtig positiv (66%). Dies ergab eine Treffsicherheit zwischen Adenom und Karzinom von 71%. Gruppe B (20 Patienten): Die Ergebnisse der Korrelation zwischen präoperativer Immuncytochemie und postoperativer Diagnose und Immunhistochemie stehen derzeit noch aus. Schlussfolgerung: qprt ist ein immunhistochemischer Marker für follikuläre Schilddrüsenkarzinome mit einer befriedigenden Trennschärfe zwischen Adenom und Karzinom. Zusätzlich stellt qprt möglicherweise einen aussagekräftigen präoperativen immuncytochemischen Marker mit Auswirkung auf OP-Zeitpunkt, OP-Verfahren und OP-Taktik dar.
Die vorliegenden Arbeit analysiert 270 Traumapatienten, die durch das am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt stationierte NEF in den Schockraum der Universitätsklinik eingeliefert wurden. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich von Anfang Januar 2004 bis einschließlich August 2007. Als Grundlage der Studie dient der Vergleich der präklinischen Daten des Notarzteinsatzprotokolls mit den klinischen Daten, die im Schockraum erhoben wurden. Ziel der Studie war es, den Stand der präklinischen Traumaversorgung darzustellen. Eine mögliche Überversorgung sowie eine Unterversorgung soll anhand präklinischer Maßnahmen, wie die Durchführung einer endotrachealen Intubation, die Anlage einer Thoraxdrainage und die prophylaktische Immobilisation der Halswirbelsäule erfasst werden. Insgesamt bestand für 28,1 % der Patienten eine präklinische Intubationsindikation. In internationalen Studien werden Indikationen von 16 % bis 29 % angegeben und somit bestätigt. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der endotrachealen Intubation festzustellen, wurden notwendige Intubationen innerhalb der ersten 15 Minuten im Schockraum analysiert. Nach Einzelfallprüfung zeigt sich, dass 4,5 % der Patienten, die vom NEF in den Schockraum eingeliefert wurden, als unterversorgt bezeichnet werden können. Die rasche Indikation im Schockraum zur Sicherung des Atemwegs mittels endotrachaealer Intubation, ergab sich in mehr als der Hälfte der Fälle (55,6 %) durch eine stark eingeschränkte Vigilanz (GCS<9). Zur Detektion einer hinsichtlich der endotrachealen Intubation bestehenden präklinischen Überversorgung, wurden die am Unfallort zur Intubation führenden Indikationen analysiert. Hierbei zeigte sich, dass nur ein Patient (1,47 %) ohne anerkannte Indikation, nur aufgrund des Unfallmechanismus und der zu erwartenden Verletzungen ohne klinisches Korrelat endotracheal intubiert wurde. Ein Gruppenvergleich von Patienten mit und ohne Intubation zeigte signifikante Unterschiede in Bezug auf die anhand des Injury Severity Scores erhobenen Verletzungsschwere. Die Ergebnisse dieser Studie mit 4,5 % der Patienten, die präklinisch hinsichtlich der Atemwegssicherung unterversorgt und den 1,47 % der Patienten, die überversorgt waren, sind Ausdruck der eher zurückhaltenden Indikationsstellung einer endotrachealen Intubation unter präklinischen Bedingungen unter Berücksichtigung des engen präklinischen Zeitfensters. 12,2 % der Patienten benötigten nach dem Trauma eine Thoraxdrainage. Um eine präklinische Unterversorgung hinsichtlich der Anlage einer Thoraxdrainage zu ermitteln, wurde die Dringlichkeit und die Indikation der im Schockraum gelegten Drainagen beurteilt. Patienten, die innerhalb der ersten 15 Minuten nach Ankunft in der Klinik eine Drainage erhielten, wurden als unterversorgt eingestuft. Per Definition dieser Studie sind 33,3 % der Patienten, die eine Drainage benötigten, unterversorgt, das entspricht 4,1 % vom gesamten Patientenkollektiv. Von diesen Patienten hatten mehr als 90 % auffällige Atemmuster und 54,5 % waren endotracheal intubiert und beatmet. Trotz therapeutischer Maßnahmen, wie die Sauerstoffgabe oder die Intubation, war die periphere Sauerstoffsättigung bei den Unterversorgten in 45,5 % nicht zufriedenstellend (SpO2 < 90 %). In 45,5 % der Fälle war die Traumaursache mit der offensichtlichen Gefahr eines Pneumothorax eine Stichverletzung im Thoraxbereich. Als Ursachen für diese Mängel in der Patientenversorgung sind die eingeschränkten präklinischen diagnostischen Möglichkeiten, die Invasivität der Maßnahme mit den daraus resultierenden Komplikationen und die zeitlich aufwendige, auch für lange Jahre tätige Notärzte seltene Maßnahme der Thoraxdrainagenanlage zu nennen. Die Unsicherheit in Diagnostik und Therapie lassen das präklinische Konzept des „scoop and run“ mit dem sofortigen Transport in die Klinik vorteilhaft erscheinen. Die Ergebnisse der Immobilisation der Halswirbelsäule als prophylaktische Maßnahme, um Sekundärschäden durch Rettung und Transport abzuwenden, zeigen eklatante Mängel in der Patientenversorgung. Mehr als ein Drittel (35,9 %) der Patienten mit aufgrund des Unfallmechanismus klarer Indikation zur Durchführung der Protektion wurden ohne Immobilisation der Halswirbelsäule in die Klinik eingeliefert. Um diese Versäumnisse zu analysieren, erfolgte ein Vergleich der Gruppe mit und ohne HWS-Protektion. Patienten, die eine HWS-Protektion erhielten, hatten anhand des Injury Severity Scores erhoben signifikant schwerere und multiplere Verletzungen als Patienten ohne Protektion. Unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus führten Stürze aus größer Höhe und Verkehrsunfälle häufiger zur Anwendung einer Zervikalstütze als Stürze aus geringer Höhe. Die Vigilanz hatte hingegen keinen Einfluss auf die Häufigkeit der HWS-Immobilisation, obwohl der bewusstlose Traumapatient eine relativ eindeutige Indikation darstellt. Von den 270 Patienten dieser Studie haben sich 2,9 % eine Verletzung der Halswirbelsäule zugezogen, davon 0,37 % mit einer instabilen Fraktur in diesem Bereich. Da Frakturen der Wirbelsäule sich häufig nicht aus der präklinischen eingeschränkten Diagnostik ergeben, ist es dringend erforderlich, unter Berücksichtigung des Unfallmechanismus und der Umstände am Unfallort, Sekundärschäden durch die Anlage eine Zervikalstütze abzuwenden. Um einen Vergleich mit anderen Kliniken zu ermöglichen, wurden Patientenkollektiv und Einsatzaufkommen analysiert. Hier zeigt sich eine Dominanz der männlichen Traumapatienten in der Altersgruppe der Berufstätigen, wie sie in anderen Traumazentren beschrieben wird. Auch der jahreszeitliche Verlauf mit einer Häufung der Traumapatienten in den Sommermonaten und ein typischer zirkadianer Rhythmus, die das Verkehrsaufkommen und das Freizeitverhalten der Bevölkerung wiederspiegeln, zeigt, dass von einem repräsentativen Patientenkollektiv ausgegangen werden kann. Der größte Anteil der Patienten hatte hinsichtlich der Traumaursache einen Unfall im Straßenverkehr (41,5 %), gefolgt von Stürzen aus unterschiedlichen Höhen (36,7 %). Gewalttaten mit einem Anteil von knapp 12 % als Traumaursache spiegeln das Patientenkollektiv einer Großstadt wie Frankfurt am Main wieder. Zur Objektivierung der Ergebnisqualität der präklinischen Patientenversorgung wurde der Mainz Emergency Evaluation Score (MEES) erhoben. Entsprechend ihrem Ausgangszustand konnten 87 % der Patienten stabil oder mit einem entsprechen dem MEES verbesserten Zustand der Vitalparameter in die Klinik transportiert werden. Maßnahmen wie die suffiziente Analgesie und Verbesserungen im Bereich der Atmung durch Sauerstoffgabe und endotracheale Intubation sind dafür wesentlich verantwortlich. Die präklinische Patientenversorung und die Struktur des Rettungswesens in Deutschland genießt international einen herausragenden Ruf. Dennoch konnten Defizite in der Erkennung und Behandlung von Traumapatienten festgestellt und in dieser Studie bestätigt werden. Um diese Defizite langfristig beheben zu können, sollte ein kontinuierliches Qualitätsmanagement implementiert werden. Auf eine Verbesserung der Dokumentationscompliance in der präklinischen Phase sollte geachtet werden, um eine Qualitätsbewertung regelhaft durchführen zu können. Kontinuierliche Schulungsmaßnahmen und regelmäßiges Training durch Simulation von Notfallsituationen sollten das notwendige Wissen praxisnah vermitteln und vertiefen. Simulationstraining, wie es im „Frankfurter Institut für Notfallmedizin und Simulation (FINeST)“ angeboten wird und Schulungsprogramme mit neuen Lernkonzepten müssen regelmäßig angeboten und ausgebaut werden, um die hohe Qualität des Rettungsdienstes in Deutschland zu sichern und weiter zu verbessern.
Strong perturbations of the Arctic stratosphere during the winter 2002/2003 by planetary waves led to enhanced stretching and folding of the vortex. On two occasions the vortex in the lower stratosphere split into two secondary vortices that re-merged after some days. As a result of these strong disturbances the role of transport in and out of the vortex was stronger than usual. An advection and mixing simulation with the Chemical Lagrangian Model of the Stratosphere (CLaMS) utilising a suite of inert tracers tagging the original position of the air masses has been carried out. The results show a variety of synoptic and small scale features in the vicinity of the vortex boundary, especially long filaments peeling off the vortex edge and being slowly mixed into the mid latitude environment. The vortex folding events, followed by re-merging of different parts of the vortex led to strong filamentation of the vortex interior. During January, February, and March 2003 flights of the Russian high-altitude aircraft Geophysica were performed in order to probe the vortex, filaments and in one case the merging zone between the secondary vortices. Comparisons between CLaMS results and observations obtained from the Geophysica flights show in general good agreement. Several areas affected by both transport and strong mixing could be identified, allowing explanation of many of the structures observed during the flights. Furthermore, the CLaMS simulations allow for a quantification of the air mass exchange between mid latitudes and the vortex interior. The simulation suggests that after the formation of the vortex was completed, its interior remaind relatively undisturbed. Only during the two re-merging events were substantial amounts of extra-vortex air transported into the polar vortex. When in March the vortex starts weakening additional influence from lower latitudes becomes apparent in the model results. In the lower stratosphere export of vortex air leads only to a fraction of about 5% polar air in mid latitudes by the end of March. An upper limit for the contribution of ozone depleted vortex air on mid-latitude ozone loss is derived, indicating that the maximum final impact of dilution is on the order of 50%.
Motivated by the prominent role of electronic limit order book (LOB) markets in today’s stock market environment, this paper provides the basis for understanding, reconstructing and adopting Hollifield, Miller, Sandas, and Slive’s (2006) (henceforth HMSS) methodology for estimating the gains from trade to the Xetra LOB market at the Frankfurt Stock Exchange (FSE) in order to evaluate its performance in this respect. Therefore this paper looks deeply into HMSS’s base model and provides a structured recipe for the planned implementation with Xetra LOB data. The contribution of this paper lies in the modification of HMSS’s methodology with respect to the particularities of the Xetra trading system that are not yet considered in HMSS’s base model. The necessary modifications, as expressed in terms of empirical caveats, are substantial to derive unbiased market efficiency measures for Xetra in the end.
The seasonality of transport and mixing of air into the lowermost stratosphere (LMS) is studied using distributions of mean age of air and a~mass balance approach, based on in-situ observations of SF6 and CO2 during the SPURT (Spurenstofftransport in der Tropopausenregion, trace gas transport in the tropopause region) aircraft campaigns. Combining the information of the mean age of air and the water vapour distributions we demonstrate that the tropospheric air transported into the LMS above the extratropical tropopause layer (ExTL) originates predominantly from the tropical tropopause layer (TTL). The concept of our mass balance is based on simultaneous measurements of the two passive tracers and the assumption that transport into the LMS can be described by age spectra which are superposition of two different modes. Based on this concept we conclude that the stratospheric influence on LMS composition is strongest in April with tropospheric fractions (α1) below 20% and that the strongest tropospheric signatures are found in October with (α1 greater than 80%. Beyond the fractions, our mass balance concept allows to calculate the associated transit times for transport of tropospheric air from the tropics into the LMS. The shortest transit times (<0.3 years) are derived for the summer, continuously increasing up to 0.8 years by the end of spring. These findings suggest that strong quasi-horizontal mixing across the weak subtropical jet from summer to mid of autumn and the considerably shorter residual transport time-scales within the lower branch of the Brewer-Dobson circulation in summer than in winter dominates the tropospheric influence in the LMS until the beginning of next year's summer.
Die weltweit steigende Teilnehmerzahl bei Volks- und Marathonläufen zeigt, dass sich das Langstreckenlaufen in den letzten Jahren zum Volkssport entwickelt hat [Merz, 2004]. Das Streben vieler Freizeitläufer, außergewöhnliche sportliche Leistungen zu erbringen und beim Marathon an die eigenen Grenzen zu stoßen, birgt jedoch auch die Gefahr von Überlastungsreaktionen und Verletzungen besonders des Kniegelenks [Hohmann et al., 2005]. In welchem Maße die Belastungen beim Langstreckenlaufen physiologische Grenzen überschreiten und damit den hyalinen Gelenkknorpel schädigen sowie die Gonarthroseentstehung begünstigen, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Ziel unserer Studie war es, den hyalinen Knorpel im Kniegelenk zu quantifizieren (Knorpelvolumen und -dicke), um auf dieser Grundlage Rückschlüsse auf ein möglicherweise erhöhtes Arthroserisiko bei Marathonläufern ziehen zu können. Zu diesem Zweck erfolgte die Untersuchung aller Probanden, mit einem weit verbreiteten MRT-Gerät (1.5 T Magnetom Symphony, Siemens). Spezielle MRT-Sequenzen (qMRT) in Kombination mit digitalen Bildbearbeitungsprogrammen ermöglichen eine exakte drei-dimensionale Analyse der quantitativen Knorpelparameter Volumen und mittlerer Dicke im Kniegelenk. Bei den Wettkampfanfängern (5 Frauen und 6 Männer; 39.5 ± 4.8 Jahre; 75.9 ± 18.2 kg; BMI 25.1 ± 3.5 kg/m2) erfolgten die MRT-Messungen zu Beginn ihrer sechsmonatigen Vorbereitung auf den Frankfurt-Marathon und in den ersten Tagen nach dem Rennen. Die durchschnittliche Laufleistung der Marathon-Debütanten, die im Schnitt seit 3 Jahren freizeitmäßig joggten, lag bei 34 km/Woche während des sechsmonatigen Marathontrainings. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer (12 Männer; 37.9 ± 7.4 Jahre; 75.2 ± 5.4 kg; BMI 23 ± 1.3 kg/m2) wurden vor und nach einem Trainings- und Wettkampfjahr untersucht, in dem sie ein durchschnittliches Laufpensum von 67 km pro Woche absolvierten. Eine validierte T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit Wasseranregungstechnik (FLASH: TR = 49 ms, TE = 10.3 ms, FA = 30°, Auflösung = 0.156 mm x 0.156 mm, Schichtdicke 1.5 mm, Matrix = 512 Pixels x 512 Pixels, Bildausschnitt [FOV] = 160 mm x 160 mm) diente zur Akquisition koronarer Datensätze des femoralen und tibialen Knorpels (jeweils laterales und mediales Kompartiment) und transversaler Datensätze des patellaren Gelenkknorpels. Nach manueller Segmentierung und 3D-Rekonstruktion erfolgte die Analyse der quantitativen Knorpelparameter. Die Veränderungen von Knorpelvolumen und mittlerer Knorpeldicke im Zeitverlauf wurden prozentual dargestellt und die Signifikanz mittels gepaartem T-Test berechnet. Bei den Wettkampfanfängern zeigte sich keine signifikante Reduktion der Knorpeldicke oder des Knorpelvolumens, lediglich am lateralen Femur war eine signifikante Reduktion von Knorplvolumen (-3.2 ± 3.0 %, p = 0.012) und mittlerer Knorpeldicke (-1.7 ± 1.6 %, p = 0.010) zu finden. Da jedoch die Schwankungen vom Knorpelvolumen im Tagesverlauf und nach 50 Kniebeugen größer sind als die prozentualen Veränderungen am lateralen Femur, kann die berechnete signifikante Abnahme nicht als relevanter Knorpelverlust oder -verschleiß interpretiert werden. Die fortgeschrittenen Wettkampfläufer wiesen in keinem der fünf Knorpelkompartimente des Kniegelenks (laterale und mediale Tibia, lateraler und medialer Femur und Patella) eine signifikante Zu- oder Abnahme der Knorpelparameter auf. Die Ergebnisse dieser Studie legen den Schluss nahe, dass die andauernden und hohen axialen Lasten beim Langstreckenlaufen, vom Kniegelenksknorpel der Marathon-Debütanten und etablierten Wettkampfläufer gut toleriert werden. Insgesamt liefert die quantitative Analyse der Knorpelmorphologie im Kniegelenk keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko der vorzeitigen Arthroseentstehung bei Marathonläufern.
Quantitative analysis of snoRNA association with pre-ribosomes and release of snR30 by Rok1 helicase
(2008)
In yeast, three small nucleolar RNAs (snoRNAs) are essential for the processing of pre-ribosomal RNA—U3, U14 and snR30—whereas 72 non-essential snoRNAs direct site-specific modification of pre-rRNA. We applied a quantitative screen for alterations in the pre-ribosome association to all 75 yeast snoRNAs in strains depleted of eight putative helicases implicated in 40S subunit synthesis. For the modification-guide snoRNAs, we found no clear evidence for the involvement of these helicases in the association or dissociation of pre-ribosomes. However, the DEAD box helicase Rok1 was required specifically for the release of snR30. Point mutations in motif I, but not in motif III, of the helicase domain of Rok1 impaired the release of snR30, but this was less marked than in strains depleted of Rok1, and resulted in a dominant-negative growth phenotype. Dissociation of U3 and U14 from pre-ribosomes is also dependent on helicases, suggesting that release of the essential snoRNAs might differ mechanistically from release of the modification-guide snoRNAs. Keywords: ribosome biogenesis; RNA helicase; snoRNA
Quantitative approaches to linguistic variation in IRC : implications for qualitative research
(2008)
Qualitative analysis of code choice, code switching, and language style in Internet Relay Chat (IRC) can shed light on functional-pragmatic aspects of the use of different linguistic varieties. However, in a qualitative analysis, the status of varieties within a channel or for a single chatter can only be guessed at. Moreover, qualitative research on linguistic variation in IRC often fails to generalize its findings due to a restricted database or a restricted view of a database. This article introduces an approach that allows for embedding of qualitative research within a quantitative research design. The quantitative method presented here enables general statements to be made about the use of varieties or the usage of certain chatters in a chat channel. The approach is exemplified with data from Swiss IRC channels, in which Swiss German dialects and standard German are used side by side. A large corpus is analyzed for static and dynamic aspects of dialect share. It is argued that this quantitative approach can provide a background for qualitative analysis and facilitate the selection process of relevant data required for qualitative analysis.
Wie aus den bisherigen Ausführungen hervorgeht, bezieht sich das Islamische Recht auf Quellen, die in ihrer Rangordnung unterschiedlich eingestuft werden. Der Koran nimmt im Vergleich zu den anderen Quellen zweifelsohne die höchste Stellung ein. Seine rechtsrelevanten Verse sind bei allen rechtlichen Entscheidungen für die Rechtswissenschaftler unumstrit-ten der wichtigste Referenzpunkt. Die sunna ist nach dem Koran die zweitwichtigste Quelle des Islamischen Recht. Sie spielt bei der Auslegung des Koran sowie für Themen, die im Koran nicht behandelt werden, eine herausragende Rolle sowohl für das Islamische Recht als auch für die anderen Disziplinen des Islam. Auch die Bedeutung von igma (Konsens) und qiyas (Analogieschluss) als zwei weitere Hauptquellen des Islamischen Rechts sollte an dieser Stelle nicht unerwähnt bleiben. Neben diesen primären verleihen die sekundären, also abgeleiteten, Quellen istihsan, istishab, istislah (al-masalih al-mursala), saru man qablana, urf und ada dem Islamischen Recht eine große Vielfalt und Flexibilität. Der mit einer Rechtsfrage betraute Islamrechtswissenschaftler wird stets versuchen, die geeignete Entscheidung ausgehend von diesen Quellen und unter Berücksichtigung ihres jeweiligen Stellenwerts zu finden.
Kaum ein anderer Film als Quentin Tarrantinos Kill Bill in seinen zwei Teilen aus den Jahren 2003 und 2004 hat so sehr Eingang gefunden in die Alltagskultur – jedenfalls in meine Alltagskultur. Seit ich die Fünf-Punkte-Pressur-Herzexplosions-Technik (Five Point Palm Exploding Heart Technique) beherrsche, fällt es mir wesentlich leichter, soziale Konflikte zu bewältigen, seit ich ein Küchenmesser von Hattori Hanzo besitze, das übrigens nicht den Sicherheitsbedingungen des internationalen Flugverkehrs unterliegt, kommen keine Vertreter mehr an meine Haustür, und seit ich einen gelben Lederanzug wie Uma Thurman habe, hat sich mein Weg zur Uni doch erheblich beschleunigt. Ich erzähle Ihnen das nur, weil ich von Ihnen eine entsprechende – wie ich das nennen würde – Rezeptionsdisposition erwarte für den heutigen Abend, für den heutigen Film.
Questions on transitivity
(2008)
This handout (it isn’t a paper) presents phenomena and questions, rather than conclusions, related to the concept of transitivity. The idea is to return to these questions at the end of the Workshop to see if we can have a clearer consensus about the best general analysis of phenomena associated with transitivity. Section 2 presents alternative analyses of transitivity and questions about transitivity in three languages I have worked on. Section 3 discusses a few of the different conceptualisations of transitivity that might be relevant to our thinking about the questions related to these languages or that bring up further questions. Section 4 presents some general questions that might be asked of individual languages.
Ein bereits 1965 entdecktes Vorkommen eines Gold-Hahnenfusses am Oberrhein bei Breisach aus der Subsektion Cassubici konnte erneut nachgewiesen werden und wurde als R. pseudocassubicus bestimmt. Die Unterscheidungsmerkmale zu R. cassubicifolius liegen vor allem im Blütenbereich (Verhältnis Staubblatt/Griffelköpfchen) und im Grundblattzyklus. Der einzige deutsche Wuchsort in einem ehemaligen Hartholz-Auenwald ist durch Seltenheit und Sukzession gefährdet.
Rare or threatened vascular plant species of Wollemi National Park, central eastern New South Wales
(2008)
Wollemi National Park (c. 32o 20’– 33o 30’S, 150o– 151oE), approximately 100 km north-west of Sydney, conserves over 500 000 ha of the Triassic sandstone environments of the Central Coast and Tablelands of New South Wales, and occupies approximately 25% of the Sydney Basin biogeographical region. 94 taxa of conservation significance have been recorded and Wollemi is recognised as an important reservoir of rare and uncommon plant taxa, conserving more than 20% of all listed threatened species for the Central Coast, Central Tablelands and Central Western Slopes botanical divisions. For a land area occupying only 0.05% of these divisions, Wollemi is of paramount importance in regional conservation. Surveys within Wollemi National Park over the last decade have recorded several new populations of significant vascular plant species, including some sizeable range extensions. This paper summarises the current status of all rare or threatened taxa, describes habitat and associated species for many of these and proposes IUCN (2001) codes for all, as well as suggesting revisions to current conservation risk codes for some species. For Wollemi National Park 37 species are currently listed as Endangered (15 species) or Vulnerable (22 species) under the New South Wales Threatened Species Conservation Act 1995. An additional 50 species are currently listed as nationally rare under the Briggs and Leigh (1996) classification, or have been suggested as such by various workers. Seven species are awaiting further taxonomic investigation, including Eucalyptus sp. ‘Howes Swamp Creek’ (Doherty 26), known from a single location within the park, and Pultenaea sp. (Olinda) from Dunns Swamp – both these species remain undescribed, but are listed as endangered species. After applying IUCN criteria to the 94 taxa, 2 are considered Critically Endangered; 11 are considered Endangered; 23 are considered Vulnerable; 3 are considered Near Threatened; 19 are considered Data Deficient; and 36 are considered of Least Concern. It is likely that additional highly restricted plant taxa await discovery in remote locations.
Rate effects on aerodynamics of intervocalic stops : evidence from real speech data and model data
(2008)
This paper is a first attempt towards a better understanding of the aerodynamic properties during speech production and their potential control. In recent years, studies on intraoral pressure in speech have been rather rare, and more studies concern the air flow development. However, the intraoral pressure is a crucial factor for analysing the production of various sounds.
In this paper, we focus on the intraoral pressure development during the production of intervocalic stops.
Two experimental methodologies are presented and confronted with each other: real speech data recorded for four German native speakers, and model data, obtained by a mechanical replica which allows reproducing the main physical mechanisms occurring during phonation. The two methods are presented and applied to a study on the influence of speech rate on aerodynamic properties.
While in large clinical laboratories the implementation of total laboratory automation is continuously proceeding, this concept is mostly not suitable for small- and middle-sized laboratories or for testing laboratories of blood donation services due to costs and required space. For these facilities, however, a rational level of automation can be achieved by the installation of stand-alone work cells for pre-analytical and selected analytical processes. In this review, the features of some automated pre-analytical sample processing systems and automated systems for the serological testing for infectious diseases are described exemplarily and compared with each other. The major advantages of automated systems, compared to a solely manual workflow, are described. Essential factors which have to be considered for making the choice for an appropriate automated system are pointed out.
Bruchstückhaft und enigmatisch gibt sich Kleists unermüdlich erforschtes Textstück "Über das Marionettentheater". Kleists Text ist gekennzeichnet durch wenig kohärente Passagen, durch verwirrende An- und Zusammenschlüsse, durch Risse innerhalb der Narration, durch dezentrierte, verwundete, fragmentierte, ersatzstückhafte, maschinenhafte Körper (der "Dornauszieher", die Marionetten, die Figuren aus Prothesen) oder durch Figuren, die die Grenzen des 'Menschlichen' aufbrechen, wie zum Beispiel der fechtende Bär. Die Komplexität des Textes wird unter anderem darüber beschrieben, dass er, wie z.B. William Ray herausstellt, zu viel bedeutet. Dieser Befund ergibt sich nicht zuletzt daraus. dass der Text eine große Zahl an wissenschaftlichen Feldern und Themen berührt, wie zum Beispiel "aesthetics, theology, the mechanics of marionettes, history, consciousness, affectation, the self, and the Fall". Was diese Felder dabei leitmotivisch durchzieht, ist der Bezug auf den Körper.
Die folgenden Überlegungen gelten dem Zusammenwachsen von räumlichen und rechtlichen Vorstellungen im frühmittelalterlichen Sachsen. Es soll dabei weniger um die Übertragung fränkischer Konzeptionen gehen als darum, wie die Sachsen selbst als Folge ihrer Integration in das christliche Reich eine Vorstellung entwickelten, den ihnen eigenen Raum mit einem Recht zu verbinden, das selbst Ergebnis dieser Niederlage war. Um diesen Prozess zu verfolgen, ist es nötig, auf die wichtigsten Interpretationen der Unterwerfung Sachsens durch die Historiographie des 9. Jahrhunderts zu schauen. ...
The content of this book will explain A For various reasons Europeans and Germans left their Homeland. B How they travelled in groups and individually. C How they landed in South Australia. D The Newcomers reception in a British colony. E The treatment they received in Australia. F What the Germans and Europeans achieved in Australia.
Ferrocenbasierte Polymere stellen interessante Verbindungen dar. Sie weisen herausragende optische und/oder elektronische Eigenschaften auf, die sich auf die redoxaktiven Eisenionen sowie die kooperativen Effekte entlang des Polymerstrangs zurückführen lassen. Befindet sich Ferrocen in der Hauptkette und sind die Ferrocenbausteine jeweils über ein einzelnes Atom miteinander verbunden, so ist dieses Brückenelement maßgebend für die substanzspezifischen Merkmale des Makromoleküls. Während bereits effiziente Syntheserouten bekannt sind, auf denen sich Atome der Gruppen 14 bis 16 in die Brücke einführen lassen, bereitet die Synthese borverbrückter Poly(ferrocenylene) große Schwierigkeiten. Gerade diese Stoffklasse wäre aber besonders attraktiv, da Boratome sowohl dreifach als auch vierfach koordiniert vorliegen können und über diese Eigenschaft das Ausmaß der elektronischen Wechselwirkungen entlang des Polymerrückgrats ebenso wie die Struktur des Makromoleküls gezielt beeinflussbar ist. Vor diesem Hintergrund galt es im Rahmen der vorliegenden Arbeit, chemisch stabile Poly(ferrocenylene) mit tetrakoordinierten anionischen Boratbrücken darzustellen. Als Grundlage diente die Adduktbildung zwischen lewissauren 1 ,1'-fc(BRz)zDerivaten und dem lewisbasischen doppelt deprotonierten Ferrocen 1,1 '-fcLi2 x 2/3 TMEDA. Frühere Untersuchungen an BMez-verbrückten di- (35) und tri nuklearen (36) Ferrocenkomplexen haben gezeigt, dass diese Verbindungen extrem empfindlich gegenüber Luft und Feuchtigkeit sind. Auch mussten cyclovoltammetrische Messungen an 35 bzw. 36 bei tiefen Temperaturen (-78 Oe) durchgeführt werden, um zu verhindern, dass es zu einer Zersetzung der Moleküle im Zuge der Fe{fI)Oxidation kam. Im Rahmen dieser Arbeit sind Systeme dargestellt worden, bei denen die labilen BMe2-Gruppen durch BPh2- bzw. Borafluorenylbrücken ersetzt sind. An mononuklearen Verbindungen konnten (Diphenylboryl)ferrocen 57, 1, 1'MBis(diphenylboryl) ferrocen 58 und 9-Ferrocenyl-9-borafluoren 61 isoliert und voIlständig charakterisiert werden (Abb. 53). ....
Mit der Abwendung von Norm- und Regelpoetiken […] wird der Weg frei für individuell-besondere, dezidiert anti-systematische Reflexionen über Literatur. Im 20. Jahrhundert ist es für die Mehrzahl der Schriftsteller selbstverständlich, das eigene literarische Schaffen theoretisch-reflektierend zu begleiten. Oft knüpft sich die poetologische Reflexion an persönliche Geschichten über Erlebnisse und Erfahrungen des Schriftstellers, unbeschadet der sogenannten poststrukturalistischen Totsagung des Autors (vielfach allerdings in direkter oder indirekter Reaktion auf diese). Erinnert sei an Uwe Johnsons „Begleitumstände“, an Peter Härtlings „Finden und Erfinden“, an Peter Bichsels „Der Leser, Das Erzählen“, an Hermann Lenz' „Leben und Schreiben“ als einige Vorlesungsreihen aus der Folge der Frankfurter Poetikvorlesungen, die hier stellvertretend für viele andere stehen können. Erscheint vielen Autoren das eigene Œuvre als nachhaltig durch persönliche Erfahrungen geprägt, so ist es nur folgerichtig, wenn Auskünfte über dieses Œuvre sich mit Berichten über eigene Erlebnisse verbinden. […] Zwischen Autobiographie und Fiktion bestehe allenfalls eine fließende Grenze, so […] Hermann Lenz in seiner (programmatisch betitelten) Vortragsfolge „Leben und Schreiben“; entsprechend sei das Schreiben über die Genese der eigenen Fiktionen reflexive Selbstdarstellung. Die Vortragssituation wird zur Spiegelfläche, auf der das Gesicht des Schriftstellers erscheint. Aber was für ein Gesicht ist das?
Refoel Bal-Mashgiekh
(2008)
Reforming the African Public Sector: Retrospect and Prospectsis an in-depth and wide-ranging review of the available literature on African public sector reforms. It illustrates several differing country experiences to buttress the main observations and conclusions. It adopts a structural/institutional approach which underpins most of the reform efforts on the continent. To contextualize reform of the public sector and understand its processes, dynamics and intricacies, the book examines the state and state capacity building in Africa, especially when there can be no state without an efficient public sector. In addition, the book addresses a number of theories such as the new institutional economics, public choice and new public management, which have in one way or another influenced most of the initiatives implemented under public sector reform in Africa. There is also a survey of the three phases of public sector reform which have emerged and the balance sheet of reform strategies, namely, decentralization, privatization, deregulation, agencification, co-production and public-private partnerships. It concludes by identifying possible alternative approaches such as developing a vigorous public sector ethos and sustained capacity building to promote and enhance the renewal and reconstruction of the African public sector within the context of the New Partnerships for Africa's Development (NEPAD), good governance and the Millennium Development Goals (MDGs).
Reggie-1 (flotillin-2) and reggie-2 (flotillin-1) are membrane microdomain proteins which are associated with the membrane by means of acylation. They influence different cellular signaling processes, such as neuronal, T-cell and insulin signaling. Upon stimulation of the EGF receptor, reggie-1 becomes phosphorylated and undergoes tyrosine 163 dependent translocation from the plasma membrane to endosomal compartments. In addition, reggie-1 was shown to influence actindependent processes. Reggie-2 has been demonstrated to affect caveolin- and clathrin-independent endocytosis. Both proteins form homo- and hetero-oligomers, but the function of these oligomers has remained elusive. Moreover, it has not been clarified if functions of reggie-1 are also influenced by reggie-2 and vice versa. The first aim of the study was to further investigate the interplay and the heterooligomerization of reggie proteins and their functional effects. Both reggie proteins were individually depleted by means of siRNA. In different siRNA systems and various cell lines, reggie-1 depleted cells showed reduced protein amounts of reggie-1 and reggie-2, but reggie-2 knock down cells still expressed reggie-1 protein. The decrease of reggie-2 in reggie-1 depleted cells was only detected at protein but not at mRNA level. Furthermore, reggie-2 expression could be rescued by expression of siRNA resistant wild type reggie-1-EGFP constructs, but not by the soluble myristoylation mutant G2A. This mutant was also not able to associate with endogenous reggie-1 or reggie-2, which demonstrates that membrane association of reggie-1 is necessary for hetero-oligomerization. In addition, fluorescence microscopy studies and membrane fractionations showed that correct localization of overexpressed reggie-2 was dependent on co-overexpressed reggie-1. Thus, hetero-oligomerization is crucial for membrane association of reggie-2 and for its protein stability or protein expression. Moreover, the binding of reggie-2 to reggie-1 required tyrosine 163 of reggie-1 which was previously shown to be important for endosomal translocation of reggie-1. Since reggie-2 was implicated to function in clathrin- and caveolin-independent endocytosis pathways, the effect of reggie-2 depletion on reggie-1 endocytosis was investigated. Indeed, reggie-1 was dependent on reggie-2 for endosomal localization and EGF-induced endocytosis. By FRET-FLIM analysis it could be shown that reggie heterooligomers are dynamic in size or conformation upon EGF stimulation. Thus, it can be concluded that reggie proteins are interdependent in different aspects, such as protein stability or expression, membrane association and subcellular localization. In addition, these results demonstrate that the hetero-oligomers are dynamic and reggie proteins influence each other in terms of function. A further aim was the characterization of reggie-1 and reggie-2 function in actindependent processes, where so far only reggie-1 was known to play a role. Depletion of either of the proteins reduced cell migration, cell spreading and the number of focal adhesions in steady state cells. Thus, also reggie-2 affects actin-dependent processes. Further investigation of the focal adhesions during cell spreading revealed that depletion of reggie-1 displayed different effects as compared to reggie-2 knock down. Reggie-1 depleted cells had elongated cell-matrix-adhesions and showed reduced activation of FAK and ERK2. On the other hand, depletion of reggie-2 resulted in a restricted localization of focal adhesion at the periphery of the cell and decreased ERK2 phosphorylation, but it did not affect FAK autophosphorylation. Hence, reggie proteins influence the regulation of cell-matrix-adhesions differently. A link between reggie proteins and focal adhesions is the actin cross-linking protein -actinin. The interaction of -actinin with reggie-1 could be verified by means of co-immunoprecipitations and FRET-FLIM analysis. Reggie-1 binds -actinin especially in membrane ruffles and in other locations where actin remodeling takes place. Moreover, -actinin showed a different localization pattern during cell spreading in reggie-1 depleted cells, as compared to the control cells. These results provide further insights into the function of both reggie proteins. Their interplay and hetero-oligomerization was shown to be crucial for their role in endocytosis. In addition, both reggie proteins influence actin-dependent processes and differentially affect focal adhesion regulation.
The reggie protein family consists of two homologous members, reggie-1 and reggie-2, also termed flotillin-2 and flotillin-1, respectively, that are ubiquitously expressed and evolutionarily well conserved, suggesting an important but so far ill-defined function. In various cell types, both reggies have been found to be constitutively associated with lipid rafts by means of acylation modifications and oligomerization. Lipid rafts are glycosphingolipid- and cholesterol-rich membrane microdomains which have been implicated in several cellular processes including membrane transport and signal transduction through growth factor receptors. However, the molecular details of these processes are still poorly understood. With the observation that reggies colocalize with activated glycosylphosphatidylinositolanchored proteins (GPI-APs) and Fyn kinase in rafts, a role for these proteins in signaling events has been suggested. In agreement with that, we have previously shown that reggie-1 becomes multiply tyrosine phosphorylated by Src kinases in response to epidermal growth factor (EGF) stimulation, pointing to a function for reggie-1 in growth factor signaling. Furthermore, overexpression of reggie-1 enhances spreading on fibronectin substrate in a tyrosine-dependent manner, thus revealing a role for reggie-1 in regulation of actin cytoskeleton through growth factor receptors. Due to the similarity shared by reggie proteins at amino acid level and to their ability to form hetero-oligomeric complexes, the first aim of this study was to analyze the putative tyrosine phosphorylation of reggie-2 in growth factor stimulated cells. Similarly to reggie-1, reggie-2 was found to be multiply tyrosine phosphorylated by Src kinase and to exist in a molecular complex with Src, with the degree of co-immunoprecipitation dependent on the activity of Src. Recent studies from us have also shown that administration of EGF results in the endocytosis of reggie-1 from the plasma membrane into endosomes, which is in line with a proposed role for reggies in membrane trafficking processes. In order to characterize in detail the endocytic mechanism that mediates the uptake of reggie-1, the dependency of reggie-1 endocytosis on clathrin and dynamin was investigated by means of overexpressing a variant form of Eps15 or a dominant negative form of dynamin-2. In either case the translocation of reggie-1 into endosomes in response to EGF was not affected, and this, together with the results that reggie-1 colocalized with cholera toxin (CTX) but not with transferrin receptor (TfnR) during EGF signaling, indicates that reggie-1 is taken up by means of a dynaminindependent, raft-mediated pathway. These findings are very well in line with recent data showing the pathway of entry into cells of reggie-2 as a raft-mediated endocytic pathway. The endocytosis of reggie-2 in response to EGF was also analyzed in this study. Similarly to reggie-1, in growth factor stimulated cells reggie-2 underwent a translocation from the plasma membrane to endosomes where the two reggies were found to colocalize with each other, suggesting that epidermal growth factor signaling might trigger the endocytosis of reggie oligomers. In addition, colocalization with both the late endosomal marker LAMP3/CD63 and epidermal growth factor receptor (EGFR) was detected, again indicating a function for reggies in signal transduction through growth factor receptors. EGFR has been reported to localize in rafts but, although this association is thought to be functional during EGF stimulation, how segregation of EGFR into rafts modulates its endocytosis and signaling is still under debate. Since reggie oligomers have recently been suggested to define a raft subtype, a further aim of this study was to investigate whether the depletion of reggies by means of small interfering RNA could interfere with the signaling and the trafficking through EGFR. Knockdown of reggie-2 resulted in an altered tyrosine phosphorylation of EGFR in response to EGF, while the degree of ubiquitination was not affected. Less efficient phosphorylation of tyrosine residues, especially of those which are docking sites for Grb2 and Shc, led in turn to an impaired activation of p38 and ERK1/2 MAPKs. Depletion of reggie-2 did not affect the early trafficking of activated EGFRs, with receptors being endocytosed and delivered to late endosomes as efficiently as in control cells. This would be in line with the normal degree of ubiquitination observed for EGFR, as ubiquitin moieties have been proposed to represent sorting tags that ensure receptor endocytosis into early endosomes and its proper intracellular trafficking. On the contrary, after prolonged EGF stimulation, depletion of reggie-2 resulted in a decreased downregulation of both receptor-bound ligand and EGFR, and in their accumulation in intracellular vesicles, thus pointing to a role for reggie-2 in the degradative pathway. Taken all together, these data ndicate that the association of EGFR with reggie-microdomains is likely to be important for proper receptor trafficking and signaling.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-18 scheint an einer Vielzahl von Entstehungsprozessen pathologischer Erkrankungen, darunter rheumatoide Arthrits und Artherosklerose, sowie Tumorwachstum und Metastasierungsfähigkeit von Tumoren, beteiligt zu sein. Da die biologische Aktivität der Matrix-Metallo-Proteinase-9 (MMP-9) ebenfalls entscheidenden Einfluss auf die Pathologie dieser Erkrankungen hat, wurden die Auswirkungen von IL-18 auf die MMP-9-Produktion in peripheren Blutmonozyten (PBMC) untersucht. Darüber hinaus richtete sich unser Augenmerk auf die Möglichkeiten einer immunopharmakologischen Intervention mittels anti-Tumor-Nekrose-Faktorα (anti-TNFα) oder IL-10. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die MMP-9-Produktion in PBMC durch IL-18 gesteigert wird. Dabei ist die Potenz von IL-18 bei der Freisetzung von MMP-9 vergleichbar mit derjenigen von TNFα. Durch die Verwendung neutralisierender monoklonaler Antikörper konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von MMP-9 von einer endogenen TNFα-Produktion abhängig ist. Während IL-18 und TNFα die Protease induzieren, ergibt eine Inkubation mit IFNγ keine Effekte auf die Freisetzung von MMP-9 in den PBMC. Die hier beschriebene Induktion von MMP-9 durch IL-18 ließ sich ebenfalls in humanen Vollblutkulturen nachweisen. Das antientzündliche Zytokin IL-10 ist in der Lage, die Sekretion von MMP-9 sowohl aus unstimulierten als auch aus PBMC, die zuvor mit IL-18 inkubiert wurden, konsequent zu unterdrücken. Die Produktion des tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) bleibt von einer Stimulation mit IL-18 unberührt, wohingegen eine Zugabe von IL-10 die Sekretion von TIMP-1 aus PBMC steigert. Die vorliegende Arbeit erweitert somit die proentzündlichen Wirkungsweisen von IL-18 auf PBMC, betont die herausragende Rolle einer intermediären TNFα-Produktion und stellt einen Zusammenhang her zwischen den biologischen Funktionen von IL-18 und der pathologischen Potenz von MMP-9.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden ausgewählte 5’- und 3’-untranslatierte Regionen (UTRs) von mRNAs aus H. volcanii bestimmt. Dieses Datenset wurde verwendet um (1) haloarchaeale UTRs zu charakterisieren, (2) Konsensuselemente für die Transkrikptionsinitiation und -termination zu verifizieren und (3) den Einfluss haloarchaealer UTRs auf die Initiation und Regulation der Translation zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass alle untersuchten Transkripte nichtprozessierte 3’-UTRs mit einer durchschnittlichen Länge von 45 Nukleotiden besitzen. Darüber hinaus konnte ein putatives Transkriptionsterminationssignal bestehend aus einem pentaU-Motiv mit vorausgehender Haarnadelstruktur identifiziert werden. Die Analysen der Regionen stromaufwärts der experimentell bestimmten Transkriptionsstarts führten zur Identifizierung dreier konservierter Promotor Elemente: Der TATA-Box, dem BRE-Element und einem neuen Element an Position -10/-11. Überraschenderweise bestand die TATA-Box nur aus vier konservierten Nukleotiden. Die Untersuchung der UTRs ergab, dass die größte Anteil der haloarchaealen Transkripte keine 5’-UTR besitzt. Falls eine 5’-UTR vorhanden ist, besitzen unerwarteterweise nur 15% der 5’-UTRs aus H. volcanii eine Shine-Dalgarno-Sequenz (SD-Sequenz). Es konnte jedoch gezeigt werden, dass verschiedene native und artifizielle 5’-UTRs ohne SD-Sequenz sehr effizient in vivo translatiert werden. Außerdem hat die Sekundärstruktur der 5’-UTR und die Position struktureller Elemente offenbar einen entscheidenden Einfluss auf die Translatierbarkeit von Transkripten. Die Insertion von Strukturelementen nahe des Startkodons führte zu einer vollkommenen Repression der Translation, während die proximale Insertion des Motivs an das 5’-Ende der 5’-UTR keinen Einfluss auf die Translationsseffizienz hatte. Zusammenfassend kann sowohl der eukaryotische Scanning-Mechanismus als auch die bakterielle Initiation der Translation über die SD-Sequenz für haloarchaeale Transkripte mit 5’-UTR ohne SD-Sequenz ausgeschlossen werden. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Identifizierung eines entsprechenden dritten Mechanismus zur Initiation der Translation in H. volcanii. Eine aktuelle Studie zur globalen Analyse der Translationsregulation zeigte, dass der Anteil translational regulierter Gene in H. volcanii genauso hoch ist wie bei Eukaryoten (Lange et al., 2007). Um die Rolle haloarchaealer UTRs bei der Regulation der Translation zu charakterisieren, wurden die UTRs zweier ausgewählter translationsregulierter Gene untersucht. Es stellte sich heraus, dass nur die Anwesenheit beider UTRs, 5’- und 3’-UTR, zu einer Wachstumsphasen-abhängigen Regulation der Translation führt. Dabei hat die 3’-UTR allein keinen Einfluss auf die Translationseffizienz, während die 5’-UTR die Translationseffizienz in beiden Wachstumsphasen reduziert. Es zeigte sich außerdem, dass die 3’-UTR für die „Richtung“ der Regulation auf Translationsebene verantwortlich ist und putative Strukturelemente möglicherweise in den Regulationsmechanismus involviert sind. Zusammengefasst ergibt sich folgendes Modell der Translationsregulation in H. volcanii: Strukturierte 5’-UTRs führen zu einer Herabsetzung der konstitutiven Translationseffizienz. Dies kann differentiell durch regulatorische Faktoren kompensiert werden, welche spezifische Elemente der 3’-UTR binden. Sowohl natürliche als auch artifizielle Aptamere und allosterische Ribozyme stellen effektive Werkzeuge zur exogen kontrollierten Genexpression dar. Daher wurde die Anwendbarkeit eines Tetracyclin-induzierbaren Aptamers und eines konstitutiven Hammerhead-Ribozyms in H. volcanii untersucht. Es stellte sich allerdings heraus, dass das Aptamer bereits ohne Tetracyclin starke inhibitorische Sekundärstrukturen ausbildet. Als Alternative wurden Reportergenfusionen mit einem selbstspaltenden Hammerhead-Ribozym konstruiert. Die selbstspaltende Aktivität des Hammerhead-Ribozyms in H. volcanii konnte erfolgreich in vivo demonstriert werden, was die Grundlage zur Entwicklung konditionaler Expressionssysteme basierend auf dem Hammerhead-Ribozym in H. volcanii bildet.
Glutamat ist einer der wichtigsten erregenden Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS), der unter anderem metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs) aktiviert. Die Signalübertragung der mGluRs erfolgt indirekt durch Aktivierung intrazellulär gekoppelter heterotrimerer G-Proteine, die daraufhin zelluläre Signalprozesse beeinflussen. Es sind acht verschiedene mGluRs bekannt, die in drei Gruppen gegliedert werden, welche sich in ihrer Lokalisation, ihrer Struktur und ihren pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden. Die hauptsächlich präsynaptisch lokalisierten Gruppe III mGluRs sind an der Regulation der Neurotransmission an exzitatorischen Synapsen beteiligt. Sie fungieren als Autorezeptoren, die rückkoppelnd die Glutamatausschüttung hemmen. Um eine möglichst exakte Übersetzung der extrazellulären Glutamatsignale durch mGluRs zu gewährleisten, muss die Signaltransduktion dieser Rezeptoren sehr genau kontrolliert und reguliert werden. Als Regulatoren der Signalübertragung verschiedener G-Protein gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) haben sich Vertreter der RGS-(Regulators of G protein Signalling)-Proteinfamilie erwiesen. RGS-Proteine können direkten Einfluss auf die Kinetik der Signalübermittlung eines GPCRs nehmen. RGS-Proteine beschleunigen mittels ihrer GAP (GTPase Accelerating Protein)-Funktion die GTP-Hydrolyse, wodurch die Geschwindigkeit der Inaktivierung der Ga-Untereinheit und somit der Signalantwort des GPCRs deutlich erhöht wird. Bis heute wurden mehr als 30 verschiedene RGS-Proteine beschrieben, die alle eine konservierte RGS-Domäne besitzen, die die Bindung an die Ga-Untereinheit des G-Proteins und die GAP-Aktivität vermittelt. Für einige GPCRs wurde bereits eine spezifische und selektive Interaktion sowie Regulation durch bestimmte RGS-Proteine gezeigt. An Gruppe III mGluRs gab es bisher keine einschlägigen Untersuchungen, außer am in der Retina exprimierten mGluR6, der jedoch einen Sonderfall innerhalb dieser Rezeptorgruppe darstellt. Deshalb sollte in dieser Dissertation untersucht werden, ob Gruppe III mGluRs, mit besonderem Augenmerk auf eine der zwei bekannten Spleißvarianten des mGluR7 (mGluR7a), durch ein oder auch mehrere Mitglieder der RGS-Familie reguliert werden können. Zwei Vertreter der RGS-Protein Familie, RGS3 und RGS4, die beide im Gehirn exprimiert werden, wurden als potentielle Kandidaten ausgewählt. Biochemische Interaktionsanalysen dieser Dissertation zeigten, dass sowohl RGS3 als auch RGS4 direkt an mGluR7a binden. Die Bindung zwischen mGluR7a und RGS3 bzw. RGS4 war in Abwesenheit von Ca2+ deutlich verstärkt. Da Calmodulin (CaM) in Anwesenheit von Ca2+ sowohl an mGluR7a als auch an RGS3 und RGS4 bindet, wurde postuliert, dass gebundenes Ca2+/CaM ein räumliches Hindernis für die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und RGS-Protein darstellen könnte. Die Daten dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die Bindung von Ca2+/CaM an den C-Terminus des mGluR7a die Interaktion zwischen dem Rezeptor und RGS4 abschwächt. Ein physiologischer Effekt der beiden RGS-Proteine auf die mGluR7a-vermittelte Signalübermittlung wurde zunächst in transfizierten HEK-Zellen nachgewiesen. Hierzu wurde die Signalantwort des mGluR7a in An- und Abwesenheit von RGS3 oder RGS4 durch Bestimmung der Menge der sekundären Botenstoffe gemessen und verglichen. RGS3 sowie RGS4 beschleunigten in diesem System durch ihre GAP-Aktivität die GTP-Hydrolyse an der Ga-UE und damit die Inaktivierung der Signaltransduktion des Rezeptors. Mittels hochauflösender Elektronenmikroskopie konnte gezeigt werden, dass RGS3 und RGS4 wie auch mGluR7a in vivo an der präsynaptischen Membran kortikaler Maus-Neuronen zu finden sind. Da die Proteine in den Nervenzellen kolokalisieren, sollte die Interaktion und Regulation, die in vitro nachgewiesen wurde, auch in vivo möglich sein. Ein in vivo-Nachweis des regulatorischen Effektes von RGS4 auf die Signaltransduktion der Gruppe III mGluRs bzw. des mGluR7a erfolgte durch Vergleich der Signalantworten dieser Rezeptoren in kultivierten kortikalen Neuronen aus Wildtyp- und RGS4-defizienten Mäusen. Mit dem Gruppe III mGluR-spezifischen Agonisten L-AP4 konnte im Vergleich zu den Wildtyp-Neuronen keine Antwort der mGluRs in den RGS4-defizienten Nervenzellen gemessen werden. Diese Daten lassen den Schluss zu, dass die Signalübermittlung der Gruppe III mGluRs bzw. des mGluR7a ohne das RGS4-Protein nicht korrekt ablaufen kann. Zusammenfassend kann mit den Daten der vorliegenden Arbeit das bereits bestehende Modell eines mGluR7a-Signalkomplexes erweitert werden: Dabei bildet der Rezeptor bereits vor Stimulation durch einen Agonisten einen Komplex mit dem G-Protein und nachgeschalteten Effektoren, die durch den Rezeptor beeinflusst werden. Durch eine solche lokale Organisation funktionell zusammengehöriger Proteine, die die Initiation (wie das G-Protein) und Termination (wie die RGS-Proteine) der Signaltransduktion bewirken, wird eine schnelle und feinregulierte Signalübermittlung gewährleistet.
In this thesis I have investigated the regulation of eicosanoid synthesizing-enzymes by cannabinoid receptor agonists. Rat renal mesangial cells were used as a model system. I could show that all three (CB1, CB2, and GPR55) cannabinoid receptors are expressed on the mRNA level in rat renal mesangial cells – but with differing expression profiles. The CB1 and GPR55 receptors are expressed in comparable amounts, whereas the CB2 receptor is considerably less expressed than the CB1 and the GPR55 receptors. Furthermore I could show that stimulation of renal mesangial cells with CB1 receptor agonists, such as R(+)MA or ACEA, increased IL-1β-induced cPLA2, sPLA2-IIa, and COX2 protein and mRNA expression which subsequently led to an enhanced IL-1β-induced PGE2 formation. Additionally, the IL-1β- induced sPLA2-IIa promoter activity was also increased by CB1 receptor stimulation. Besides the modulated expression of the eicosanoid synthesizing enzymes, I could show that CB1 agonists also led to an increase of IL-1β-induced iNOS expression and subsequent NO formation. In contrast, stimulation with CB2 selective agonists led to a decrease in IL-1β- induced sPLA2-IIa protein expression and PGE2 formation. Accordingly, the IL-1β-induced sPLA2-IIa promoter activity was also reduced by CB2 receptor agonists. IL-1β-induced iNOS expression and subsequent NO formation were not influenced by CB2 recptor activation. Matching the results I obtained with CB1 receptor agonists on IL-1β-induced PGE2 formation, I could observe an increased cPLA2 protein and mRNA expression with a subsequent increase in IL-1β-induced PGE2 formation by GPR55 stimulation. Stimulation with THC, an unselective CB agonist, increased the IL-1β-induced sPLA2-IIa protein expression and subsequently led to an enhanced IL-1β-induced PGE2 formation. Subjecting the cells to higher THC concentrations surprisingly led to a reduction of the IL-1b-induced sPLA2-IIa protein expression and PGE2 formation. A possible explanation may be the differential expression of the three CB receptors. At low concentrations THC may predominantly activate CB1 and GPR55 and with increasing concentration CB2 receptors may also be activated, slightly reversing the enhancing effect. Moreover, I could show that the CB1 receptor stimulation mediated phosphorylation and hence the activation of ERK1/2 MAPK. Additionally to ERK1/2, there was also a phosphorylation and activation of NFkB observed by CB1 receptor stimulation. In my thesis I could show for the first time that PPARα was activated by IL-1β in rMC. The IL-1β-induced PPARα promoter activity was completely inhibited by addition of the CB2 receptor agonist, JWH015. These findings were confirmed by inhibition of the IL-1β-induced PGE2 formation by a PPARα antagonist (MK-886). In summary, I could show that activation of CB1 receptors in our system led to a worsening of an inflammatory condition, whereas activation of the CB2 receptors led to the complete opposite; namely a reduction of the inflammatory response by reducing the sPLA2-IIa expression and PGE2 formation. GPR55 activation did not display any alteration of inflammatory conditions, since the classical inflammatory pathway was not influenced.
The moderate halophile Halobacillus halophilus is the paradigm for chloride dependent growth in prokaryotes. Recent experiments shed light on the molecular basis of the chloride dependence that is reviewed here. In the presence of moderate salinities Halobacillus halophilus mainly accumulates glutamine and glutamate to adjust turgor. The transcription of glnA2 (encoding a glutamine synthetase) as well as the glutamine synthetase activity were identified as chloride dependent steps. Halobacillus halophilus switches its osmolyte strategy and produces proline as the main compatible solute at high salinities. Furthermore, Halobacillus halophilus also shifts its osmolyte strategy at the transition from the exponential to the stationary phase where proline is exchanged by ectoine. Glutamate was found as a second messenger" essential for proline production. This observation leads to a new model of sensing salinity by sensing the physico-chemical properties of different anions.
Reinhard Berger verstorben
(2008)
Reinheit als hermeneutisches und als paranoides Kalkül : der Rassediskurs der 1920er und '30er Jahre
(2008)
Eine kulturwissenschaftlich orientierte Untersuchung der nationalsozialistischen Rassenideologie muß sich möglicherweise zunächst grundsätzlich rechtfertigen. Jeder Versuch, die historischen Verbrechen des 20. Jahrhunderts und ihre ideologischen Vorbereitungen in historischen und kulturellen Kontexten zu beschreiben, scheint diesen a priori ihre Singularitat zu nehmen und sie mithin entschuldigen zu wollen. Dennoch versucht der folgende Beitrag, die Idee der "Reinheit" im deutschen Rassediskurs der 1920er und '30er Jahre zu analysieren. Das Konzept der "Reinheit: welches in jener Zeit als ein wesentliches Element von kultureller "Bedeutung" interpretiert wurde,' bildet eine prominente Verbindung zwischen Ideologie und Biologie, und infolgedessen auch zwischen kulturellen Diskursen und politischen Entscheidungen. Die folgende Untersuchung der Vorstellung "rassischer Reinheit" in den Rassediskursen versucht diese Übergänge nachzuzeichnen, und gleichzeitig zu zeigen, daß die "kulturelle" Logik hier eine alles andere als harmlose Wirkung entfaltet. Gerade dort, wo bestimmte "Ideen" nicht bruchlos auf die historische (und in diesem Fall: biologische) Realitat übertragen werden können, wurde eine zunehmende Radikalisierung möglich. Diese Radikalisierung der Idee der Reinheit möchte der folgende Beitrag beschreiben. Paradigmatisch sollen dabei ein "physiognomisches" Konzept von "Reinheit": (Ludwig Ferdinand Claus) und ein "ethisches Konzept" (Martin Staemmler) diskutiert werden.
Ataxin-2 is a novel protein, within which the unstable expansion of a polyglutamine domain can cause Spinocerebellar Ataxia type 2 (SCA2), a neurodegenerative disease which belongs to the group of polyglutamine disorders. SCA2 is characterised by a progressive loss of neurons that first affects the cerebellum and brain stem and then may extend to other areas of the brain, like substantia nigra, motoneurons and thalamus. Several lines of research have attempted to determine therole of ataxin-2 in its normal and mutant version. Different animal models and cell culture approaches to study ataxin-2 function implicated ataxin-2 in RNA processing, embryonic development, apoptosis and cytoskeleton. However, the function of ataxin-2 still remains unclear. In this thesis, a protein interaction approach was chosen as an alternative to gain insights into the cellular function of ataxin-2. Full-length ataxin-2 was used as bait in a yeast two-hybrid screen of human adult brain cDNA. Among five candidate interactor proteins identified, two were the endophilins A1 and A3, proteins involved in vesicle endocytosis. Co-immunoprecipitation studies confirmed the association of these proteins in an endogenous complex of mouse brain. In vitro binding experiments narrowed the binding interfaces down to two proline-rich domains on ataxin-2, which interacted with the SH3 domain of endophilins A1/A3. Ataxin-2 and endophilins A1/A3 colocalised at the endoplasmic reticulum as determined by immunofluorescence microscopy of transfected cell lines, and by centrifugation fractionation studies of mouse brain. Importantly, the pattern observed in transfected cells was conserved in untransfected rat hippocampal neurons. In mouse brain, associations of ataxin-2 with endocytic proteins such as the adaptor CIN85, the ubiquitin ligase c-Cbl and also GRB2, in the last case by means of a SH3 domain array chip, were also demonstrated. GST pull-down assays showed ataxin-2 to interact directly with the SH3 domains A and C of CIN85, the C-terminal SH3 domain of GRB2, and the SH3 domain of Src, a kinase activated after receptor stimulation. Functional studies demonstrated that ataxin-2 affects endocytic trafficking of the epidermal growth factor receptor (EGFR) by reducing the EGFR internalisation after EGF stimulation. Taken together, these data implicate ataxin-2 to play a role in endocytic receptor cycling.
Background Medical students come into contact with infectious diseases early on their career. Immunity against vaccine-preventable diseases is therefore vital for both medical students and the patients with whom they come into contact. Methods The purpose of this study was to compare the medical history and serological status of selected vaccine-preventable diseases of medical students in Germany. Results The overall correlation between medical history statements and serological findings among the 150 students studied was 86.7 %, 66.7 %, 78 % and 93.3 % for measles, mumps, rubella and varicella, conditional on sufficient immunity being achieved after one vaccination. Conclusions Although 81.2 % of the students medical history data correlated with serological findings, significant gaps in immunity were found. Our findings indicate that medical history alone is not a reliable screening tool for immunity against the vaccine-preventable diseases studied.
Religious conversion has become a dangerous social and individual problem. In Latin America, a traditional Catholic area, Protestant sects are successfully con-verting more and more Catholics into their own communities. Therefore the Pope demands a strict control of these activities. In India e.g., the Catholic hierarchy is critizising the Indian governments which have forbidden conversion on non-spiritual reasons. Hindu organizations have started even very successfully to re-convert Indian Christians particularly of Dalit and tribal background. Buddhists are very successful in indirect and even direct conversion of many Westerners. Wah-habit missionaries spread their Neo-Islam in the Muslim societies and get more and more even non-Muslim converts. We should add the forcible and sometimes ex-tremely cruel conversions the atheistic states had executed since the last century. ...
It has been suggested that the existence of a non-Gaussian fixed point in general relativity might cure the ultraviolet problems of this theory. Such a fixed point is connected to an effective running of the gravitational coupling. We calculate the effect of the running gravitational coupling on the black hole production cross section in models with large extra dimensions.
In 2007, a project named Adriatic Montenegro 2007 was initiated and realised under the protection of IDF. Stimulated by the suggestion of Vincent Kalkman from the European Invertebrate Survey, The Netherlands, distribution data for the Odonata of Adriatic Montenegro were collected and used to create distribution maps. These data and maps should then be used in the evaluation of conservation measures for individual odonate species as well as for the IUCN Red List of the Mediterranean countries (organized by the IUCN Centre for Mediterranean Cooperation) and the Project on an atlas of European dragonflies (a co-operation of all European countries organised by the European Invertebrate Survey, The Netherlands).
Background One of the central issues in ecology is the question what allows sympatric occurrence of closely related species in the same general area? The non-biting midges Chironomus riparius and C. piger, interbreeding in the laboratory, have been shown to coexist frequently despite of their close relatedness, similar ecology and high morphological similarity. Methodology/Principal Findings In order to investigate factors shaping niche partitioning of these cryptic sister species, we explored the actual degree of reproductive isolation in the field. Congruent results from nuclear microsatellite and mitochondrial haplotype analyses indicated complete absence of interspecific gene-flow. Autocorrelation analysis showed a non-random spatial distribution of the two species. Though not dispersal limited at the scale of the study area, the sister species occurred less often than expected at the same site, indicating past or present competition. Correlation and multiple regression analyses suggested the repartition of the available habitat along water chemistry gradients (nitrite, conductivity, CaCO3), ultimately governed by differences in summer precipitation regime. Conclusions We show that these morphologically cryptic sister species partition their niches due to a certain degree of ecological distinctness and total reproductive isolation in the field. The coexistence of these species provides a suitable model system for the investigation of factors shaping the distribution of closely related, cryptic species.
Requirements for the interaction of mouse Polkappa with ubiquitin and its biological significance
(2008)
Polkappa protein is a eukaryotic member of the DinB/Polkappa branch of the Y-family DNA polymerases, which are involved in the tolerance of DNA damage by replicative bypass. Despite universal conservation through evolution, the precise role(s) of Polkappa in this process has remained unknown. Here we report that mouse Polkappa can physically interact with ubiquitin by yeast two-hybrid screening, glutathione S-transferase pulldown, and immunoprecipitation methods. The association of Polkappa with ubiquitin requires the ubiquitin-binding motifs located at the C terminus of Polkappa. In addition, Polkappa binds with monoubiquitinated proliferating cell nuclear antigen (PCNA) more robustly than with non-ubiquitinated PCNA. The ubiquitin-binding motifs mediate the enhanced association between monoubiquitinated PCNA and Polkappa. The ubiquitin-binding motifs are also required for Polkappa to form nuclear foci after UV radiation. However, the ubiquitin-binding motifs do not affect Polkappa half-life. Finally, we have examined levels of Polkappa expression following the exposure of mouse cells to benzo[a]pyrene-dihydrodiol epoxide or UVB radiation.
Prolonged treatment of leukemic cells with chemotherapeutic agents frequently results in development of drug resistance. Moreover, selection of drug-resistant cell populations may be associated with changes in malignant properties such as proliferation rate, invasiveness, and immunogenicity. In the present study, the sensitivity of cytarabine (1-β-d-arabinofuranosylcytosine, araC)-resistant and parental human leukemic cell lines (T-lymphoid H9 and acute T-lymphoblastic leukemia Molt-4) to natural killer (NK) cell-mediated killing was investigated. The results obtained demonstrate that araC-resistant H9 and Molt-4 (H9rARAC100 and Molt-4rARAC100) cell lines are more sensitive to NK cell-mediated lysis than their respective parental cell lines. This increased sensitivity was associated with a higher surface expression of ligands for the NK cell-activating receptor NKG2D, notably UL16 binding protein-2 (ULBP-2) and ULBP-3 in H9rARAC100 and Molt-4rARAC100 cell lines. Blocking ULBP-2 and ULBP-3 or NKG2D with monoclonal antibody completely abrogated NK cell lysis. Constitutive phosphorylated extracellular signal-regulated kinase (ERK) but not pAKT was higher in araC-resistant cells than in parental cell lines. Inhibition of ERK using ERK inhibitor PD98059 decreased both ULBP-2/ULBP-3 expression and NK cell cytotoxicity. Furthermore, overexpression of constitutively active ERK in H9 parental cells resulted in increased ULBP-2/ULBP-3 expression and enhanced NK cell lysis. These results demonstrate that increased sensitivity of araC-resistant leukemic cells to NK cell lysis is caused by higher NKG2D ligand expression, resulting from more active ERK signaling pathway.
Resistenz polyklonaler, reifer T-Zellen gegenüber der Transformation durch retrovirale Transduktion
(2008)
Nach den ersten Erfolgen der Gentherapie bei angeborenen Immundefekten wurden einige Fälle von Leukämie nach gammaretroviralem Gentransfer in Blutstammzellen bei Patienten mit „severe combined immunodeficiency“ (SCID-X1) veröffentlicht. Diese entfachten eine Diskussion über das Risiko der Insertionsmutagenese bei der Verwendung gammaretroviraler Vektoren. Durch eine insertionsbedingte Transaktivierung potentieller Onkogene und damit verbundenen malignen Veränderungen können gammaretroviral transduzierte Blutstammzellen Leukämien hervorrufen. Aber nicht nur Blutstammzellen werden als Zielzellen in der Gentherapie genutzt. In der Gruppe von Laer wurde in den letzten Jahren eine neue Gentherapie der HIV-1 Infektion entwickelt. Hierbei werden dem Patienten genetisch geschützte, autologe T-Lymphozyten infundiert. Die Gefahr einer Leukämie durch Insertionsmutagenese sollte im Zuge dieser Studie für reife T-Lymphozyten evaluiert werden. In einer vergleichenden Analyse wurde untersucht, ob der gammaretrovirale Gentransfer in reife T-Lymphozyten die gleiche Genotoxizität birgt wie in hämatopoetische Stammzellen. Hierzu wurden reife T-Lymphozyten und hämatopoetische Progenitoren von C57BL/6(Ly5.1)-Mäusen mit multiplen Kopien gammaretroviraler Vektoren transduziert, die für die potenten T-Zell Onkogene LMO2, TCL1, dTrkA oder das Kontrollgen GFP kodierten. Es wurden sehr hohe Transduktionseffizienzen mit bis zu 70% für reife T-Lymphozyten und bis zu 98% für hämatopoetische Progenitoren erzielt, um möglichst leukämiefördernde Bedingungen zu schaffen. Nach Transplantation in kongene Rag-1 defiziente Empfängertiere (Ly5.2) entwickelten Onkogen-modifizierte Stammzellen nach einer charakteristischen Latenzperiode Leukämien/Lymphome. Am häufigsten wurden unreife, CD8+CD4+ doppelpositive T-Vorläufer Leukämien/Lymphome beobachtet. In einigen Rezipienten führte außerdem eine Überexpression von TCL1 in hämatopoetischen Stammzellen zu der Entwicklung von reifzelligen T-Zell Leukämien/Lymphomen und B-Zell Leukämien/Lymphomen. Die Integrationsanalyse ergab oligo- bis monoklonale Tumore, wobei keine offensichtlich tumorfördernden, die gammaretroviralen Insertionen flankierenden Gene identifiziert werden konnten. Bemerkenswerterweise entwickelte keines der T-Zell transplantierten Empfängertiere ein/e Lymphom/Leukämie, obwohl auch diese Zellen mit den gleichen Vektoren modifiziert wurden und über einen sehr langen Zeitraum persistierten. Um die Kontrollmechanismen dieser Resistenz näher zu untersuchen, wurde eine für den TCR monoklonale, adulte T-Zell Population mit dTrkA transduziert. Nach einer kurzen Latenzperiode entwickelten sich reifzellige T-Zell Leukämien/Lymphome. Anscheinend existiert eine Verbindung zwischen der relativen Transformationsresistenz reifer T-Lymphozyten und dem Konkurrenzverhalten verschiedener T-Zell Klone um stimulatorische MHC-TCR Nischen. Weiterhin wurde in vitro durch gammaretroviralen Transfer von LMO2 ein immortalisierter T-Zell Klon generiert. Dieser zeigte zwar nach einer langen Beobachtungszeit einen CD8-CD4-doppelnegativen Phänotyp, aber auch einen rekombinierten TCR. In vitro überwuchs er eine unmanipulierte Kompetitorpopulation, konnte jedoch nach Transplantation kein/e T-Zell Lymphom/Leukämie induzieren. Die LM-PCR Analyse des Klons lieferte eine sehr interessante Integration zwischen den Genen für die alpha-Ketten des IL-2 und des IL-15 Rezeptors, welche dadurch konstitutiv exprimiert wurden. Dies könnte das erste Beispiel für eine insertionsbedingte Immortalisierung eines adulten T-Zell Klons sein. In der vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal eindeutig gezeigt werden, dass polyklonale, reife T-Zell Populationen in vivo eine hohe Transformationsresistenz aufweisen. Durch bestimmte Bedingungen können jedoch durchaus maligne Veränderung adulter, reifer T-Lymphozyten induziert werden. Für die Sicherheitsabschätzung gammaretroviraler Gentherapie-Studien mit reifen T-Lymphozyten sind die vorgestellten Ergebnisse von großer Bedeutung und könnten darüber hinaus Aufschluss über die populationsdynamischen Kontrollmechanismen reifer T-Zell Leukämien/Lymphome geben.
Background: A number of the deeper divergences in the placental mammal tree are still inconclusively resolved despite extensive phylogenomic analyses. A recent analysis of 200 kbp of protein coding sequences yielded only limited support for the relationships among Laurasiatheria (cow, dog, bat and shrew), probably because the divergences occurred only within a few million years from each other. It is generally expected that increasing the amount of data and improving the taxon sampling enhance the resolution of narrow divergences. Therefore these and other difficult splits were examined by phylogenomic analysis of the hitherto largest sequence alignment. The increasingly complete genome data of placental mammals also allowed developing a novel and stringent data search method. Results: The rigorous data handling, recursive BLAST, successfully removed the sequences from gene families, including those from well-known families hemoglobin, olfactory, myosin and HOX genes, thus avoiding alignment of possibly paralogous sequences. The current phylogenomic analysis of 3,012 genes (2,844,615 nucleotides) from a total of 22 species yielded statistically significant support for most relationships. While some major clades were confirmed using genomic sequence data, the placement of the treeshrew, bat and the relationship between Boreoeutheria, Xenarthra and Afrotheria remained problematic to resolve despite the size of the alignment. Phylogenomic analysis of divergence times dated the basal placental mammal splits at 95–100 million years ago. Many of the following divergences occurred only a few (2–4) million years later. Relationships with narrow divergence time intervals received unexpectedly limited support even from the phylogenomic analyses. Conclusion: The narrow temporal window within which some placental divergences took place suggests that inconsistencies and limited resolution of the mammalian tree may have their natural explanation in speciation processes such as lineage sorting, introgression from species hybridization or hybrid speciation. These processes obscure phylogenetic analysis, making some parts of the tree difficult to resolve even with genome data.
This post is dedicated to the memory of Rabbi Chaim Flom, late rosh yeshiva of Yeshivat Ohr David in Jerusalem. I first met Rabbi Flom thirty years ago when he became my teacher at the Hebrew Youth Academy of Essex County (now known as the Joseph Kushner Hebrew Academy; unfortunately, another one of my teachers from those years also passed away much too young, Rabbi Yaakov Appel). When he first started teaching he was known as Mr. Flom, because he hadn't yet received semikhah (Actually, he had some sort of semikhah but he told me that he didn't think it was adequate to be called "Rabbi" by the students.) He was only at the school a couple of years and then decided to move to Israel to open his yeshiva. I still remember his first parlor meeting which was held at my house. Rabbi Flom was a very special man. Just to give some idea of this, ten years after leaving the United States he was still in touch with many of the students and even attended our weddings. He would always call me when he came to the U.S. and was genuinely interested to hear about my family and what I was working on. He will be greatly missed.
Die "imaginäre Rache" der Unterlegenen erzeugt eine unglaubliche Dynamik: die "Wortergreifung" des Ressentiments, welche den Kampf der Rassen und der Klassen bewegt, nicht zuletzt die Wortführer in Gang setzt, die Intellektuellen: eine Gruppierung von Individualisten am Rande der Gesellschaft, die, was die Literatur angeht, ihr Ressentiment ungemein beredt macht, wortgewaltig und zerstörerisch, letztlich auch gegen sich selber. Nur dieser Komplex einer Verhaltens- und Handlungsweise aus einer tatsächlichen oder auch nur gedachten und gefühlten Unterlegenheit heraus soll mich im folgenden beschäftigen.
Von den in dieser Studie 163 untersuchten Patientinnen mit Carcinom der Cervix uteri wurden 56 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiochemotherapie und 107 mit entweder postoperativer oder alleiniger Radiotherapie behandelt. Die Radiotherapie bestand bei allen 163 Patientinnen aus perkutaner Hochvolttherapie, in 129 Fällen kombiniert mit intrakavitärer Kontaktbestrahlung. Die Chemotherapie bestand aus der wöchentlichen Gabe von Cisplatin. 62 Patientinnen wurden vor der Therapie operiert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung lag bei 55 Jahren mit eine Range von 21 bis 84 Jahren. Das Tumorstadium der untersuchten Patientinnen lag zwischen I und IVa, wobei die meisten Patientinnen Tumoren im Stadium II (36,8 %) oder III (27,6 %) aufwiesen. Allerdings wurde in vielen Fällen, in denen keine Operation erfolgte, das Tumorstadium nach FIGO und bei operierten Patientinnen das Tumorstadium nach TNM-Klassifikation erfasst. Bei 96,3 % der Tumoren handelte es sich histopathologisch um ein Plattenepithelcarcinom, in 3,7 % um ein Adenocarcinom. Obwohl 6 verschiedene Therapiemodalitäten eingesetzt wurden, war vor allem der Vergleich der Gruppe, die eine Radiochemotherapie erhalten hatten, mit jener, die eine alleinige Radiotherapie erhielt, von besonderem Interesse. Die akuten und chronischen Nebenwirkungen wurden nach den Richtlinien der RTOG-EORTC beurteilt. An 54 Patientinnen konnte über die Nachsorge hinaus ein Fragbogen zugesendet werden, der in Anlehnung an die Kriterien des LENT-SOMA Konzepts die subjektive Morbidität der Patientinnen abfragte. Die Gesamt 2-JÜR lag bei 70 %, die Gesamt 5-JÜR bei 58 % mit einer Rezidivrate für das Gesamtkollektiv von 14,1 %. Bei 17,4 % der Patientinnen traten Fernmetastasen sowie in 8 % der Fälle Lymphknotenmetastasen auf. Das Überleben bei Radiochemotherapie stellte sich gegenüber alleiniger Radiotherapie als verbessert (2-JÜR bei RCT von 82 % vs. 2-JÜR bei RT von 64% sowie 5-JÜR bei RCT von 69 % vs. 5-JÜR bei RT von 52 %) und die Rezidivrate (RCT 9 % vs. RT 14,1 %) als vermindert dar. Auch Fernmetastasen wurden in der RCT-Gruppe seltener verzeichnet (RCT 10,7 % vs. RT 18,3 %). Lediglich der Lymphknotenbefall war in beiden Gruppen nicht relevant unterschiedlich (RCT 7,1 % vs. RT 8,4 %). Postoperative Patientinnen wiesen zwar keine höhere Rezidivfreiheit jedoch längere Überlebensintervalle als nicht operierte Patientinnen auf. Die längsten Überlebensintervalle ließen sich für die postoperative RCT-Gruppe ermitteln. Im Vergleich wurden vor allem hämatogene Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 in der Gruppe, die mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt wurde, sehr viel häufiger festgestellt (RCT 35,7 % vs. RT 2,9 %). Allerdings wurde bei 32 Patientinnen der RT-Gruppe kein regelmäßiges Blutbild angefertigt. Die Therapie konnte in den meisten Fällen im geplanten Umfang erfolgen. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen festgestellt, wobei keine großen Unterschiede zu beobachten waren. Akute Nebenwirkungen des Schweregrads 3 der Blase wurden in 2,5 % der Patientinnen ermittelt. An der Vagina war dies ebenfalls in 2,5 % der Fall. Urogynäkologische Nebenwirkungen des Schweregrads 4 wurden nicht verzeichnet. Es wurden ebenso wenig gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 4 und insgesamt lediglich in 3 Fällen vom Grad 3 registriert, wobei diese alle in der RT-Gruppe (2,8 %) vorkamen. Die chronischen Nebenwirkungen waren insgesamt ebenfalls in der RCT-Gruppe etwas häufiger (RCT 17,9 % vs. RT 14 % für kumulative Häufigkeit aller chronischen Nebenwirkungen von Schweregrad 3 und 4), wobei die gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich waren (RCT 10,7 % vs. RT 10,3 % für kumulative Häufigkeit von Grad 3 und 4). Urologische Spätfolgen vom Grad 3 oder 4 wurden in der RCT-Gruppe jedoch weitaus häufiger ermittelt (kumulative Häufigkeit RCT 7,1 % vs. RT 1,9 %). Als weiterer Prognosefaktoren für Überleben wurde vor allem das Tumorstadium und ein Karnofsky-Index >70 identifiziert, wohingegen das Alter (ausgenommen die Gruppe der Patientinnen <80 Jahre) bei Therapiebeginn und vorhergehende operative Eingriffe keinen Einfluss auf die Prognose zu haben schienen. Vor allem für das Entstehen von chronischen Nebenwirkungen wurde eine Korrelation zwischen applizierter Gesamtdosis und Schwere sowie Häufigkeit von Spätfolgen der Schweregrade 3 oder 4 festgestellt (Für BED <110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 4,5 % und der Blase in 3,4 % vs. BED >110 Gy gastrointestinale chronische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in 23,5 % und der Blase in 3,9 %). Patientinnen, die Grunderkrankungen wie Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ihrer Anamnese hatten, litten etwas häufiger an gastrointestinalen Spätfolgen vom Schweregrad 4, während Spätfolgen vom Schweregrad 3 in der Gruppe ohne diese Grunderkrankungen häufiger ermittelt wurden. Bei der Befragung der Patientinnen wurden vor allem häufige Darmkrämpfe, Durchfälle und Schmerzen im Beckenknochen angegeben. 42,6% der Patientinnen gaben negative Auswirkungen der Therapie auf ihr Sexualleben an. Insgesamt deckt sich das Ergebnis aus dieser Arbeit mit den Ergebnissen der großen randomisierten Studien nach denen eine Radiochemotherapie eine Verbesserung der Prognose mit einer eher geringen Verstärkung von akuten und chronischen Nebenwirkungen für Patientinnen mit Carcinomen der Cervix uteri darstellt.
The Brazilian scarab beetle genus Microchilus Blanchard (Rutelinae: Geniatini) is reviewed. Based on examination of type specimens, Microchilus beckeri Martínez is transferred to the genus Leucothyreus becoming L. beckeri (Martínez), new combination; Leucothyreus bucki Machatschke is a new junior synonym of L. beckeri (Martínez).Microchilus is limited to two species, M. beckeri (Martínez) and a new species,Microchilus rodmani Jameson, here described. Characters that circumscribe the genus, biology, and species distribution are discussed. A key to the species is provided.
The genus Efferia Coquillett from the Bahamas, Cayman Islands, Cuba, and Jamaica is reviewed. The fauna now totals 16 species with 6 new species described (Ef. bellardii n. sp., Ef. bromleyi n. sp., Ef. hinei n. sp., Ef. insula n. sp., Ef. pina n. sp., and Ef. vinalensis n. sp.). Cuba has the greatest diversity with 10 species, Jamaica 3, the Bahamas 2, and the Cayman Islands 1. Efferia stylata (Fabricius) is removed from the species list of these West Indian islands. The wings of Ef. caymanensis Scarbrough and Ef. bromleyi, spermathecae of Ef. bromleyi, Ef. cubensis (Bromley), Ef. insula, Ef. nigritarsis (Hine), and terminalia of all species are illustrated. Keys for the identification of the species are provided. Specimens of two additional species from Cuba are in too poor a condition to be described but their terminalia are illustrated and the species are included in the key to the males.
Hervorgegangen aus einem interdisziplinären wissenschaftlichen Symposion, bietet der vorliegende Band aufschlussreiche Einblicke in höchst unterschiedliche literarische sowie künstlerische Harzreisen und deren jeweilige ästhetische Reflexion in jener Epoche des Übergangs zwischen der europäischen Romantik und Moderne. Der Harz präsentiert sich den Herausgebern als ein facettenreiches regionales Kulturphänomen mit internationaler Außenwirkung und als literarischer Imaginationsraum sui generis, dessen kulturelle und metaphorische Transformationen es näher zu erforschen gilt. Dankenswerterweise setzt der Eröffnungsbeitrag von Rolf Parr gleich eingangs einen Akzent kritischer Selbstreflexion, indem er unterschiedliche historische Varianten von Regionalgeschichtsschreibung vorstellt und durchleuchtet. Auf diese Weise gelingt ihm überzeugend die Abgrenzung der gegenwärtig geläufigen und repräsentativen Neuansätze innerhalb der Erforschung von Regionalkultur von den dunklen Kapiteln völkischer Literaturgeschichtsschreibung. Ein zeitgemäßes regionalgeschichtliches Unterfangen versteht sich demzufolge vor allem als kulturwissenschaftliche Analyse, die den diskursiven Vernetzungen und Überschneidungen der Verhandlungen über die Harzlandschaft angemessen Rechnung trägt und so beispielsweise eine sinnvolle Verbindung von genuin literaturwissenschaftlichen und kultursoziologischen Fragen erlauben kann.
Dass der Begriff 'Raum' in den gegenwärtigen Literatur- und Kulturwissenschaften eine hohe Konjunktur besitzt, belegen nicht nur Begriffe wie spatial- oder topographical turn, sondern auch eine Vielzahl von Publikationen und Tagungen, die sich mit dem Raumbegriff auseinandersetzen. Trotz dieser immensen Präsenz der Raumtheorie wird immer wieder die Frage nach deren konkreter Anwendbarkeit gestellt. Diese Frage möchte Anja K. Johannsen in einer gut zweihundert Seiten langen Monographie für die Literaturwissenschaft beantworten. Sie wählt mit W. G. Sebald, Anne Duden und Herta Müller drei AutorInnen, in deren Werken Räume nicht nur ein "Modell der Struktur des Raumes der ganzen Welt" entwerfen (Lotmann nach Johannsen, S. 7), sondern auch zum organisierenden Modell des Textes werden. Dies bedeutet einerseits, dass sich die jeweiligen Raumentwürfe durch eine starke Semantisierung auszeichnen und andererseits, dass die literarischen Texte "ihr eigenes Funktionieren anhand dieser Raumfigurationen" beschreiben und damit drei Varianten "literarischer Selbstreflexion" vorlegen, "die auf je sehr spezifische Weise die Potentiale der Gegenwartsliteratur ausloten." (S.7) Der aktuellen Diskussion folgend, besitzt auch Anja K. Johannsen einen dynamischen Raumbegriff, der diesen als Produkt kultureller Bezüge begreift und als "Effekte körperlicher Praktiken" (S. 17) versteht. Für die Analyse des literarischen Raumes beruft sich Johannsen vorerst im Wesentlichen auf Elisabeth Bronfen, die zwischen drei Raumkategorien innerhalb der Textwelt unterscheidet, nämlich zwischen "konkret vorhandenen, begehbaren Räumen, Raummetaphern und Texträumen." (S. 19). Sich an diesem Muster orientierend arbeitet Johannsen mit drei Analyseschritten. Im ersten Schritt wird der Bestand aufgenommen, d.h., es werden die unterschiedlichen Raumtypen verzeichnet. Dann folgt die Analyse des Raums im Hinblick auf seine Semantisierung, also auf die Frage, inwiefern der beschriebene Raum eine "Ordnung des Koexistierenden" (S. 23) liefert. Im dritten und letzten Schritt geht es um die Bedeutung des Raums für die Struktur und Ordnung des Textes, folglich um die Reflexion seines Selbstverständnisses und der ihm zugrunde liegenden Poetologie. Diese Analyseschritte erweisen sich für Johannsens Vorhaben als äußerst zielführend und ermöglichen nicht nur kenntnisreiche, sondern auch nachvollziehbare Analysen.
Rezension zu: Klaus Bringmann – Dirk Wiegandt, Augustus, Schriften, Reden und Aussprüche (2008)
(2008)
Nachdem aus der Feder von KLAUS BRINGMANN in der Reihe „Gestalten der Antike“ bei der Wissenschaftlichen Buchgesellschaft eine neue Augustus-Biographie erst kürzlich (2007) erschienen ist, legt er nun zusammen mit DIRK WIEGANDT eine Neubearbeitung von HENRICA MALCOVATIs 1969 in fünfter Auflage erschienenen Sammlung „Imperatoris Caesaris Augusti operum fragmenta“ vor. Das Ziel der Autoren ist neben der neuerlichen Präsentation der bereits von MALCOVATI berücksichtigten Schriften, Reden und Aussprüche des Augustus die Erweiterung der Sammlung durch die seit 1969 publizierten Neufunde bzw. von MALCOVATI übersehenen Zeugnisse. In der Anordnung der Sammlung folgt die Ausgabe MALCOVATIs Einteilung in 15 Kapitel, auch wenn diese, wie BRINGMANN/WIEGANDT in ihrer ‚Einführung‘ zu Recht anmerken (21), nicht in jeder Hinsicht nachvollziehbar ist. Die schon von jener Forscherin einbezogenen Urkunden werden in jedem Abschnitt zuerst aufgeführt; angehängt sind alle weiteren neuen oder unbeachtet gebliebenen Zeugnisse. Neben der Hinzufügung neuer Texte haben BRINGMANN/WIEGANDT diejenigen, die ihrer Ansicht nach zu Unrecht von MALCOVATI aufgenommen worden sind, mit einem Stern versehen. Der jeweilige Kommentar erläutert ihre Bedenken. ...
Die Überwindung des postkolonialen Blicks scheint bereits in sich ein paradoxes Unterfangen zu sein, sehen sich doch viele postkoloniale Theorieansätze (zumal bei dem Begriff der Hybridität) dem Vorwurf ausgeliefert, auch noch in einem Gegenanschreiben koloniale Diskurse fortzuführen. Jochen Dubiel hat sich in seiner Dissertation gleich in mehrfacher Hinsicht diesem Problem gestellt, indem er Charakteristika und Konstanten des kolonialen Diskurses herausarbeitet und darüber hinausgehend ein poetologisches Modell zur Analyse von Hybridität entwickelt. Interessant ist in diesem Fall die Verschiebung, die weniger die Repräsentation des Fremden, sondern hybride literarische Darstellungsweisen über eine intrakulturelle Perspektive herleitet. Dabei reagiert Dubiel auf ein Forschungsdesiderat, denn im Rahmen seines literaturwissenschaftlich-komparatistischen Ansatzes wird eine postkoloniale Lektüre nunmehr auf deutschsprachige Texte (Wilhelm Raabe: "Stopfkuchen", Arno Schmidt: "Gelehrtenrepublik", Franz Kafka: "Ein Bericht für eine Akademie") angewendet, die oft genug noch von postkolonialen Fragestellungen ausgenommen werden. Getragen ist die Vorgehensweise von der Absicht nicht allein zu zeigen "wie Europa mittels diskursiver Strategien anderen Völkern Gewalt antut, sondern sich durch die Verstrickung in zahlreiche Widersprüche auch selbst hintergeht." (Dubiel, S. 24)
Rhetoric and global justice
(2008)
Activists have long recognized the importance of rhetoric and emotional appeal in building support for the global justice movement. However, many political theorists worry that the use of rhetoric may obstruct clear presentation of the issues at stake, and may result in our policies being determined by where the sympathies of the best rhetoricians lie. In this article I examine the ways in which contemporary theorists try to accommodate the need for rhetoric and emotional appeal, and I argue that their attempts are unsatisfactory because they view rhetoric as a tool or skill that can be used to manipulate people to support any position. Yet if we question the sharp separation between rhetoric and reason, then the aims of building support for a cause, identifying the causes we ought to support, and treating others with respect need no longer conflict. Re-examining the radical liberal theories of J.S. Mill, L.T. Hobhouse and J.A. Hobson, will help us to see how this separation might be questioned and rhetoric recovered as a respectful and respectable form of argument.
Ribavirin in combination with peginterferon alfa shows strong clinical efficacy against chronic hepatitis C, and is now established as the standard of care. However, the precise role of ribavirin is still being defined, suggesting that optimal ribavirin dose should be maintained over the whole treatment period. Ribavirin dosage varies by bodyweight for genotype 1 disease (1000 mg/day in patients ⩽75 kg and 1200 mg/day in patients >75 kg), whereas 800 mg/day is sufficient to ensure optimal response in all genotype 2/3 patients. Similarly, genotype 1 patients benefit from 48 weeks of therapy, while 24 weeks is sufficient for genotype 2/3 disease.
Recent data suggest treatment success is dependent on cumulative ribavirin exposure, as patients who receive <60% of the planned dose have lower response rates, regardless of whether reductions are from temporary interruptions or premature cessation of therapy. All patients should be monitored for hemolytic anemia, as early diagnosis allows management through small dose reductions and stepwise return to the target dose, maximizing cumulative exposure. Despite these recent advances in our knowledge, many questions remain, such as whether the role of ribavirin will change or even be eliminated as new therapies are developed.
Tuexenia erscheint jährlich in einem Band, der möglichst im Frühjahr fertiggestellt sein soll. Autoren erhalten von jeder Arbeit gemeinsam 30 Sonderdrucke kostenlos; weitere können gegen Rechnung bezogen werden.
Manuskripte sollten möglichst früh, spätestens bis Ende September des Vorjahres in zwei Exemplaren eingereicht werden. Später eintreffende Manuskripte werden nur akzeptiert, wenn sie vorher rechtzeitig mit Angabe des Umfanges angemeldet sind und noch Platz zur Verfügung steht.
Jedes Manuskript wird von zwei Gutachtern beurteilt, die über Annahme, eventuelle Korrekturen und Verbesserungen oder Ablehnung entscheiden. Bei zu hohem Eingang angenommener Manuskripte entscheidet für die Aufnahme das Datum der ersten Einreichung.
Introduction: Healthcare workers (HCWs) are exposed to bloodborne pathogens (e.g., contaminated devices). In the healthcare environment, needlestick injuries (NSI) represent a major risk factor in the transmission of hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), and human immunodeficiency virus (HIV). Medical students are at risk of occupational exposure to bloodborne viruses following needlestick injuries during medical education. Reporting of needlestick injuries is an important step for initiating early prophylaxis or treatment. In the case of a bloodborne infection, pursuant to insure law could result in a claim. The objective of the present study was to describe occupational blood exposure of medical students through needlestick injuries.
Methods: Sixth-year medical students were invited to complete an anonymous questionnaire.
Results: In our study, 58.8% (n=183/311) of medical students recalled at least one needlestick injury during their studies. Overall, 284 needlestick injuries were reported. Only 38.3% of medical students reported all NSI to the appropriate hospital personnel. The main reason (54.0%) for not reporting NSI was being ashamed of having an NSI.
Conclusions: Occupational exposure to blood is a common problem among medical students. Efforts are required to ensure greater awareness among medical students about the risk of bloodborne pathogens. Proper training in procedures and how to act in case of injury should be offered to reduce the number of needlestick injuries.
Risk transfer with CDOs
(2008)
Modern bank management comprises both classical lending business and transfer of asset risk to capital markets through securitization. Sound knowledge of the risks involved in securitization transactions is a prerequisite for solid risk management. This paper aims to resolve a part of the opaqueness surrounding credit-risk allocation to tranches that represent claims of different seniority on a reference portfolio. In particular, this paper analyzes the allocation of credit risk to different tranches of a CDO transaction when the underlying asset returns are driven by a common macro factor and an idiosyncratic component. Junior and senior tranches are found to be nearly orthogonal, motivating a search for the whereabout of systematic risk in CDO transactions. We propose a metric for capturing the allocation of systematic risk to tranches. First, in contrast to a widely-held claim, we show that (extreme) tail risk in standard CDO transactions is held by all tranches. While junior tranches take on all types of systematic risk, senior tranches take on almost no non-tail risk. This is in stark contrast to an untranched bond portfolio of the same rating quality, which on average suffers substantial losses for all realizations of the macro factor. Second, given tranching, a shock to the risk of the underlying asset portfolio (e.g. a rise in asset correlation or in mean portfolio loss) has the strongest impact, in relative terms, on the exposure of senior tranche CDO-investors. Our findings can be used to explain major stylized facts observed in credit markets.
Risk transfer with CDOs
(2008)
Modern bank management comprises both classical lending business and transfer of asset risk to capital markets through securitization. Sound knowledge of the risks involved in securitization transactions is a prerequisite for solid risk management. This paper aims to resolve a part of the opaqueness surrounding credit-risk allocation to tranches that represent claims of different seniority on a reference portfolio. In particular, this paper analyzes the allocation of credit risk to different tranches of a CDO transaction when the underlying asset returns are driven by a common macro factor and an idiosyncratic component. Junior and senior tranches are found to be nearly orthogonal, motivating a search for the where about of systematic risk in CDO transactions. We propose a metric for capturing the allocation of systematic risk to tranches. First, in contrast to a widely-held claim, we show that (extreme) tail risk in standard CDO transactions is held by all tranches. While junior tranches take on all types of systematic risk, senior tranches take on almost no non-tail risk. This is in stark contrast to an untranched bond portfolio of the same rating quality, which on average suffers substantial losses for all realizations of the macro factor. Second, given tranching, a shock to the risk of the underlying asset portfolio (e.g. a rise in asset correlation or in mean portfolio loss) has the strongest impact, in relative terms, on the exposure of senior tranche CDO-investors. Our findings can be used to explain major stylized facts observed in credit markets.
Cytochrome P450 epoxygenases of the 2C family (CYP2C) are highly expressed in the endothelium and metabolize arachidonic acid to different regioisomers of epoxyeicosatrienoic acids (EET). They have a number of roles in the regulation of vascular tone and homeostasis by activating different signal transduction pathways and have recently been reported to be involved in proliferation and angiogenesis. However, the exact mechanisms by which epoxygenases regulate angiogenesis are still unclear. Therefore, the initial aim of the present study was to characterize the relevance of major signalling molecules that are involved in angiogenesis and to investigate possible signalling pathways involved. Initially the effect of CYP2C9 overexpression on expression levels of EphB4, a tyrosine kinase that plays a role in a number of developmental processes, was investigated. EphB4 protein expression was increased in CYP2C9 overexpressing cells without any effects on expression levels of its ligand ephrinB2. To clarify whether EphB4 is a critical determinant of CYP2C9-induced angiogenesis, endothelial cell sprouting was assessed using a collagen gel-based in vitro angiogenesis assay. Following transfection with EphB4 antisense or scrambled oligonucleotides, capillary-like structures were clearly present after 24 hours in cells overexpressing CYP2C9, while EphB4 downregulation abolished CYP2C9-induced sprouting. In addition stimulation of human umbilical vein endothelial cells with VEGF resulted in an increase in CYP2C expression and a subsequent increase of 11,12-EET production; an effect that was abolished by the CYP epoxygenases inhibitor MSPPOH as well as when cells were infected with a dominant negative mutant of AMPK. In vivo 11,12-EET treatment increased EphB4 expression in mesenteric arteries as well as in Matrigel plugs; an effect that was abolished when plugs were impregnated at the same time with small interfering RNA (siRNA) for EphB4. Furthermore, impregnation of Matrigel plugs with VEGF resulted in endothelial cell and smooth muscle cell recruitment into a Matrigel plug and this effect was mediated by CYP2C9-derived EETs as it was prevented by 14,15-EEZE. When infiltration of EET impregnated plugs with endothelial cells and pericytes/smooth muscle cells in vivo was compared to the effects seen in VEGF treated plugs, it was apparent that only EET treatment resulted in the formation of tube like structures that were covered by smooth muscle cells. Therefore, the final aim of the study was to further define the consequences of EET signalling in vivo as well as to characterize its physiological relevance. This hypothesis could be assessed by isolectin injection through the tail-vein where isolectin was taken up only by the EET-impregnated plug. Moreover ultrasound measurements revealed accumulation of contrast agent in EET impregnated plugs compared to control plugs. Taken together our findings emphasize that CYP2C plays a crucial role in the vessel formation process by modulating the effects mediated by two important control elements of the angiogenic response, namely VEGF and EphB4. CYP2C-derived EETs not only participate as second messengers in the angiogenic response, but have the potential to influence much more than angiogenesis by enhancing smooth muscle cell/pericyte recruitment to endothelial cell tubes to promote vascular maturation.
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) are rare neurological disorders that may be of genetic or infectious origin, but most frequently occur sporadically in humans. Their outcome is invariably fatal. The infectious agent has been defined as prion (from proteinaceous infectious only) in 1992 by Stanley B. Prusiner and represent mainly, if not solely, an abnormal, protease-resistant isoform (PrPSc) of a cellular protein, the prion protein or PrPC. According to the “protein only” hypothesis, the prion is devoid of informational nucleic acids and consists of an “infectious” protein that is capable of converting the normal host protein PrPC into a likeness of itself. TSEs can be distinguished from other neurodegenerative diseases because of their infectivity and transmission capability. The only organ system in which severe histopathological damage can be demonstrated as a consequence of infection with prions is the nervous system. The communal lesions are neuronal loss, spongiosis and astrogliosis, accompanied by an intra- and extracellular accumulation of PrPSc, occasionally in form of amyloid plaques. Even if a strong activation of microglia and astrocytes occurs, no immunological response is usually detectable as consequence of prion infection. Despite the considerable attention for its involvement in TSEs, the physiological role of the cellular, nonpathogenic isoform of PrPC, has not yet been determined. In the last years, several putative cellular functions have been attributed to PrPC: its localization in “lipid rafts” is consistent with a possible role in cell adhesion, transmembrane signalling or as a recognition molecule. Furthermore, PrPC has been implicated in protection against oxidative stress, copper metabolism, apoptosis, cell proliferation and in the regeneration of blood precursors stem cells in the adult. It has also been shown that PrPC interacts with the neuronal cell adhesion molecule NCAM, promoting neurite outgrowth. However, both the PrPC-mediated effects and the role of PrPC-dependent pathways on neuronal differentiation are still not elucidated. First objective of this Ph.D thesis was the establishment of a novel in vitro cellular model for the study of the role of PrPC in neuronal differentiation and neurite outgrowth. Furthermore, an additional goal of this project was the indentification of the PrPC domains responsible for the induction of neuronal differentiation. A novel PrPC-depleted cell line (PrP0/0 ML) was derived from murine primary PrP-knockout neuronal cells by SV40 large T antigen-mediated immortalization. A temperature sensitive form of this oncogenic protein was used, allowing a temperature-mediated regulation of its expression. This cell line was then characterised for its growth potential, for the expression of specific cellular markers and for its ability to differentiate. It was found that, under culture conditions promoting the expression of the temperature-sensitive SV40 large T antigen, the cells expressed nestin, a specific marker of neuronal precursor cells. Therefore, the PrP0/0 ML cell line was identified as a potential neuronal stem cell line. In fact, under nonpermissive culture conditions when the expression of the temperature-sensitive SV40 large T antigen is downregulated, the PrP0/0 ML cells differentiated into neurons. Noteworthy, maintenance of the cells in conditions that promote cell differentiation induced a progressive reduction in the expression levels of nestin, an event that strongly correlated with the appearance of the specific neuronal markers MAP-2b and NeuN. In order to investigate the role of PrPC in the process of neuronal differentiation, the PrP0/0 ML cells were then reconstituted for the expression of either the full-length PrP or a N-terminal truncated PrPC form (PrPdel32-134). The differentiation potential of both reconstituted cell lines under nonpermissive culture conditions was then compared with that of the parenteral PrP0/0 ML cells. This in vitro study clearly highlights that PrPC expression in the PrP0/0 ML cell line accelerates neuronal differentiation and that the N-terminal domain of the prion protein is not necessary for this PrP-mediated function. Prion diseases like BSE, vCJK, Kuru and the majority of iatrogenic cases of CJK are caused by a peripheral infection. Infectious prions accumulate in the central and peripheral nervous system as well as in extracerebral tissues, such as the secondary lymphoid organs and muscles. The prion pathogenesis is a dynamic process which can be defined temporary and spatially in different phases: i) infection and peripheral replication, ii) neuroinvasion, transport of prions from the periphery to the central nervous system (CNS), and iii) neurodegeneration. In the last years, progresses in the elucidation of the peripheral prion pathogenesis were achieved. The identification of the cell types involved in the lymphoreticular prion replication phase and the recognition of the role of the peripheral nervous system in the process of prion spread from the periphery to the CNS have elucidated some of the cellular mechanisms that are involved in prion uptake, replication and propagation. However, relatively little information is available about the mechanism(s) underlying intercellular prion transfer and tissue-to tissue prion spread. Microvesicles (MVs) are submicron vesicles (0,03-1 microm.) with a single membrane and are shed from most eukaryotic cells undergoing activation or apoptosis. The segregation of specific proteins is followed by blebbing of the membrane surface, leading to the formation of MVs and their release in the extracellular environment. MVs can be also secreted upon fusion of multivesicular endosomes with the plasma membrane (exosomes). The secretion of MVs is the result of a complex cellular process involving changes in the metabolism of lipids and proteins. The functional role of MVs is still largely unknown. However, there is evidence showing that they are important modulators of cell-to-cell communication, participate in a variety of intracellular adhesion processes and are able to induce cellular response(s). The release of PrPC and infectious PrPSc by prion infected epithelial, neuroglial and neuronal cells in association with exosomes has recently been highlighted. Furthermore, it has been shown that exosomes can propagate prion infectivity both in vitro and in vivo, suggesting that PrPSc-bearing exosomes may provide a mechanism for intercellular transmission of infectious prions in addition to cell-to-cell contact. Second objective of this Ph.D thesis was to determine the possible role of plasma membrane-derived microvesicles in the propagation and transmission of prions. The release of MVs was first studied in different murine neuronal cell lines. Here it is shown for the first time that neurons also shed plasma membrane derived MVs, in addition to exosomes. Immunoelectron microscopy and immunoblot analyses clearly demonstrated the presence of PrPC on the membrane of MVs released from PrPC-expressing cells. Characterization of lipid rafts components in MVs highlighted the presence of the ganglioside GM2, the tyrosine kinase p59Fyn, flotillin-2 and the neuronal protein GAP-43. In order to investigate whether MVs are involved in the intercellular transmission of prions, MVs were first isolated from two prion infected murine neuronal cell lines, namely the Neuro-2a PK1 and the N2a58 cells, and then used for in vitro and in vivo infection assays. Immunoblot analyses after proteinase K treatment demonstrated the association of PrPSc with the secreted MVs. The PrPSc-bearing MVs were then used to perform infection experiments on noninfected cells. By the use of cell blot assay, a method that allows the detection of PrPSc-amplification and -accumulation in cultured cells, the kinetic of prion infection in the de novo infected cells was followed. Noteworthy, it was found that PrPSc-bearing MVs were capable to transmit prions in vitro and to stably infect the recipient cells. In order to investigate the role of MVs in the transmission of infectivity in vivo, PrPSc-bearing MVs as well as MVs isolated from noninfected cells (as negative control) were injected intracerebrally in PrPC-overexpressing indicator mice (tga20). The development of clinical disease was followed in a time-dependent manner. Clinical symptoms could be observed only in the group of indicator mice inoculated with the PrPSc-bearing MVs, which then succumbed to desease. These findings clearly demonstrated that MVs are biological carriers of both PrPSc and prion infectivity. MVs could therefore participate in vivo in the processes of intercellular prion transmission and propagation.
The growth of blood vessels is crucial for organ growth in the embryo and repair of wounded tissues in the adult. An imbalance in this process contributes to numerous malignant, inflammatory, ischemic, infectious and immune disorders (Ferrara et al., 2003). Postnatal neovascularization occurs through the recruitment of progenitor cells and angiogenesis. Integrins are heterodimeric cell surface molecules and are the main receptors for extracellular matrix proteins. Regulation of integrin activation is crucial during embryonic development and during adult life. Dysregulation of integrin activity leads to severe diseases. In this study, we have demonstrated that Rap1, a small GTPase regulating integrin activity, and its GEF Epac1 are expressed in both EPC and endothelial cells. Moreover, the pharmacological activator of Epac activates the small GTPase Rap1 in progenitor cells. In parallel the angiogenic growth factors VEGF and bFGF activate Rap1 in endothelial cells. In addition, the regulation of Rap1 activity in EPC and in endothelial cells plays an important role in the regulation of migration and adhesion to matrix proteins, by regulating the activity of different integrins, a mechanism known as integrin inside‐out signaling. Furthermore, regulation of Rap1 activity affects probably indirectly through outside‐in signaling of integrins the activity of several and crucial proteins such PKB/Akt and focal adhesion kinase in endothelial cells. In line with these results, we have demonstrated that Rap1 activity affect angiogenesis, homing of EPC to ischemic tissues and thereby postnatal neovascularization. The understanding how Rap1 regulates integrin activity in endothelial cells is still not completely clear, for example we have demonstrated that the known effectors of Rap1 mediating the increase of integrin activity in T and B cells, such as RAPL and RIAM are, respectively, either not increasing integrin activity or not expressed in endothelial cells. We aim to find the effector of Rap1 promoting integrin activity in endothelial cells and how RAPL regulates integrin functions and angiogenesis. Moreover data from us and others using genetic models and generation of Rap1a or Rap1b deficient mice or deficient for Rap1a and Rap1b led to embryonic lethality suggesting that Rap1 is a key node protein during embryonic development. The development of conditionnal Rap1a/b endothelial/pericytes restricted deficient mice will help us to decipher more precisely the role of Rap1 during vascular development and angiogenesis.
Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) redistributes pulmonary blood flow from areas of low oxygen partial pressure to areas of normal or relativity high oxygen availability, thus optimising the matching of perfusion to ventilation and preventing arterial hypoxemia. Generalised alveolar hypoxia results in a sustained increase in pulmonary artery pressure which in turn leads to structural changes in the walls of the pulmonary vasculature (pulmonary vascular remodelling). Recent findings have indicated a role for cytochrome P450 (CYP) epoxygenase-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) in hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction. Given that the intracellular concentration of EETs is determined by the soluble epoxide hydrolase (sEH), which metabolises EETs to their less active dihydroxyeicosatrienoic acids (DHETs), we assessed the influence of the sEH and EETs on pulmonary artery pressure, acute and chronic HPV, and pulmonary vascular remodelling in the mouse lung. In isolated lungs from wild-type mice, acute HPV was significantly increased by sEH inhibition, an effect abolished by pre-treatment with CYP epoxygenase inhibitors and the EET antagonist 14,15-EEZE. The acute hypoxia-induced vasoconstriction and EET production were greater in lungs from sEH-/- mice than from wild-type mice and sEH inhibition had no further effect on HPV in lungs from the former animals, while MSPPOH (CYP epoxygenase inhibitor) and 14,15-EEZE decreased the response. Exogenous application of 11,12-EET increased pulmonary artery pressure in a concentration-dependent manner and enhanced acute HPV in wild-type lungs, while 14,15-EET and 11,12-DHET were without significant effect on pulmonary artery pressure. 5-HT2A receptor antagonism or Rho kinase inhibition shifted the EET concentration-response curve to the right and abrogated the EET- and sEH inhibition-induced potentiation of acute hypoxic vasoconstriction. In lungs from wild-type and sEH-/- mice, hypoxic preconditioning (hypoxic ventilation for 10 minutes) enhanced the 5-HT response. 1-Adamantyl-3-cyclohexylurea (ACU), a sEH inhibitor, further amplified the hypoxia-induced 5-HT-hypersensitivity in wild-type mice. However, after hypoxic preconditioning, the sEH-/- lungs displayed a striking leftward shift in the 5-HT response. 11,12-EET can activate TRPC6 channels in endothelial cells by eliciting its translocation to the plasma membrane, more specifically to membrane domains enriched with the caveolae marker caveolin-1. This effect was also observed in rat pulmonary artery smooth muscle cells overexpressing the channel. Exposure of the latter cells to acute hypoxia also stimulated the intracellular translocation of TRPC6 to caveolae, an effect that was sensitive to the EET antagonist. The EET-induced translocation of TRPC6 channels was prevented by a 5-HT2A receptor antagonist but not by a Rho kinase inhibitor. Moreover, while acute hypoxia and 11,12-EET increased pulmonary pressure in lungs from TRPC6+/- mice, lungs from TRPC6-/- mice did not respond to either stimuli. These results indicate that the sEH and CYP-derived EETs are involved in acute HPV and that EET-induced pulmonary contraction under normoxic and hypoxic conditions involves a TRPC6 channel, a 5-HT2A receptor-dependent pathway and Rho kinase activation. In the second part of the study the role of the sEH in the development of pulmonary hypertension and vascular remodelling induced in mice by exposure to hypoxia (10% O2) for 21 days was analysed. In wild-type mice, chronic hypoxia decreased the pulmonary expression/activity of the sEH, induced right heart hypertrophy and erythropoiesis, and increased the number of partially and fully muscularised pulmonary resistance arteries (by 3-fold). Moreover, in HEK 293 cells, hypoxia (1% O2 up to 24 h) decreased sEH promoter activity by 50%. In isolated lungs, pre-exposure to chronic hypoxia significantly increased baseline perfusion pressures and potentiated the acute HPV. While an sEH inhibitor, ACU, potentiated acute HPV in lungs from mice maintained in normoxic conditions, it had no effect on HPV in lungs from mice exposed to hypoxia. The EET antagonist, 14,15-EEZE, abolished the sEH inhibitor-dependent increase in acute HPV in normoxic lungs and decreased HPV in chronic hypoxic lungs. Hypoxia-induced right heart hypertrophy and erythropoiesis were more pronounced in sEH-/- than in wild-type mice. Under normoxic and hypoxic conditions the muscularisation of resistance pulmonary arteries was greater in lungs from sEH-/- mice than in lungs from wild-type mice. sEH-/- mice also displayed an enhanced acute HPV, compared to that observed in wild-type mice and chronic exposure to hypoxia did not further potentiate acute HPV. However, in the presence of 14,15-EEZE responses returned to levels observed in normoxic lungs from wild-type animals. Furthermore, immunohistochemistry demonstrated an extensive expression of the sEH in the medial wall of pulmonary arteries from human donor lungs. Whereas sEH expression was not detectable in samples from pulmonary hypertension patients, indicating that the sEH is involved in hypoxia-induced pulmonary vascular remodelling and hypoxic pulmonary vasoconstriction. Taken together, the results presented in this thesis indicate that the expression/activity of the sEH is an important determinant of the magnitude of acute and chronic hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction and pulmonary vascular remodelling by inactivating vasoconstrictor CYP-derived EETs. As sEH inhibitors are currently being developed for the treatment of human systemic hypertension, it should be noted that these compounds may even promote the development of pulmonary hypertension.
Rolf Paproth – 70 Jahre
(2008)
Wenn über den Elbe-Biber im Elb-Havel-Winkel im Land Sachsen-Anhalt gesprochen wird, so ist dies nicht möglich ohne den Namen Rolf Paproth zu nennen. Dieser engagierte Naturfreund und -schützer leistete einen sehr wichtigen Beitrag zur naturkundlichen Erforschung seiner Heimat. Sein 70. Geburtstag am 11.Oktober 2008 ist Anlass, diese Leistungen zu würdigen.
Rolle der NADPH-Oxidase in der Thrombin-induzierten Signaltransduktion in glatten Gefässmuskelzellen
(2008)
Die Pathogenese der Atherosklerose besteht aus einem komplexen Netzwerk, bei dem anhand der hier vorliegenden Daten die vaskuläre NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle spielt. In der Vergangenheit wurde bereits gezeigt, dass die Aktivierung der NADPH-Oxidase durch zahlreiche Mediatoren (u.a. Wachstumsfaktoren wie PDGF, Angiotensinogen II und Thrombin) mit vermehrter Freisetzung von Sauerstoffradikalen erfolgt. Ein spezifischer Nachweis, inwieweit die vaskuläre NADPH-Oxidase dabei tatsächlich involviert ist, stand bisher aus. Durch den Einsatz spezifischer Methoden (neutralisierende Antikörper, Antisense Oligonukleotide), wodurch die Untereinheiten der NADPH-Oxidase, p22phox und p47phox, gehemmt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass die NADPH-Oxidase die wichtigste Quelle der Sauerstoffradikalbildung darstellt. Durch den Einsatz von p22phox Antisense Oligonukleotide wurde gezeigt, dass es durch die Stimulation mit Thrombin zu einer vermehrten ROS-Produktion durch die p22phox-tragende NADPH-Oxidase mit erhöhter Aktivierung der p38 MAP-Kinase kommt. Des Weiteren wird die Expression des pro-atherogenen Chemokins MCP-1 bekannterweise durch Thrombin induziert. Auch hier konnte durch den Einsatz von p22phox Antisense-Oligonukleotide der p22phox-tragenden NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der redoxmediierten Genexpression dieses Chemokins zugeschrieben werden. Fehlte die sich im inaktiven Zustand der Oxidase im Zytosol befindliche Untereinheit p47phox, wurde ebenfalls eine beeinträchtigte basale als auch Agonisten-induzierte ROSProduktion durch die NADPH-Oxidase beobachtet. Dabei scheint die Oxidase auch bei Fehlen von p47phox - im Gegensatz beim Fehlen der p22phox - aktiv zu sein, allerdings geringer als bei Vorhandensein aller Untereinheiten. Zusammenfassend konnten die vorliegenden Daten verdeutlichen, dass die p22phox- und p47phox-tragende NADPH-Oxidase eine zentrale Rolle in der ROS-Produktion spielt. Die Sauerstoffradikalbildung wird dabei durch die Expression der einzelnen Untereinheiten als auch der Aktivität der Oxidase bestimmt. Weiterhin sprechen die Daten dafür, dass es sich bei der vaskulären NADPH-Oxidase nicht um ein konsekutiv-aktives Enzym, sondern eher um eine durch Agonisten–induzierte Aktivität der Oxidase handelt.
Die Bezüge Mahlers zu Schubert scheinen auch ohne genaue Prüfung sinnfällig zu sein: Eine Fülle von Beispielen könnte, dies die wohl zuverlässige Annahme, Nähen und auch direkte Bezugnahmen sowie Filiationen belegen. Auf der Suche nach Nachweisen stößt man bald auf den "Lindenbaum", der in der "Winterreise" Müllers und Schuberts einem der wohl vollendetsten Lieder seinen Namen gegeben hat und an eben diesen Lindenbaum, den Gustav Mahler in seinem 4. Gesellenlied "Die zwei blauen Augen" an exponierter Stelle beruft. Die forschungsgestützte Suche nach konkreten Belegen für die Bezugnahme Mahlers auf Schubert führt zu - so scheint es zumindest - reichen Ergebnissen: Das Scherzo der 1. Symphonie erinnert sicherlich an Schubert, aber auch an Bruckner: Darauf hat Jens Malte Fischer ebenso hingewiesen wie auf die generelle Nähe der Mahlerschen Gesellenlieder zu den beiden großen Liederzyklen Schuberts und Wilhelm Müllers, ja noch im letzten Kindertotenlied Mahlers nimmt Jens Malte Fischer die Vorbildhaftigkeit des abschließenden Liedes aus der "Schönen Müllerin" "Des Baches Wiegenlied" wahr.
Von 560 in Deutschland nachgewiesenen Arten wurden 555 Arten einer Bewertung unterzogen. Danach sind 289 Arten (52 %) bestandsgefährdet. 227 Arten wurden einer Gefährdungskategorie zugeordnet: 25 Arten zu Kategorie 1 ("vom Aussterben bedroht"), 81 Arten zu Kategorie 2 ("stark gefährdet"), 88 Arten zu Kategorie 3 ("gefährdet"), 33 Arten zu Kategorie G ("Gefährdung unbekannten Ausmaßes"); 24 Arten gelten als "extrem selten" (R) und 43 Arten wurden in die Vorwarnliste (V) aufgenommen. Für 17 Arten sind die "Daten unzureichend" (D) für eine Einstufung. Im Vergleich mit der Fassung von 1998 hat der prozentuale Anteil der in die Rote Liste aufgenommenen Arten nicht abgenommen. Nur 37 % der Arten gelten als derzeit nicht gefährdet. Veränderungen zeigen sich vor allem in unterschiedlichen Einstufungen der Arten. Dies ist teilweise durch die andere Einschätzung der Bestandessituation bedingt, teilweise auch durch die neue Vorgehensweise und Anwendung des vorgegebenen Einstufungsschemas. Bei 59 Arten ergab sich eine im Vergleich zu 1998 günstigere Bestandessituation, 36 Arten finden sich nun in einer höheren Kategorie, weil sich ihre Situation schlechter darstellt als vor 10 Jahren. Hauptursache für den gravierenden Rückgang vieler Arten ist die industrielle Landwirtschaft und der damit einhergehende Verlust artspezfischer Nahrungsquellen und Nistplätze.
Die vorliegende Veröffentlichung umfasst zwei Grundbausteine. Zum einen die offizielle Rote Liste mit Nennung der Gefährdungskategorien, zum anderen ein revidiertes systematisches Gesamtartenverzeichnis der Mollusken Baden-Württembergs. Die Rote Liste dient zum schnellen Feststellen der jeweiligen Gefährdungskategorien der einzelnen Arten in Baden-Württemberg und ist wie üblich alphabetisch nach Gattungen geordnet. Sehr großer Wert wurde auf die sorgfältige Analyse der Ergebnisse gelegt (Kapitel 7). Das Gesamtartenverzeichnis dient der aktuellen systematischen Einordnung aller Arten, weshalb hier die Taxa im Kontext des wissenschaftlichen Systems der Mollusken aufgeführt werden. Im systematischen Artenverzeichnis soll der momentane Kenntnisstand über die Mollusken Baden-Württembergs in knapper Darstellung zum Ausdruck kommen. Hier sind auch die bekannten Unterarten aufgeführt und es werden zusätzliche Informationen zum Verbreitungstyp, zur Verbreitung (Vorkommen in den Naturräumen 3. Ordnung) sowie zur Ökologie (Zuordnung einzelner Arten zu bestimmten Biotoptypen) gegeben. Mit diesen Zusatzinformationen werden Rote Listen und Artenverzeichnisse zu Gradmessern der Biodiversitätsforschung. In über 130 ‚Anmerkungen‘ werden die entsprechenden Angaben zur Systematik, Verbreitung und Ökologie präzisiert und es wird auf die hierfür zu Grunde liegende Literatur verwiesen. Alle Angaben der Roten Liste sind auch im ausführlichen systematischen Artenverzeichnis enthalten. In beiden Listen sind die Arten mit ihrer laufenden Nummer aufgeführt. Damit ist ein problemloser Wechsel von der Roten Liste zu den Angaben im systematischen Artenverzeichnis gewährleistet. Der Forschungsstand findet sich vielfach in der historischen Literatur, die deshalb eine sorgfältige und kritische Berücksichtigung erfuhr (siehe Anmerkungen und Literaturverzeichnis). Einen unschätzbaren Wert haben in diesem Zusammenhang die zahlreichen Veröffentlichungen David Geyer‘s, die den Beginn der modernen Regionalfaunisik in Baden-Württemberg kennzeichnen. Ein eigenes Kapitel zur Forschungsgeschichte hätte jedoch den vorgegebenen Rahmen dieser Arbeit gesprengt.
Es werden ontologische Antinomien, semantische Antinomien und die Sätze von Tarski, Gödel, Rosser und Church miteinander verglichen. Der Vergleich verläuft in zwei Schritten: Abstrakte Formulierungen der Sätze von Tarski, Gödel, Rosser und Church ermöglichen eine direkte Gegenüberstellung mit der Lügner-Antinomie und der Antinomie von Grelling. Der Beweis des Unvollständigkeitssatzes wird dabei mit und ohne Verwendung des Fixpunktsatzes betrachtet und die Rolle des Fixpunktsatzes analysiert. Parallel zur Antinomie von Richard werden abstrakte Sätze für Terme anstelle von Formeln gebildet. Hieraus erhält man wiederum einen Unvollständigkeitssatz. Im zweiten Schritt werden ontologische und semantische Antinomien gegenübergestellt. Es wird der Begriff einer Diagonalstruktur entwickelt, auf den beide Antinomietypen bezogen werden. Im Fall von ontologischen Antinomien werden die Antinomien von Cantor, Russell und Burali-Forti behandelt.
„Seit Jahrzehnten“, so der Münchner Kunsthistoriker Walter Grasskamp am Ende des vergangenen Jahrhunderts in einem Beitrag zur „Bilanz“ der Postmoderne-Diskussion, „muss man nun schon mit der Ungewissheit leben, nicht mehr genau sagen zu können, in welcher Epoche man sich eigentlich befindet.“ (Grasskamp 1998: 757) Die damit angesprochene Erfahrung von Verunsicherung und das hiermit zugleich verbundene desillusionäre Lebensgefühl, deren zeitgenössische Verbreitung sich nicht zuletzt an der Beliebtheit der bereits Mitte der 1980er Jahre von Jürgen Habermas geprägten Formel einer „neuen Unübersichtlichkeit“ (vgl. Habermas 1985: 139) ablesen lässt, blieb freilich nicht nur auf jene westlichen Länder beschränkt, deren Fortschritts-, Planungs- und Freiheitsvorstellungen in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts – vor dem Hintergrund einer bis in die Anfänge der Neuzeit zurückreichenden und namentlich im Jahrhundert der Aufklärung und dann im Zeitalter der Naturwissenschaften in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts forcierten Rationalisierungs-Euphorie – ausgehend von den 1970er Jahren inzwischen an ihre Grenzen geraten sind.
Der vorliegende Beitrag beschäftigt sich vor allem mit der produktiven Wirkung und dem innovativen Potential von Störungen im Bereich der ästhetischen Wahrnehmung und Poetik. Unter dem genannten Konzept von Störung lässt sich zunächst eine Reihe von verschiedenen ästhetischen und poetischen Phänomenen subsumieren, die man als gezielte oder unbewusste Abweichung von der Erwartungshaltung des Rezipienten definieren kann. Jene poetischen und künstlerischen Erscheinungsformen von Störung reichen von der spielerischen Divergenz bis zur gezielten Unterbrechung und systematischen Irritation; sie umfassen auch markante Brüche mit literarischen Traditionen und etablierten Schreibkonventionen.
Die Larvalparasitoide Venturia canescens (Gravenhorst) und Habrobracon hebetor (Say) sind Parasitoide der Mehlmotte Ephestia kuehniella, der Dörrobstmotte Plodia interpunctella und der Tropischen Speichermotte E. cautella. H. hebetor ist ein idiobionter, gregärer Ektoparasitoid, d.h. die Wirtslarve wird vor der Eiablage paralysiert und mehrere Nachkommen entwickeln sich an einem Wirtstier (Hase, 1922). V. canescens ist ein koinobionter, solitärer Endoparasitoid, d.h. die Wirtslarve wird vor der Eiablage nicht paralysiert und nur ein Nachkomme entwickelt sich in einem Wirtstier, welches erst kurz vor der Verpuppung eingeht (1937). Press & al. (1977) zeigten in Versuchen in kleinen Versuchsgefäßen, dass V. canescens vollständig von H. hebetor unterdrückt wurde. Da bereits von V. parasitierte Larven von H.paralysiert und anschließend parasitiert wurden, konnte sich der Nachwuchs von V.nicht entwickeln. V.ihrerseits war nicht in der Lage, bereits von H.paralysierte Larven zu parasitieren. Press & al. (1977) schlussfolgerten daraus, dass V. canescens bei einer massenweisen Freilassung von H. hebetor zur biologischen Bekämpfung unter Praxisbedingungen verdrängt werden würde. Dennoch treten beide Parasitoide in Mühlen, Bäckereien und Lagerhäusern in Mitteleuropa auch bei einem Einsatz von H. hebetor zur biologischen Bekämpfung gemeinsam auf (Prozell & Schoeller, 1998; Lukas, 2002, Prozell & unveröffentl. Daten). Eine mögliche Erklärung könnte die bessere Wirtsfindungsfähigkeit von V. canescens in größeren Räumen sein. Das Wirtsfindungsvermögen beider Arten wurde bereits in einigen Arbeiten behandelt (Parra & Al., 1996; Desouhant & 2005), jedoch wurden die Auswirkungen auf die Konkurrenz dabei nicht betrachtet. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, die räumliche Konkurrenz zwischen H. hebetor und V. canescens in Räumen mit zunehmendem Volumen zu untersuchen.