Refine
Year of publication
Document Type
- Article (31484)
- Part of Periodical (11568)
- Book (8325)
- Doctoral Thesis (5736)
- Part of a Book (3969)
- Working Paper (3387)
- Review (2940)
- Contribution to a Periodical (2368)
- Preprint (2235)
- Report (1560)
Language
- German (42872)
- English (29729)
- French (1060)
- Portuguese (840)
- Spanish (309)
- Croatian (302)
- Multiple languages (263)
- Italian (198)
- mis (174)
- Turkish (168)
Has Fulltext
- yes (76239) (remove)
Keywords
- Deutsch (1076)
- Literatur (868)
- taxonomy (768)
- Deutschland (553)
- Rezension (511)
- new species (453)
- Rezeption (354)
- Frankfurt <Main> / Universität (341)
- Übersetzung (329)
- Geschichte (300)
Institute
- Medizin (7777)
- Präsidium (5215)
- Physik (4594)
- Extern (2738)
- Wirtschaftswissenschaften (2698)
- Gesellschaftswissenschaften (2374)
- Biowissenschaften (2198)
- Biochemie und Chemie (1978)
- Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS) (1775)
- Center for Financial Studies (CFS) (1630)
The CRISPR/Cas9 prokaryotic adaptive immune system and its swift repurposing for genome editing enables modification of any prespecified genomic sequence with unprecedented accuracy and efficiency, including targeted gene repair. We used the CRISPR/Cas9 system for targeted repair of patient-specific point mutations in the Cytochrome b-245 heavy chain gene (CYBB), whose inactivation causes chronic granulomatous disease (XCGD)—a life-threatening immunodeficiency disorder characterized by the inability of neutrophils and macrophages to produce microbicidal reactive oxygen species (ROS). We show that frameshift mutations can be effectively repaired in hematopoietic cells by non-integrating lentiviral vectors carrying RNA-guided Cas9 endonucleases (RGNs). Because about 25% of most inherited blood disorders are caused by frameshift mutations, our results suggest that up to a quarter of all patients suffering from monogenic blood disorders could benefit from gene therapy employing personalized, donor template-free RGNs.
We assessed the prognostic value of hypoxia (carbonic anhydrase 9; CA9), vessel density (CD31), with macrophages (CD68) and B cells (CD20) that can interact and lead to immune suppression and disease progression using scanning and histological mapping of whole-mount FFPE pancreatectomy tissue sections from 141 primarily resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) samples treated with surgery and adjuvant chemotherapy. Their expression was correlated with clinicopathological characteristics, and overall survival (OS), progression-free survival (PFS), local progression-free survival (LPFS) and distant metastases free-survival (DMFS), also in the context of stroma density (haematoxylin-eosin) and activity (alpha-smooth muscle actin). The median OS was 21 months after a mean follow-up of 20 months (range, 2–69 months). The median tumor surface area positive for CA9 and CD31 was 7.8% and 8.1%, respectively. Although total expression of these markers lacked prognostic value in the entire cohort, nevertheless, high tumor compartment CD68 expression correlated with worse PFS (p = 0.033) and DMFS (p = 0.047). Also, high CD31 expression predicted for worse OS (p = 0.004), PFS (p = 0.008), LPFS (p = 0.014) and DMFS (p = 0.004) in patients with moderate density stroma. High stromal and peripheral compartment CD68 expression predicted for significantly worse outcome in patients with loose and moderate stroma density, respectively. Altogether, in contrast to the current notion, hypoxia levels in PDAC appear to be comparable to other malignancies. CD31 and CD68 constitute prognostic markers in patient subgroups that vary according to tumor compartment and stromal density. Our study provides important insight on the pathophysiology of PDAC and should be exploited for future treatments.
Der Beitrag bietet eine Übersicht zu den Zusammenhängen zwischen Immaterialgüterrechten (IP [intellectual property]-Rechte), Privatautonomie und Innovation. Demnach beruht das IP-Recht auf der Annahme, dass erst die Kombination aus fungiblen Ausschließlichkeitsrechten und Privatautonomie – also die juristische Form der Marktwirtschaft – einen innovationsförderlichen Effekt verspricht. Dementsprechend kombiniert das geltende Recht ein hohes materielles IP-Schutzniveau mit einer weitreichenden Anerkennung der Privatautonomie der Berechtigten. Dieser Regulierungsansatz hat den Vorteil, dass sehr anpassungsfähige Rahmenbedingungen für Innovationen geschaffen werden. Wer für seine Innovation eine umfassende Exklusivität benötigt, kann unter Geltung der beiden genannten Prinzipien ebenso operieren wie Akteure, die auf IP-Schutz teilweise oder ganz verzichten möchten, weil ihnen dies unter den gegebenen Wettbewerbsbedingungen vorzugswürdig erscheint. Und doch erläutert der Beitrag, dass die naheliegende Folgerung zu kurz greift, der Gesetzgeber könne sich darauf beschränken, möglichst umfassende und zugleich fungible IP-Rechte zu kodifizieren, da der Markt stets für eine effiziente und auch sonst sozial wünschenswerte Ressourcenallokation sorge. Denn die mit ausschließlichen IP-Rechten verbundenen Transaktionskosten stehen diesem Ziel nicht selten im Wege. Damit zeigt sich, dass keine noch so elaborierte Vertragsrechtstheorie die Frage nach dem Sinn des logisch vorrangigen Eigentums erübrigt.
Sündenkleid und letztes Hemd
(2015)
Teufelsmaske, Nebelkappe, Narrenkleid, Panzer der Rebellion - die barocken Geistlichen und Dichter werden nicht müde, Synonyme für das zu finden, was der Gläubige auszuziehen hat, wie ja überhaupt Variation zu den Grundprinzipien barocker Dichtung gehört, welche die Sprache als 'Einkleidung' von Gedanken betrachtet und auf den Reichtum von Epitheta größten Wert legt - und in seinen Poetiken regelmäßig für 'Buße tun' auch die Umschreibung 'das Sündenkleid ablegen' vorführt.
Kleidung verweist im Märchen auf bestimmte Eigenschaften der Protagonisten. Innere und äußere Schönheit stimmen überein. Die entsprechende Kleidung bewirkt, dass im Märchen auch immer das Gute, der/die edelmütige Held/in siegt. Es zeigt aber auch, dass nur die 'Guten' die ihnen zustehenden schönen Kleidungsstücke verdienen. Oft ist es so, dass die Helden zu Beginn des Märchens als von der Umwelt verachtete, in armseligen Kleidern und auf der niedrigsten sozialen Stufe stehende Figuren beschrieben werden. Held und Heldin machen ihr Glück, was stets auch mit einem sozialen Aufstieg verbunden ist. Aber auch die Realität zeigt, dass Menschen oft den Wunsch hatten und noch haben, eine andere Identität anzunehmen, um ihre Lebenssituation bzw. ihre Lebensumstände zu verbessern. Als wichtiges Medium solch eines Identitätswandels dient die Kleidung. Ein prägnantes Beispiel dafür ist der 'Hauptmann von Köpenick'.
Die passende Hose und die Dramatik Shakespeares, diese Konstellation ist - einerseits - ein Witz Thomas Bernhards, der Stoff und Sujet, Schnitt und Stil in seinem Dramolett 'Claus Peymann kauft sich eine Hose und geht mit mir essen' (1986) in eins denkt und damit die Theaterversessenheit des Regisseurs Claus Peymann in Szene setzt. Die Verbindung von Hosenkauf und Dramatik eröffnet aber - andererseits - auch eine sehr plastische Auseinandersetzung des Autors mit der eigenen Beziehung zum Theater. Diese Auseinandersetzung verrät nicht nur einiges über Thomas Bernhard und das Theater, über das Burgtheater und das 'Theater Österreich'. Sie verrät auch einiges über die Moden und Modernisierungen des Theaters in der 'Postmoderne'.
Das Suppenkleid
(2015)
Zuerst sollte die Suppe gelöffelt werden, dann kam das Kleid. Für einen Dollar plus die Coupons zweier beliebiger Suppenkonserven von Campbell wurde es im braunen Umschlag nach Hause geschickt, das 'Souper Dress', dessen Vorteile man dem eingenähten Label entnehmen konnte: "No Cleaning. No Washing. It’s carefree, fire resistant unless washed or cleaned. To refreshen, press lightly with a warm iron." Dieses pflegeleichte Kleid, in der von Yves Saint Laurent erfundenen elegant-praktischen Trapez-Form geschneidert und mit Campbells Suppendosen großzügig motivisch bestückt, taucht heute vereinzelt in Auktionen auf - in exorbitanter Wertsteigerung als dezidierte Antithese zum Konzept der Erschwinglichkeit. Als Andy Warhols 'Suppenkleid' hat es Eingang in nur wenige Sammlungen gefunden und kann hier in seiner musealen Transformation vom Gebrauchsgegenstand zum unantastbaren Kunstwerk bestaunt werden.
The sensitive detection of circulating tumour cells in patients with differentiated thyroid cancer may precede the detection of relapse by other diagnostic studies – such as serum thyroglobulin – and thus may have important therapeutic and prognostic implications. We performed reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) on blood samples from patients diagnosed with thyroid disease using two different RT-PCR sensitivities. Additionally, tissue specificity of TG mRNA-expression was determined using RNA extracts from 27 different human tissues. The lower limit of detection was 50–100 TG mRNA producing cells/ml blood using a ‘normal’ RT-PCR sensitivity and 10–20 cells/ml blood using a ‘high’ sensitivity. With the normal sensitivity TG mRNA was detected in 9/13 patients with thyroid cancer and metastasis, 63/137 patients with a history of thyroid cancer and no metastasis, 21/85 with non-malignant thyroid disease and 9/50 controls. With the high sensitivity TG mRNA was detected in 11/13 patients with thyroid cancer and metastasis, 111/137 patients with a history of thyroid cancer and no metastasis, 61/85 with non-malignant thyroid disease and 41/50 controls. Interestingly, using the normal RT-PCR sensitivity TG mRNA transcripts are specific for thyroid tissue and detectable in the peripheral blood of controls and patients with thyroid disease, which correlates with a diagnosis of metastasized thyroid cancer. However, with a high RT-PCR sensitivity, TG mRNA expression was found not to be specific for thyroid tissue and was not correlated with a diagnosis of thyroid cancer in patients. As a consequence, to date TG mRNA detected by RT-PCR in the peripheral blood cannot be recommended as a tumour marker superior to TG serum-level.
Purpose: Due to the demographic change morbidity raises the demand for medical hospital services as well as a need for medical specialization, while economic and human resources are diminishing. Unlike other industries hospitals do not have sufficient data and adequate models to relate growing demands and increasing performance to growth in staff capacity and to increase in staff competences.
Method: Based on huge medical data sample covering the years from 2010 to 2014 with more than 150,000 operations of the Department for Anesthesiology at the University Hospital Muenster, Germany, comparisons are drawn between the development of medical services and the development of personnel capacity and expertise.
Results: The numbers of surgical operations increased by 21% and "skin incision to closure" time by 17%. Simultaneously, personnel capacity grew by 16% largely resting upon recruiting first-time employees. Expertise measured as "years of professional experience" dwindled from 10 years to 5.4 years on average and staff turnover accelerated.
Conclusion: Static benchmark data collected at fixed reference dates do not sufficiently reflect the nexus between capacity and competence and do not reflect the dynamic changes in a hospital’s requirements for expertise and specialization, at all. Staff turnover leads to a loss of experience, which jeopardizes patient safety and hampers medical specialization. In consequence of the dramatic shortage of medical specialists, drop-off rates must be reduced and retention rates must be increased. To that end, working conditions need to be fundamentally converted for a multigeneration, multicultural, and increasingly female workforce.
Als Christian Krachts Roman 'Faserland' 2013 in Niedersachsen Abiturstoff werden sollte, fand Heike Schmoll diesen Umstand geradezu skandalös. Neben der ostentativen Oberflächlichkeit der Hauptfigur kritisierte sie in der FAZ den mangelhaften Realismus des Romans: "Wie unglaubwürdig die Erzählung in sich ist, zeigt sich daran, wenn er seine Barbour-Jacke im Flughafengebäude entzündet, ohne dass irgendjemand davon Notiz zu nehmen scheint." In 'Faserland' wird jedoch keineswegs so realistisch erzählt, wie es die Journalistin annimmt. Vielmehr blendet Schmolls Feststellung aus, was schon im Deutschunterricht im Hinblick auf realistisches Erzählen geschult wird: nämlich die Frage, ob die Dinge, von denen erzählt wird, eine Bedeutung jenseits des Realistischen transportieren – man denke nur an Effis Schaukel in Hohen-Cremmen. Dies bedenkend, stellt sich freilich die Frage, ob die Barbourjacke, die der namenlose Ich-Erzähler in 'Faserland' verbrennt, im Roman die Funktion solch eines Dingsymbols einnimmt.
In the later stages of addiction, automatized processes play a prominent role in guiding drug-seeking and drug-taking behavior. However, little is known about the neural correlates of automatized drug-taking skills and drug-related action knowledge in humans. We employed functional magnetic resonance imaging (fMRI) while smokers and non-smokers performed an orientation affordance task, where compatibility between the hand used for a behavioral response and the spatial orientation of a priming stimulus leads to shorter reaction times resulting from activation of the corresponding motor representations. While non-smokers exhibited this behavioral effect only for control objects, smokers showed the affordance effect for both control and smoking-related objects. Furthermore, smokers exhibited reduced fMRI activation for smoking-related as compared to control objects for compatible stimulus-response pairings in a sensorimotor brain network consisting of the right primary motor cortex, supplementary motor area, middle occipital gyrus, left fusiform gyrus and bilateral cingulate gyrus. In the incompatible condition, we found higher fMRI activation in smokers for smoking-related as compared to control objects in the right primary motor cortex, cingulate gyrus, and left fusiform gyrus. This suggests that the activation and performance of deeply embedded, automatized drug-taking schemata employ less brain resources. This might reduce the threshold for relapsing in individuals trying to abstain from smoking. In contrast, the interruption or modification of already triggered automatized action representations require increased neural resources.
Na+/H+ antiporters are located in the cytoplasmic and intracellular membranes and play crucial roles in regulating intracellular pH, Na+, and volume. The NhaA antiporter of Escherichia coli is the best studied member of the Na+/H+ exchanger family and a model system for all related Na+/H+ exchangers, including eukaryotic representatives. Several amino acid residues are important for the transport activity of NhaA, including Lys-300, a residue that has recently been proposed to carry one of the two H+ ions that NhaA exchanges for one Na+ ion during one transport cycle. Here, we sought to characterize the effects of mutating Lys-300 of NhaA to amino acid residues containing side chains of different polarity and length (i.e. Ala, Arg, Cys, His, Glu, and Leu) on transporter stability and function. Salt resistance assays, acridine-orange fluorescence dequenching, solid supported membrane-based electrophysiology, and differential scanning fluorometry were used to characterize Na+ and H+ transport, charge translocation, and thermal stability of the different variants. These studies revealed that NhaA could still perform electrogenic Na+/H+ exchange even in the absence of a protonatable residue at the Lys-300 position. However, all mutants displayed lower thermal stability and reduced ion transport activity compared with the wild-type enzyme, indicating the critical importance of Lys-300 for optimal NhaA structural stability and function. On the basis of these experimental data, we propose a tentative mechanism integrating the functional and structural role of Lys-300.
Objective: Trauma patients (TP) frequently develop an imbalanced immune response that often causes infectious postinjury complications. Monocytes show a diminished capability of both producing proinflammatory cytokines and antigen presentation after trauma. TLR2, TLR4, and TLR9 recognize pathogens and subsequently activate monocytes. While there are conflictive data about TLR2 and TLR4 expression after trauma, no studies about the expression of TLR2, TLR4, TLR9, and HLA-DR on monocytes from TP after their secondary ex vivo-in vitro “hit” have been reported.
Methods/Results: Ex vivo-in vitro lipopolysaccharide- (LPS-) stimulated blood from TP showed diminished interleukin- (IL-) 1β-release in TP for five postinjury days compared to healthy volunteers (HV). The recovery was observed at day 5. In parallel, monocytes from TP showed an impaired capability of TLR2, TLR4, and TLR9 expression after secondary stimulation compared to HV, while the measurement of unstimulated samples showed significant reduction of TLR4 and TLR9 at ED. Furthermore, HLA-DR decreased after trauma and was even more profound by stimulation of monocytes. Ratio of monocytes to leukocytes was significantly increased at days 6 and 7 after trauma compared to HV.
Conclusion: Impaired expression of TLRs and HLA-DR in acute inflammatory conditions may be responsible for the well-described monocyte paralysis after severe trauma.
Lumpen-Recycling
(2015)
Wenn Kleider abgetragen, brüchig, löcherig oder zerschlissen sind, werden sie zu Hadern, worunter laut dem Grimm’schen 'Wörterbuch' abgerissene oder abgeschnittene Stücke Zeug, Fetzen, Lumpen oder Kleidungsstücke, die "vor Alter in stücken zerfallen", zu verstehen sind. Für die Papierhersteller war dieser Abfall allerdings bis zum Ende des 19. Jahrhunderts ein unersetzbarer Rohstoff, womit sie das Prinzip der Wiederverwendung unnütz gewordener Dinge, also des Recycling, schon lange vor dem Zeitalter der Ökologie zur Grundlage ihres Handwerks gemacht hatten.
Als Schlemmer seine traumhaft wie magisch anmutenden Figurinen entwarf, war das Tutu in der Welt des klassischen Balletts bereits zum romantischen Kostüm schlechthin geworden, zum historischen Rock. Seine Entwicklung folgte im Laufe der Jahrhunderte dem Bedürfnis, größtmögliche Bewegungsfreiheit für die Tänzerin zu erreichen und zugleich ihre virtuose Beinarbeit und makellose Silhouette auszustellen. Die Geschichte dieses Tanzkostüms ist mit der fortwährenden Verringerung des Abstands zum 'natürlichen' Körper verbunden. Das Tutu schob sich mit der Zeit immer mehr in die Höhe, bis es um 1900 in Choreographien wie Marius Petipas 'Schwanensee' die Hüften nur noch "wie ein Saturnring" umkreiste.
Im Bereich der Mode bilden die 'auf alt' gemachten, absichtsvoll zerschlissenen, mit Löchern, künstlichen Schmutzspuren oder in ausgewaschenen Farben präsentierten Kleidungsstücke eine besondere Variante, die als 'Used Look' bezeichnet wird. Vor dem Hintergrund einer langen Tradition des Schonens, Flickens, Ausbesserns schadhafter Stellen erscheint diese Modeform als historische Exzentrizität und als ein Extrem, von dem her zugleich der Normalfall der Mode kenntlich wird. Zu ihrem Begriff gehört der Aspekt der Kurzlebigkeit und des permanenten Wandels. Er ist gebunden an die moderne Gesellschaft, die sich von den vorbürgerlichen Gesellschaften grundsätzlich durch ihre dynamische Grundstruktur unterscheidet.
Sphingolipids are characterized by a broad range of bioactive properties. Particularly, the development of insulin resistance, a major pathophysiological hallmark of Type 2 Diabetes mellitus (T2D), has been linked to ceramide signaling. Since vitamin D supplementation may slow down T2D progression by improving glucose concentrations and insulin sensitivity, we investigated whether vitamin D supplementation impacts on plasma sphingolipid levels in T2D patients. Thus, plasma samples of 59 patients with non-insulin-requiring T2D from a placebo-controlled, randomized, and double-blind study were retrospectively analyzed. Once per week, patients received either 20 drops of Vigantol oil, corresponding to a daily dose of 1904 IU/d vitamin D (verum: n = 31), or a placebo oil consisting of medium chain triglycerides (placebo: n = 28). Blood samples were taken from all of the participants at three different time points: 1) at the beginning of the study (baseline), 2) after 6 months supplementation, and 3) after an additional 6 months of follow-up. Plasma sphingolipids were measured by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. At baseline and 6 months follow-up, no significant differences in plasma sphingolipid species were detected between the placebo and verum groups. After 6 months, vitamin D supplementation significantly enhanced plasma C18dihydroceramide (dhCer; N-stearoyl-sphinganine (d18:0/18:0)) and C18ceramide (Cer; N-stearoyl-sphingosine (d18:1/18:0)) levels were observed in the verum group compared to the placebo group. This was accompanied by significantly higher 25-hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3) blood levels in patients receiving vitamin D compared to the placebo group. Taken together, vitamin D supplementation induced changes of the C18 chain-length-specific dhCer and Cer plasma levels in patients with T2D. The regulation of sphingolipid signaling by vitamin D may thus unravel a novel mechanism by which vitamin D can influence glucose utilization and insulin action. Whether this acts favorably or unfavorably for the progression of T2D needs to be clarified.
Background: Signal transduction pathways are important cellular processes to maintain the cell’s integrity. Their imbalance can cause severe pathologies. As signal transduction pathways feature complex regulations, they form intertwined networks. Mathematical models aim to capture their regulatory logic and allow an unbiased analysis of robustness and vulnerability of the signaling network. Pathway detection is yet a challenge for the analysis of signaling networks in the field of systems biology. A rigorous mathematical formalism is lacking to identify all possible signal flows in a network model.
Results: In this paper, we introduce the concept of Manatee invariants for the analysis of signal transduction networks. We present an algorithm for the characterization of the combinatorial diversity of signal flows, e.g., from signal reception to cellular response. We demonstrate the concept for a small model of the TNFR1-mediated NF- κB signaling pathway. Manatee invariants reveal all possible signal flows in the network. Further, we show the application of Manatee invariants for in silico knockout experiments. Here, we illustrate the biological relevance of the concept.
Conclusions: The proposed mathematical framework reveals the entire variety of signal flows in models of signaling systems, including cyclic regulations. Thereby, Manatee invariants allow for the analysis of robustness and vulnerability of signaling networks. The application to further analyses such as for in silico knockout was shown. The new framework of Manatee invariants contributes to an advanced examination of signaling systems.
Anticoagulation with warfarin and rivaroxaban ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis
(2017)
Background: In multiple sclerosis, coagulation factors have been shown to modulate inflammation. In this translational study, we investigated whether long-term anticoagulation with warfarin or rivaroxaban has beneficial effects on the course of autoimmune experimental encephalomyelitis (EAE).
Methods: Female SJL/J mice treated with anticoagulants namely warfarin or rivaroxaban were immunized with PLP139–151. Stable anticoagulation was maintained throughout the entire experiment. Mice without anticoagulation treated with the vehicle only were used as controls. The neurological deficit was recorded during the course of EAE, and histopathological analyses of inflammatory lesions were performed.
Results: In preventive settings, both treatment with warfarin and rivaroxaban reduced the maximum EAE score as compared to the control group and led to a reduction of inflammatory lesions in the spinal cord. In contrast, therapeutic treatment with warfarin had no beneficial effects on the clinical course of EAE. Signs of intraparenchymal hemorrhage at the site of the inflammatory lesions were not observed.
Conclusion: We developed long-term anticoagulation models that allowed exploring the course of EAE under warfarin and rivaroxaban treatment. We found a mild preventive effect of both warfarin and rivaroxaban on neurological deficits and local inflammation, indicating a modulation of the disease induction by anticoagulation.
In der vorliegenden dreiteiligen Studie werden Mongolische Wüstenrennmäuse untersucht, deren Hörspektren im tieffrequenten Bereich und deren Unterscheidungsfähigkeiten von Kommunikationsrufen denen des Menschen ähneln. Die extrazelluläre Aktivität im primären auditorischen Kortex (AI) der narkotisierten Versuchstiere, evoziert durch Reintöne und arteigene Kommunikationsrufe, wird in der linken (LH) und rechten Gehirnhemisphäre (RH) aufgenommen. Es werden Multikanalelektroden (16 Eingangskanäle) verwendet, welche eine simultane Aufnahme der neuronalen Aktivitäten aller kortikalen Schichten ermöglichen. Zur Analyse der neuronalen Mechanismen werden Wellenformen einzelner Elektrodenkanäle und Aktivitätsprofile, bestehend aus den Wellenformen aller Elektrodenkanäle in einem Zeitfenster von 600 ms, auf Ebene von Aktionspotentialen (MUA), lokalen Feldpotentialen (LFP) und Current-source-density (CSD) Analysen, untersucht. Während MUAs die neuronalen Aktionspotentiale im Nahfeld der Elektrode reflektieren, umfassen die LFPs die summierten Potentiale (inhibitorisch und exzitatorisch) von Neuronen eines größeren Areals. Die CSDs hingegen werden durch die Integration von LFP-Wellenformen benachbarter, linear angeordneter Elektrodenkanäle berechnet und ermöglichen so eine Lokalisation der Ursprünge geräuschspezifischer Aktivitätsflüsse.
Im ersten Teilprojekt werden CSD-Profile in Antwort auf unterschiedliche Reintöne untersucht, um die Aktivitätskomponenten, die so genannten Sinks, für weiterführende Analysen zu quantifizieren. Es können zwei primäre (s1 und s2), drei mittlere (s3-s5) und vier späte (s6-s9) Sinks in einem Zeitfenster von 600 ms definiert werden. Eine Veränderung der Stimulusfrequenz eine Oktave über und unter der charakteristischen Frequenz (CF), beziehungsweise des Lautstärkepegels = 24 dB über der minimalen Schwelle, führt zu qualitativen Veränderungen in der CSD-Profilstruktur. Die Sink s7 wird durch Stimuli mit niedrigem Lautstärkepegel weniger verlässlich evoziert, wohingegen die Sink s9 bei Stimuli eine Oktave über der CF verlässlicher evoziert wird. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass im AI die spektralen Informationen eine Oktave über und unter der CF asymmetrisch integriert werden.
Auf Einzelschichtebene konnte bereits gezeigt werden, dass spektrotemporale Eigenschaften von Stimuli durch MUAs schlechter reflektiert wurden als durch LFPs, was vermutlich eine direkte Konsequenz der unterschiedlichen Ursprünge der Signaltypen ist. Daher werden im zweiten Teilprojekt die spezifischen Unterschiede der MUA-, LFP- und CSD-Antworten auf Ebene kortikaler Schichten und kompletter laminarer Profile untersucht, um die Unterschiede und den Informationsgehalt der drei Signaltypen zu charakterisieren. Signifikante Unterschiede, welche durch zwei Reintöne und sieben Kommunikationssignale evoziert werden, können verstärkt im mittleren und späten Latenzbereich und in granulären und infragranulären Schichten vorgefunden werden. Der Grad der Rufspezifizität ist in LFP und CSD-Antworten im Vergleich zu demjenigen in MUA-Antworten größer. Die Segregationsleistung ist im Vergleich zu einzelnen kortikalen Schichten in den von kortikalen Kolumnen abgeleiteten laminaren Profilen um den Faktor 1,8-2,6 erhöht. Die Neuronenpopulationen einzelner kortikaler Kolumnen sind vermutlich wichtig für die Kodierung von Geräuschen, welche sich in ihren spektrotemporalen Eigenschaften unterscheiden.
Viele vorangegangene Studien konnten zeigen, dass die Gehirnhemisphären akustische Signale asymmetrisch verarbeiten. Daher werden im dritten Hauptteil die laminaren Profile der LH und RH quantitativ und statistisch verglichen. Die MUA-, CSD-Profile und im geringeren Maße auch die LFP-Profile zeigen systematische Unterschiede auf signifikantem Niveau in der Dauer, Onset Latenz und vertikalen Ausdehnung bestimmter Aktivitäten. Kommunikationsrufe evozieren in der LH, welche beim Menschen auf Sprachstimuli spezialisiert ist, im Vergleich zur RH komplexere CSD-Profile. Die neuronale MUA-, LFP- und CSD-Aktivitätsstärke ist in der RH für weniger komplexe Stimuli teilweise signifikant erhöht. Die Asymmetrie in der Auftrittsverlässlichkeit der Sink s6 lässt vermuten, dass sich die intrakolumnäre Vernetzung in Schicht VIa zwischen der LH und RH unterscheidet. Die wenigen, signifikanten und nicht systematischen Unterschiede zwischen den Sink-Parametern der LH und RH nach kortikaler Ausschaltung mit dem GABAA-Rezeptor Agonist Muscimol weisen darauf hin, dass die Hemisphärenasymmetrie durch Prozesse des ipsilateralen Kortex maßgeblich beeinflusst wird.
Das Immaterialgüterrecht bildet eine der ältesten und inzwischen umfangreichsten Materien des Einheitsprivatrechts. Fast alle Staaten der Erde sind Mitglieder der World Intellectual Property Organization und bekennen sich als solche zur Förderung des „geistigen Eigentums“. Allerdings ist der Rechtsschutz nach dem seinerseits universell anerkannten Territorialitätsprinzip auf das Territorium des jeweiligen Gesetzgebers beschränkt. Zu dieser geografischen Fragmentierung treten fremdenrechtliche Beschränkungen des Zugangs zum lokalen Rechtsschutz hinzu. Der Beitrag erläutert, welche Akteure die Spannung zwischen globaler Kommunikation und fragmentiertem Immaterialgüterrechtsschutz auf welche Weisen regulativ bearbeiten. Dabei wird unterschieden zwischen der Rechtsangleichung bei fortdauernder Fragmentierung, der Schaffung supranational einheitlicher Verfahren, Immaterialgüterrechte und Gerichte sowie informellen Kooperationen zwischen Privaten und Patentämtern. Die Leitfrage der Bestandsaufnahme lautet, ob all diese Phänomene im Sinne von Kropholler und David als funktionales Einheitsrecht begriffen werden können, ob es sich also um Rechtssätze handelt, bei denen die Einheitlichkeit ihrer Geltung im Interesse des unverfälschten internationalen Handels zu einem besonderen Rechtszweck erhoben wurde, oder ob man lediglich objektiv-formal eine rechtlich bindende Einheitlichkeit konstatieren kann, die primär ein anderes Ziel verfolgt, nämlich: die weltweite Stärkung des Immaterialgüterrechtsschutzes. Den Abschluss bildet eine kritische Stellungnahme zur verbreiteten Annahme, die weit fortgeschrittene Vereinheitlichung des Immaterialgüterrechts sei ein großartiger Erfolg.
Ziel: Ziel dieser Arbeit ist es, mittels einer sozioökonomischen und demografischen Analyse der Praxis-Umfelder der Vertragsärzte und -psychotherapeuten festzustellen, ob innerhalb des Stadtgebietes Stuttgarts soziale Ungleichheiten beim Zugang zu ambulanter medizinischer Versorgung bestehen. Den Schwerpunkt bildet die Analyse der verschiedenen Fachgebiete. Des Weiteren werden die Geschlechterverteilung und die Fremdsprachen¬kenntnisse der Vertragsärzte und –psychotherapeuten sowie die Barrierefreiheit der Praxen in Bezug auf verschiedene Sozialindikatoren untersucht.
Methodik: Nach Bereinigung der Zweigpraxen und Nebenbetriebsstätten wurden die Daten von 1662 Vertragsärzten und –psychotherapeuten und 142 Apotheken in Stuttgart in die Analysen miteinbezogen. Jedem Eintrag wurden über die Adresse die dem jeweiligen Stadtteil zugehörigen Werte ausgewählter sozioökonomischer und demografischer Indikatoren zugeordnet. Sortiert nach den der Bedarfsplanung entsprechenden Fachgebietskategorien wurden die Sozialindikatorenwerte deskriptiv und mit dem Kruskal-Wallis-Test mit Dunn-Post-Test statistisch analysiert. Für die Analyse der Fremdsprachenkenntnisse wurde derselbe Test ausgewählt. Die statistische Analyse der Geschlechter-verteilung unter den Vertragsärzten und –psychotherapeuten sowie der Barrierefreiheit der Praxen erfolgte bei vorliegender Varianzhomogenität der Wertepaare eines Sozialindikators mittels unpaired t-test, ansonsten mittels Mann-Whitney-Test. In der abschließend durchgeführten linearen Regressions¬analyse wurden die Distanz zum Stadtzentrum sowie die Einwohnerzahl der Stadtteile als mögliche Störfaktoren untersucht.
Ergebnisse: Der Kinderanteil in den Praxis-Umfeldern der Kinder- und Jugendpsychotherapeuten ist zwar signifikant höher als in den Praxis-Umfeldern der anderen Ärzte und Psychotherapeuten, er bleibt aber ebenso wie der Kinderanteil in den Praxis-Umfeldern der Kinder- und Jugendmediziner unter dem Mittelwert aller Stadtteile. Der Anteil an Senioren liegt dagegen in allen Praxis-Umfeldern über dem stadtweiten Mittelwert. Zusätzlich weisen die Praxis-Umfelder der Fachgebiete mit einem hohen Demografie-Faktor mit Ausnahme der Internisten auch einen hohen Seniorenanteil auf. In Bezug auf die Arbeitslosenquote weichen die Praxis-Umfelder der Kinder- und Jugendpsychotherapeuten signifikant von der Gesamt-Gruppe ab. Sie liegen ebenso wie die Kinder- und Jugendmediziner unter dem stadtweiten Mittelwert. Aufgrund geografischer Überschneidungen zeigt sich bei der Analyse des Anteils an Einwohnern mit Migrationshintergrund in den Praxis-Umfeldern ein ähnliches Bild. Neben den Kinder- und Jugendpsychotherapeuten weisen hier auch die Praxis-Umfelder der medizinischen und psychologischen Psychotherapeuten einen signifikant geringeren Migrationsanteil auf. In den Praxis-Umfeldern der Ärzte und Psychotherapeuten mit Türkisch- bzw. Russischkenntnissen zeigt sich kein signifikant höherer Anteil an Einwohnern mit Migrationshintergrund. Während die Hausärzte und Apotheken sich breiter über das Stadtgebiet verteilen, praktizieren die Fachärzte gehäuft in urbaneren innenstadtnahen Stadtteilen. Ein Großteil der barrierefreien Praxen befindet sich im Stadtzentrum oder nördlich davon, in ländlicheren Stadtteilen mit höheren Seniorenanteilen gibt es signifikant weniger barrierefreie Praxen.
Schlussfolgerungen: Während sich die Ärzte der meisten Fachgebiets-kategorien dem Mehrbedarf an medizinischen Versorgungsleistungen in Stadtteilen mit hohem Seniorenanteil entsprechend verteilen, könnten vor allem die Kinder in Stadtteilen mit einem hohen Kinderanteil bei der ambulanten medizinischen Versorgung benachteiligt sein. Auffällig ist die innerhalb des Stadtgebietes bestehende Segregation bezüglich der Arbeitslosenquote und dem Migrationsanteil. Eine Benachteiligung beim Zugang zu den Psychotherapeuten der verschiedenen Fachgebietskategorien fällt in diesen Stadtteilen besonders ins Gewicht. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass die Einwohner ländlicherer Stadtteile beim Zugang zu verschiedenen Fachärzten sowie zu barrierefreien Praxen benachteiligt sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kriterien der aktuellen Bedarfsplanung nicht ausreichen, um soziale Ungleichheiten in der ambulanten medizinischen Versorgung zu verhindern. Mögliche Ansatzpunkte zur Verbesserung der Versorgungslage könnten eine weitere Untergliederung großer Planungsbereiche oder die einheitliche Aufnahme regionaler bzw. sozioökonomischer Merkmale in die Bedarfsplanung sein.
"Aber ein Sturm weht vom Paradiese her", schreibt Walter Benjamin bekanntlich in seinen geschichtsphilosophischen Thesen, "während der Trümmerhaufen [...] zum Himmel wächst. Das, was wir den Fortschritt nennen, ist dieser Sturm." Bei Zola heißt dieser Fortschritts-Sturm "Windstoß des Jahrhunderts, der den bröckligen Bau der alten Zeiten" davonbläst. Aus welchen Bestandteilen ist 'dieser' Windstoß, der vom "Paradies der Damen" her weht, zusammengesetzt? Anders gefragt: Wie konnte es Octave Mouret gelingen, innerhalb kürzester Zeit ein "millionenreicher Modehändler", zum "Bahnbrecher des neuen Handelswesens" zu werden? Genau davon handeln die 513 Seiten des Romans.
Aus dem Leben der Knöpfe
(2015)
Der Knopf ist ein diskretes und zugleich unabdingbares Teilstück textiler Verschlüsse und steht als solches im Zentrum erbitterter Kämpfe und subtiler Gunstbezeigungen: In seiner 'Rede an einen Knopf' aus dem Jahr 1915 gesteht Robert Walser einem schon ziemlich abgewetzten Hemdknopf seine Liebe; er dankt ihm für die in der "unauffälligsten Unauffälligkeit" zugebrachten Dienstjahre und seine weitgehend unbeachtete Leistung. In Louis Pergauds Roman 'La Guerre des boutons' (1912) hingegen wird eine Fehde zwischen den Heranwachsenden zweier südfranzösischer Dörfer als ein Kampf um Knöpfe ausgetragen, bei dem sich die Protagonisten der befeindeten Lager zwar nicht die Kehlen, wohl aber die Knopflöcher aufschlitzen und die Metallhaken und Knöpfe von Hemd und Hose schneiden.
The adult mammalian heart is unable to regenerate lost myocardial tissue after injury. In contrast, some lower vertebrates including zebrafish are able to undergo complete epimorphic regeneration following multiple types of cardiac injury. During the process of regeneration, spared zebrafish cardiomyocytes in the vicinity of the injured area undergo dedifferentiation and proliferation, thereby giving rise to new cardiomyocytes which replace the injured muscle. Insights into the molecular networks controlling these regenerative processes might help to develop novel therapeutic strategies to restore cardiac performance in humans.
While TGF-β signaling has been implicated in zebrafish cardiac regeneration, the role of individual TGF-β ligands remains to be determined. Here, I report the opposing expression response of two TGF-β ligand genes, mstnb and inhbaa, during zebrafish heart regeneration. Using gain- and loss-of-function approaches, I show that these ligands exert opposite effects on cardiac regeneration and specifically on cardiomyocyte proliferation. Notably, I show that overexpression of mstnb and loss of inhbaa negatively regulate cardiomyocyte proliferation and therefore disturb cardiac regeneration. In contrast, loss of mstnb and activation of inhbaa not only promote physiological cardiomyocyte proliferation but also enhance cardiac regeneration. I also identify Inhbaa as a mitogen which promotes cardiomyocyte proliferation independent of the well-established Nrg-ErbB signaling. Mechanistically, I unraveled that Mstnb and Inhbaa function through alternate Activin type 2 receptor complexes to control the activities of the signal transducers, Smad2 and Smad3, thereby regulating cardiomyocyte proliferation.
Altogether, I reveal novel and unidentified opposite functions of two TGF-β ligands during cardiac development and regeneration, resulting in a pro-mitogenic as well as an anti-mitogenic effect on cardiomyocytes. This study should therefore stimulate further research on targeting specific TGF-β family members to generate novel regenerative therapeutic strategies.
Hintergrund: ei der Behandlung des lokal-begrenzten PCa stellen die radikale Prostatektomie sowie die definitive Radiotherapie den aktuellen Therapiestandard dar. Die Effektivität der High-Dose-Rate(HDR)-Brachytherapie (BRT) als Monotherapie in der kurativen Behandlung des lokalisierten PCa wird im Zusammenhang mit aktuellen Literaturdaten bekräftigt. Die vorliegende Arbeit berichtet die onkologischen Ergebnisse sowie der Langzeittoxizität eines 3-Implantat-Protokolls mittels alleiniger HDR-BRT in der Behandlung von Patienten mit lokal-begrenztem Prostatakarzinom.
Patienten und Methoden: Von Februar 2008 bis Dezember 2012 wurden 450 konsekutive Patienten mit klinisch lokalisiertem Prostatakarzinom mit einer HDR-Monotherapie behandelt. Alle Patienten erhielten drei transperineale Einzel-Fraktion-Implantate von 11, 5 Gy, die an ein intraoperatives echtzeit-transrektales ultraschall-definiertes Planungsbehandlungsvolumen bis zu einer physikalischen Gesamtdosis von 34,5 Gy mit interfraktionärem Intervall von 21 Tagen appliziert wurden. Das biochemische Versagen wurde gemäß der Phoenix Consensus Criteria und die urogenitale/gastrointestinale Toxizität unter Verwendung der Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 3.0 definiert.
Ergebnisse: Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 56,3 Monaten (4,4-91,7 Monate). Die 60- und 90-monatigen Gesamtüberlebensraten, die biochemische Kontrolle und die metastasenfreien Überlebensraten betrugen 96 %, 95 %, 99 % bzw. 94 %, 92 % und 97 %. Die Toxizität wurde pro Ereignis erfasst. Späte Grad-2- und 3-urogenitalen Komplikationen traten bei 14,2 % bzw. 0,8 % der Patienten auf. Ein Patient zeigte Inkontinenz Grad 4, welche mittels permanenter Urostomie behandelt werden musste. Späte Grad-2-gastrointestinale Toxizität betrug 0,4 % und keine Instanzen von Grad-3 oder höherer Spätfolgen wurden gemeldet.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse bestätigen die HDR-Brachytherapie als eine sichere und effektive monotherapeutische Behandlungsmethode für klinisch lokalisierten Prostatakrebs.
Die humane 5-LO ist das Schlüsselenzym in der LT-Biosynthese. LTs sind wichtige Entzündungsmediatoren und sind in einer Vielzahl von Krankheiten involviert, u. a. Asthma, Atherosklerose, rheumatische Arthritis, Sepsis, allergischen Reaktionen und in vielen Krebsarten. Die Struktur der 5-LO besteht aus 673 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von 78 kDa. Sie ist in zwei Domänen unterteilt: die kleinere C2-ähnliche regulatorische Domäne (C2ld) und der größeren katalytischen Domäne. Die 5-LO besitzt NIS und NES, die für die zelluläre Lokalisation der 5-LO verantwortlich sind. Außerdem wird die Lokalisation noch von Phosphorylierungsstellen reguliert, die auf der katalytischen Domäne identifiziert werden konnten. 2011 konnten Häfner et al. zeigen, dass die 5-LO in der Lage ist Homodimere zu bilden.
Wie für die meisten anderen humanen Gene konnten auch bei der 5-LO alternative Spleißvarianten identifiziert werden. Schon 1992 konnten die ersten unterschiedlich gesüleißten Transkripte in Hirntumoren und differenzierten HL-60-Zellen gefunden werden. Später konnten weitere Isoformen in verschiedenen Zelllinien entdeckt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die alternativen Spleißvarianten 5-LO∆13, 5-LO∆4 und 5-LOp12 untersucht und charakterisiert. Auf mRNA-Ebene wurde die Expression des 5-LO-WT und deren Isoformen sowohl in B- und T-Zelllinien als auch primären B- und T-Zellen, monozytären Zelllinien und primäre Monozyten aus Patientenproben (RA und Sepsis) untersucht. Es wurde festgestellt, dass das Expressionsprofil der 5-LO-Varianten zellspezifisch ist. Im Vergleich zu den T-Zellen konnte in B-Zelllinien ein höheres Expressionslevel detektiert werden. Des Weiteren zeigte sich interessanterweise ein stark erhöhtes Expressionslevel in primären Monozyten von RA- und Sepsis-Patienten.
Untersuchungen der 5-LO-Aktivität ergaben unterschiedliche Ergebnisse, abhängig von der Transfektionsmethode. Als transiente Transfektion diente die Calciumphosphat-Methode. Für die stabile Integration der HEK293T-Zellen wurde die Sleeping Beauty-Methode gewählt. Hierfür wurden Proteine mit einem GFP bzw. mCherry-Tag (GFP-5-LO-WT, mCherry∆13, mCherry∆4, mCherryp12) verwendet, um diese mittels Konfokalmikroskop visualisieren zu können. Nach transienter Transfektion konnte eine Inhibition der 5-LO-Aktivität nach Kotransfektion mit jeweils einer Isoform gemessen werden. Nach stabiler Integration jedoch zeigte sich eine Steigerung der 5-LO-Produktbildung. Mit Hilfe von Western Blots wurden Expressionskontrollen angefertigt und die Menge des 5-LO-WT quantifiziert. In transient transfizierten Zellen wurde eine Erniedrigung der Expression des 5-LO-WT bestimmt, wohingegen in stabil integrierten Zellen ein Anstieg des 5-LO-WT als auch der Isoformen beobachtet werden konnte. Einerseits könnte dies einem Artefakt der Transfektionmethode zugrunde liegen, andererseits könnte es ein Hinweis darauf sein, dass sich die Proteine gegenseitig in ihrer Expression beeinflussen.
Ebenso wurde die Lokalisation der 5-LO und deren Isoformen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die 5-LO überwiegend im Zellkern lokalisiert ist, während alle alternativen Protein-Isoformen im Zytosol zu finden waren. Durch Ionophor-Behandlung wurde eine Translokation des 5-LO-WT an die Kernmembran detektiert, die Isoformen verblieben im Zytosol. Überraschenderweise konnte beobachtet werden, dass die Spleißvariante 5-LO∆13 mit höherer Ionophor-Konzentration ebenso in der Lage ist an die Kernmembran zu translozieren. Um eine mögliche Interaktion der 5-LO mit den Isoformen zu untersuchen, sollten alle Proteine im selben Zellkompartiment lokalisiert sein. Dafür wurden verschiedene Stimuli und Mutationen getestet. Mit der Mutante GFP-5-LO-S271A und dem Stressstimulus Sorbitol und den CaMKII/p38-Inhibotoren KN-93/SB203580 konnte eine Translokation in das Zytosol erreicht werden. Die Ergebnisse der anschließenden Aktivitätsassays zeigten, dass die Isoformen keinen Einfluss auf die Aktivität der 5-LO ausüben.
Des Weiteren wurden die Phosphorylierungen an S523 und S271 von 5-LO-WT, 5-LO∆13, 5-LO∆4 und 5-LOp12 untersucht. Es wurde herausgefunden, dass die 5-LO-Proteine unterschiedliche Phosphorylierungsmuster aufweisen. Während 5-LO-WT und 5-LO∆4 eine schwache Phosphorylierung an S271 aufzeigen, konnte eine starke Phosphorylierung der 5-LO∆13 und 5-LOp12 detektiert werden. Im Vergleich dazu zeigte lediglich die Isoform 5-LOp12 eine sehr starke Bande an der Phosphorylierungsstelle S523. Bei beiden Phosphorylierungen konnten deutlich stärkere Signale nach Kotransfektion gemessen werden. Durch Klonierung eines P2A-Linkers zwischen 5-LO und des GFP-Tags, konnten die Isoformen vom 5-LO-WT in Western Blots voneinander getrennt werden. Dies zeigte, dass es zu einer Hochregulation der Expression der alternativen 5-LO-Varianten nach Kotransfektion mit dem WT führte, aber auch, dass die stärkere Phosphorylierung nach Kotransfektion unabhängig von der Proteinmenge ist.
Der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein in jüngerer Vergangenheit vielfach untersuchter Wachstumsfaktor. Dies liegt zum einen daran, dass der BDNF mit unterschiedlichen neurologischen Erkrankungen – wie dem Morbus Parkinson – in Verbindung gebracht wird (SCALZO et al., 2010; ZUCCATO & CATTANEO, 2009), zum anderen an der Tatsache, dass für den BDNF ein entgegenwirkender Effekt der diesen neurologischen Erkrankungen zugrundeliegenden neurodegenerativen Prozesse nachgewiesen wurde (DECHANT & NEUMANN, 2002). Erkenntnisse der sportmedizinischen und sportwissenschaftlichen Forschung zeigen dabei, dass eine sportliche Betätigung zu einer vermehrten Expression des BDNF führen kann, wobei allgemein dynamische und über einen längeren Zeitraum ausgeführte Aktivitäten (bspw. Ausdauertraining) die größten positiven Effekte auf die Expression des BDNF zu haben scheinen (KNAEPEN, GOEKINT, HEYMAN & MEEUSEN, 2010). In Anbetracht der den Morbus Parkinson begleitenden Kardinalsymptome, welche Einschränkungen der motorischen Leistungsfähigkeit als Folge haben, ist jedoch gerade eine solche andauernde Aktivität eine oftmals mit diesem Patientenkollektiv nicht umzusetzende Trainingsmaßnahme. Die Stochastische Resonanztherapie (SRT), als zunächst nur passive Trainingsmaßnahme, welche über applizierte Vibrationen zu Muskelkontraktionen führt (HAGBARTH & EKLUND, 1966) wurde bereits mit einer vermehrten Expression neurotropher Faktoren bzw. des BDNF in Verbindung gebracht (HAAS, TURBANSKI, KESSLER & SCHMIDTBLEICHER, 2006). Diese Annahme beruhte dabei auf lediglich theoretischen Überlegungen, welche wissenschaftlichen jedoch noch nicht untersucht wurden. Neben der Betrachtung der SRT als potentielle Therapiemaßnahme für Parkinson-Patienten konnten interessante Forschungsarbeiten vergangener Jahre zeigen, dass ein Training unter Blutflussrestriktion (engl.: blood-flow-restriction; BFR) zu einer positiven Beeinflussung bspw. der motorischen Kraft führt, hierfür im Vergleich zu einem Hypertrophietraining jedoch deutlich geringere Intensitäten (1RM) notwendig sind (ELLEFSEN et al., 2015; FAHS et al., 2015; LAURENTINO et al., 2012). Diese Entdeckung ist dabei für Parkinson-Patienten interessant, so dass dieses Patientenklientel trotz einer geringer notwendigen Belastung adäquate Krafttrainingsreize appliziert bekommen kann.
Die Primärfragestellung der vorliegenden Studie war zum einen die Wirkung der SRT auf den BDNF (ad-hoc-Messung), zum anderen wurde der Sekundärfragestellung nachgegangen, ob durch ein 8-wöchiges SRT-Training eine Verbesserung auch funktioneller Parameter erzielt werden kann (Langzeiteffekt/-messung). Bezüglich der Sekundärfragestellung wurde im pre-post-Testdesign die Wirkung der SRT auf die isometrische Maximalkraft, die posturale Stabilität und den Timed-up-and-go-Test (TUG-Test) untersucht. Sowohl die Primär- als auch die Sekundärfragestellung beinhalteten neben der reinen SRT-Anwendung (SRT*) auch eine Integration der BFR (SRT*+BFR). Um Placebo-Effekte möglichst auszuschließen, wurde beiden Gruppen jeweils eine Kontrollgruppe gegenübergestellt.
An der Studie nahmen insgesamt 30 Personen mit Morbus Parkinson teil (Hoehn & Yahr 2-4). Im Ergebnis zeigte sich, dass – zunächst auf die Primärfragestellung (BDNF) bezogen – sowohl die SRT*-Intervention, als auch die SRT*+BFR-Intervention zu einer hochsignifikanten Erhöhung des BDNF führte. Im Intergruppenvergleich wiesen beide Interventionsgruppen im Vergleich zur KG eine sich signifikant unterscheidende Anpassung der BDNF-Expression auf. Im Vergleich beider Interventionsgruppen konnte dagegen keine unterschiedliche Beeinflussung des BDNF identifiziert werden. Bezüglich der Sekundärfragestellung konnte für die isometrische Maximalkraft lediglich für SRT*+BFR eine signifikante Kraftsteigerung nachgewiesen werden. Im Intergruppenvergleich zeigte sich diese als signifikant unterschiedlich zur Beeinflussung der isometrischen Maximalkraft in der KG, wohingegen kein Unterschied zwischen der SRT*+BFR und SRT* als auch der SRT* und der KG identifiziert werden konnte. Während für die posturale Stabilität in Parallelstellung sowohl im Intragruppen- als auch im Intergruppenvergleich keine signifikante Beeinflussung der SRT* und SRT*+BFR gemessen werden konnte, zeigte sich in Schrittstellung eine signifikante Veränderung der SRT*, wobei diese eine Verschlechterung der posturalen Stabilität darstellte. Im Intergruppenvergleich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen SRT* und SRT*+BFR, wobei SRT*+BFR zu einer Verbesserung der posturalen Stabilität geführt hat, diese jedoch keine statistische Signifikanz aufwies. SRT* und SRT*+BFR unterschieden sich im Vergleich zur KG dagegen nicht signifikant. Die Messung der Gangleistung (TUG-Test) zeigte überraschenderweise lediglich für die KG eine signifikante Verbesserung auf, wobei SRT* und SRT*+BFR ebenfalls zu einer Verbesserung im TUG-Test geführt haben, welche jedoch den Nachweis einer statistischen Signifikanz verpassten. Durch die gleichgerichtete Anpassung zeigte sich abschließend im Intergruppenvergleich keine statistisch signifikante Unterscheidung der Gruppen.
Zusammengefasst zeigte die SRT tendenziell die Möglichkeit einer positiven Beeinflussung des BDNF auf, welche durch die additive BFR leicht erhöht werden konnte. Bezüglich der motorischen Parameter ergaben sich heterogene Ergebnisse, so dass nicht von einer generellen positiven Wirkung der SRT ausgegangen werden kann. Zu beobachten war jedoch, dass die zusätzliche BFR in allen Einzeltests – wenn auch nicht immer statistisch signifikant – zu ausschließlich positiven Anpassungen geführt hat.
Zur effizienten Beschleunigung von Ionen wird meist nach deren Erzeugung in einer Ionenquelle ein Radio Frequenz Quadrupol verwendet. Die vorliegende Dissertation befasst sich mit Entwicklung, Bau und Messung des Prototyps eines neuartigen Leiter-RFQs, der bei 325 MHz betrieben wird. Der Leiter-RFQ verfügt über ein neuartiges mechanisches Design und versucht die Vorteile der beiden vorrangig im Betrieb befindlichen RFQ Typen, des 4-Rod und 4-Vane RFQs, zu verbinden. Die physikalischen Parameter sind der Spezifikation des RFQs für den geplanten Protonenlinac (p-Linac) am FAIR-Projekt an der GSI Darmstadt entnommen. Darüber hinaus wird der aktuelle Planungs- und Simulationsstand eines modulierten Prototyps mit der vollen Länge von ca. 3,5 m zur Durchführung von Strahltests dargestellt.
Maintenance therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) is conceptually attractive to prevent relapse, but has been hampered by the limited number of suitable anti-leukemic agents. The deacetylase inhibitor (DACi) panobinostat demonstrated moderate anti-leukemic activity in a small subset of patients with advanced AML and high-risk MDS in phase I/II trials.1, 2 It also displays immunomodulatory activity3 that may enhance leukemia-specific cytotoxicity4 and mitigate graft versus host disease (GvHD), but conversely could impair T- and NK cell function.5, 6 We conducted this open-label, multi-center phase I/II trial (NCT01451268) to assess the feasibility and preliminary efficacy of prolonged prophylactic administration of panobinostat after HSCT for AML or MDS. The study protocol was approved by an independent ethics committee and conducted in compliance with the Declaration of Helsinki. All patients provided written informed consent. ...
BACKGROUND: Ketone bodies are known to substitute for glucose as brain fuel when glucose availability is low. Ketogenic diets have been described as neuroprotective. Similar data have been reported for triheptanoin, a fatty oil and anaplerotic compound. In this study, we monitored the changes of energy metabolites in liver, blood, and brain after transient brain ischemia to test for ketone body formation induced by experimental stroke.
METHODS AND RESULTS: Mice were fed a standard carbohydrate-rich diet or 2 fat-rich diets, 1 enriched in triheptanoin and 1 in soybean oil. Stroke was induced in mice by middle cerebral artery occlusion for 90 minutes, followed by reperfusion. Mice were sacrificed, and blood plasma and liver and brain homogenates were obtained. In 1 experiment, microdialysis was performed. Metabolites (eg glucose, β-hydroxybutyrate, citrate, succinate) were determined by gas chromatography-mass spectrometry. After 90 minutes of brain ischemia, β-hydroxybutyrate levels were dramatically increased in liver, blood, and brain microdialysate and brain homogenate, but only in mice fed fat-rich diets. Glucose levels were changed in the opposite manner in blood and brain. Reperfusion decreased β-hydroxybutyrate and increased glucose within 60 minutes. Stroke-induced ketogenesis was blocked by propranolol, a β-receptor antagonist. Citrate and succinate were moderately increased by fat-rich diets and unchanged after stroke.
CONCLUSIONS: We conclude that brain ischemia induces the formation of β-hydroxybutyrate (ketogenesis) in the liver and the consumption of β-hydroxybutyrate in the brain. This effect seems to be mediated by β-adrenergic receptors.
In the article by Chun et al, "The Impact of Cryoballoon Versus Radiofrequency Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation on Healthcare Utilization and Costs: An Economic Analysis From the FIRE AND ICE Trial" which published online July 27, 2017, and appeared in the August 2017 issue of the journal (J Am Heart Assoc. 2017;6:e006043. DOI: 10.1161/JAHA.117.006043.), there were errors found in Figure 1. On page 5, Figure 1, "United Kingdom" and "United States" were misspelled.
Background: This study sought to assess payer costs following cryoballoon or radiofrequency current (RFC) catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation in the randomized FIRE AND ICE trial.
Methods and Results: A trial period analysis of healthcare costs evaluated the impact of ablation modality (cryoballoon versus RFC) on differences in resource use and associated payer costs. Analyses were based on repeat interventions, rehospitalizations, and cardioversions during the trial, with unit costs based on 3 national healthcare systems (Germany [€], the United Kingdom [£], and the United States [Embedded Image]). Total payer costs were calculated by applying standard unit costs to hospital stays, using International Classification of Diseases, 10th Revision diagnoses and procedure codes that were mapped to country‐specific diagnosis‐related groups. Patients (N=750) randomized 1:1 to cryoballoon (n=374) or RFC (n=376) ablation were followed for a mean of 1.5 years. Resource use was lower in the cryoballoon than the RFC group (205 hospitalizations and/or interventions in 122 patients versus 268 events in 154 patients). The cost differences per patient in mean total payer costs during follow‐up were €640, £364, and Embedded Image925 in favor of cryoballoon ablation (P=0.012, 0.013, and 0.016, respectively). This resulted in trial period total cost savings of €245 000, £140 000, and Embedded Image355 000.
Conclusions: When compared with RFC ablation, cryoballoon ablation was associated with a reduction in resource use and payer costs. In all 3 national healthcare systems analyzed, this reduction resulted in substantial trial period cost savings, primarily attributable to fewer repeat ablations and a reduction in cardiovascular rehospitalizations with cryoballoon ablation.
Clinical Trial Registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT01490814.
Objective: Worldwide, the respiratory syncytial virus (RSV) represents the predominant viral agent causing bronchiolitis and pneumonia in children. To conduct research and tackle existing healthcare disparities, RSV-related research activities around the globe need to be described. Hence, we assessed the associated scientific output (represented by research articles) by geographical, chronological and socioeconomic criteria and analysed the authors publishing in the field by gender. Also, the 15 most cited articles and the most prolific journals were identified for RSV research.
Design: Retrospective, descriptive study.
Setting: The NewQIS (New Quality and Quantity Indices in Science) platform was employed to identify RSV-related articles published in the Web of Science until 2013. We performed a numerical analysis of all articles, and examined citation-based aspects (eg, citation rates); results were visualised by density equalising mapping tools.
Results: We identified 4600 RSV-related articles. The USA led the field; US-American authors published 2139 articles (46.5%% of all identified articles), which have been cited 83 000 times. When output was related to socioeconomic benchmarks such as gross domestic product or Research and Development expenditures, Guinea-Bissau, The Gambia and Chile were ranked in leading positions. A total of 614 articles on RSV (13.34% of all articles) were attributed to scientific collaborations. These were primarily established between high-income countries. The gender analysis indicated that male scientists dominated in all countries except Brazil.
Conclusions: The majority of RSV-related research articles originated from high-income countries whereas developing nations showed only minimal publication productivity and were barely part of any collaborative networks. Hence, research capacity in these nations should be increased in order to assist in addressing inequities in resource allocation and the clinical burden of RSV in these countries.
Background: Imbalances in female career promotion are a key factor of gender disparities at the workplace. They may lead to stress and stress-related diseases including burnout, depression or cardiovascular diseases. Since this problem cannot be generalized and varies between different fields, new approaches are needed to assess and describe the magnitude of the problem in single fields of work.
Methods: To construct a new index, operating figures of female and male medical students were collected for Germany in a period over 15 years and their progression throughout their studies towards specialization and academic chair positions. By the use of different female to male ratios (f:m), we constructed an index that describes the extend by which women can ascent in their academic career by using the field of academic medicine as an example.
Results: A medical student f:m ratio of 1.54 (52,366 female vs. 34,010 male) was found for Germany in 2013. In 1998, this f:m ratio was 0.999. In the same year (2013), the OB/GYN hospital specialists’ f:m ratio was 1.566 (3347 female vs. 2137 male physicians) and 0.577 (516 female vs 894 male physicians) for ENT hospital specialists, respectively. The f:m ratios concerning chairs of OB/GYN and ENT were 0.105 and 0.1, respectively. Then an index was generated that incorporated these operating figures with the student f:m ratio as denominator and the chair f:m ratio as numerator while the hospital specialist f:m ratio served as a corrector in the numerator in order to adjust to the attraction of a given field to female physicians. As a result, the index was 0.044 for OB/GYN and 0.113 for ENT instead of ideally ~1 in a completely gender harmonized situation.
Conclusion: In summary, a new index to describe female career advancement was established for academic medicine. By the use of this index, different academic and medical fields can now be compared to each other and future benchmarks could be proposed. Also, country differences may be examined using the proposed index and the success of specific funding programs.
Zika virus (ZIKV) infection, a public health emergency of international concern, has recently been confirmed in Indonesia. However, to date, there has been no study to assess how prepared healthcare workers in Indonesia are to confront this emerging infectious disease. The aim of this study was to assess the attitudes of medical doctors in Indonesia towards ZIKV infection and its associated explanatory variables. A cross-sectional self-administered online survey was conducted from 3 May to 3 June 2016 in Aceh province, Indonesia. A pre-tested questionnaire was used to collect data on doctors’ attitudes towards ZIKV infection and a range of explanatory variables (basic demographic data, professional characteristics, workplace characteristics and facilities, and medical experience related to ZIKV infection). Associations between attitude and explanatory variables were assessed using multiple-step logistic regression. We received 631 responses, 424 (67.19%) of which were included in the final analysis. Approximately 64% (271) of doctors had a poor attitude towards ZIKV infection. Experience considering ZIKV infection as a differential diagnosis and attendance at a national conference was associated with a good attitude, with odds ratios (OR) of 3.93 (95% confidence interval [CI]: 1.15–13.49) and 1.69 (95% CI: 1.03–2.76), respectively. Unexpectedly, doctors who had attended an international conference and those working at places that had molecular diagnostic (polymerase chain reaction based testing) facilities had lower odds of having a good attitude (OR: 0.35 [95% CI: 0.15–0.84] and 0.42 [95% CI: 0.19–0.95], respectively). In conclusion, the attitude towards ZIKV infection is relatively poor among doctors in Aceh. Therefore, strategies for enhancing their capacity to respond to ZIKV infection are needed. The survey concept and tools were well accepted by the participants of this study, suggesting that this rapid assessment could be rolled out across the Indonesian archipelago and elsewhere to identify and regionally differentiate unmet needs of disease and outbreak preparedness.
Sex differences in the relationship between conduct disorder and cortical structure in adolescents
(2017)
Objective: Previous studies have reported reduced cortical thickness and surface area and altered gyrification in frontal and temporal regions in adolescents with conduct disorder (CD). Although there is evidence that the clinical phenotype of CD differs between males and females, no studies have examined whether such sex differences extend to cortical and subcortical structure.
Method: As part of a European multisite study (FemNAT-CD), structural magnetic resonance imaging (MRI) data were collected from 48 female and 48 male participants with CD and from 104 sex-, age-, and pubertal-status−matched controls (14–18 years of age). Data were analyzed using surface-based morphometry, testing for effects of sex, diagnosis, and sex-by-diagnosis interactions, while controlling for age, IQ, scan site, and total gray matter volume.
Results: CD was associated with cortical thinning and higher gyrification in ventromedial prefrontal cortex in both sexes. Males with CD showed lower, and females with CD showed higher, supramarginal gyrus cortical thickness compared with controls. Relative to controls, males with CD showed higher gyrification and surface area in superior frontal gyrus, whereas the opposite pattern was seen in females. There were no effects of diagnosis or sex-by-diagnosis interactions on subcortical volumes. Results are discussed with regard to attention-deficit/hyperactivity disorder, depression, and substance abuse comorbidity, medication use, handedness, and CD age of onset.
Conclusion: We found both similarities and differences between males and females in CD–cortical structure associations. This initial evidence that the pathophysiological basis of CD may be partly sex-specific highlights the need to consider sex in future neuroimaging studies and suggests that males and females may require different treatments.
Background: Few studies have evaluated the impact of pre-treatment drug resistance (PDR) on response to combination antiretroviral treatment (cART) in children. The objective of this joint EuroCoord-CHAIN-EPPICC/PENTA project was to assess the prevalence of PDR mutations and their association with virological outcome in the first year of cART in children.
Methods: HIV-infected children <18 years initiating cART between 1998 and 2008 were included if having at least one genotypic resistance test prior to cART initiation. We used the World Health Organization 2009 resistance mutation list and Stanford algorithm to infer resistance to prescribed drugs. Time to virological failure (VF) was defined as the first of two consecutive HIV-RNA > 500 copies/mL after 6 months cART and was assessed by Cox proportional hazards models. All models were adjusted for baseline demographic, clinical, immunology and virology characteristics and calendar period of cART start and initial cART regimen.
Results: Of 476 children, 88 % were vertically infected. At cART initiation, median (interquartile range) age was 6.6 years (2.1–10.1), CD4 cell count 297 cells/mm3 (98–639), and HIV-RNA 5.2 log10copies/mL (4.7–5.7). Of 37 children (7.8 %, 95 % confidence interval (CI), 5.5–10.6) harboring a virus with ≥1 PDR mutations, 30 children had a virus resistant to ≥1 of the prescribed drugs. Overall, the cumulative Kaplan-Meier estimate for virological failure was 19.8 % (95 %CI, 16.4–23.9). Cumulative risk for VF tended to be higher among children harboring a virus with PDR and resistant to ≥1 drug prescribed than among those receiving fully active cART: 32.1 % (17.2–54.8) versus 19.4 % (15.9–23.6) (P = 0.095). In multivariable analysis, age was associated with a higher risk of VF with a 12 % reduced risk per additional year (HR 0.88; 95 %CI, 0.82–0.95; P < 0.001).
Conclusions: PDR was not significantly associated with a higher risk of VF in children in the first year of cART. The risk of VF decreased by 12 % per additional year at treatment initiation which may be due to fading of PDR mutations over time. Lack of appropriate formulations, in particular for the younger age group, may be an important determinant of virological failure.
Background: Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) related to childhood sexual abuse (CSA) is often associated with a wide range of trauma-related aversive emotions such as fear, disgust, sadness, shame, guilt, and anger. Intense experience of aversive emotions in particular has been linked to higher psychopathology in trauma survivors. Most established psychosocial treatments aim to reduce avoidance of trauma-related memories and associated emotions. Interventions based on Dialectical Behavior Therapy (DBT) also foster radical acceptance of the traumatic event.
Methods: This study compares individual ratings of trauma-related emotions and radical acceptance between the start and the end of DBT for PTSD (DBT-PTSD) related to CSA. We expected a decrease in trauma-related emotions and an increase in acceptance. In addition, we tested whether therapy response according to the Clinician Administered PTSD-Scale (CAPS) for the DSM-IV was associated with changes in trauma-related emotions and acceptance. The data was collected within a randomized controlled trial testing the efficacy of DBT-PTSD, and a subsample of 23 women was included in this secondary data analysis.
Results: In a multilevel model, shame, guilt, disgust, distress, and fear decreased significantly from the start to the end of the therapy whereas radical acceptance increased. Therapy response measured with the CAPS was associated with change in trauma-related emotions.
Conclusions: Trauma-related emotions and radical acceptance showed significant changes from the start to the end of DBT-PTSD. Future studies with larger sample sizes and control group designs are needed to test whether these changes are due to the treatment.
Trial registration: ClinicalTrials.gov, number NCT00481000
The former and current multiple sclerosis (MS) classifications are essential for describing different phenotypes and disease dynamics. To establish personalized treatment regimes, further clinical and paraclinical parameters have to be considered such as imaging, cerebrospinal fluid (CSF) findings, past disease-modifying therapies (DMTs), and disease activity under these therapies. In clinical practice, this information is often difficult to overview. Especially, patients with a long course of disease offer an extensive medical history so that comprehending all of the necessary information can be very time consuming.
Influence of the sFlt-1/PlGF ratio on clinical decision-making in women with suspected preeclampsia
(2016)
Objective: To evaluate the influence of the soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio in physicians’ decision making in pregnant women with signs and symptoms of preeclampsia in routine clinical practice.
Methods: A multicenter, prospective, open, non-interventional study enrolled pregnant women presenting with preeclampsia signs and symptoms in several European perinatal care centers. Before the soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio result was known, physicians documented intended clinical procedures using an iPad® application (data locked/time stamped). After the result was available, clinical decisions were confirmed or revised and documented. An independent adjudication committee evaluated the appropriateness of decisions based on maternal/fetal outcomes. Clinician decision making with regard to hospitalization was the primary outcome.
Results: In 16.9% of mothers (20/118) the hospitalization decision was changed after knowledge of the ratio. In 13 women (11.0%), the initial decision to hospitalize was changed to no hospitalization. In seven women (5.9%) the revised decision was hospitalization. All revised decisions were considered appropriate by the panel of adjudicators (McNemar test; p < 0.0001).
Conclusions: The use of the soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor test influenced clinical decision making towards appropriate hospitalization in a considerable proportion of women with suspected preeclampsia. This is the first study to demonstrate the impact of angiogenic biomarkers on decision making in a routine clinical practice.
Background: Hemodynamic instability is frequent and outcome-relevant in critical illness. The understanding of complex hemodynamic disturbances and their monitoring and management plays an important role in treatment of intensive care patients. An increasing number of treatment recommendations and guidelines in intensive care medicine emphasize hemodynamic goals, which go beyond the measurement of blood pressures. Yet, it is not known to which extent the infrastructural prerequisites for extended hemodynamic monitoring are given in intensive care units (ICUs) and how hemodynamic management is performed in clinical practice. Further, it is still unclear which factors trigger the use of extended hemodynamic monitoring.
Methods: In this multicenter, 1-day (November 7, 2013, and the preceding 24 h) cross-sectional study, we retrieved data on patient monitoring from ICUs in Germany, Austria, and Switzerland by means of a web-based case report form. One hundred and sixty-one intensive care units contributed detailed information on availability of hemodynamic monitoring. In addition, detailed information on hemodynamic monitoring of 1789 patients that were treated on due date was collected, and independent factors triggering the use of extended hemodynamic monitoring were identified by multivariate analysis.
Results: Besides basic monitoring with electrocardiography (ECG), pulse oximetry, and blood pressure monitoring, the majority of patients received invasive arterial (77.9 %) and central venous catheterization (55.2 %). All over, additional extended hemodynamic monitoring for assessment of cardiac output was only performed in 12.3 % of patients, while echocardiographic examination was used in only 1.9 %. The strongest independent predictors for the use of extended hemodynamic monitoring of any kind were mechanical ventilation, the need for catecholamine therapy, and treatment backed by protocols. In 71.6 % of patients in whom extended hemodynamic monitoring was added during the study period, this extension led to changes in treatment.
Conclusions: Extended hemodynamic monitoring, which goes beyond the measurement of blood pressures, to date plays a minor role in the surveillance of critically ill patients in German, Austrian, and Swiss ICUs. This includes also consensus-based recommended diagnostic and monitoring applications, such as echocardiography and cardiac output monitoring. Mechanical ventilation, the use of catecholamines, and treatment backed by protocol could be identified as factors independently associated with higher use of extended hemodynamic monitoring.
Nerve tissue contains a high density of chemical synapses, about 1 per µm3 in the mammalian cerebral cortex. Thus, even for small blocks of nerve tissue, dense connectomic mapping requires the identification of millions to billions of synapses. While the focus of connectomic data analysis has been on neurite reconstruction, synapse detection becomes limiting when datasets grow in size and dense mapping is required. Here, we report SynEM, a method for automated detection of synapses from conventionally en-bloc stained 3D electron microscopy image stacks. The approach is based on a segmentation of the image data and focuses on classifying borders between neuronal processes as synaptic or non-synaptic. SynEM yields 97% precision and recall in binary cortical connectomes with no user interaction. It scales to large volumes of cortical neuropil, plausibly even whole-brain datasets. SynEM removes the burden of manual synapse annotation for large densely mapped connectomes.
Target-specific treatment modalities are currently not available for triple-negative breast cancer (TNBC), and acquired chemotherapy resistance is a primary obstacle for the treatment of these tumors. Here we employed derivatives of BT-549 and MDA-MB-468 TNBC cell lines that were adapted to grow in the presence of either 5-Fluorouracil, Doxorubicin or Docetaxel in an aim to identify molecular pathways involved in the adaptation to drug-induced cell killing. All six drug-adapted BT-549 and MDA-MB-468 cell lines displayed cross resistance to chemotherapy and decreased apoptosis sensitivity. Expression of the anti-apoptotic co-chaperone BAG3 was notably enhanced in two thirds (4/6) of the six resistant lines simultaneously with higher expression of HSP70 in comparison to parental controls. Doxorubicin-resistant BT-549 (BT-549rDOX20) and 5-Fluorouracil-resistant MDA-MB-468 (MDA-MB-468r5-FU2000) cells were chosen for further analysis with the autophagy inhibitor Bafilomycin A1 and lentiviral depletion of ATG5, indicating that enhanced cytoprotective autophagy partially contributes to increased drug resistance and cell survival. Stable lentiviral BAG3 depletion was associated with a robust down-regulation of Mcl-1, Bcl-2 and Bcl-xL, restoration of drug-induced apoptosis and reduced cell adhesion in these cells, and these death-sensitizing effects could be mimicked with the BAG3/Hsp70 interaction inhibitor YM-1 and by KRIBB11, a selective transcriptional inhibitor of HSF-1. Furthermore, BAG3 depletion was able to revert the EMT-like transcriptional changes observed in BT-549rDOX20 and MDA-MB-468r5-FU2000 cells. In summary, genetic and pharmacological interference with BAG3 is capable to resensitize TNBC cells to treatment, underscoring its relevance for cell death resistance and as a target to overcome therapy resistance of breast cancer.
Germany Inc. was an idiosyncratic form of industrial organization that put financial institutions at the center. This paper argues that the consumption of private benefits in related party transactions by these key agents can be understood as a compensation for their coordinating and monitoring function in Germany Inc. As a consequence, legal tools apt to curb tunneling remained weak in Germany from the perspective of outside shareholders. While banks were in a position to use their firm-level knowledge and influence to limit rent-seeking by other related parties, their own behavior was not subject to meaningful controls. With the dismantling of Germany Inc. banks seized their monitoring function and left an unprecedented void with regard to related party transactions. Hence, a “traditionalist” stance which opposes law reform for related party transactions in Germany negatively affects capital market development, growth opportunities and ultimately social welfare.
We characterize the optimal linear tax on capital in an Overlapping Generations model with two period lived households facing uninsurable idiosyncratic labor income risk. The Ramsey government internalizes the general equilibrium feedback of private precautionary saving. For logarithmic utility our full analytical solution of the Ramsey problem shows that the optimal aggregate saving rate is independent of income risk. The optimal time-invariant tax on capital is increasing in income risk. Its sign depends on the extent of risk and on the Pareto weight of future generations. If the Ramsey tax rate that maximizes steady state utility is positive, then implementing this tax rate permanently generates a Pareto-improving transition even if the initial equilibrium is dynamically efficient. We generalize our results to Epstein-Zin-Weil utility and show that the optimal steady state saving rate is increasing in income risk if and only if the intertemporal elasticity of substitution is smaller than 1.
This paper investigates the roles psychological biases play in empirically estimated deviations between subjective survival beliefs (SSBs) and objective survival probabilities (OSPs). We model deviations between SSBs and OSPs through age-dependent inverse S-shaped probability weighting functions (PWFs), as documented in experimental prospect theory. Our estimates suggest that the implied measures for cognitive weakness, likelihood insensitivity, and those for motivational biases, relative pessimism, increase with age. We document that direct measures of cognitive weakness and motivational attitudes share these trends. Our regression analyses confirm that these factors play strong quantitative roles in the formation of subjective survival beliefs. In particular, cognitive weakness is an increasingly important contributor to the overestimation of survival chances in old age.
This paper is the national report for Germany prepared for the to the 20th General Congress of the International Academy of Comparative Law 2018 and gives an overview of the regulation of crowdfunding in Germany and the typical design of crowdfunding campaigns under this legal framework. After a brief survey of market data, it delineates the classification of crowdfunding transactions in German contract law and their treatment under the applicable conflict of laws regime. It then turns to the relevant rules in prudential banking regulation and capital market law. It highlights disclosure requirements that flow from both contractual obligations of the initiators of campaigns vis-à-vis contributors and securities regulation (prospectus regime). After sketching the most important duties of the parties involved in crowdfunding, the report also looks at the key features of the respective transactions’ tax treatment.
This paper revisits the macroeconomic effects of the large-scale asset purchase programmes launched by the Federal Reserve and the Bank of England from 2008. Using a Bayesian VAR, we investigate the macroeconomic impact of shocks to asset purchase announcements and assess changes in their effectiveness based on subsample analysis. The results suggest that the early asset purchase programmes had significant positive macroeconomic effects, while those of the subsequent ones were weaker and in part not significantly different from zero. The reduced effectiveness seems to reflect in part better anticipation of asset purchase programmes over time, since we find significant positive macroeconomic effects when we consider shocks to survey expectations of the Federal Reserve’s last asset purchase programme. Finally, in all estimations we find a significant and persistent positive impact of asset purchase shocks on stock prices.
Working memory and conscious perception are thought to share similar brain mechanisms, yet recent reports of non-conscious working memory challenge this view. Combining visual masking with magnetoencephalography, we investigate the reality of non-conscious working memory and dissect its neural mechanisms. In a spatial delayed-response task, participants reported the location of a subjectively unseen target above chance-level after several seconds. Conscious perception and conscious working memory were characterized by similar signatures: a sustained desynchronization in the alpha/beta band over frontal cortex, and a decodable representation of target location in posterior sensors. During non-conscious working memory, such activity vanished. Our findings contradict models that identify working memory with sustained neural firing, but are compatible with recent proposals of ‘activity-silent’ working memory. We present a theoretical framework and simulations showing how slowly decaying synaptic changes allow cell assemblies to go dormant during the delay, yet be retrieved above chance-level after several seconds.
Aim: To evaluate the long-term outcome of catheter ablation of atrial fibrillation (AF) facilitated by preprocedural three-dimensional (3-D) transesophageal echocardiography.
Methods: In 50 patients, 3D transesophageal echocardiography (3D TEE) was performed immediately prior to an ablation procedure (paroxysmal AF: 30 patients, persistent AF: 20 patients). The images were available throughout the ablation procedure. Two different ablation strategies were used. In most of the patients with paroxysmal AF, the cryoablation technique was used (Arctic Front Balloon, CryoCath Technologies/Medtronic; group A2). In the other patients, a circumferential pulmonary vein ablation was performed using the CARTO system [Biosense Webster; group A1 (paroxysmal AF), group B (persistent AF)]. Success rates and complication rates were analysed at 4-year follow-up.
Results: A 3D TEE could be performed successfully in all patients prior to the ablation procedure and all four pulmonary vein ostia could be evaluated in 84% of patients. The image quality was excellent in the majority of patients and several variations of the pulmonary vein anatomy could be visualized precisely (e.g., common pulmonary vein ostia, accessory pulmonary veins, varying diameter of the left atrial appendage and its distance to the left superior pulmonary vein). All ablation procedures could be performed as planned and almost all pulmonary veins could be isolated successfully. At 48-mo follow-up, 68.0% of all patients were free from an arrhythmia recurrence (group A1: 72.7%, group A2: 73.7%, group B: 60.0%). There were no major complications.
Conclusion: 3D TEE provides an excellent overview over the left atrial anatomy prior to AF ablation procedures and these procedures are associated with a favourable long-term outcome.
Disturbed homeostasis as a result of tissue stress can provoke leukocyte responses enabling recovery. Since mild hypothermia displays specific clinically relevant tissue-protective properties and interleukin (IL)-22 promotes healing at host/environment interfaces, effects of lowered ambient temperature on IL-22 were studied. We demonstrate that a 5-h exposure of endotoxemic mice to 4°C reduces body temperature by 5.0° and enhances splenic and colonic il22 gene expression. In contrast, tumor necrosis factor-α and IL-17A were not increased. In vivo data on IL-22 were corroborated using murine splenocytes and human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) cultured upon 33°C and polyclonal T cell activation. Upregulation by mild hypothermia of largely T-cell-derived IL-22 in PBMC required monocytes and associated with enhanced nuclear T-cell nuclear factor of activated T cells (NFAT)-c2. Notably, NFAT antagonism by cyclosporin A or FK506 impaired IL-22 upregulation at normothermia and entirely prevented its enhanced expression upon hypothermic culture conditions. Data suggest that intact NFAT signaling is required for efficient IL-22 induction upon normothermic and hypothermic conditions. Hypothermia furthermore boosted early signal transducer and activator of transcription 3 activation by IL-22 and shaped downstream gene expression in epithelial-like cells. Altogether, data indicate that hypothermia supports and fine-tunes IL-22 production/action, which may contribute to regulatory properties of low ambient temperature.
Objective: The influence of the jaw position on postural control, body posture, walking and running pattern has been reported in the literature. All these movements have in common that a relatively small, but well controlled muscle activation is required. The induced effects on motor output through changed jaw positions have been small. Therefore, it has been questioned if it could still be observed in maximal muscle activation.
Method: Twenty-three healthy, mid age recreational runners (mean age = 34.0 ± 10.3 years) participated in this study. Three different jump tests (squat jump, counter movement jump, and drop jumps from four different heights) and three maximal strength tests (trunk flexion and extension, leg press of the right and left leg) were conducted. Four different dental occlusion conditions and an additional familiarization condition were tested. Subjects performed the tests on different days for which the four occlusion conditions were randomly changed.
Results: No familiarization effect was found. Occlusion conditions with a relaxation position and with a myocentric condylar position showed significantly higher values for several tests compared to the neutral condition and the maximal occlusion position. Significance was found in the squat jump, countermovement jump, the drop jump from 32cm and 40cm, trunk extension, leg press force and rate of force development. The effect due to the splint conditions is an improvement between 3% and 12% (min and max). No influence of the jaw position on symmetry or balance between extension and flexion muscle was found.
Conclusion: An influence of occlusion splints on rate of force development (RFD) and maximal strength tests could be confirmed. A small, but consistent increase in the performance parameters could be measured. The influence of the occlusion condition is most likely small compared to other influences as for example training status, age, gender and circadian rhythm.
Background: Microdeletions are known to confer risk to epilepsy, particularly at genomic rearrangement ‘hotspot’ loci. However, microdeletion burden not overlapping these regions or within different epilepsy subtypes has not been ascertained.
Objective: To decipher the role of microdeletions outside hotspots loci and risk assessment by epilepsy subtype.
Methods: We assessed the burden, frequency and genomic content of rare, large microdeletions found in a previously published cohort of 1366 patients with genetic generalised epilepsy (GGE) in addition to two sets of additional unpublished genome-wide microdeletions found in 281 patients with rolandic epilepsy (RE) and 807 patients with adult focal epilepsy (AFE), totalling 2454 cases. Microdeletions were assessed in a combined and subtype-specific approaches against 6746 controls.
Results: When hotspots are considered, we detected an enrichment of microdeletions in the combined epilepsy analysis (adjusted p=1.06×10−6,OR 1.89, 95% CI 1.51 to 2.35). Epilepsy subtype-specific analyses showed that hotspot microdeletions in the GGE subgroup contribute most of the overall signal (adjusted p=9.79×10−12, OR 7.45, 95% CI 4.20–13.5). Outside hotspots , microdeletions were enriched in the GGE cohort for neurodevelopmental genes (adjusted p=9.13×10−3,OR 2.85, 95% CI 1.62–4.94). No additional signal was observed for RE and AFE. Still, gene-content analysis identified known (NRXN1, RBFOX1 and PCDH7) and novel (LOC102723362) candidate genes across epilepsy subtypes that were not deleted in controls.
Conclusions: Our results show a heterogeneous effect of recurrent and non-recurrent microdeletions as part of the genetic architecture of GGE and a minor contribution in the aetiology of RE and AFE.
Background: The Ebola virus has been responsible for numerous outbreaks since the 1970s, with the most recent outbreak taking place between 2014 and 2016 and causing an international public health emergency. Ebola virus disease (EVD) has a high mortality rate and no approved targeted treatment exists to date. A number of established drugs are being considered as potential therapeutic agents for the treatment of EVD.
Objective: We aimed to identify potential drug repositioning candidates and to assess the scientific evidence available on their efficacy.
Methods: We conducted a systematic literature search in MEDLINE, Embase, and other relevant trial registry platforms for studies published between January 1976 and January 2017. We included drug screening, preclinical studies, and clinical studies on repurposed drugs for the treatment of EVD. The risk of bias for animal studies and nonrandomized clinical studies was assessed. The quality of reporting for case series and case reports was evaluated. Finally, we selected drugs approved by established regulatory authorities, which have positive in vitro study outcomes and at least one additional animal or clinical trial.
Results: We identified 3301 publications, of which 37 studies fulfilled our inclusion criteria. Studies were highly heterogeneous in terms of study type, methodology, and intervention. The risk of bias was high for 13 out of 14 animal studies. We selected 11 drugs with potential anti-EVD therapeutic effects and summarized their evidence.
Conclusions: Several established drugs may have therapeutic effects on EVD, but the quality and quantity of current scientific evidence is lacking. This review highlights the need for well-designed and conducted preclinical and clinical research to establish the efficacy of potential repurposed drugs against EVD.
We describe 70 cases of monocled cobra (Naja kaouthia) bite admitted to Chittagong Medical College Hospital, Bangladesh. The biting snakes were identified by examining the dead snake and/or detecting N. kaouthia venom antigens in patients' serum. Bites were most common in the early morning and evening during the monsoon (May-July). Ligatures were routinely applied to the bitten limb before admission. Thirty-seven patients consulted traditional healers, most of whom made incisions around the bite site. Fifty-eight patients experienced severe neurotoxicity and most suffered swelling and pain of the bitten limb. The use of an Indian polyvalent antivenom in patients exhibiting severe neurotoxicity resulted in clinical improvement but most patients experienced moderate-to-severe adverse reactions. Antivenom did not influence local blistering and necrosis appearing in 19 patients; 12 required debridement. Edrophonium significantly improved the ability of patients to open the eyes, endurance of upward gaze, and peak expiratory flow rate suggesting that a longer-acting anticholinesterase drug (neostigmine) could be recommended for first aid. The study suggested that regionally appropriate antivenom should be raised against the venoms of the major envenoming species of Bangladesh and highlighted the need to improve the training of staff of local medical centers and to invest in the basic health infrastructure in rural communities.
Resistance formation after initial therapy response (acquired resistance) is common in high-risk neuroblastoma patients. YM155 is a drug candidate that was introduced as a survivin suppressant. This mechanism was later challenged, and DNA damage induction and Mcl-1 depletion were suggested instead. Here we investigated the efficacy and mechanism of action of YM155 in neuroblastoma cells with acquired drug resistance. The efficacy of YM155 was determined in neuroblastoma cell lines and their sublines with acquired resistance to clinically relevant drugs. Survivin levels, Mcl-1 levels, and DNA damage formation were determined in response to YM155. RNAi-mediated depletion of survivin, Mcl-1, and p53 was performed to investigate their roles during YM155 treatment. Clinical YM155 concentrations affected the viability of drug-resistant neuroblastoma cells through survivin depletion and p53 activation. MDM2 inhibitor-induced p53 activation further enhanced YM155 activity. Loss of p53 function generally affected anti-neuroblastoma approaches targeting survivin. Upregulation of ABCB1 (causes YM155 efflux) and downregulation of SLC35F2 (causes YM155 uptake) mediated YM155-specific resistance. YM155-adapted cells displayed increased ABCB1 levels, decreased SLC35F2 levels, and a p53 mutation. YM155-adapted neuroblastoma cells were also characterized by decreased sensitivity to RNAi-mediated survivin depletion, further confirming survivin as a critical YM155 target in neuroblastoma. In conclusion, YM155 targets survivin in neuroblastoma. Furthermore, survivin is a promising therapeutic target for p53 wild-type neuroblastomas after resistance acquisition (neuroblastomas are rarely p53-mutated), potentially in combination with p53 activators. In addition, we show that the adaptation of cancer cells to molecular-targeted anticancer drugs is an effective strategy to elucidate a drug’s mechanism of action.
Background: Community acquired viruses (CRVs) may cause severe disease in cancer patients. Thus, efforts should be made to diagnose CRV rapidly and manage CRV infections accordingly.
Methods: A panel of 18 clinicians from the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Medical Oncology have convened to assess the available literature and provide recommendations on the management of CRV infections including influenza, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, human metapneumovirus and adenovirus.
Results: CRV infections in cancer patients may lead to pneumonia in approximately 30% of the cases, with an associated mortality of around 25%. For diagnosis of a CRV infection, combined nasal/throat swabs or washes/aspirates give the best results and nucleic acid amplification based-techniques (NAT) should be used to detect the pathogen. Hand hygiene, contact isolation and face masks have been shown to be of benefit as general infection management. Causal treatment can be given for influenza, using a neuraminidase inhibitor, and respiratory syncytial virus, using ribavirin in addition to intravenous immunoglobulins. Ribavirin has also been used to treat parainfluenza virus and human metapneumovirus, but data are inconclusive in this setting. Cidofovir is used to treat adenovirus pneumonitis.
Conclusions: CRV infections may pose a vital threat to patients with underlying malignancy. This guideline provides information on diagnosis and treatment to improve the outcome.
Background: Shortening duration of peginterferon-based HCV treatment reduces associated burden for patients. Primary objectives of this study were to assess the efficacy against the minimally acceptable response rate 12 weeks post-treatment (SVR12) and safety of simeprevir plus PR in treatment-naïve HCV GT1 patients treated for 12 weeks. Additional objectives included the investigation of potential associations of rapid viral response and baseline factors with SVR12.
Methods: In this Phase III, open-label study in treatment-naïve HCV GT1 patients with F0–F2 fibrosis, patients with HCV-RNA <25 IU/mL (detectable/undetectable) at Week 2, and undetectable HCV-RNA at Weeks 4 and 8, stopped all treatment at Week 12. All other patients continued PR for a further 12 weeks. Baseline factors significantly associated with SVR12 were identified through logistic regression.
Results: Of 163 patients who participated in the study, 123 (75%) qualified for 12-week treatment; of these, 81 (66%) achieved SVR12. Baseline factors positively associated with SVR12 rates in patients receiving the 12-week regimen were: IL28B CC genotype: (94% SVR12); HCV RNA ≤800,000 IU/mL (82%); F0–F1 fibrosis (74%). Among all 163 patients, 94% experienced ≥1 adverse event (AE), 4% a serious AE, and 2.5% discontinued due to an AE. Reduced impairment in patient-reported outcomes was observed in the 12-week vs >12-week regimen.
Conclusions: Overall SVR12 rate (66%) was below the target of 80%, indicating that shortening of treatment with simeprevir plus PR to 12 weeks based on very early response is not effective. However, baseline factors associated with higher SVR12 rates were identified. Therefore, while Week 2 response alone is insufficient to predict efficacy, GT1 patients with favourable baseline factors may benefit from a shortened simeprevir plus PR regimen.
Trial Registration: ClinicalTrials.gov NCT01846832
Core Facilities (CF) for advanced light microscopy (ALM) have become indispensable support units for research in the life sciences. Their organizational structure and technical characteristics are quite diverse, although the tasks they pursue and the services they offer are similar. Therefore, throughout Europe, scientists from ALM‐CFs are forming networks to promote interactions and discuss best practice models. Here, we present recommendations for ALM‐CF operations elaborated by the workgroups of the German network of ALM‐CFs, German Bio‐Imaging (GerBI). We address technical aspects of CF planning and instrument maintainance, give advice on the organization and management of an ALM‐CF, propose a scheme for the training of CF users, and provide an overview of current resources for image processing and analysis. Further, we elaborate on the new challenges and opportunities for professional development and careers created by CFs. While some information specifically refers to the German academic system, most of the content of this article is of general interest for CFs in the life sciences.
In dieser Arbeit wurde das Protein OR1 ausführlich charakterisiert und die Grundlage für weitere Studien an diesem Protein gelegt. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand primär in der biophysikalischen Analyse eines eukaryotischen Proteorhodopsins, da bislang keine Daten zu diesen vorlagen. Dieser Ansatz ist vergleichbar mit der Studie am BR ähnlichen Rhodopsin aus dem Pilz Leptosphaeria maculans (Waschuk et al. 2005). Auch wenn man aus den Eigenschaften von OR1 keine Signatur für eukaryotische PRs herausfiltern kann, so weist OR1 eine Reihe von Charakteristika auf, die es wert sind weiterbearbeitet zu werden. Zu den hervorzuhebenden Ergebnissen dieser Arbeit zählen:
(1) OR1 zeigte in der methylotrophen Hefe Pichia pastoris ein hohes Expressionsniveau weit über der gewohnten Ausbeute bei Membranproteinen.
(2) OR1 offenbarte sich als Proteorhodopsin mit BR ähnlichen Eigenschaften wie dem niedrigen pKs-Wert des Protonenakzeptors und damit guten Protonenpumpeigenschaften über einen großen pH-Bereich. Auch bindet OR1 keinen zweiten Chromophor, was die nahen Verwandten GR und XR hingegen tun.
(3) OR1 demonstriert, dass die Konfiguration des komplexen Gegenions von Proteorhodopsinen stark variiert und sich anscheinend flexibel den physiologischen Erfordernissen des jeweiligen Organismus anpasst. In diesem Zusammenhang spielt auch das konservierte Histidin eine Rolle, da es den primären Protonenakzeptor beeinflusst. Bei OR1 stellte sich heraus, dass das Histidin den pKs Wert der D100 Position nicht signifikant beeinflusst.
(4) OR1 wurde mit 13C und 15N Atomen erfolgreich markiert und das entwickelte Protokoll für die Rekonstitution bewährte sich. Die Proteoliposomen des Wildtyps gaben sehr gut aufgelöste Festkörper-NMR Spektren. In Zukunft sind somit ausführliche NMR Studien an OR1 möglich.
"A really well-made Buttonhole is the only link between Art and Nature", war eine der dekadenten, subversiven und paradoxen Weisheiten, die der Schriftsteller und Dandy Oscar Wilde (1854–1900), der selbst das Haus nie ohne Knopflochblume verließ, 1894 der Jugend auf den Weg gab, als er seine 'Phrases and Philosophy for the Use of the Young' für die Zeitschrift 'Chameleon' verfasste. Die Belle Époque war die Hochzeit der Boutonnière. Heute lamentieren die Männermodezeitschriften, sie werde nur noch bei der eigenen Hochzeit getragen. Die kulturelle Bedeutung der zum Accessoire verkommenen Blume im Knopfloch des Herrenanzuges geht sehr weit über die Kostümgeschichte hinaus. Sie ist der einzige Link zwischen Kleidung und Philosophie.
Im Jahr 1926 landete Coco Chanel ihre vielleicht folgenreichste Kreation. Nach den Verwüstungen und radikalen politischen Umwälzungen des Ersten Weltkrieges feierte man in den 'Roaring Twenties' emphatisch das eigene Überleben. Frauen kleideten sich beim Besuch von Variété-Theatern, Lichtspielen und Bars, lasziv Zigarettenspitzen haltend, jetzt bevorzugt in Schwarz - in Klein und Schwarz. Auch wenn Coco als geniale Erfinderin dieses Outfits gilt, wäre der Erfolg ihrer Innovation ohne die historisch-politischen Umstände vermutlich undenkbar geblieben.
Blaustrumpf
(2015)
Der Blaustrumpf ist ein merkwürdiges Textil, das bereits auf den ersten Blick eher geschriebener denn gestrickter Natur ist. Studieren lassen sich an ihm dennoch die enge Verwobenheit von Kleider- und Geschlechterordnungen ebenso wie verschiedene Übersetzungsvorgänge zwischen vestimentären und anderen kulturellen Codes.
Von der nackten Wahrheit zur rätselhaften Wahrheit des Strumpfes : Walter Benjamins Bilddenken
(2015)
Mit der Unterscheidung zwischen Erkenntnis und Wahrheit findet sich in Benjamins frühen erkenntnistheoretischen Überlegungen eine Entsprechung zu den beiden Seiten der Sprache. Unter 'Erkenntnis' versteht er in diesem Zusammenhang durch Begriffe mitteilbare Sachverhalte, welche den Bereich propositionalen Wissens bilden und in der Semantik der Sprache aufgehen. Erkenntnisse können prädikativ erfasst und verbal vermittelt werden. Von der Wahrheit könne es hingegen kein Wissen geben. Da die Wahrheit weder in Begriffen darstellbar noch durch Aussagen mitteilbar ist, ist ihre Darstellung auf die symbolische Seite der Sprache verwiesen. Folgerichtig findet sich für diese Vorstellung von Wahrheit in Benjamins Schriften kein Begriff, sondern ein 'Bild', nämlich das des Strumpfes - vermutlich nicht zufällig. Denn dieser steht als ein Kleidungsstück exemplarisch für den Zusammenhang von Funktion und Symbol in der menschlichen Kultur.
Frontal fibrosierende Alopezie: Literaturanalyse und Vergleich des eigenen Patientenkollektivs
(2017)
Seit Steven Kossard 1994 das Krankheitsbild der frontal fibrosierenden Alopezie bei 6 postmenopausalen Frauen erstmals beschrieb, wurden zunehmend mehr Fälle und Beschreibungen größerer Kohorten publiziert. Die Diagnose wird vorrangig klinisch gestellt. Typischerweise zeigt sich eine meist asymptomatische, vernarbende Regression des temporo-frontalen Haaransatzes mit Verlust der Haarfollikel und einem perifollikulären Erythem. Des Weiteren kann es auch zu einem Haarausfall in anderen Regionen des Capillitiums, im Bereich der Augenbrauen und anderer Körperregionen kommen. Histologisch zeigen sich eine perifollikuläre Fibrose und ein lymphozytisches Infiltrat. Die Pathogenese der frontal fibrosierenden Alopezie ist ungeklärt. Da es für die Therapie kein Konzept gibt, beruhen Therapieansätzen meistens auf Behandlungskonzepten anderer Alopezieformen.
In dieser Arbeit wurden weltweit erschienene Daten von insgesamt 932 Patienten mit frontal fibrosierenden Alopezie zusammengefasst und klinische Charakteristika, Komorbiditäten, sowie krankheitsbegünstigende- und auslösende Faktoren identifiziert und Therapien und deren Erfolge systematisch erhoben und ausgewertet. Diese wurden mit Daten von 12 Patientinnen des eigenen Kollektivs verglichen.
Hier ergaben sich für die Kriterien Geschlecht, Status der Menopause, Alter bei Auftreten, Erkrankungsdauer und Ethnie ähnliche Ergebnisse. Bezüglich der Beteiligung einzelner Areale fanden sich für die Bereiche frontaler Haaransatz und Augenbrauen ähnliche Werte, während die Beteiligung der übrigen Körperstellen zum Teil stark differierte. Auch die Charakteristika perifollikuläres Erythem, Verlust von Haarfollikeln und die histologischen Kriterien perifollikuläre Fibrose und lymphozytäres Infiltrat kamen in der Gruppe der eigenen Patienten häufiger vor als in der Gruppe der Literaturpatienten. Bezüglich der Komorbiditäten fiel in beiden Gruppen eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen auf.
Die Auswertung der Therapieversuche ergab in beiden Gruppen in den meisten Fällen einen fortschreitenden Verlauf, allenfalls eine Stabilisierung, wobei kein Therapieversuch positiv herausstach. In Ausnahmefällen konnte ein erneutes Haarwachstum, vorrangig im Bereich der Augenbrauen, beobachtet werden.
Für die Patienten des eigenen Patientenkollektivs wurde das Vorliegen einer atopischen Hautdiathese gemessen am Erlanger Atopiescore erhoben. Hierbei konnte jedoch kein Zusammenhang gefunden werden. Mit Hilfe zweier Fragebögen- dem Functional Assessment of Non-Life Threatening Conditions (FANLTC) und dem modifizierten Hairdex- wurde die Lebensqualität in Abhängigkeit der Ausprägung der frontal fibrosierenden Alopezie und der Erkrankungsdauer ausgewertet. Die These, dass die Ausprägung der Alopezie und die Erkrankungsdauer negativ in linearem Zusammenhang mit der Lebensqualität stehen, bestätigte sich hierbei nicht. Die Lebensqualität von Patienten mit frontal fibrosierender Alopezie ist unabhängig von der Ausprägung und der Erkrankungsdauer bis auf eine Ausnahme sehr gut, was darauf hindeutet, dass sich die Erkrankung auf die Lebensqualität nicht negativ auswirkt.
The efficacy of antiviral treatment for chronic hepatitis C virus (HCV) infection is determined by measuring HCV RNA at specific time points throughout therapy using highly sensitive and accurate HCV RNA assays. This study compared the performances of two recently developed real-time PCR HCV RNA assays, cobas HCV for use on the cobas 6800/8800 systems (cobas 6800/8800 HCV) and cobas HCV for use on the cobas 4800 system (cobas 4800 HCV), with those of two established assays, the Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan HCV quantitative test, version 2 (CAP/CTM v2) and the Cobas TaqMan HCV test, version 2 for use with the High Pure system (HPS/CTM v2). The limits of detection (LODs) and linearity at lower concentrations (5 to 1000 IU/ml) were assessed for cobas 6800/8800 HCV and cobas 4800 HCV using WHO standard traceable panels representing HCV genotypes (GT) 1 to 4. Pairwise assay comparisons were also performed using 245 clinical samples representing HCV GT 1 to GT 4. Results from cobas 6800/8800 HCV and cobas 4800 HCV were linear at low HCV RNA concentrations (<0.3 log10 IU/ml difference between expected and observed results) with LODs of 8.2 IU/ml and 11.7 IU/ml, respectively, for GT 1. The new assays showed excellent agreement with results from CAP/CTM v2 and HPS/CTM v2 in samples with quantifiable viral loads. The concordances using the 6 million IU/ml cutoff were high among all four assays (90 to 94%). In conclusion, the cobas 6800/8800 HCV and cobas 4800 HCV tests are sensitive and linear and correlate well with the established Roche assays used in clinical practice.
Establishing a yeast-based screening system for discovery of human GLUT5 inhibitors and activators
(2017)
Human GLUT5 is a fructose-specific transporter in the glucose transporter family (GLUT, SLC2 gene family). Its substrate-specificity and tissue-specific expression make it a promising target for treatment of diabetes, metabolic syndrome and cancer, but few GLUT5 inhibitors are known. To identify and characterize potential GLUT5 ligands, we developed a whole-cell system based on a yeast strain deficient in fructose uptake, in which GLUT5 transport activity is associated with cell growth in fructose-based media or assayed by fructose uptake in whole cells. The former method is convenient for high-throughput screening of potential GLUT5 inhibitors and activators, while the latter enables detailed kinetic characterization of identified GLUT5 ligands. We show that functional expression of GLUT5 in yeast requires mutations at specific positions of the transporter sequence. The mutated proteins exhibit kinetic properties similar to the wild-type transporter and are inhibited by established GLUT5 inhibitors N-[4-(methylsulfonyl)-2-nitrophenyl]-1,3-benzodioxol-5-amine (MSNBA) and (−)-epicatechin-gallate (ECG). Thus, this system has the potential to greatly accelerate the discovery of compounds that modulate the fructose transport activity of GLUT5.
Two missense mutations of the DYRK1B gene have recently been found to co-segregate with a rare autosomal-dominant form of metabolic syndrome. This gene encodes a member of the DYRK family of protein kinases, which depend on tyrosine autophosphorylation to acquire the catalytically active conformation. The mutations (H90P and R102C) affect a structural element named DYRK homology (DH) box and did not directly interfere with the conformation of the catalytic domain in a structural model of DYRK1B. Cellular assays showed that the mutations did not alter the specific activity of mature kinase molecules. However, a significant part of the mutant DYRK1B protein accumulated in detergent-insoluble cytoplasmic aggregates and was underphosphorylated on tyrosine. The mutant DYRK1B variants were more vulnerable to the HSP90 inhibitor ganetespib and showed enhanced binding to the co-chaperone CDC37 as compared to wild type DYRK1B. These results support the hypothesis that the mutations in the DH box interfere with the maturation of DYRK1B by tyrosine autophosphorylation and compromise the conformational stability of the catalytic domain, which renders the kinase susceptible to misfolding.
Spatial attention allows us to make more accurate decisions about events in our environment. Decision confidence is thought to be intimately linked to the decision making process as confidence ratings are tightly coupled to decision accuracy. While both spatial attention and decision confidence have been subjected to extensive research, surprisingly little is known about the interaction between these two processes. Since attention increases performance it might be expected that confidence would also increase. However, two studies investigating the effects of endogenous attention on decision confidence found contradictory results. Here we investigated the effects of two distinct forms of spatial attention on decision confidence; endogenous attention and exogenous attention. We used an orientation-matching task, comparing the two attention conditions (endogenous and exogenous) to a control condition without directed attention. Participants performed better under both attention conditions than in the control condition. Higher confidence ratings than the control condition were found under endogenous attention but not under exogenous attention. This finding suggests that while attention can increase confidence ratings, it must be voluntarily deployed for this increase to take place. We discuss possible implications of this relative overconfidence found only during endogenous attention with respect to the theoretical background of decision confidence.
A new Mexican species of Ochraethes Chevrolat, 1860 (Coleoptera, Cerambycidae, Cerambycinae, Clytini) is described: Ochraethes skillmani Wappes, Santos-Silva and Botero. Plocaederus mirim Martins and Monné, 2002 (Cerambycini) is redescribed and its female is figured for the first time. New geographical records in Plocaederus Dejean, 1835 are also provided.
A taxonomic revision of Panamanian species of the genus Dasymutilla Ashmead (Hymenoptera, Mutillidae) is presented and a key for the six species is given, all recognized from both sexes. Dasymutilla colorado Cambra, Williams and Quintero sp. nov., from central and eastern Panama, is described and illustrated. Sex associations permitted us to make the following five synonymies: D. sleipniri Manley and Pitts, 2007 (male) under D. phya (Cameron, 1895) (female); D. deyrollesi Mickel, 1937 (male) and Sphaerophthama [sic.] temaxensis Cameron, 1895 under Dasymutilla araneoides (Smith, 1862) (female); D. ionothorax Manley and Pitts, 2007 (male) under Dasymutilla spilota Manley and Pitts, 2007 (female); and D. guanacaste Manley and Pitts, 2007 (male) under D. paradoxa (Gerstaecker, 1874) (female). Seasonal flight activity for Dasymutilla from six years of continuous malaise trappings in Barro Colorado Island is presented.
Embedding spanning structures into the random graph G(n,p) is a well-studied problem in random graph theory, but when one turns to the random r-uniform hypergraph H(r)(n,p) much less is known. In this thesis we will examine this topic from different perspectives, providing insights into various aspects of the theory of random graphs. Our results cover the determination of existence thresholds in two models, as well as an algorithmic approach. For the embeddings, we work with random and pseudorandom structures.
Together with Person we first notice that a general result of Riordan can be adapted from random graphs to hypergraphs and provide sufficient conditions for when H(r)(n,p) contains a given spanning structure asymptotically almost surely. As applications, we discuss several spanning structures such as cubes, lattices, spheres, and Hamilton cycles in hypergraphs.
Moreover, we study universality, i.e. when does an r-uniform hypergraph contain every hypergraph on n vertices with maximum vertex degree bounded by [delta]? For H(r)(n,p), it is shown with Person that this holds for p = w(ln n/n)1/[delta]) asymptotically almost surely by combining approaches taken by Dellamonica, Kohayakawa, Rödl, and Ruciński, of Ferber, Nenadov, and Peter, and of Kim and Lee.
Any hypergraph that is universal for the family of bounded degree r-uniform hypergraphs has to contain [omega](nr-r/[delta]) edges. With Hetterich and Person we exploit constructions of Alon and Capalbo to obtain universal r-uniform hypergraphs with the optimal number of edges O(nr-r/[delta]) when r is even, r | [delta], or [delta] = 2. Furthermore, we generalise the result of Alon and Asodi about optimal universal graphs for the family of graphs with at most m edges and no isolated vertices to hypergraphs.
In an r-uniform hypergraph on n vertices a tight Hamilton cycle consists of n edges such that there exists a cyclic ordering of the vertices where the edges correspond to consecutive segments of r vertices. In collaboration with Allen, Koch, and Person we provide a first deterministic polynomial time algorithm, which finds asymptotically almost surely tight Hamilton cycles in random r-uniform hypergraphs with edge probability at least C log3 n/n. This result partially answers a question of Nenadov and Skorić and of Dudek and Frieze who proved that tight Hamilton cycles exist already for p = w(1/n) for r = 3 and p [größer/gleich] (e + o(1))/n for r [größer/gleich] 4 using a second moment argument. Moreover our algorithm is superior to previous results of Allen, Böttcher, Kohayakawa, and Person and Nenadov and Skorić.
Lastly, we study the model of randomly perturbed dense graphs introduced by Bohman, Frieze and Martin, that is, the union of any n-vertex graph G[alpha] with minimum degree at least [alpha]n and G(n,p). For any fixed [alpha] > 0, and p = w(n-2/([delta]+1)), we show with Böttcher, Montgomery, and Person that G[alpha] UG(n,p) almost surely contains any single spanning graph with maximum degree [delta], where [delta] [größer/gleich] 5. As in previous results concerning this model, the bound used for p is lower by a log-term in comparison to the conjectured threshold for the general appearance of such subgraphs in G(n,p) alone. The new techniques we introduce also give simpler proofs of related results in the literature on trees and factors.
In modern welfare states, family policies may resolve the tension between employment and care-focused demands. However these policies sometimes have adverse consequences for distinct social groups. This study examined gender and educational differences in working parents’ perceived work–family conflict and used a comparative approach to test whether family policies, in particular support for child care and leave from paid work, are capable of reducing work–family conflict as well as the gender and educational gaps in work–family conflict. We use data from the European Social Survey 2010 for 20 countries and 5296 respondents (parents), extended with information on national policies for maternity and parental leave and child care support from the OECD Family Database. Employing multilevel analysis, we find that mothers and the higher educated report most work–family conflict. Policies supporting child care reduce the level of experienced work–family conflict; family leave policy appears to have no alleviating impact on working parents’ work–family conflict. Our findings indicate that family policies appear to be unable to reduce the gender gap in conflict perception and even widen the educational gap in work–family conflict.
The pathological skin phenotype caused by hyperglycemia is an important indicator for the progress of diabetes mellitus. An early detection of diabetes assures an early intervention to regulate the carbohydrate metabolism. In this publication a non-invasive detection principle based on the measurement of complex scattering parameters in the millimeter-wave frequency range is presented. The measurement principle provides evidence of the applicability for the identification of different glycemic states in animal models. The method proposed here can be used to predict diabetes status in animal models and is interesting for application on humans in view of safeness of millimeter-wave radiation. Furthermore the complex scattering parameters give important information about the anatomic varieties between the analyzed skin samples of the different mice strains. In contrast to other methods, our approach is less sensitive to skin variations between animals.
Das World Wide Web (Web) als die wohl wichtigste Entwicklung von Informations- und Kommunikationstechnologien (engl. information and communication technologies, ICTs) Ende des 20. Jahrhunderts bietet uns Zugang zu einer unbegrenzten Fülle an Informationen. Doch um es als reichhaltige Informationsquelle effektiv nutzen zu können, benötigen wir spezifische ICT-Fähigkeiten. Die Dissertation Development of Interactive Performance Measures for two Components of ICT Literacy: Successfully Accessing and Evaluating Information befasst sich daher mit der Untersuchung zweier grundlegender ICT Fähigkeiten für die erfolgreiche Nutzung des Web als Informationsquelle: der Fähigkeit, auf die gewünschten Information zugreifen zu können, also basale Computerfähigkeiten (engl. basic computer skills, BCS), sowie der Fähigkeit, die Online-Informationen in Bezug auf ihre Glaubwürdigkeit bewerten zu können. Hierzu werden zunächst anhand der Betrachtung des theoretischen Hintergrundes beider ICT-Fähigkeiten Definitionen der Konstrukte vorgestellt. Ziel der Arbeit stellt die Entwicklung zweier Testverfahren zur interaktiven, computer-basierten Erfassung basaler Computerfähigkeiten sowie der Fähigkeit zur Bewertung der Glaubwürdigkeit von Online-Informationen dar. Die den Testverfahren zugrundeliegende faktorielle Struktur sowie die Beziehung beider ICT-Fähigkeiten zu verwandten Konstrukten werden untersucht. Des Weiteren werden Ergebnisse aus der praktischen Anwendung des neu entwickelten Tests zur Evaluation von Online-Informationen (TEO) genutzt, um zu einem tieferen Verständnis über den Suchprozess im Web (engl. web search proccess) zu gelangen und Faktoren zu identifizieren, die diesen beeinflussen. Dabei wird sowohl der Einfluss sogenannter Aufgabencharakteristika (engl. task characteristics) untersucht, die den Kontext des Suchprozesses bestimmen, als auch der Einfluss individueller Prozesscharakteristika (engl. individual process characteristics), welche durch die jeweilige Person bestimmt sind, die die Informationssuche vornimmt.
Um den Forschungszielen der Arbeit gerecht zu werden, wurden drei Studien durchgeführt. Die erste Studie befasst sich mit der Entwicklung der Skala zur Erfassung basaler Computerfähigkeiten (BCS). Im Konkreten wurden Hypothesen über die Zusammenhänge der BCS-Skala mit praktischem Computerwissen, Worterkennung, einer Selbsteinschätzung der eigenen Computerfähigkeiten sowie elektronischer Lesefähigkeit formuliert und analysiert. Die zweite Studie behandelt die Entwicklung des Tests zur Evaluation von Online-Informationen (TEO) und exploriert sowohl die latente Struktur des Konstruktes der Bewertung der Glaubwürdigkeit von Online-Informationen als auch den Zusammenhang mit basalen Computerfähigkeiten, Worterkennung und logischem Denken. In der dritten Studie wird der Suchprozess im Web näher beleuchtet und mögliche Einflussgrößen einer erfolgreichen Bewertung von Online-Informationen erforscht, wobei der Einfluss von Aufgabencharakteristika, individuellen Prozesscharakteristika und deren Interaktion ergründet wird. Im Speziellen wurde der Einfluss dreier Aufgabencharakteristika geprüft, die sich auf die Komplexität einer Aufgabe beziehen: die Anzahl der Suchergebnisse (Links auf der Ergebnisseite einer Suchmaschinenabfrage), die Attraktivität der weniger glaubwürdigen Links auf der Ergebnisseite einer Suchmaschinenabfrage im Vergleich zum glaubwürdigsten Link sowie die Kongruenz zwischen den Glaubwürdigkeitsmerkmalen in den Links auf der Ergebnisseite der Suchmaschinenabfrage und auf den dazugehörigen Webseiten. Dabei war die Attraktivität eines Links definiert als die Gesamtanzahl der Glaubwürdigkeitsmerkmale, welche auf eine hohe Glaubwürdigkeit der Informationen hinweisen. Je mehr Merkmale eines Links hohe Glaubwürdigkeit indizieren, desto attraktiver ist ein Link. Von Kongruenz zwischen den Glaubwürdigkeitsmerkmalen wurde ausgegangen, wenn diese sowohl in einem Link auf der Ergebnisseite der Suchmaschinenabfrage als auch auf der korrespondierenden Webseite gleichermaßen hohe oder gleichermaßen geringe Glaubwürdigkeit anzeigen. Inkongruenz hingegen wurde angenommen, wenn die Glaubwürdigkeitsmerkmale in einem Link auf der Ergebnisseite hohe Glaubwürdigkeit und jene auf der korrespondierenden Webseite geringe Glaubwürdigkeit anzeigen und vice versa. Weiterhin wurde der Einfluss dreier individueller Prozesscharakteristika auf den Bewertungserfolg untersucht: die Anzahl besuchter unterschiedlicher Webseiten, die auf der Ergebnisseite der Suchmaschinenabfrage verbrachte Zeit sowie die auf den korrespondierenden Webseiten verbrachte Zeit.
Zusammengefasst präsentiert die Arbeit reliable Instrumente zur Erfassung basaler Computerfähigkeiten sowie der Fähigkeit zur Bewertung der Glaubwürdigkeit von Online-Informationen. Sie zeigt die hohe Relevanz basaler Lesefähigkeiten (Worterkennung) für beide Konstrukte auf und offenbart die Fähigkeit zum logischen Denken als Prädiktor für die Bewertungskompetenz. Während eine erfolgreiche Bewertung von Online-Informationen durch eine hohe Anzahl von Suchergebnissen negativ beeinflusst wurde, wirkte sich Kongruenz der Glaubwürdigkeitsmerkmale sowie eine hohe Anzahl besuchter unterschiedlicher Webseiten positiv auf den Bewertungserfolg aus. Die Attraktivität der weniger glaubwürdigen Links sowie die zeitbezogenen Prozesscharakteristika beeinflussten den Bewertungserfolg wider Erwarten nicht. Die Anzahl besuchter unterschiedlicher Webseiten erwies sich bei einer hohen Anzahl von Suchergebnissen als weniger prädiktiv für den Bewertungserfolg als bei einer geringen Anzahl von Suchergebnissen.
A full understanding of the origin, formation and degradation of volatile compounds that contribute to wine aroma is required before wine style can be effectively managed. Fractionation of grapes represents a convenient and robust method to simplify the grape matrix to enhance our understanding of the grape contribution to volatile compound production during yeast fermentation. In this study, acetone extracts of both Riesling and Cabernet Sauvignon grape berries were fractionated and model wines produced by spiking aliquots of these grape fractions into model grape juice must and fermented. Non-targeted SPME-GCMS analyses of the wines showed that several medium chain fatty acid ethyl esters were more abundant in wines made by fermenting model musts spiked with certain fractions. Further fractionation of the non-polar fractions and fermentation of model must after addition of these fractions led to the identification of a mixture of polyunsaturated triacylglycerides that, when added to fermenting model must, increase the concentration of medium chain fatty acid ethyl esters in wines. Dosage-response fermentation studies with commercially-available trilinolein revealed that the concentration of medium chain fatty acid ethyl esters can be increased by the addition of this triacylglyceride to model musts. This work suggests that grape triacylglycerides can enhance the production of fermentation-derived ethyl esters and show that this fractionation method is effective in segregating precursors or factors involved in altering the concentration of fermentation volatiles.
In recent decades the embryo of Gallus g. domesticus has been widely used as a model for the study of early sexual development and the potential impact of substances affecting development, including endocrine disrupting chemicals (EDCs). Since there is no standardized procedure available for experiments with the chicken embryo, the objective of our project is to expedite the protocol to assess the potential effects of EDCs on early sexual differentiation. The main aim of the present study was to systematically investigate the natural variability of individual developmental and histological key parameters in untreated and solvent-treated control groups, since this has been insufficiently addressed so far. A further aim was to provide robust values for all parameters investigated in control and substance experiments, using two known estrogenic compounds, bisphenol A (75/150/300 μg/g egg) and 17α-ethinylestradiol (20 ng/g egg). On embryonic day 1 eggs were injected with the estrogenic compounds. On embryonic day 19 histological gonadal data as well as morphological parameters were noted. In baseline experiments with control groups the selected endpoints showed reproducible results with low variabilities. Furthermore, gonadal endpoints responded sensitively to the treatment with the two model EDCs. Thus, these endpoints are recommended for the assessment of suspected EDCs in which the values provided for all parameters can serve as validity criteria in future experiments. The embryo of G. domesticus has shown to be a suitable alternative to currently accepted mammalian bioassays for the impact assessment of EDCs on reproductive tissues.
Drugs may cause liver injury in a few susceptible individuals, but the molecular events that lead to this idiosyncratic, largely dose-independent and non-predictable drug-induced liver injury (DILI) are mostly unknown, since animal models to explore the pathogenetic mechanisms of human idiosyncratic DILI are not yet reliable.
"Sehet her !" Auf dem Frontispiz des Ehrenbuches der Familie Fugger fordert die Figur des in prachtvollem Ornat gekleideten Hohepriesters Jesus Sirach den Betrachter und Lesenden mit direktem Blick und erhobenem Zeigefinger auf, dieser Familiengeschichte Respekt und Aufmerksamkeit entgegenzubringen. Auf der folgenden Seite ist es ein Herold, der das Wappen der Fugger präsentierend an das Hinsehen appelliert: "Secht an das ist das Buch der Eern". Schon auf diesen ersten Seiten deutet sich an: es geht um Sehen und Gesehenwerden und um Selbst- und Fremdwahrnehmung in diesem "Ehrenbuch" der Familie mit dem größten Handelsund Bankimperium des 16. Jahrhunderts. Gregor Rohmann hat sich in einer zweibändigen, reich bebilderten Studie einer grundlegenden Untersuchung und Kommentierung des Fuggerschen Familienbuches aus dem 16. Jahrhundert gewidmet. Diese Studie ist bereits der zweite Teil von Rohmanns Dissertation: Wo der erste, 2001 veröffentlichte Teil über den Geschichtsschreiber Clemens Jäger die Historiographie des 16. Jh. thematisiert, beschäftigt sich dieser zweite mit den Prinzipien sozialer Mobilität, Memoria und gesellschaftlicher Legitimation, Herkunft, "Herkommen" und der Konstruktion einer Genealogie am konkreten "Fallbeispiel" des Ehrenbuches. Aufgeteilt ist das ambitionierte Werk in einen Textund einen Bildband. ...
Brachiopod shells are the most widely used geological archive for the reconstruction of the temperature and the oxygen isotope composition of Phanerozoic seawater. However, it is not conclusive whether brachiopods precipitate their shells in thermodynamic equilibrium. In this study, we investigated the potential impact of kinetic controls on the isotope composition of modern brachiopods by measuring the oxygen and clumped isotope compositions of their shells. Our results show that clumped and oxygen isotope compositions depart from thermodynamic equilibrium due to growth rate-induced kinetic effects. These departures are in line with incomplete hydration and hydroxylation of dissolved CO2. These findings imply that the determination of taxon-specific growth rates alongside clumped and bulk oxygen isotope analyses is essential to ensure accurate estimates of past ocean temperatures and seawater oxygen isotope compositions from brachiopods.
Background: The objective of the FAVOR study was to evaluate the effect of indacaterol/glycopyrronium (IND/GLY) versus tiotropium on peak forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and also to investigate patient satisfaction and treatment preference.
Methods: Patients with moderate-to-severe airflow limitation (FEV1/forced vital capacity ratio of <0.70), those with a COPD assessment test score of ≥10, and those who were maintained on tiotropium HandiHaler® therapy prior to enrollment were recruited for the study, and randomized (1:1) to receive either 4 weeks open-label IND/GLY (110/50 µg) once daily followed by 4 weeks of tiotropium (18 µg) once daily or vice versa. The primary endpoint was FEV1 1 h post-inhalation after 4 weeks of treatment. Other endpoints included patient’s and physician’s preference for treatment, patient’s satisfaction evaluated using a study-specific questionnaire and the abbreviated Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, and safety and tolerability.
Results: Eighty-seven out of 88 randomized patients completed the study and showed significantly higher FEV1 1 h post-inhalation after 4 weeks of treatment with IND/GLY versus tiotropium (treatment difference =0.081 L; p=0.0017). IND/GLY was preferred over tiotropium among the patients (69.4% versus 30.6%, p=0.0004) and the physicians (81.6% versus 18.4%, p<0.0001). A higher proportion of the patients stated they were very satisfied or satisfied with IND/GLY versus tiotropium with regard to dyspnea reduction (79.3% versus 58.0%, respectively) and reduction of dyspnea on exertion (72.4% versus 43.2%, respectively). Patients treated with IND/GLY showed significant improvement in Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication domain scores versus tiotropium. IND/GLY demonstrated a good safety and tolerability profile.
Conclusion: This study indicated that, beyond FEV1, important patient-reported outcomes improved with the open-label dual bronchodilator IND/GLY when compared with tiotropium. This study suggests that individual patients felt the lung function benefits with IND/GLY compared with tiotropium, which, in turn, may also have contributed to the preference for IND/GLY.
Characterizing the hologenome of Lasallia pustulata and tracing genomic footprints of lichenization
(2017)
The lichen symbiosis – consisting of fungal mycobionts and photoautotroph photobionts (green algae or cyanobacteria) – is globally successful. It covers an estimated 6% of the global surface with habitats ranging from deserts to the arctic. This success is reflected in the diversity of the mycobionts, with around 21% of all fungal species participating in lichen symbioses that can be facultative or obligate. Lichenization is furthermore evolutionary old, with fossil evidence for lichens reaching back 415 million years. For an individual fungal lineage, the Lecanoromycetes, the lichenization happened around 300 million years ago. This longstanding symbiotic relationship and the diversity of observed symbiotic dependency make them promising models to study the genomic consequences that follow the establishment of symbioses. Despite this, only little is known about the genomic effects of lichenization and extreme symbiotic dependency. To fill this gap we sequenced the hologenome of the lichen Lasallia pustulata, where the mycobiont could so far not been cultivated, suggesting that it might be more dependent on its symbionts.
As the poor culturability of lichen symbionts renders their genomes inaccessible to standard sequencing practices, we evaluated the extent to which different metagenome sequencing- and de novo assembly-strategies can be used to sequence and reconstruct the genomes of the individual symbionts. We find that the abundances of individual genomes present in the L. pustulata hologenome vary substantially, with the mycobiont being most abundant. Using in silico generated data sets and real Illumina sequencing data for L. pustulata we observe that the skewed abundances prevent a contiguous assembly of the underrepresented genomes when using only short-read sequencing. We conclude that short-read sequencing can offer first insights into lichen hologenomes. The fragmentation of the reconstructions hinders downstream analyses into the genomic consequences of lichenization though, as these are focused on identifying the gain and loss of genes.
We thus demonstrate a hybrid genome assembly strategy that is based on both short- and long-read sequencing. We show that this strategy is capable of creating highly contiguous genome reconstructions, not only for the L. pustulata mycobiont but also its photobiont Trebouxia sp., along with substantial amounts of the bacterial microbiome. A subsequent analysis of the microbiome of L. pustulata – performed over nine different samples collected in Germany and Italy – showed a stable taxonomic composition across the geographic range. We find that Acidobacteriaceae, which are known to thrive in nutrient poor habitats, are the dominant taxa. These would make them well adapted for the co-habitation with L. pustulata, which largely grows on rocks. Whether the Acidobacteriaceae are functionally involved in the lichen symbiosis is unclear so far.
As further comparative genomic studies rely on comprehensive genome annotations, we evaluate the completeness and fidelity of the gene annotations for the mycobiont L. pustulata as well as four further Lecanoromycetes. This reveals that un- and mis-annotated genes impact all evaluated genomes, with artificially joined genes and unannotated genes having the largest impact. In addition to these factors we find that the sequence composition – especially G/C-rich inverted repeats – lead to sequencing errors that interfere with the gene prediction. We minimize the effects of these artifacts through a rigorous curation.
Given the extremely sparse taxon sampling of available green alga genomes, we focus our search for the genomic footprints of lichenization on the mycobionts. We compare the genomes of the Lecanoromycetes to their closest relatives, the Eurotiomycetes and Dothideomycetes. This reveals that the last common ancestor of the Lecanoromycetes has lost around 10% of its genes after they split from the non-lichenized ancestor they share with the Eurotiomycetes. These losses are furthermore enriched, showing an excessive loss of genes involved with the degradation of polysaccharides. The loss of these genes fits a change from an ancestral saprotrophic lifestyle that depends on degrading complex plant matter, to the symbiotic lifestyle that relies on simpler nutrients provided by the photobionts. While the last common ancestor of the Lecanoromycetes additionally gained around 400 genes these could so far not be further characterized due to a lack of functionally annotated reference data.
As the mycobiont L. pustulata could so far not been grown in axenic culture, we initially expected to find an extensive genomic remodeling compared to the other mycobionts that easily grow in culture. We do not find evidence for this. Analyzing both the contraction of gene families and the loss of genes, we observe that L. pustulata and Umbilicaria muehlenbergii – its close relative that is easily grown in culture – share most of these. Furthermore, L. pustulata does not show an excessive loss of evolutionary old and well-conserved genes. These effects are mirrored on the functional level, as neither gene family contractions nor gene losses show a functional enrichment. This is partially due to the lack of functional reference data, analogous to the genes gained in the Lecanoromycetes, rendering their characterization hard. Thus, further studies on the genomic consequences of lichenization and differences in symbiotic dependence will have to be conducted, including larger taxon sets. This will be even more important for the photobionts, as the Chlorophyta are even more sparsely sampled today, hindering an effective functional and evolutionary study.
Die Habilitationsschrift des Frankfurter Historikers Gregor Rohmann will keine Ideengeschichte des krankhaften Tanzens präsentieren, sondern wählt einen diskursiven, semiotischen Ansatz zur Deutung und Bewertung eines mittelalterlichen Phänomens, das unter dem Begriff der »Tanzwut« in der interdisziplinären Forschung sehr unterschiedliche Bewertungen erfahren hat. Galt die Tanzwut in der Wissenschaft des 19. Jahrhunderts vorwiegend als physisch bedingte Krankheit (Chorea Huntington, Veitstanz) bzw. psychische Epidemie, wird die Tanzwut unter der Prämisse einer diskursiven Körpergeschichte zunehmend als kulturell beeinflusstes, dynamisches Krankheitskonzept interpretiert, das sich durch Einbettung in verschiedene Beziehungsgeflechte in einem stetigen Deutungswandel befindet. Daran anknüpfend zielt Rohmanns Studie auf ein neues Verständnis der Tanzwut auf der Basis umfangreicher epochenübergreifender Quellenbelege. ...
In dieser Arbeit soll identifiziert werden, welcher der zahlreichen Vertreter einer Arzneistoffklasse sich letztlich auf dem Markt durchsetzen kann und ob bestimmte pharmakokinetische, pharmakodynamische, klinische oder praktische Substanzeigenschaften retrospektiv für den Markterfolg einer Substanz verantwortlich gemacht werden können. Zudem stellt sich die Frage, ob und in wie fern Analogpräparate einen Nutzen in der Arzneimitteltherapie mit sich bringen, obwohl ihnen zum Zeitpunkt ihrer Markteinführung nur ein geringer Innovationsgrad zugebilligt wurde. Um derartige Rückschlüsse ziehen zu können wurden exemplarisch folgende fünf Arzneistoffklassen untersucht, die sich durch eine Vielzahl an Vertretern auszeichnen: Arsphenamine, Sulfonamide, Benzodiazepine, Glucocorticoide sowie Betablocker. Der Untersuchungszeitraum bemisst sich folglich vom Anfang des 20. Jahrhunderts, als industriell gefertigte, chemisch definierte hochpotente Wirkstoffe die Therapie zu bestimmen begannen, bis etwa zum letzten Drittel des 20. Jahrhunderts als Preise und Kostenerstattungsfragen zusätzlich zu Substanzeigenschaften für den Markterfolg mitbestimmend wurden.
Exploring biophysical properties of virus-encoded components and their requirement for virus replication is an exciting new area of interdisciplinary virological research. To date, spatial resolution has only rarely been analyzed in computational/biophysical descriptions of virus replication dynamics. However, it is widely acknowledged that intracellular spatial dependence is a crucial component of virus life cycles. The hepatitis C virus-encoded NS5A protein is an endoplasmatic reticulum (ER)-anchored viral protein and an essential component of the virus replication machinery. Therefore, we simulate NS5A dynamics on realistic reconstructed, curved ER surfaces by means of surface partial differential equations (sPDE) upon unstructured grids. We match the in silico NS5A diffusion constant such that the NS5A sPDE simulation data reproduce experimental NS5A fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) time series data. This parameter estimation yields the NS5A diffusion constant. Such parameters are needed for spatial models of HCV dynamics, which we are developing in parallel but remain qualitative at this stage. Thus, our present study likely provides the first quantitative biophysical description of the movement of a viral component. Our spatio-temporal resolved ansatz paves new ways for understanding intricate spatial-defined processes central to specfic aspects of virus life cycles.
Plasma fibronectin is a circulating protein that facilitates phagocytosis by connecting bacteria to immune cells. A fibronectin isoform, which includes a sequence of 90 AA called extra-domain B (EDB), is synthesized de novo at the messenger RNA (mRNA) level in immune cells, but the reason for its expression remains elusive. We detected an 80-fold increase in EDB-containing fibronectin in the cerebrospinal fluid of patients with bacterial meningitis that was most pronounced in staphylococcal infections. A role for this isoform in phagocytosis was further suggested by enhanced EDB fibronectin release after internalization of Staphylococcus aureus in vitro. Using transgenic mouse models, we established that immune cell production of fibronectin contributes to phagocytosis, more so than circulating plasma fibronectin, and that accentuated release of EDB-containing fibronectin by immune cells improved phagocytosis. In line with this, administration of EDB fibronectin enhanced in vitro phagocytosis to a larger extent than plasma fibronectin. This enhancement was mediated by αvβ3 integrin as shown using inhibitors or cells from β3 integrin knockout mice. Thus, we identified both a novel function for EDB fibronectin in augmenting phagocytosis over circulating plasma fibronectin, as well as the mediating receptor. Our data also establish for the first time, a direct role for β3 integrin in bacterial phagocytosis in mammals.
Inhalt
1. Strauß, Johann (Vater:/Sr.) (* 14.3.1804 – † 25.9.1849) [3]
2. Strauß, Johann (Sohn:/Jr.) (* 25.10.1825 – † 3.6.1899) [6]
3. Die Operetten-Adaptionen [12]
3.1 Die Fledermaus (Operette in 3 Akten, Johann Strauß, Sohn) :/:/ UA: 5.4.1874 [12]
3.2 Eine Nacht in Venedig (Operette in 3 Akten, Johann Strauß, Sohn) :/:/ UA: 3.10.1883 [17]
3.3 Der Zigeunerbaron (Operette in 3 Akten, Johann Strauß, Sohn) :/:/ UA: 24.10.1885 [18]
3.4 Wiener Blut (Johann Strauß, Sohn) :/:/ UA: 25.10.1899 [19]
3.5 Frühlingsluft (Jose. Strauß) :/:/ UA: 9.5.1903 [
Die Arbeit mit Rechnungen bietet den Vorteil, dass es sich dabei fast immer um Originalquellen handelt. Rechnungen wurden üblicherweise nicht in Kompilationen aufgenommen oder nicht in Urkunden inseriert. Wenn sie abgeschrieben wurden, geschah das höchstens im Zuge des Abrechnungsprozesses und nicht, wie etwa bei Chroniken, um für ihre weitere Verbreitung zu sorgen. Unter den schriftlichen Quellen kommen die Rechnungen damit wohl der Definition eines Überrestes am nächsten: Sie wurden für die Mit-, nicht die Nachwelt erstellt. Das bringt allerdings den Nachteil mit sich, dass wir selten genau wissen, zu welchem Zweck eine Rechnung eigentlich verfertigt wurde. Keine Arenga klärt den Forscher über die Vorgeschichte und den Zusammenhang der Niederschrift auf. Erklärende Dokumente sind fast nie überliefert. Die Menschen, die Rechnungen erstellten und mit ihnen arbeiteten, lernten das durch und bei ihrer Arbeit, eventuell unter mündlicher Anleitung. ...
Wirtschafts- und Rechnungsbücher bieten mehrdimensionale Zugänge und erfordern multidisziplinäre Annäherungen. Dass sie weit mehr sind als Einnahmen- und Ausgabeverzeichnisse zeigen die hier vorliegenden 17 Beiträge mit Beispielen von Lübeck bis Lyon. Sie vereinen die Ergebnisse eines Workshops, der diese Gattung serieller Quellen von Seiten der Geschichtswissenschaft und der Historischen Sprachforschung, der Editions- und Medienwissenschaft sowie der historischen Wirtschafts- und Betriebswirtschaftswissenschaft in den Blick genommen hat.
The behavioral sciences, including most of psychology, seek to explain and predict behavior with the help of theories and models that involve concepts (e.g., attitudes) that are subsequently translated into measures. Currently, some subdisciplines such as social psychology focus almost exclusively on measures that demand reflection or even introspection when administered to persons. We argue that such a focus hinders progress in explaining behavior. One major reason is that such an exclusive focus on reflections results in common method bias, which then produces spurious relations, or in other words, low discriminant validity. Without the valid measurement of theoretical concepts, theoretical assumptions cannot be tested, and hence, theory development will be hampered. We argue that the use of a greater variety of methods would reduce these problems and would in turn foster theory building. Using a representative sample of N = 472 participants (age: M = 51.0, SD = 17.7; 54% female), we compared the validity of a classical introspective attitude measure (i.e., the New Ecological Paradigm) with that of an alternative attitude measure (i.e., the General Ecological Behavior scale). The latter measure, which was based on self-reported behavior, showed substantially better validity that we argue could aid theory development.
Tumor progression largely depends on the presence of alternatively polarized (M2) tumor-associated macrophages (TAMs), whereas the classical M1-polarized macrophages can promote anti-tumorigenic immune responses. Thus, selective inhibition of M2-TAMs is a desirable anti-cancer approach in highly resistant tumor entities such as hepatocellular carcinoma (HCC) or breast cancer. We here examined whether a peptide that selectively binds to and is internalized by in vitro-differentiated murine M2 macrophages as compared to M1 macrophages, termed M2pep, could be used to selectively target TAMs in HCC and breast carcinoma. We confirmed selectivity of M2pep for in vitro M2 polarized macrophages. Upon incubation of suspended mixed 4T1 tumor cells with M2pep, high amounts of the TAMs were found to be associated with M2pep, whereas in mixed tumor cell suspensions from two HCC mouse models, M2pep showed only low-degree binding to TAMs. M2pep also showed low-degree targeting of liver macrophages. This indicates that the TAMs in different tumor entities show different targeting of M2pep and that M2pep is a very promising approach to develop selective M2-TAM-targeting in tumor entities containing M2-TAMs with significant amounts of the so far elusive M2pep receptor(s).
Les Blank
(2017)