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Das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO) spielt eine entscheidende Rolle in der Generierung von Leukotrienen. Diese fungieren als wichtige proinflammatorische Mediatoren. Darüber hinaus ist die 5-LO anhand ihrer N-terminalen Domäne in der Lage mit verschiedenen Proteinen zu interagieren. Unter den Interaktionspartnern befindet sich Dicer, ein Enzym welches für den finalen Schritt der microRNA (miRNA)-Biosynthese verantwortlich ist. MiRNA sind kurze, nicht kodierende RNA Stränge mit einer typischen Länge von etwa 23 Nukleotiden, die an der posttranskriptionalen Regulierung der Proteinbiosynthese beteiligt sind.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss der 5-LO auf die miRNA-Prozessierung im zellulären Kontext zu untersuchen. Als Modellsystem wurde die MonoMac6 (MM6) Zelllinie ausgewählt. MM6-Zellen exprimieren im undifferenzierten Grundzustand nur geringe Mengen an 5-LO. Erst nach Differenzierung mittels transformierenden Wachstumsfaktors ß (TGFß) und Calcitriol kommt es zur Induktion der 5-LO Proteinbiosynthese. Darüber hinaus war es Basavarajappa et al. möglich die 5-LO-Expression in diesen Zellen mittels RNA-Interferenz stark herunter zu regulieren (Δ5-LO).
Um die Frage der Auswirkungen des 5-LO knockdowns auf die miRNA-Expression analysieren zu können, wurde ein Microarray in differenzierten Kontroll-und Δ5-LO-Zellen durchgeführt.Es wurden 37 miRNAs identifiziert deren Expression 5-LO abhängig ist. Dabei war das Niveau von 30 Vertretern in Abwesenheit der 5-LO erhöht, wohingegen die Expression von sieben miRNAs reduziert war. Unter diesen sieben herunter regulierten miRNAs befanden sich miR-99b-5p und miR-125a-5p, die einem gemeinsamen Cluster entstammen. Als Cluster wird eine Gruppe von miRNAs bezeichnet, die aus einem gemeinsamen primären Transkript (pri-miRNA) hervorgeht. Diese Eigenschaft führte zur Vermutung, dass bereits die Expression dieser pri-miRNA durch die 5-LO reguliert wird. Allerdings zeigte sichim Verlauf dieser Arbeit, dass die Expression der pri-miRNA 5-LO unabhängig verläuft. Im Gegensatz dazu wies die Zwischenstufe zwischen pri-miRNA und reifer miRNA eine reduzierte Expression in Δ5-LO Zellen auf. Für die Prozessierung dieser sogenannten precursor miRNAs (pre-miRNA) ist die Ribonuklease III Drosha verantwortlich, welche die pre-miRNA aus der jeweiligen pri-miRNAs chneidet. Das verringerte pre-miR-99b-und pre-miR-125a-Niveau ist daher ein Hinweis darauf, dass überDicerhinausmöglicherweise ebenfalls die Drosha Aktivität mittels 5-LO reguliert wird.
Des Weiteren wurde untersucht iniefern Leukotriene beziehungsweise 5-LO-Inhibitoren die Expression von miR-99b-5p und miR-125a-5p beeinflussen. Dabei stellte sich heraus, dass das miRNA-Niveau unabhängig von der vorhandenen Leukotrien-Menge ist. Das 5-LO aktivierende Protein (FLAP) besitzt dahingegen einen mit der 5-LO vergleichbaren Einfluss auf die reife miRNA. FLAP ist ein weiterer Interaktionspartner der 5-LO und essentiell für die Leukotrien-Biosynthese in vivo. Anhand von Protein-Lokalisationsstudien mittels Immunofluoreszenz konnte gezeigt werden, dass FLAP außerdem in der Lage zu sein scheint die Relokalisation der 5-LO aus dem Zytoplasma in den Nukleus einzuschränken. Im Zytoplasma ist die 5-LO in der Lage mit Dicer zu interagieren. Daten bezüglich einer Interaktion zwischen Drosha und 5-LO im Zellkern liegen bisher nicht vor. Eine etwaige Interaktion könnte allerdings helfen die reduzierten pre-miRNA Spiegel in Abwesenheit der 5-LO zu erklären.
Im Laufe dieser Arbeit wurden weiterhin die Auswirkungen von proinflammatorischen Lipopolysacchariden (LPS) auf die Prozessierung von miR-99b-5p und miR-125a-5p analysiert. Ausschließlich in Anwesenheit von 5-LO zeigte sich eine differenzierungsunabhängig gesteigerte Biosynthese der pri-und der reifen miRNA. Allerdings konnte kein Einfluss von LPS auf die 5-LO-Lokalisation beziehungsweise Expression festgestellt werden. Aufgrund dessen sind weiterführende Studien, die den Zusammenhang zwischen LPS induzierter miR-99b-5p- beziehungsweise miR-125a-5p-Biosynthese und 5-LO herstellen, nötig.
Abschließend hat sich diese Arbeit mit den Zielgenen der durch 5-LO regulierten miRNAs auseinandergesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von miR-99b-5p und miR-125a-5p die Freisetzung der beiden durch LPS stimulierten Zytokine Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNFα) gesteigert ist. Interessanterweise besitzt TNFα einen stimulierenden Effekt auf die Leukotrien-Biosynthese. Allerdings konnte kein direkter Zusammenhang zwischen miR-99b-5p/miR-125a-5p Expression, TNFα und der 5-LO Aktivität hergestellt werden. Der Einsatz von miR-99b-5p-und miR-125a-5p-Inhibitoren zeigte keine Auswirkungen auf die Leukotrien-Biosynthese nach LPS Stimulation. Im Gegensatz dazu konnte in unstimulierten Zellen eine signifikante Aktivitätssteigerung in Abwesenheit von miR-125a-5p festgestellt werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miR-125a-5p einen TNFα unabhängigen Einfluss auf die 5-LO Aktivität besitzt. In LPS stimulierten Zellen kommt es möglicherweise zu Überlagerungen dieses Effektes.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass 5-LO eine regulierende Funktion auf die Reifung der beiden miRNAs miR-99b-5p und miR-125a-5p aufweist. Dieser Effekt könnte einer direkten Interaktion zwischen 5-LO und Dicer zuzuschreiben sein. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Regulierung der Expression bestimmter miRNAs mittels 5-LO nicht auf deren kanonischer enzymatischer Aktivität beruht. Diese Ergebnisse schlagen eine neue Richtung der 5-LO-Forschung ein und können in Zukunft dazu beitragen 5-LO vermittelte Effekte besser charakterisieren zu können.
BACKGROUND: Platinum-based drugs are used as cancer chemotherapeutics for the last 40 years. However, drug resistance and nephrotoxicity are the major limitations of the use of platinum-based compounds in cancer therapy. Platinum (IV) complexes are believed to act as platinum prodrugs and are able to overcome some of platinum (II) limitations.
METHODS: A number of previously sensitized platinum (IV) complexes were evaluated for their anti-cancer activity by monitoring ability to affect proliferation, clonigenicity and apoptosis induction of Cisplatin sensitive and resistant cancer cells. In addition, the uptake of Cisplatin and the platinum (IV) derivatives to Cisplatin sensitive and resistant cancer cells was monitored.
RESULTS: The bis-octanoatoplatinum (IV) complex (RJY13), a Cisplatin derivative with octanoate as axial ligand, exhibited strong anti-proliferative effect on the Cisplatin resistant and sensitive ovarian cells, A2780cisR and A2780, respectively. Moreover, RJY13 exhibited good activity in inhibiting clonigenicity of both cells. Anti-proliferative activity of RJY13 was mediated by induction of apoptosis. Interestingly, a bis-lauratopaltinum (IV) complex (RJY6) was highly potent in inhibiting clonigenicity of both Cisplatin sensitive and Cisplatin resistant cells, however, exhibited reduced activity in assays that utilize cells growing in two dimensional (2D) conditions. The uptake of Cisplatin was reduced by 30% in A2780 in which the copper transporter-1 (Ctr1) was silenced. Moreover, uptake of RJY6 was marginally dependent on Ctr1, while uptake of RJY13 was Ctr1-independent.
CONCLUSIONS: Our data demonstrated the potential of platinum (IV) prodrugs in overcoming acquired and inherited drug resistance in cancer cell lines. Moreover, our data demonstrated that the uptake of Cisplatin is partially dependent on Ctr1 transporter, while uptake of RJY6 is marginally dependent on Ctr1 and RJY13 is Ctr1-independent. In addition, our data illustrated the therapeutic potential of platinum (IV) prodrugs in cancer therapy.
Maintenance of mitochondria is achieved by several mechanisms, including the regulation of mitochondrial proteostasis. The matrix protease CLPXP, involved in protein quality control, has been implicated in ageing and disease. However, particularly due to the lack of knowledge of CLPXP's substrate spectrum, only little is known about the pathways and mechanisms controlled by this protease. Here we report the first comprehensive identification of potential mitochondrial CLPXP in vivo interaction partners and substrates using a combination of tandem affinity purification and differential proteomics. This analysis reveals that CLPXP in the fungal ageing model Podospora anserina is mainly associated with metabolic pathways in mitochondria, e.g. components of the pyruvate dehydrogenase complex and the tricarboxylic acid cycle as well as subunits of electron transport chain complex I. These data suggest a possible function of mitochondrial CLPXP in the control and/or maintenance of energy metabolism. Since bioenergetic alterations are a common feature of neurodegenerative diseases, cancer, and ageing, our data comprise an important resource for specific studies addressing the role of CLPXP in these adverse processes.
Smac mimetics antagonize IAP proteins, which are highly expressed in several cancers. Recent reports indicate that Smac mimetics trigger a broad cytokine response and synergize with immune modulators to induce cell death. Here, we identify a differential requirement of TRAIL or TNFα as mediators of IFNα/Smac mimetic-induced cell death depending on the cellular context. Subtoxic concentrations of Smac mimetics cooperate with IFNα to induce cell death in various solid tumor cell lines in a highly synergistic manner as determined by combination index. Mechanistic studies show that IFNα/BV6 cotreatment promotes the formation of a caspase-8-activating complex together with the adaptor protein FADD and RIP1. Assembly of this RIP1/FADD/caspase-8 complex represents a critical event, since RIP1 silencing inhibits IFNα/BV6-induced cell death. Strikingly, pharmacological inhibition of paracrine/autocrine TNFα signaling by the TNFα scavenger Enbrel rescues HT-29 colon carcinoma cells, but not A172 glioblastoma cells from IFNα/BV6-induced cell death. By comparison, A172 cells are significantly protected against IFNα/BV6 treatment by blockage of TRAIL signaling through genetic silencing of TRAIL or its cognate receptor TRAIL receptor 2 (DR5). Despite this differential requirement of TNFα and TRAIL signaling, mRNA and protein expression is increased by IFNα/BV6 cotreatment in both cell lines. Interestingly, A172 cells turn out to be resistant to exogenously added recombinant TNFα even in the presence of BV6, whereas they display a high sensitivity towards TRAIL/BV6. In contrast, BV6 efficiently sensitizes HT-29 cells to TNFα while TRAIL only had limited efficacy. This demonstrates that a differential sensitivity towards TRAIL or TNFα determines the dependency on either death receptor ligand for IFNα/Smac mimetic-induced cell death. Thus, by concomitant stimulation of both death receptor systems IFNα/Smac mimetic combination treatment is an effective strategy to induce cell death in TNFα- or TRAIL-responsive cancers.
SAFE Newsletter : 2016, Q4
(2016)
SAFE Newsletter : 2016, Q3
(2016)
Die Arachidonsäurekaskade spielt bei Entzündungsprozessen und der Schmerzentstehung eine wichtige Rolle. Deren primäre Produkte, die Leukotriene und die Prostaglandine, sind entzündungsfördernde Mediatoren und nehmen Einfluss auf den Entzündungs-auflösendenprozess und sind bei einer Dysregulation für diverse Erkrankungen wie z.B. Asthma bronchiale und allergische Rhinitis mitverantwortlich. Die Kaskade gliedert sich mit ihren beiden Hauptenzymen, Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase (5-LO), in zwei Wege auf. Beide Enzyme sind außerdem in der Lage entzündungsauflösenden Mediatoren zu bilden. Die Mediatoren wie z.B. Lipoxin können im Zellstoffwechsel einerseits über die Lipoxygenase-Route, oder andererseits wie „aspirin-triggered“-Lipoxin von der durch geeignete Wirkstoffe acetylierten Cyclooxygenase-2 (COX-2) katalysiert werden. Diese Mediatoren werden benötigt, um (chronische) Entzündungen und beschädigtes Gewebe zurück zur Homöostase zu führen.
Die Pharmakotherapie chronisch entzündlicher Erkrankungen mit guter Wirksamkeit und verträglichem Profil bei Langzeiteinnahme stellt jedoch eine Herausforderung dar. Die Therapie verzögern oft, z. B bei Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), die Entzündungsauflösung, da die Bildung von entzündungshemmenden und entzündungs-auflösenden Lipidmediatoren gehemmt werden. Die gezielte Modulation und Einflussnahme auf die Arachidonsäurekaskade an einem der beiden Enzyme, stellt daher einen guten Ansatz für eine verbesserte Therapiemöglichkeit von (chronischen) entzündlichen Krankheiten dar. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Modulatoren und Inhibitoren der Arachidonsäurekaskade. Zum einen befasst sie sich mit der Entwicklung von irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen als neues anti-entzündliches und entzündungsauflösendes Prinzip. Zum anderen mit der Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung (SAR) von 2-Aminothiazolen als direkte 5-LO-Inhibitoren ausgehend von SKI-II, welches zuvor als Leitstruktur zur Entwicklung von 5-LO-Inhibitoren entdeckt wurde.
Als Leitstrukturen für die irreversiblen COX-2-acetylierenden Substanzen wurden bekannte COX-2 selektive Substanzen ausgewählt sowie vereinzelte nicht-selektive NSAR. Es wurden an der COX-2 Kristallstruktur Docking-Studien durchgeführt, um die geeignetsten Positionen für die Einführung einer (labilen) Acetylgruppe zu identifizieren. Aufgrund dieser Studien wurden drei Positionen ausgewählt zur Derivatisierung. Es wurden daraufhin zahlreiche Derivate synthetisiert von Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etericoxib, als Vertreter der (COX-2) selektive Inhibitoren, sowie von Acetylsalicylsäure, Diclofenac und Nimesulid-Analoga als Vertreter der nicht-selektiven NSARs. Zusätzlich wurden Derivate synthetisiert mit Michael-Akzeptoren als kovalente bindende Komponente. Alle synthetisierten Substanzen wurden sukzessiv auf ihre COX inhibitorischen Eigenschaften hin untersucht und auf COX-2 Selektivitäten überprüft. Weiterhin wurden von allen Derivaten Auswaschungs-Studien durchgeführt als Vorversuche welche Derivate eine irreversible COX-2-Inhibition hervorrufen. In den Vorversuchen zeigte die Verbindung ST-1650 am deutlichsten eine COX-2-Selektivität sowie eine starke irreversible Inhibition der COX-2. Die Verbindung ST-1650 wurde weiterhin auf indirekte Hinweise zur Entstehung von heilungsfördernden Mediatoren untersucht anhand von: M1-Macrophagen Polarisation und einem Schmerzmodell, dem Zymosan-Überempfindlichkeit Pfotenmodell. Im Makrophagen-Modell konnte ST-1650 keine Phänotypverschiebung hinzu entzündungsauflösenden M2-Makrophagen bewirken, sowie in den Schmerzmodellen leider keine schnellere Schmerzauflösung als die Kontrollgruppe. Ob diese Effekte durch mangelnde oder zu geringer Entstehung von entzündungshemmenden Mediatoren zurückzuführen ist, ist noch unklar.
Für die SAR der 2-Aminothiazole als direkte 5-LO-Inhibitoren wurden über 60 Verbindungen synthetisiert und untersucht. Zu Beginn erfolgte eine Optimierung der Grundstruktur als 5-LO-Inhibitor. Es wurden die Einflüsse der Substituenten des Thiazolsrings und des Aminolinkers auf die 5-LO-Aktivität ermittelt, um die SAR initialer Arbeiten zu vertiefen. Nach der SAR-Untersuchung im intakten Zellsystem konnten durch Kombination bevorzugter Strukturelemente die zwei Verbindungen ST-1853 und ST-1906, als neue potente 5-LO-Inhibitoren entwickelt werden, die sich als nicht-toxisch herausstellten. Diese beiden 5-LO-Inhibitoren wirken um einen Faktor 10 potenter und sind weniger toxisch verglichen mit der Leitstruktur SKI-II. ST-1853 wurde innerhalb der Arachidonsäurekaskade auch auf Off-targets getestet, deren Aktivitäten sie erst bei 100-fach höherer Konzentration beeinflusst, sowie in humanem Vollblut, wo sie sich ihre 10-fach bessere Wirksamkeit im Vergleich zu SKI-II bestätigte. Darüber hinaus erwies sich ST-1853 bei den ersten Überprüfungen seiner Stabilität unter physiologischen Bedingungen wie bei der in vitro Metabolisierung durch Rattenlebermikrosomen als ausreichend stabil und daher zur weiteren Charakterisierung gut geeignet.
Im Folgenden sei der Versuch unternommen, allein Roths Arbeit am Begriff der Grenze vorzustellen, dies unter Rückgriff auf vor allem zwei Texte, deren Verschiedenheit die Spannweite nicht nur der formalen Mittel, sondern auch der Konzeptualisierungsfähigkeit, über die Roth verfügte, anschaulich machen mag.
The ECB’s Outright Monetary Transactions (OMT) program, launched in summer 2012, indirectly recapitalized periphery country banks through its positive impact on the value of sovereign bonds. However, the regained stability of the European banking sector has not fully transferred into economic growth. We show that zombie lending behavior of banks that still remained undercapitalized after the OMT announcement is an important reason for this development. As a result, there was no positive impact on real economic activity like employment or investment. Instead, firms mainly used the newly acquired funds to build up cash reserves. Finally, we document that creditworthy firms in industries with a high prevalence of zombie firms suffered significantly from the credit misallocation, which slowed down the economic recovery.
Using merger announcements and applying methods from computational linguistics we find strong evidence that stock prices under-react to information in financial media. A one standard deviation increase in the media-implied probability of merger completion increases the subsequent 12-day return of a long-short merger strategy by 1.2 percentage points. Filtering out the 28% of announced deals with the lowest media-implied completion probability increases the annualized alpha from merger arbitrage by 9.3 percentage points. Our results are particularly pronounced when high-yield spreads are large and on days when only few merger deals are announced. We also document that financial media information is orthogonal to announcement day returns.
Low risk anomalies?
(2016)
This paper shows theoretically and empirically that beta- and volatility-based low risk anomalies are driven by return skewness. The empirical patterns concisely match the predictions of our model which generates skewness of stock returns via default risk. With increasing downside risk, the standard capital asset pricing model increasingly overestimates required equity returns relative to firms' true (skew-adjusted) market risk. Empirically, the profitability of betting against beta/volatility increases with firms' downside risk. Our results suggest that the returns to betting against beta/volatility do not necessarily pose asset pricing puzzles but rather that such strategies collect premia that compensate for skew risk.
We analyze global data about electricity generation and document that the risk exposure of a firm’s owners and its workers depends on competitors’ ability or willingness to change their output in response to productivity shocks. Competitor inflexibility appears to be a risk factor: the sales of firms with more inflexible competitors respond more strongly to aggregate sales shocks. As a consequence, competitor inflexibility also affects the stability of firms’ total wage- and dividend-payments. Firms with relatively flexible competitors appear to smoothen both wages and dividends, but an increase in competitor inflexibility is associated with less dividend-smoothing and more wage-smoothing. Our evidence supports the idea that labor productivity risk associated with competitor inflexibility should be borne by firms’ shareholders, rather than by their workers.
We examine the dynamics of assets under management (AUM) and management fees at the portfolio manager level in the closed-end fund industry. We find that managers capitalize on good past performance and favorable investor perception about future performance, as reflected in fund premiums, through AUM expansions and fee increases. However, the penalties for poor performance or unfavorable investor perception are either insignificant, or substantially mitigated by manager tenure. Long tenure is generally associated with poor performance and high discounts. Our findings suggest substantial managerial power in capturing CEF rents. We also document significant diseconomies of scale at the manager level.
This paper shows that long debt maturities eliminate equity holders’ incentives to reduce leverage when the firm performs poorly. By contrast, short debt maturities commit equity holders to such leverage reductions. However, shorter debt maturities also lead to higher transactions costs when maturing bonds must be refinanced. We show that this tradeoff between higher expected transactions costs against the commitment to reduce leverage when the firm is doing poorly motivates an optimal maturity structure of corporate debt. Since firms with high costs of financial distress benefit most from committing to leverage reductions, they have a stronger motive to issue short-term debt.
CRISPR/Cas9-mediated knockout of p22phox leads to loss of Nox1 and Nox4, but not Nox5 activity
(2016)
The NADPH oxidases are important transmembrane proteins producing reactive oxygen species (ROS). Within the Nox family, different modes of activation can be discriminated. Nox1-3 are dependent on different cytosolic subunits, Nox4 seems to be constitutively active and Nox5 is directly activated by calcium. With the exception of Nox5, all Nox family members are thought to depend on the small transmembrane protein p22phox. With the discovery of the CRISPR/Cas9-system, a tool to alter genomic DNA sequences has become available. So far, this method has not been widely used in the redox community. On such basis, we decided to study the requirement of p22phox in the Nox complex using CRISPR/Cas9-mediated knockout. Knockout of the gene of p22phox, CYBA, led to an ablation of activity of Nox4 and Nox1 but not of Nox5. Production of hydrogen peroxide or superoxide after knockout could be rescued with either human or rat p22phox, but not with the DUOX-maturation factors DUOXA1/A2. Furthermore, different mutations of p22phox were studied regarding the influence on Nox4-dependent H2O2 production. P22phox Q130* and Y121H affected maturation and activity of Nox4. Hence, Nox5-dependent O2•- production is independent of p22phox, but native p22phox is needed for maturation of Nox4 and production of H2O2.
Antithrombotic management of patients with atrial fibrillation (AF) undergoing coronary stenting is complicated by the need for anticoagulant therapy for stroke prevention and dual antiplatelet therapy for prevention of stent thrombosis and coronary events. Triple antithrombotic therapy, typically comprising warfarin, aspirin, and clopidogrel, is associated with a high risk of bleeding. A modest-sized trial of oral anticoagulation with warfarin and clopidogrel without aspirin showed improvements in both bleeding and thrombotic events compared with triple therapy, but large trials are lacking. The RE-DUAL PCI trial (NCT 02164864) is a phase 3b, a strategy of prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint trial. The main objective is to evaluate dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (110 or 150 mg twice daily) and a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor) compared with triple antithrombotic therapy with warfarin, a P2Y12 inhibtor (either clopidogrel or ticagrelor, and low-dose aspirin (for 1 or 3 months, depending on stent type) in nonvalvular AF patients who have undergone percutaneous coronary intervention with stenting. The primary endpoint is time to first International Society of Thrombosis and Hemostasis major bleeding event or clinically relevant nonmajor bleeding event. Secondary endpoints are the composite of all cause death or thrombotic events (myocardial infarction, or stroke/systemic embolism) and unplanned revascularization; death or thrombotic events; individual outcome events; death, myocardial infarction, or stroke; and unplanned revascularization. A hierarchical procedure for multiple testing will be used. The plan is to randomize ∼ 2500 patients at approximately 550 centers worldwide to try to identify new treatment strategies for this patient population.
Oral Literature in Africa
(2012)
Ausgehend von der Frage, was der Sportler jenseits externer Honorierungen davon hat im Wettkampf fair zu handeln, erfolgt die Bestimmung eines mehrdimensionalen Fairnessbegriffs, der sich in einem Kontinuum zwischen Moral und Ästhetik aufspannt. „Fairness“ (aus dem engl. „fair“ = schön, klar) ist demnach ein bipolares Prinzip der Widerstandsregulation im Wettkampf. Da „Sport“ ein Spezialfall sozialer Interaktion ist, braucht es darüber hinaus Normen des Anstands, die das Verhalten regulieren. Damit wird „Fairness“ als dreidimensionaler theoretischer Begriff gefasst, der mit der „sportlichen Moral“ und der „sportlichen Ästhetik“ zwei sportinterne Dimensionen miteinander verbindet und mit dem übergreifenden „Anstand“ in eine sportexterne, nicht speziell an sportliche Regeln gebundene ethische Instanz eingebettet ist.
Leitende Fragestellung der durchgeführten Untersuchung ist dabei, ob sich dieser drei Dimensionen umfassende Fairnessbegriff im praktischen Fairnessverständnis von Sportlern nachweisen lässt. Durch den Einsatz eines Fragebogens wurde diese Fragestellung im Fußballsport empirisch überprüft. Die aus der Theorie hergeleiteten drei Dimensionen des Fairnessverständnisses sind durch die intervallskalierte Bewertung verschiedener Situationsbeispiele für unfaire Verhaltensweisen, repräsentiert. Die ästhetische Dimension (F1Ästh) umfasst dabei 5 Items, die moralische (F2Eth) und die anstandsethische (F3Anst) jeweils 3 Items. Die Situationsbeispiele können auf einer neunstufigen Skala (von weniger unfair bis sehr unfair) bewertet werden.
Mittels der Durchführung einer konfirmatorischen Faktorenanalyse wurde die Annahme des Fairnessbegriffs über ein empirisch repräsentiertes Modell ermöglicht. Darüber hinaus wurden mit einer Stichprobe von insgesamt 484 Amateurfußballspielern soziodemographische und spielbezogene Variablen als Einflussfaktoren für die situative Einstellung zu fairem Verhalten in dem skizzierten Spannungsfeld untersucht. Über den varianzanalytischen Ansatz zur Ermittlung von Einflussfaktoren auf die situative Einstellung zu fairem Verhalten erweist sich die ästhetische Fairnessdimension des Faktors (F1Ästh) als entscheidende abhängige Variable. Im Vergleich zwischen Jugendlichen und Aktiven ist auffällig, dass die prozessorientierte ästhetische Fairnessdimension für Jugendliche insgesamt wichtiger ist als für Aktive, dieser Effekt in der hohen Spielklasse allerdings verschwindet. Darüber hinaus wirkt sich ein ergebnisorientiertes Spielinteresse negativ auf die sportinternen Dimensionen der Fairness aus.
Flüchtlinge in eine neue Sicherheitsarchitektur einzubinden ist billiger und effektiver als ein Überwachungsstaat oder der Einsatz der GSG 9 bei jedem Verdachtsfall. Der Fall des Terrorverdächtigen von Chemnitz hat auf deutlichste Weise gezeigt, dass Behörden große Schwierigkeiten damit haben, die Bildung von Kleinst-Terrorzellen zu verhindern. Sie bekommen ihre Informationen zu oft ex-post, oder warten zu lange mit dem Zugriff. Daher muss an besseren Präventions- und Notfallmechanismen gearbeitet werden. Dies hat allerdings viele Facetten : Jugend- und Informationsprogramme, eine effektive Bekämpfung der Jihad Online Propaganda und die aktive Einbindung von Flüchtlingen und ihren Netzwerken in die Terrorismusprävention und in Notfall-Strategien.
Reactivation of autophagy by spermidine ameliorates the myopathic defects of collagen VI-null mice
(2015)
Autophagy is a self-degradative process responsible for the clearance of damaged or unnecessary cellular components. We have previously found that persistence of dysfunctional organelles due to autophagy failure is a key event in the pathogenesis of COL6/collagen VI-related myopathies, and have demonstrated that reactivation of a proper autophagic flux rescues the muscle defects of Col6a1-null (col6a1(-/-)) mice. Here we show that treatment with spermidine, a naturally occurring nontoxic autophagy inducer, is beneficial for col6a1(-/-) mice. Systemic administration of spermidine in col6a1(-/-) mice reactivated autophagy in a dose-dependent manner, leading to a concurrent amelioration of the histological and ultrastructural muscle defects. The beneficial effects of spermidine, together with its being easy to administer and the lack of overt side effects, open the field for the design of novel nutraceutical strategies for the treatment of muscle diseases characterized by autophagy impairment.
BACKGROUND: Transient episodes of ischemia in a remote organ or tissue (remote ischemic preconditioning, RIPC) can attenuate myocardial injury. Myocardial damage is associated with tissue remodeling and the matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2/9) are crucially involved in these events. Here we investigated the effects of RIPC on the activities of heart tissue MMP-2/9 and their correlation with serum concentrations of cardiac troponin T (cTnT), a marker for myocardial damage.
METHODS: In cardiosurgical patients with cardiopulmonary bypass (CPB) RIPC was induced by four 5 minute cycles of upper limb ischemia/reperfusion. Cardiac tissue was obtained before as well as after CPB and serum cTnT concentrations were measured. Tissue derived from control patients (N = 17) with high cTnT concentrations (≥0.32 ng/ml) and RIPC patients (N = 18) with low cTnT (≤0.32 ng/ml) was subjected to gelatin zymography to quantify MMP-2/9 activities.
RESULTS: In cardiac biopsies obtained before CPB, activities of MMP-2/9 were attenuated in the RIPC group (MMP-2: Control, 1.13 ± 0.13 a.u.; RIPC, 0.71 ± 0.12 a.u.; P < 0.05. MMP-9: Control, 1.50 ± 0.16 a.u.; RIPC, 0.87 ± 0.14 a.u.; P < 0.01), while activities of the pro-MMPs were not altered (P > 0.05). In cardiac biopsies taken after CPB activities of pro- and active MMP-2/9 were not different between the groups (P > 0.05). Spearman's rank tests showed that MMP-2/9 activities in cardiac tissue obtained before CPB were positively correlated with postoperative cTnT serum levels (MMP-2, P = 0.016; MMP-9, P = 0.015).
CONCLUSIONS: Activities of MMP-2/9 in cardiac tissue obtained before CPB are attenuated by RIPC and are positively correlated with serum concentrations of cTnT. MMPs may represent potential targets for RIPC mediated cardioprotection.
TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov identifier NCT00877305.
Die vorliegende Arbeit präsentiert den Aufbau und die Diagnostik eines Niederdruck-HF-Plasmas. Durchgeführt wurden die Messungen in einem Gasgemisch aus Ar/He (50%=50%). Sie dienten dazu, nähere Einblicke in die Plasmaparameter eines HF-Plasmas zu erhalten. Einen Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit bildete dabei die Auswirkung unterschiedlicher Antennengeometrien auf die Entladungseigenschaften. Hierfür wurden die Plasmaparameter Elektronentemperatur Te, Elektronendichte ne und HF-Leistung in Abhängigkeit des Gasdruckes bei einer Vorwärtsleistung des HF-Generators von 1kW untersucht. Um eine sinnvolle Diagnostik zu gewährleisten, war es zunächst erforderlich eine induktive HF-Einspeisung zu konzipieren und eine Impedanzanpassung an dem vorhandenen 13,56MHz Generator vorzunehmen. Die Einspeisung der HF-Leistung geschieht über eine Spule, nach dem Transformatorprinzip. Der Aufbau bietet die Möglichkeit einer modularen Gestaltung der verwendeten Antennengeometrie. Hierdurch ist es möglich, sowohl die Länge, die Windungsbreite als auch die Windungsanzahl schnell zu ändern, um experimentell ein Optimum der Plasmaparameter bezüglich der Plasmaanregung zu erreichen.
Für die Bestimmung der Plasmaparameter wurde vorwiegend eine nicht invasive Diagnostiktechnik, die Emissionsspektroskopie, eingesetzt. Sie bietet den Vorteil, ein Plasma unberührt zu lassen und dessen Eigenschaften nicht zu verfälschen. Zusätzlich wurde mit einer Langmuirsonde die Elektronendichte gemessen. Die eingespeiste HF-Leistung wurde mit einem im HF-Generator befindlichen Reflektometer überwacht und dokumentiert. Durch systematisch durchgeführte Messungen konnte die Elektronentemperatur in Abhängigkeit des Gasdruckes für unterschiedliche Spulengeometrien mit Hilfe der Spektroskopie bestimmt werden. Es ergaben sich typische Elektronentemperaturen einer induktiven Entladung zwischen 1 eV und 5 eV. Die Ursache einer höheren Elektronentemperatur bei niedrigen Gasdrücken, unterhalb von 1 Pa, kann durch die stochastische Heizung sowie resonante Heizmechanismen erklärt werden.
Die mit der Langmuirsonde bestimmte Elektronendichte belief sich auf 4 x 10 exp 15 m exp -3 bei niedrigen Gasdrücken und einem Maximum von 4 x 10 exp 17 m exp -3 bei einem Gasdruck von 3 Pa. Elektronendichten dieser Größenordnung sind typisch für induktive Entladungsplasmen, die ein Maximum von 1019 m exp -3 [Lie05] erreichen können.
Die eingespeiste HF-Leistung zeigte dabei eine starke Abhängigkeit von der Antennengeometrie. Durch die Optimierung der Spulenkonfiguration ergab sich eine maximale eingespeisten HF-Leistung von 0,8kW.
Ein Vergleich von HF-Leistung und Elektronendichte bestätigte die theoretische Modellvorstellung, die einen linearen Zusammenhang zwischen diesen beiden Größen postuliert. Somit konnten wichtige Eigenschaften bezüglich einer HF-Entladung sowie Einflüsse der Antennengeometrie auf die Entladungseigenschaften untersucht und umfangreich diskutiert werden.
Optische Untersuchungen des Entladungsverhaltens einer dielektrischen Barriere Entladung in Argon
(2011)
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine "Dielektrische Barriere Entladung" (DBE) mit planparalleler Elektrodengeometrie aufgebaut und mittels optischer Diagnostik untersucht und analysiert. Die mit der Dielektrischen Barriere Entladung erzeugte Strahlung soll für die Wassersterilisation durch UV-Entkeimung genutzt werden.
Als Arbeitsgas wurde Argon verwendet. Argon Excimere emittieren VUV-Strahlung mit einer Wellenlänge von 126nm. Die Ansteuerung der DBE erfolgte mit einer Sinusspannung. Die Amplitude der Sinusspannung wurde von 1600V/SS-5000V/SS bei einer Frequenz von 5kHz-20kHz und einem Druck von 100mbar-1000mbar variiert.
Bei der Entwicklung einer Lampe zur Wassersterilisation ist die Kenntnis der Effizienz notwendig. In dieser Arbeit wurde daher untersucht, welchen Einfluss Druck, Spannung und Frequenz auf die VUV-Konversionseffizienz (Verhältnis der eingekoppelten Leistung zur Lichtleistung bei 126nm) haben. Bei einem Druck von 600mbar und einer Effektivspannung von ca. 1050V konnte bei 6kHz eine
maximale VUV-Konversionseffizienz von ca. 6% erzielt werden. Die Lichtleistung bei einer Wellenl¨ange von 126nm betrug dabei 11, 5mW.
Die Bildung von Excimeren setzt das Vorhandensein von Argonatomen im metastabilen Zustand voraus. Zum einen entstehen diese metastabilen Anregungszustände durch direkte Anregung bei Stoßprozessen, zum anderen können sie durch Abregung eines höheren Anregungszustandes unter Aussendung von Strahlung entstehen. Die Wellenlängen, der bei einem solchen Übergang emittierten Strahlung (Erzeugerlinien) befinden sich im sichtbaren Bereich. Zur Analyse des sichtbaren Spektrums wurde ein Spektrometer verwendet. Es konnte ein direkter Zusammenhang zwischen den Erzeugerlinien und der Entstehung von Excimerstrahlung nachgewiesen werden. Eine Messung dieser Erzeugerlinien kann daher als erster Indikator für die Erzeugung von VUV-Excimerstrahlung dienen. Bei dielektrischen Barriere Entladungen muss zwischen drei Entladungsformen unterschieden werden. Man unterscheidet homogene, filamentierte und quasihomogene Entladungen. Zur genaueren Untersuchung der Dynamik der DBE und der Entstehung dieser unterschiedlichen Entladungsformen wurden Aufnahmen mittels Kurzzeitkamera angefertigt und in Bezug auf die Parameter Druck, Spannung und Frequenz untersucht. In Zusammenarbeit mit [Hoc11] wurden Entladungsphasendiagramme erstellt, welche unter Kenntnis von Druck, Spannung und Frequenz eine Zuordnung der Entladungsform bei den jeweiligen Parametern ermöglichen. Es wurde gezeigt, dass die maximale VUV-Konversionseffizienz im Bereich homogener Entladungen erreicht wird und das homogene Entladungen bei Variation der Parameter nur einen kleinen Bereich im Vergleich zu den anderen Entladungsformen einnehmen.
Ein historischer Moment? Die UN beschließen erstmals Verhandlungen zu einem Nuklearwaffenverbot
(2016)
Um Mitternacht deutscher Zeit beschloss der Erste Hauptausschuss (Ausschuss für Abrüstung und Internationale Sicherheit) der UN-Generalversammlung mit großer Mehrheit, dass im nächsten Jahr Verhandlungen über ein Verbot von Kernwaffen aufgenommen werden sollen. Damit gipfelte die sogenannte Humanitäre Initiative, die sich in den vergangenen Jahren formierte und zunehmend an Momentum gewann, in einer historischen Resolution. Mit 123 zu 38 Stimmen, bei 16 Enthaltungen, stimmten knapp Zweidrittel der Staaten für Resolution L.41 („Taking forward multilateral nuclear disarmament negotiations“). Die USA und Russland, deren Arsenale zusammen über 95% der weltweiten Kernwaffen ausmachen, stimmten ebenso dagegen, wie (mit Ausnahme der Niederlande) sämtliche NATO-Mitglieder, darunter auch Deutschland. Wir rufen an dieser Stelle in Erinnerung, was sich hinter der Humanitären Initiative verbirgt, was es mit dem nun zu verhandelnden Kernwaffenverbot auf sich hat und werfen einen Blick auf das Abstimmungsergebnis....
As part of her tour of Africa, German chancellor Angela Merkel recently (Tuesday, 11 October 2016) visited the Ethiopian capital Addis Ababa, which is also home to the headquarters of the African Union. During a joint press conference with Prime Minister Hailemariam Desalegn, Merkel urged the Ethiopian government to open up politics and halt violent behaviour by police in response to peaceful demonstrations...
Repertoires of counter-contention: conceptualizing institutional responses to social movements
(2016)
The ways in which political authorities respond to societal challenges is a key element in the interaction between social movements and state institutions. Two conceptual distinctions are important when studying such repertoires of counter-contention: authorities’ responses may (1) aim at either including or excluding challengers, and they may (2) either respect their autonomy or try to control them.
Since 2013, the Swiss Federal Intelligence Service (FIS) has warned of a heightened threat emanating from jihadi terrorism in Switzerland. According to FIS’s assessment, the threat has continuously risen since then and reached a new high in 2016. This is a new situation for a country that has, since the two attacks conducted by Palestinian groups targeting an El Al airplane in Kloten in 1969 and the bombing of a Swissair machine in 1970, remained largely unscathed by terrorism. This has remained true even in the decade after 9/11 when a wave of jihadi terrorism inspired and often directed by al-Qaeda struck urban centers in Europe and elsewhere on multiple occasions...
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Kabelpulsgenerator entwickelt und untersucht, der zur Erzeugung dielektrischer Barriereentladungen, genutzt wird. Diese Barriereentladung soll zur Wassersterilisation angewendet werden. Als schnelles Schaltelement des Kabelpulsers wurde ein Lorentz-Drift-Schalter (LDS), der ebenfalls in der Arbeitsgruppe Plasmaphyik entwickelt wird, verwendet. Dieser wurde grundlegend auf dessen elektrische Eigenschaften in Bezug auf den Einsatz in einem Pulsgenerator untersucht. Zudem sollen diese Messungen zur Weiterentwicklung des LDS von Nutzen sein und werden in diesem Kapitel zusammengefasst und interpretiert.
Zur Bestimmung des Arbeitsgasdrucks wurde der Verlauf der Durchbruchspannung verschiedener Gase in Abhängigkeit des Drucks aufgenommen. Durch diese Messungen konnte die maximale Haltespannung zum jeweiligen Druck, sowie der optimale Arbeitsdruckbereich des Schalters, der möglichst nahe des Selbstdurchbruchs liegt, ermittelt werden. Es wurde ein Verlauf entsprechend der Abhängigkeit der Paschenkurve bestimmt. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Druckbereiche der Gase Argon, Stickstoff und Luft stark von dem des Wasserstoffs unterscheiden.
Um möglichst steile Pulsflanken des Kabelpulsgenerators zu gewährleisten, wurden Messungen der Spannungabfallraten am LDS durchgeführt. Da das Plasma im Schalter als ohmsche Last angesehen werden kann, korreliert der Spannungsabfall mit dem Stromanstieg. Hierbei konnte generell ein Anstieg der Spannungsabfallzeit mit zunehmender Ladespannung festgestellt werden. Teilweise konnte ein sprunghaftes Verhalten nachgewiesen werden, was wie folgt zu interpretieren ist: Der LDS ist ein schneller Gasentladungsschalter für hohe Ströme und hohe Spannungen. Um eine laufende Entladung durch die Lorentzkraft im Elektrodenzwischenraum zu erreichen, wird eine gewisse Stromdichte benötigt, die das ”saubere” Durchzünden des Schalters gewährleistet, das Plasma an den Elektroden nach oben laufen lässt und später die Selbstlöschung einleitet. Die in der Kapazität des Koaxialkabels gespeicherte Energie reichte bei kleinen Ladespannungen nur zu einer kurzen Uberbrückung der Elektroden. Zudem konnte eine Steigerung der Spannungsabfallzeit mit zunehmendem Druck festgestellt werden, was dafur spricht den Schalter bei einem Druckbereich möglichst nahe des Selbstdurchbruchs zu betreiben, um ein optimales Entladeverhalten zu gewährleisten. Weitere wichtige Parameter eines Gasentladungsschalters sind die Delay- und Jitterwerte. Neben dem Delay wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Jittermessungen am LDS durchgefuürt. Diese wurden mit den oben genannten Gasen mit unterschiedlichen Triggerpulsen gemessen. Im Wesentlichen wurde ein kürzerer und ein längerer Triggerpuls mit Pulslängen von 1 µs und 31 µs verwendet.
Weiterhin fand erstmals der Betrieb des LDS mit Wasserstoff als Arbeitsgas statt. Neben diversen Vorteilen im Entladeverhalten, erlaubt ein Betrieb des Schalters mit Wasserstoff die Verwendung von reversiblen Gasspeichern auf Titan- oder Zirkoniumbasis. Durch beheizen dieser Speicher, geben sie Gas ab und nehmen es beim Abkühlen wieder auf. Dadurch sind abgeschlossene Schaltsysteme, sogenannte ”Sealed-Off”-Systeme, fur weitere Prototypen realisierbar [Pet07].
Es wurde festgestellt, dass der Delay stark von der Triggermethode bzw. der Pulslänge des Triggers abhängt. Auch hier wird ein schneller Spannungsanstieg benötigt. Je schneller die Startelektronen durch das Triggerelement bereitgestellt werden, desto schneller zundet das Plasma im Elektrodenzwischenraum. Für einzelne Schaltvorgänge spielt der Delay eine untergeordnete Rolle, betrachtet man jedoch Repetitionsraten gewinnt jeder einzelne zeitliche Ablauf eines Schaltprozesses an Bedeutung. Bei den oben erwähnten ersten Jittermessungen konnten bei allen Gasen sehr niedrige Jitterwerte von deutlich unter 100 ns erreicht werden. Auch hier wurde eine starke Triggerpuls- und Arbeitsgasabhängigkeit festgestellt. Auffällig wurde dies bei Untersuchungen mit Luft. Hier konnte der Jitter mit dem steilen Anstieg des kurzen Triggerpulses halbiert werden. Bei Messungen mit Wasserstoff wurde ein Jitter von 13 ns erreicht. Wiederum ergab sich eine Verbesserung des Jitters mit zunehmender Ladespannung.
Des Weiteren wurde die Pulsform und deren Impedanzabh¨angigkeit am Spannungsausgang des Kabelpulsers untersucht. Unterschiedliche Impedanzwiderstände wurden angefertigt und in den Pulseraufbau integriert. Es zeigte sich eine eher geringe Änderung der Pulsform bei unterschiedlichen Impedanzwiderständen. Untersuchungen zeigten, dass die Spannungsamplitude mit dem Widerstandswert variiert, da er wie ein Spannungsteiler wirkt. Die radialsymmetrischen Impedanzwiderstände erzeugen eine weniger stufig abfallende Flanke. Die besten Resultate, was die Pulsform betrifft, wurde jedoch durch eine niederinduktivere Erdung erzielt. Es wurde ein Kabelpulsgenerator mit einem relativ ebenen Pulsplateau entwickelt, dessen Parameter, wie z.B. die Pulsbreite und die Spannungsamplitude, weitgehend unabhängig voneinander variierbar sind.
In dieser Diplomarbeit wurden zwei vom Funktionsprinzip und Aufbau her vollständig unterschiedliche Plasmabeschleuniger aufgebaut und bezüglich ihrer Eigenschaften untersucht. Der erste Aufbau ist ein Lorentzdriftbeschleuniger (LDB) mit kapazitiv erzeugten Plasmen, bei dem das Funktionsprinzip auf der Wirkung der Lorentzkraft auf bewegte Ladungsträger im Magnetfeld beruht. Der zweite Teil des Experiments stellt einen induktiven Beschleuniger (IB) dar, dessen Erzeugung und Beschleunigung von Plasmen auf Grund von Induktionskräften geschieht.
Die optischen und elektrischen Messungen von beiden Beschleunigern wurden in einem speziell konstruierten Experimentieraufbau durchgeführt. Beim Lorentzdriftbeschleuniger wurde der Einfluss der Elektrodenlänge auf den Bewegungsablauf der Plasmaentladung untersucht. Später, bei der Durchführung der Messungen mit dem induktiven Beschleuniger wurde der LDB als Schalter eingesetzt. Dabei stellte sich heraus, dass die Erosion der Elektroden aus Messing, die die Lebensdauer des Lorentzdriftbeschleunigers begrenzt, von der Stromstärke abhängt.
Als Ergebnis stellte sich heraus, dass der LDB einen einfacheren Aufbau als der IB hatte, die Ausstoßgeschwindigkeit des Plasmas war im Vergleich zum IB höher und betrug im Durchschnitt etwa 50-60 [km/s] gegenüber ≈ 21,5±6,5 [km/s] beim IB. Dagegen wurde beim IB eine größere Plasmamasse von 27 [μg] erzeugt gegenüber 2,8 [μg] beim LDB. Somit erreichte der IB eine höhere Schubkraft von ≈ 66 [N] bei einem Impuls von 0,58±0,17 [mNs] pro Puls mit Pulslängen um 0,88 ×10 -5 [s] . Im Gegensatz dazu lag die Schubkraft des LDB`s bei etwa 27-32 [N] mit einem Impuls von 0,135-0,162 [mNs] pro Puls mit Pulslängen von 5-5,75 ×10 -6 [s].
Optimierung der Rekonstruktionsparameter zur Messung von Quarkonia im zentralen ALICE Detektor
(2011)
Seit den ersten Kollisionen im November 2009 läuft der LHC am CERN und dringt in noch nie dagewesene Energiebereiche vor. Die Schwerionenkollisionen innerhalb des ALICE Detektors sollen Aufschluss über die stark wechselwirkende Materie und ihre verschiedenen Phasen geben. Dem liegt die Untersuchung des Quark-Gluon-Plasmas zugrunde. Eine Signatur des Quark-Gluon-Plasmas ist die Rate von produzierten Quarkonia. Diese zerfallen in Leptonenpaare und sind damit zu identifizieren.
In der vorliegenden Arbeit wird diese Rate zur Messung von Quarkonia aufgegriffen und untersucht. Bei der Untersuchung der Simulation durch die Selektion der e++e--Paare, die ausschließlich aus einem J/y stammen, lässt sich ein Massenspektrum produzieren, das im Rahmen dieser Arbeit genauer betrachtet wurde. Durch die genaue Untersuchung der Bremsstrahlung und deren Lokalisierung lässt sich zeigen, dass besonders der ITS ein hohes Maß an Bremsstrahlungsprozessen mit sich bringt, was auf die große Materialanhäufung zurückzuführen ist. Um dies näher zu untersuchen, wurde das Augenmerk auf den ITS gelegt. Eines der wichtigsten Merkmale, die den Bremsstrahlungsprozess beschreiben, ist der Energieverlust. Durch die Bethe-Heitler-Funktion lässt sich der gesamte Detektor nur bedingt beschreiben. Erst die Betrachtung, die sich mit einer Einschränkung auf den ITS und den Azimutwinkel beschäftigt, zeigt eine genaue Beschreibung durch die Parameter der Funktion.
Nach der genauen Beschreibung der Bremsstrahlung wurden verschiedene Methoden entwickelt, in denen die Bremsstrahlungsprozesse innerhalb des invarianten Massenspektums der e++e--Paare ausgeschnitten werden können. Die Methoden der Selektion durch die Anzahl der Spurpunkte sowie die Selektion durch die Position der Spurpunkte zeigen, dass bereits minimale Selektionen ein sehr gutes Signal ergeben. Durch den Vergleich mit den herkömmlichen Selektionen SPDany und SPDfirst, zeigt sich, dass hierbei viel Signal verloren geht und diese Methode für bestimmte Analysen optimiert werden kann.
Durch die Anwendung auf die Datensätze, die während einer Strahlzeit im Jahr 2010 genommen wurden, bestätigte sich die Vermutung. Durch die Selektion von SPDany wird das Signal reduziert. Vergleicht man die Anzahl der Einträge im Signalbereich durch die Reduktion der Teilchen ohne Spurpunkte im ITS (NITSpunkten>0) zu der Anzahl der Einträge durch SPDany, ergibt dies eine Verminderung von bis zu 40%. Die Ursache für den großen Verlust innerhalb des Signalbereichs wird zusätzlich verstärkt, indem der SPD durch Kühlungsprobleme ausgeschaltet ist.
Eine weitere Methode, die untersucht wurde, war die Reduktion der Auswirkungen von Bremsstrahlung mit Hilfe der Kinkanalyse. Diese Methode ließ keine qualitativen Rückschlüsse auf die Analyse der Bremsstrahlung zu.
Dennoch zeigt das Ergebnis, dass das Signal von J/y’s in Proton-Proton Kollisionen um mehr als 40% mehr Einträge verbessert werden kann und sich dieses Prinzip nicht nur theoretisch in den simulierten Daten niederschlägt sondern auch in den untersuchten Datensätzen. Nun gilt es, diese Methode auch in anderen Studien einzubauen, um so eine alltagstaugliche Überprüfung der Erkenntnisse zu gewährleisten.
The measurement of dielectrons (electron-positron pairs) allows to investigate the properties of strongly interacting matter, in particular the Quark-Gluon Plasma (QGP), which is created in relativistic heavy-ion collisions at the LHC. The evolution of the collision can be probed via dielectrons since electrons do not interact strongly and are created during all stages of the collision. One of the interests in dielectron measurements is motivated by possible modifications of the electromagnetic emission spectrum in the QGP, where pp collisions are used as a medium-free reference. The dielectron spectrum consists of contributions from various processes. In order to estimate contributions of known dielectron sources, simulations of the so-called dielectron cocktail are performed. In this thesis, dielectron cocktails in minimum bias pp collisions at p s = 7 TeV, p–Pb collisions at p sNN = 5.02 TeV and in central (0-10%) and semi-central (20-50%) Pb–Pb collisions at p sNN = 2.76 TeV at the LHC are presented.
Das Compressed Baryonic Matter Experiment (CBM) wird im Rahmen der Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) entwickelt, um das Phasendiagramm stark wechselwirkender Materie vorwiegend im Bereich hoher Dichte ausgiebig zu studieren. Dazu sollen Kollisionen schwerer Ionen durchgeführt werden und die Reaktionsprodukte mit hoher Präzision in Teilchendetektoren gemessen und identfiziert werden. Eine wichtige Aufgabe besteht in der Unterscheidung von Elektronen und Pionen, zu der ein Übergangsstrahlungszähler (Transition Radiation Detector) beiträgt. Übergangsstrahlung wird im relevanten Impulsbereich dieser Teilchen nur von Elektronen emittiert und soll im Detektor registriert werden.
In der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung dieses Detektors auf Basis von Vieldrahtproportionalkammern (Multiwire Proportional Chamber ) hauptsächlich anhand von Simulationen diskutiert, aber auch erste Testmessungen eines Prototypen vorgestellt. Der Schwerpunkt der Simulationen eines einzelnen Detektors liegt in der Untersuchung der Effiienz in Abhängigkeit seiner Dicke.
Der Übergangsstrahlungszähler für CBM wird aus mehreren Detektorlagen bestehen. Daher wird außerdem die Effizienz des Gesamtsystems analysiert, indem verschiedene Methoden zur Kombination der einzelnen Signale angewendet werden. Darüber hinaus wird die Effizienz des verfolgten Detektorkonzepts in Abhängigkeit des Radiators, der Anzahl der Detektorlagen, sowie des Teilchenimpulses präsentiert.
In dieser Arbeit wurde die Leistungsfähigkeit des neuen Inner Tracking System (ITS) in Bezug auf die Messung von Spektren der invarianten Masse von Dielektronpaaren im Rahmen des ALICE Experiments am LHC ausgewertet. Zu Beginn der Planungen zum zukünftigen ITS wurden zwei verschiedene Designmöglichkeiten in Betracht gezogen: Auf der einen Seite ein ITS, welches die Möglichkeit zur Teilchenidentifizierung mittels spezifischem Energieverlust pro Wegstrecke bietet und auf der anderen Seite ein ITS welches diese Möglichkeiten nicht hat. Es wurde untersucht, ob es zukünftig möglich sein wird aus der Steigung des Spektrums der invarianten Masse von Dileptonen zwischen 1,1 GeV/c2 < Mee < 2,0 GeV/c2 direkt die Temperatur des Quark-Gluon-Plasmas zu extrahieren. Weiterhin wurde geprüft welches der beiden Systeme diese Aufgabe besser erfüllt.
Das neue ITS bietet gegenüber dem alten ITS Vorteile, die in dieser Analyse genutzt wurden. Zuerst, siehe Abschnitt 3.4, wurde ein zweidimensionaler Schnitt auf den Öffnungswinkel und die invariante Masse angewandt um Elektronen und Positronen aus Dalitzzerfällen und Photonkonversionen zu identifizieren und für die folgende Analyse zu verwerfen. Hierzu wurde die verbesserte Spurfindungseffizienz hin zu kleinen Transversalimpulsen ausgenutzt, um die Anzahl an zu kombinierenden Teilchen und damit die Wahrscheinlichkeit richtige Paare zu finden, zu erhöhen. Allerdings können Teilchen, welche nur im ITS nachgewiesen werden können, nicht zweifelsfrei (ITSPID), beziehungsweise gar nicht (ITSnoPID) identifiziert werden. Die Simulationen ergeben, dass ein zukünftiges ITS mit der Möglichkeit zur Teilchenidentifizierung leicht bessere Werte in der Signifikanz und im Verhältnis von Signal zu Untergrund liefern kann.
Die verbesserte Vertexfindung wird zur Reduktion des Beitrags durch Elektronen und Positronen aus semileptonisch zerfallenden D-Mesonen (Abschnitt 3.4.4) ausgenutzt.
Die Elektronen und Positronen, welche nach den Schnitten in der Stichprobe blieben, wurden verwendet um den Untergrund zu simulieren (Abschnitt 3.4.5). Daraufhin wurde die Signifikanz und das Verhältnis von Signal zu Untergrund berechnet. Mit diesen Informationen (Abschnitt 3.5.3) wurde ein Spektrum der invarianten Masse von Dileptonen mit der zu erwartenden Anzahl von 2,5 · 109 zentralen Blei-Blei-Kollisionen erzeugt. Dies führt zu den in Abschnitt 3.5.4 gezeigten Spektren. Nach Abzug der Beiträge durch die semileptonischen D-Meson Zerfälle und durch den hadronischen Cocktail ist noch der zu erwartende Beitrag durch die thermische Strahlung (Abschnitt 1.5) im Spektrum vorhanden. Eine Parametrisierung dieser Kurve ergibt die Temperatur des Quark-Gluon-Plasmas.
Der Unterschied der ermittelten Messwerte der Temperatur zwischen dem zukünftigen ITS mit Teilchenidentifizierung und ohne ist gering (Abschnitt 3.5.5). Die Messung ergibt keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden ITS Entwürfen. Aufgrund dieses Ergebnisses kann man sagen, dass für die Messung von Dileptonen im Niedrigmassenbereich keine ITS PID notwendig ist. In den mittlerweile veröffentlichten ITS Technical Design Report sind die Ergebnisse dieser Studie eingeflossen. Es wurde beschlossen, dass der ITSnoPID umgesetzt wird.
Da in der Run 3 Periode des CERN LHC die Kollisionsrate auf 50 kHz erhöht werden soll, muss die ALICE TPC umgebaut werden. Die Vieldrahtproportionalkammern mit Sperrgitter sollen gegen eine GEM-basierte Auslese ausgetauscht werden, um eine kontinuierliche Auslese zu ermöglichen.
Es wurde eine GEM-Testkammer, die mit drei und vier GEM-Folien betrieben werden kann, entwickelt und gebaut. GEM-Folien wurden unter dem Mikroskop auf Fehler untersucht und auf ihre Spannungsfestigkeit hin getestet sowie gerahmt und in die Kammer eingesetzt. Mit der fertigen kleinen TPC mit GEM-basierter Auslese wurden IBF und Energieauflösung gemessen. Ziel der Messungen war es, einen möglichst geringen IBF von unter 1 % zu erhalten, um so wenig wie möglich Feldverzerrungen im Driftvolumen der TPC zu erhalten, bei gleichzeitig guter Energieauflösung von mindestens 12 %, um eine gute Teilchenidentifikation in der TPC sicherzustellen.
Da standard GEM-Konfigurationen mit nur drei GEM-Folien zwar eine gute Energieauflösung, jedoch zu viel IBF aufweisen, wurden die Messungen hauptsächlich mit vier GEM-Folien durchgeführt. Es wurden zwei verschiedene Arten von GEM-Folien verwendet, Standard (S) und Large-Pitch (LP) GEM-Folien, die bei einem Großteil der Messungen in der S-LP-LP-S-Konfiguration angeordnet waren.
Es wurde festgestellt, dass sich IBF und Energieauflösung gegenläufig verhalten, bei besser werdendem IBF also die Energieauflösung schlechter wird und umgekehrt.
Es wurden zwei verschiedene Gasmischungen, Ne-CO2-N2 (90-10-5) und Ar-CO2 (90-10), untersucht. Mit Neon wurde bei einem Gain von 2000 gemessen, mit Argon nur bei einem Gain von 1000, da bei Argon die Anzahl der produzierten Elektronen pro cm etwa doppelt so groß ist.
Der IBF war mit beiden Gasmischungen etwa gleich groß. Die Energieauflösung war mit Argon jedoch aufgrund des niedrigeren Gains erheblich schlechter. Mit Ne-CO2-N2 (90-10-5) gelang es, einen Arbeitspunkt mit einer Energieauflösung von etwa 12 % und einem IBF von unter 1 % zu finden, mit Ar-CO2 (90-10) war dies jedoch nicht der Fall.
In dieser Arbeit wurde der mittlere Transversalimpuls 〈pT〉 für nicht identifizierte, geladene Hadronen in pp und Pb–Pb Kollisionen bestimmt. Dazu wurden die pT -Spektren mit verschiedenen Funktionen bis pT = 0 extrapoliert. Die 〈pT〉 -Abhängigkeit wurde sowohl für die Anzahl der gemessen Teilchen nacc , als auch für die Anzahl der geladene Spuren nch gezeigt. Im Rahmen der Zentralitätsabhängigkeit wurde für periphere Ereignisse (70% bis 80 %) 〈pT〉 = 550, 1MeV/c gemessen. Der mittlere Transversalimpuls steigt bis auf 〈pT〉 = 628, 9MeV/c für Zentralitäten von 5% - 20% und verringert sich dann auf 〈pT〉 = 626, 8MeV/c für die zentralsten Kollisionen (0% - 5%) ab. Der Vergleich zu pp und Pb–Pb Kollisionen zeigte Gemeinsamkeiten für niedrige Multiplizitäten und ein sich unterscheidendes Verhalten für höhere Multiplizitäten.
Neben der Bestimmung der systematischen Unsicherheiten ist ein nächster Schritt die Unterscheidung zwischen hadronischer und elektromagnetischer Wechselwirkung für geringe Multiplizitäten in Pb–Pb Kollisionen. Eine Möglichkeit zur Unterscheidung wurde bereits mit Hilfe des ZDC gezeigt [Opp11]. Ebenfalls die Unterschiede zwischen pp und Pb–Pb betrifft eine Untersuchung der 〈pT〉 -Entwicklung für Jets und den sie umgebenden Hintergrund.
Eine allgemeine Erweiterung der Analyse stellt die Untersuchung von 〈pT〉 für identifizierte Teilchen da. Diese Analyse würde vor allem die besonderen PID Fähigkeiten von ALICE nutzen und könnte die schon beobachteten Unterschiede der NA49 Kollaboration[NA499] bei höheren Energien untersuchen
Die vorgestellte Arbeit beschreibt die Messung neutraler Pionen in pp-Kollisionen bei √s = 8 TeV. Die Messung kann als Referenz für Pb-Pb-Kollisionen dienen und somit dazu beitragen, die Eigenschaften des QGP zu untersuchen. Für die Messung werden Daten des ALICE-EMCal-Detektors verwendet, die 2012 gemessen wurden. Das EMCal kann die deponierte Energie und die Position von Photonen messen. Es fasst die deponierte Energie zu sogenannten Clustern zusammen. Durch die Kombination von Clustern aus derselben Kollision werden π0 rekonstruiert. Mithilfe des ITS wird der primäre Vertex bestimmt, um die Verteilung der Cluster-Paare als Funktion von minv und pT anzugeben. Die potentiellen π0 werden anschließend in pT-Bereiche eingeteilt. Durch die mixed Event Methode wird der unkorrelierte Untergrund abgezogen. Das im Folgenden extrahierte π0-Signal wird parametrisiert, um die Position des peaks zu bestimmen. Ausgehend von der Parametrisierung wird der korrelierte Untergrund subtrahiert und das Signal in einem definierten Bereich um die peak-Position integriert. Man erhält ein pT abhängiges Spektrum. Das Spektrum wird sowohl für die gemessenen Daten als auch für simulierte Daten berechnet. Durch die Simulation wird eine Korrektur des Spektrums hinsichtlich der Akzeptanz des Detektors und Effizienz der Analyse-Methoden ermöglicht. Das korrigierte Spektrum wird für die Standardanalyse sowie für systematische Variationen berechnet. Aufgrund von resultierenden Unterschieden kann eine systematische Unsicherheit für das Ergebnis abgeschätzt werden.
Ergebnis dieser Arbeit ist der Lorentz-invariante Yield (vgl. Abbildung 23) als Funktion von pT. Das Raw Yield wurde dazu mithilfe von Simulationen korrigiert und systematische Fehler wurden abgeschätzt.
Die Messung kann mit anderen π0 Analysen verglichen werden. Für π0 Analysen können neben dem EMCal auch weitere Detektoren verwendet werden. Eine dieser Analysen verwendet eine Rekonstruktion der π0 durch konvertierte Photonen, die sogenannte Photon-Conversion-Method (PCM). Außerdem sind Analysen mit dem PHOS Kalorimeter und hybride Methoden möglich, beispielsweise PCM-EMCal.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden grundlegende Eigenschaften von GEM-Verstärkungsstrukturen untersucht. Dies waren der Einfluss des Alignmenteffektes auf die Reproduzierbarkeit von Messungen, die Elektronenextraktionseffizienz von GEMs im allgemeinen und die Auswirkungen von Druckschwankungen auf die Gasverstärkung. Weiterhin wurden verschiedene vierlagige GEM-Verstärkungssysteme mit einer MP-GEM an erster Stelle in Hinblick auf Ionenrückfluss und Energieauflösung untersucht.
Der Alignmenteffekt ist noch nicht vollkommen verstanden und verlangt weitere Untersuchungen. Was aber definitiv gesagt werden kann ist, dass das Drehen der GEMs um 90° die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse sicherstellt.
Die unterschiedlichen Elektronenextraktionseffizienzen der verschiedenen GEM-Typen sind noch unverstanden. Auch wenn die grundsätzliche Zunahme der Extraktion mit zunehmenden Transferfeld verständlich ist, so bleibt vor allem das Verhalten einer LP-GEM in diesem Kontext bis jetzt unerklärlich.
Die Versuche mit einer MP-GEM an erster Stelle einer vierlagigen Verstärkungsstruktur haben sich als keine Verbesserung im Vergleich zu den S-Konfigurationen herausgestellt. Auch wenn manche gefundenen Einstellungen die Kriterien von einem IBF von weniger als 1 % und einem σ(55Fe) von weniger als 12 % gleichzeitig erfüllen, liegen diese Messpunkte so knapp an den definierten Grenzen, dass sie nicht für den Betrieb in der Spurendriftkammer von ALICE geeignet sind. Eine Erkenntnis, die trotzdem gewonnen werden konnte, ist, dass sich das Verhalten von verschiedenen Konfigurationen verstehen lässt. So ist die beste untersuchte Konfiguration die MP-LP-LP-S-Konfiguration gewesen, danach folgte die MP-S-LP-S und als schlechteste hat die MP-S-LP-SP-Konfiguration abgeschnitten. Dies ist genau die gleiche Reihenfolge, wie sie auch bei den S-Konfigurationen auftritt: S-LP-LP-S, dann S-S-LP-S und danach S-S-LP-SP. Ein wichtiger Schritt in einem guten Kompromiss zwischen Ionenrückfluss und σ(55Fe), scheinen zwei LP-GEMs an zweiter und dritter Stelle zu sein und weniger der Lochabstand der letzten GEM.
Die Druckabhängigkeit der Gasverstärkung hat einen großen Einfluss auf die Verstärkung und damit auf die Reproduzierbarkeit von Messungen. Bei einem Höhenunterschied von ca. 400 m ergibt sich eine Änderung der Verstärkung von ca. 35 %. Zusätzlich wird dieser Effekt von lokalen Wetterbedingungen überlagert. Der Einfluss des Luftdruckes kann jedoch mit dem Fit in Abbildung 43 berücksichtigt und damit herausgerechnet werden
BACKGROUND: Secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, has shown superior efficacy to etanercept with similar safety in moderate to severe plaque psoriasis (FIXTURE study).
OBJECTIVE: We sought to directly compare efficacy and safety of secukinumab versus ustekinumab.
METHODS: In this 52-week, double-blind study (NCT02074982), 676 subjects were randomized 1:1 to subcutaneous injection of secukinumab 300 mg or ustekinumab per label. Primary end point was 90% or more improvement from baseline Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score (PASI 90) at week 16.
RESULTS: Secukinumab (79.0%) was superior to ustekinumab (57.6%) as assessed by PASI 90 response at week 16 (P < .0001). The 100% improvement from baseline PASI score at week 16 was also significantly greater with secukinumab (44.3%) than ustekinumab (28.4%) (P < .0001). The 75% or more improvement from baseline PASI score at week 4 was superior for secukinumab (50.0%) versus ustekinumab (20.6%) (P < .0001). Percentage of subjects with the Dermatology Life Quality Index score 0/1 (week 16) was significantly higher with secukinumab (71.9%) than ustekinumab (57.4%) (P < .0001). The safety profile of secukinumab was comparable with ustekinumab and consistent with pivotal phase III secukinumab studies.
LIMITATIONS: The study was not placebo-controlled and of short-term duration.
CONCLUSIONS: Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe psoriasis and improving health-related quality of life with a comparable safety profile over 16 weeks.
The question of whether most gliomas are infected with human cytomegalovirus (HCMV) has been under dispute for more than 10 years. We recently reported our failure to detect HCMV in gliomas in Neuro-Oncology.1 Our article was accompanied by 2 related editorials,2,3 one of which boldly criticized our approach.3 Instead of fighting a petty, ivory tower dispute, we would like to lobby for a serious collaborative approach to providing conclusive evidence on the presence of HCMV in glioma (and other cancers). Since we developed the concept of oncomodulation (ie, that HCMV …
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die humane Leukotrien A4-Hydrolase untersucht.
Die hLTA4H ist ein bifunktionelles Enzym, welches neben der Hydrolaseaktivität, welche für die Umwandlung des instabilen LTA4 zu LTB4 verantwortlich ist, auch eine Peptidaseaktivität aufweist. Beide Enzymaktivitäten spielen bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle, weshalb die LTA4H ein interessantes pharmakologisches Target darstellt. Aufgrund der gegensätzlichen Eigenschaften der beiden Aktivitäten der LTA4H (Produktion des proinflammatorischen LTB4 durch die Hydrolase-Aktivität, sowie der Abbau des PGP-Tripeptids durch die Peptidase-Aktivität) wird deutlich, dass die Entwicklung selektiver Hydrolase-Inhibitoren von Vorteil ist.
Das Protein der humanen LTA4H konnte erfolgreich kloniert werden und in E. coli-Zellen exprimiert werden. Zur Gewinnung des reinen rekombinanten Proteins konnte ein Aufreinigungsprotokoll mittels Nickel-Affinitätschromatographie sowie anschließender Größenausschlusschromatographie etabliert werden. Durch die Testung unterschiedlicher Lysemethoden konnte die Ausbeute deutlich erhöht werden.
Um herauszufinden, ob es durch den potentiellen Inhibitor zu einer Hemmung der Enzymaktivität kommt, muss diese detektiert werden können. Hierfür wurde ein geeignetes fluoreszenzbasiertes Testsystem zur Detektion der Enzymaktivität der hLTA4H entwickelt. Dies lässt auch die Quantifizierung der Wirksamkeit der möglichen Inhibitoren zu. Mit Hilfe eines pharmakophorbasierten Ansatzes wurden 22 Testsubstanzen für die in vitro Testung ausgewählt. Nach der Evaluierung dieser Substanzen wurden weitere 14 Derivate der besten Verbindung ausgewählt und ihre inhibitorischen Eigenschaften an rekombinanter LTA4H getestet. Die Ergebnisse wurden mittels Differential Scanning Fluorimetrie validiert, wofür ein einfaches Protokoll etabliert werden konnte.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden weiterhin 5 bereits bekannte Inhibitoren der LTA4H ausgewählt, um sie hinsichtlich ihres thermodynamischen Profils zu untersuchen. Hierzu wurden die ausgewählten Inhibitoren mittels Isothermer Titrationskalorimetrie vermessen. Die Dissoziationskonstanten der untersuchten Inhibitoren wurden ebenfalls mittels Differential Scanning Fluorimetrie bestimmt, wobei sich zeigte, dass diese Methode nicht zur präzisen Messung von Protein/Ligand Interaktionen herangezogen werden kann. Mittels eines in silico Ansatzes zur Vorhersage von stabilisierten und destabilisierten Wassermolekülen in der Bindetasche konnten die thermodynamischen Daten im strukturellen Kontext interpretiert werden. Durch diese Kombination konnten neue Erkenntnisse zum Design neuer Inhibitoren der LTA4H gewonnen werden.
Many natural minerals exist in the form of a solid solution. The systematic changes in structural and physical properties of oxide solid solutions are of geological importance and allow for wide applications. In order to understand the composition-structureproperty relations, substitutional solid solutions of CuxZn2−xTiO4, ZnxMg1−xTi2O5 and CuxMg1−xTi2O5 have been synthesised by mechanochemical activation assisted solid state synthesis. Self-propagating high-temperature synthesis has been employed to achieve the interstitial solid solutions of Ti5Si3Zx (Z refers to the element boron or oxygen).
The changes in the crystal structure and physical properties due to the formation of solid solutions are investigated by employing X-ray diffraction, neutron diffraction, Raman spectroscopy, low-temperature heat capacity, thermal expansion, scanning electron microscopy, UV-vis spectroscopy, plane-wave ultrasound spectroscopy and density functional theory calculations.
The Time Projection Chamber (TPC), a large gaseous detector, is the main particle identification device of the ALICE experiment at the CERN LHC. The desired performance of the TPC defines the requirements for the gas mixture used in the detector. The active volume was filled with either Ne-CO2 (90-10) or Ne-CO2-N2 (90-10-5) during the first LHC running period. For LHC Run 2 the gas mixture is changed to Ar-CO2. Calculations of relevant gas properties are performed for Ar-based gas mixtures and compared to Ne-based gas mixtures to identify the most suitable Ar mixture. The drift velocity of ions in Ar is lower than in Ne. The closing time of the gating grid has to be adjusted accordingly to avoid drift field distortions due to back-drifting ions. The drift times of ions in the TPC readout chambers are calculated for the respective gas mixtures to determine the time to collect all ions from the amplification region. For LHC Run 3 the TPC readout chambers will be upgraded. The Multiwire Proportional Chambers (MWPCs) will be replaced by readout chambers based on Gas Electron Multipliers (GEMs) which are operated in continuous mode. As a consequence an ion backflow of the order of 1% causes significant space-charge distortions in the TPC drift volume. Similar distortions are expected in data taken specifically for the study of space-charge effects at the end of Run 1. The gating grid of the MWPCs is operated in the open state allowing the ions from the amplification region to enter the drift volume. The magnitude of the distortions in this data is measured and compared to the expectations for the TPC upgrade and results from current simulations.
Mitochondrial complex I is a 1MDa membrane protein complex with a central role in aerobic energy metabolism. The bioenergetic core functions are executed by 14 central subunits that are conserved from bacteria to man. Despite recent progress in structure determination, our understanding of the function of the ~30 accessory subunits associated with the mitochondrial complex is still limited. We have investigated the structure of complex I from the aerobic yeast Yarrowia lipolytica by cryo-electron microscopy. Our density map at 7.9Å resolution closely matches the 3.6-3.9Å X-ray structure of the Yarrowia lipolytica complex. However, the cryo-EM map indicated an additional subunit on the side of the matrix arm above the membrane surface, pointing away from the membrane arm. The density, which is not present in any previously described complex I structure and occurs in about 20 % of the particles, was identified as the accessory sulfur transferase subunit ST1. The Yarrowia lipolytica complex I preparation is active in generating H2S from the cysteine derivative 3-mercaptopyruvate, catalyzed by ST1. We thus provide evidence for a link between respiratory complex I and mitochondrial sulfur metabolism.
"Das Elementare in der Musik" : Zeitkritik und 'primitive' Musik in Thomas Manns Doktor Faustus
(2015)
Thomas Manns 'Doktor Faustus' (1947) ist ein Altersroman, ein Exilroman, ein Deutschlandroman, aber vor allem natürlich ein "Musik[]roman". Das ist im Hinblick auf die Frage nach einem gerade auch intermedial konstituierten Primitivismus im frühen 20. Jahrhundert signifikant. Denn der in jener Zeit beginnende und im Nationalsozialismus kulminierende Umschlag von Kunst und "Kultur" in Krieg und "Barbarei" koinzidiert im zeitdiagnostischen Panorama von Manns Roman mit einem ästhetischen Interesse am "Elementaren", am "Primitiven und Uranfänglichen". Dieses aufkeimende Interesse und seine politischen Weiterungen werden in Betrachtungen über zeitgenössische Kunst reflektiert und insbesondere am Schaffen des Tonsetzers Adrian Leverkühn exemplifiziert. Anders ausgedrückt: Der zeitgenössische Diskurs über das 'Primitive' spiegelt sich in Struktur und Handlung des Romans. Wenn im Folgenden der Frage nachgegangen wird, wie diese Vorstellung des 'Primitiven' im 'Doktor Faustus' funktionalisiert ist und aus welchen Quellen sie sich speisen könnte, ist ein "ausgeweitete[r] Primitivismus-Begriff" in Anschlag zu bringen, der sich in der Literaturwissenschaft erst zu etablieren beginnt.
Gibt es kubistische Lyrik im Diskursfeld des Primitivismus in der deutschsprachigen Literatur? Einer der wenigen Autoren, die Kubismus und Primitivismus verbanden, war Carl Einstein. Daher sei anhand einiger seiner Gedichte, die er allesamt im Verlauf des Ersten Weltkrieges während seiner Stationierung in Brüssel veröffentlichte, der Frage nachgegangen, ob diese Texte exemplarisch zu lesen sind als Versuch, kubistisch zu schreiben.
Interessiert man sich im Hinblick auf den Primitivismus für das Wechselverhältnis von Ethnologie, Kunstgeschichte und den Künsten, versprechen Carl Einsteins kunstwissenschaftliche Schrift 'Negerplastik' und sein kubistisch inspirierter Text 'Bebuquin oder die Dilettanten des Wunders' aufschlussreich für eine Untersuchung zu sein. 'Negerplastik' erörtert kunstgeschichtliche Fragestellungen zur Raumdarstellung am Verhältnis von kubistischer und primitiver Kunst und diskutiert letztere unter einem mit der Ethnologie geteilten Interesse an Kult und Ritual. 'Bebuquin oder die Dilettanten des Wunders' wiederum macht kubistische Formprinzipien und die zirzensischen Künste als Importe des Primitiven in die moderne europäische Großstadt lesbar und betreibt dadurch eine literarische Variante innerkultureller Ethnographie. Die Hypothese teilend, Intermedialität stelle für den modernen Primitivismus ein konstitutives Moment dar, möchte ich ein Medium des Primitivismus in den Fokus rücken, das kulturelle Transfers bei der Konzeptualisierung und Repräsentation des Primitiven besonders greifbar und transparent macht: die Puppe.
Das Phänomen des Primitivismus in Kunst, Musik und Literatur der Moderne ist ein Arbeitsfeld, das für die Komparatistik besonders ergiebig zu sein verspricht, von ihr bislang aber nur in Ansätzen erforscht wurde. Im Primitivismus bündelt sich eine Vielzahl von Problemkomplexen, die eine vergleichende Vorgehensweise geradezu unabdingbar macht, sei dies auf dem Feld der interkulturellen Hermeneutik, der Wissensgeschichte oder der Intermedialitätsforschung. Die Arbeitshypothese des vorliegenden Bandes: Intermedialität stellt für den modernen Primitivismus ein konstitutives und bestimmendes Moment dar. Unter dieser Prämisse untersuchen die Beiträge, wie sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts ein europäischer Diskurs des Primitivismus im Wechselspiel verschiedener künstlerischer und technischer Medien (Malerei, Plastik, Literatur, Musik, Theater, Film, Photographie) herausgebildet hat.
In dieser Arbeit wurden die ersten Schritte unternommen um Elektronen aus den Zerfällen schwerer Quarks zu messen. Im Folgenden wird zunächst ein Überblick zum physikalische Hintergrund gegeben und der elliptische Fluss als Sonde zur Untersuchung des QGP motiviert. Anschließend werden der LHC und ALICE näher beleuchtet und die einzelnen Detektorsysteme, die für diese Analyse wichtig sind, vorgestellt. Im weiteren wird eine Methode zur Identifizierung von Elektronen vorgestellt und die Kontamination des Elektronensignals durch Hadronen bestimmt. Abschließend wird der elliptische Fluss eines von Hadronen bereinigten Inklusiv-Elektronen Spektrums bestimmt und ein Ausblick auf weitere Analyseschritte gegeben.
Im Laufe dieser Bachelor-Arbeit wurden verschiedene GEM-Anordnungen systematisch auf ihr IBF-Verhalten hin untersucht. Neben der Reproduktion zuvor durchgeführter Messungen wurden auch neue GEM-Kombinationen getestet. Insbesondere lag der Fokus darauf, eine Verbesserung des IBFs gegenüber des Baseline-Setups zu erzielen. Dabei kamen neben der bisher verwendeten S und LP Folien auch SP Folien zum Einsatz. Die Messungen brachten jedoch kein Ergebnis hervor, welches als Verbesserung gegenüber der Ausgangslage angesehen werden könnte. Da mit SP GEMs zuvor wenig gearbeitet wurde, war es unter anderem ein Ziel, zu untersuchen, wie sich die Verwendung dieser GEMs auf den IBF auswirkt. Insbesondere war die Frage zu klären, ob durch ihre Verwendung der IBF des Baseline-Setups
verbessert werden kann. Zum besseren Verständnis wurde ebenfalls eine Variante, S-S-LPS, untersucht. Für dieses Setup konnte durch die Verwendung einer SP Folie auf Position 4 eine Verbesserung des IBF bewirkt werden, für das Baseline-Setup jedoch nicht. Ein wesentliches Ergebnis dieser Bachelor-Arbeit war, dass das Alignment der GEMs, entgegen bisheriger Annahmen, eine große praktische Relevanz hat. Die relative Orientierung zweier aufeinander folgender GEMs gleichen Lochabstands zueinander hat einen großen Ein
uss auf die lokale Ionentransmission. Eine genauere Untersuchung hat ergeben, dass man dem entgegenwirken kann, indem man aufeinander folgende GEMs um 90° gedreht einbaut. Aufgrund der Geometrie der Folien verhindert man dadurch, dass sich die Löcher zweier Folien direkt ßber- bzw. untereinander anordnen. Ein solcher Aufbau konnte durch eine geringfügige Modifikation der Testkammer erreicht werden.
Mit diesem veränderten Aufbau wäre es nun das Ziel gewesen, alle bisherigen Messungen zu wiederholen und auf Reproduzierbarkeit hin zu überprüfen. Die Wiederholung einer Messreihe mit um 90° gedrehten GEMs hat im Rahmen der Fehlertoleranzen reproduzierbare
Ergebnisse geliefert. Aus zeitlichen Gründen war es jedoch im Rahmen dieserArbeit nicht möglich, eine vollständige Wiederholung aller Messungen durchzuführen. Dies wurde zu einem späteren Zeitpunkt von anderen Personen getan.
In dieser Arbeit wurden im Rahmen des HADES-Experimentes von 2007 Proton-Proton-Stöße bei einer kinetischen Energie von Tkin = 3.5GeV der Reaktion pp → ppw simuliert. Insbesondere wurde mittels einer Pluto-Simulation untersucht, welche Auswirkungen die Berücksichtigung möglicher Verteilungsfunktionen für cos(θω) und cos(θ pp), die neben 2 weiteren Parametern als voneinander unabhängige Observablen zur Beschreibung der Reaktion gewählt wurden, auf die Anzahl der simulierten Ereignisse Nsim innerhalb der Detektorakzeptanz des HADES haben könnte. Hierbei stammt die gewählte Winkelverteilung für die w-Produktion aus Messungen des nicht mehr existierenden DISTO-Spektrometers, das Proton-Proton-Stöße bei einer leicht geringeren Energie von Tkin = 2.85GeV durchgeführt hatte, während die Verteilung für die Proton-Proton-Paar-Ausrichtung auf einer Annahme basiert und vorläufig gewählt wurde. Unter Verwendung eines weiteren Modells, das den 3-Teilchen-Zerfall ω → π+π−π0 beschreibt, wurde ein theoretisches Modell von Lutz et al. [1] in die Simulation implementiert, dessen Auswirkung auf Nsim es ebenfalls zu untersuchen galt. Dieses erlaubt eine Reduzierung der Anzahl der Freiheitsgrade des Systems von 12 auf 4, was eine Akzeptanzkorrektur der Reaktion pp→ ppω ermöglicht.
Die Ergebnisse zeigten eine starke Abhängigkeit der Anzahl der simulierten Teilchen von der Proton-Proton-Ausrichtung, die zu einer Reduzierung der Ereignisanzahl von etwa 15% führt. Dies hat zur Folge, dass eine Bestimmung der Verteilungsfunktion für diese Observable absolut notwendig ist. Die Auswirkungen der w-Winkelverteilung beträgt etwa 4−9%. Ein Vergleich der Simulationsergebnisse mit und ohne Modell führte zu dem Ergebnis, dass eine geringe Änderung der Nsim von 1−2% zu Gunsten des Zerfallsmodells vorliegt. Eine Berücksichtigung in Simulationen, die der Untersuchung des betrachteten Zerfalls dienen, ist also keine Notwendigkeit.
In the last couple of years the research on natural products concerning ecological questions has gained more and more interest. Especially natural products play an important role for the maintenance of symbiotic relationships.
Here we present the application of the “overlap extension PCR-yeast homologous recombination“(ExRec) to simplify the availability of natural products. We successfully cloned a 45 kb gene cluster and characterized two new peptides ambactin and xenolindicin from Xenorhabdus – the latter derived from a silent gene cluster. ExRec is a very efficient cloning technique and resembles a powerful method regarding the assembly of large gene clusters as well as the cloning from metagenomic libraries or RNA pools.
In addition, we discovered bacterial pyrrolizidine alkaloids from Xenorhabdus, referred to as pyrrolizixenamides. The gene cluster consisted of a NRPS and a hydroxylase encoding gene. Surprisingly, this gene cluster and its variations (type A to D) can be found throughout the bacterial kingdom which might indicate an essential function. While these substances are mainly known to play a role in the defense mechanism of plants, the function of the identified pyrrolizixenamides from Xenorhabdus yet remains unsolved.
Moreover, we firstly identified a phosphopantetheinyl transferase (PPTase) from the lichenized fungus of Evernia prunastri. The gene eppA encoding a Sfp-type PPTase was heterologously expressed in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae and functional characterized by indigoidine production and complementation of lys5, respectively. All represented results contribute to the elucidation of natural products and thereby to their role in nature with special regard to symbiotic associations.
HDAC inhibitors (HDACI), a new class of anticancer agents, induce apoptosis in many cancer entities. JNJ-26481585 is a second generation class І HDACI that displays improved efficacy in preclinical studies compared to the established HDACI SAHA (Vorinostat). Therefore, this study aims at evaluating the effects of JNJ-26481585 on human rhabdomyosarcoma (RMS) and at identifying novel synergistic interactions of JNJ-26481585 or the more common HDACI SAHA with different anticancer drugs in RMS cells. Indeed, we show that JNJ-26481585 and SAHA significantly increase chemotherapeutic drug-induced apoptosis in embryonal and alveolar RMS cell lines, when used in combination with chemotherapeutic agents (i.e. doxorubicin, etoposide, vincristine, and cyclophosphamide) which are currently used in the clinic for the treatment of RMS.
We demonstrate that JNJ-26481585 as single agent and in combination with doxorubicin induces apoptosis, which is characterized by activation of the caspase cascade, PARP cleavage, and DNA fragmentation. Induction of caspase-dependent apoptotic cell death is confirmed by the use of the broad-range caspase inhibitor zVAD.fmk, which significantly decreases both JNJ-26481585-triggered and combination treatment-mediated DNA fragmentation, and in addition completely abrogates loss of cell viability. Importantly, JNJ-26481585 significantly inhibits tumor growth in vivo in two preclinical RMS models, i.e. the chicken chorioallantoic membrane (CAM) model and a xenograft mouse model, supporting the notion that JNJ-26481585 hampers tumor maintenance. Also, in combination with doxorubicin JNJ-26481585 significantly reduces tumor growth in in vivo experiments using the CAM model.
Mechanistically, we identify that JNJ-26481585-induced apoptosis is mediated via the intrinsic apoptotic pathway, since we observe increased loss of mitochondrial membrane potential and activation of the proapoptotic Bcl-2 family members Bax and Bak. Interestingly, we find that JNJ-26481585 triggers induction of Bim, Bmf, Puma, and Noxa on mRNA level as well as on protein level, pointing to an altered transcription of BH3-only proteins as important event for the Bax/Bak-mediated loss of mitochondrial membrane potential as well as mitochondrial apoptosis induction upon JNJ-26481585 treatment. JNJ-26481585-initiated activation of Bax and Bak is not prevented with the addition of zVAD.fmk, suggesting that JNJ-26481585 first disrupts the mitochondria and subsequently activates the caspase cascade. When JNJ-26481585 is used in combination with doxorubicin, we observe not only an increase of proapoptotic Bcl-2 proteins, but also a decrease in the level of the antiapoptotic mitochondrial proteins Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-xL. This indicates that Bax, Bak, Bim, and Noxa are crucial for JNJ-26481585-induced as well as JNJ/Dox treatment-induced apoptosis, since RNAi mediated silencing of Bax, Bak, Bim, and Noxa significantly impedes DNA fragmentation upon those treatments.
Furthermore, ectopic overexpression of Bcl-2 profoundly impairs both JNJ-26481585 and combination treatment-mediated apoptosis, abrogates caspase cleavage, and reduces activation of Bax and Bak, underlining the hypothesis that JNJ-26481585 initially targets the mitochondria and then activates caspases.
With the more commonly used HDACI SAHA we confirm the results obtained with the HDACI JNJ-26481585, since combination treatment with SAHA and doxorubicin also induces intrinsic apoptosis, which can be significantly diminished by zVAD.fmk or ectopic overexpression of Bcl-2. Treatment with SAHA and doxorubicin also affects expression levels of pro- and antiapoptotic mitochondrial proteins, thus shifting the balance towards the proapoptotic mitochondrial machinery, resulting in Bax/Bak activation, caspase activation, and subsequently apoptosis.
Taken together, we provide evidence that the HDACIs JNJ-26481585 and SAHA are promising therapeutic agents for the treatment of RMS and that combination regimens with HDACIs represent an efficient strategy to prime RMS cells for chemotherapy-induced apoptosis. These findings have important implications for mitochondrial apoptosis-targeted therapies of RMS.
The ability of endothelial cells to properly adapt to changes in a dynamic blood perfused environment is essential to maintain the physiological function of the vascular system and of the organs. Epigenetic control of gene expression is believed to be the mechanism controlling cell-fate determination and cell-phenotype maintenance. In the thesis, two JmjC demethylases were screened for their function in endothelial biology. Both of them were proved to play a central role in angiogenesis.
The histone 3 lysine 4 demethylase JARID1B was identified as the most highly expressed demethylase in endothelial cell. Knockdown of JARID1B in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) attenuated cell migration, angiogenic sprouting and tube formation. Jarid1b null mice exhibited attenuated retinal angiogenesis and reduced endothelial sprout outgrowth from aortic segments. Microarray data identified that the antiangiogenic transcription factor HOXA5 was suppressed by JARID1B. Consistently, chromatin immunoprecipitation experiment revealed that JARID1B occupies and reduces the histone 3 lysine 4 methylation levels at the HOXA5 promoter, demonstrating a direct function of JARID1B in endothelial HOXA5 gene regulation. Hence, as a highly expressed JmjC protein in endothelial cells, JARID1B fundamentally maintains endothelial angiogenic phenotypes perhaps through suppression of HOXA5.
As second enzyme it was identified that the histone plant homeodomain finger protein 8 (PHF8) plays a role in endothelial angiogenic sprouting as well as tube formation and cell migration. Overexpression of PHF8 catalyzed the removal of methyl-groups from histone 3 lysine 9 (H3K9) and H4K20, whereas knockdown of the enzyme increased H3K9 methylation. Knockdown of PHF8 by RNAi also attenuated endothelial proliferation and survival. To characterize the underlying mechanism, E2F transcription factors were screened, which led to the identification of the gene repressor E2F4 to be controlled by PHF8. Importantly, PHF8 maintains E2F4, but not E2F1, expression in endothelial cells. Likewise, chromatin immunoprecipitation revealed that PHF8 reduces the H3K9me2 level at the E2F4 transcriptional start site, demonstrating a direct function of PHF8 in endothelial E2F4 gene regulation. Thus, it is proposed that PHF8 maintains endothelial function by controlling E2F4 expression. On the other hand, microarray and subsequent qPCR validation revealed that the expressions of small nuclear RNAs (snRNAs) were regulated by PHF8. Co-immunoprecipitation experiment demonstrated that PHF8 interacts with spliceosome related proteins SNRP70 and SRPK1 as well as snRNA. Indeed, PHF8 contributed to splicing: GLS and VEGF-A displayed alternative splicing in PHF8 depleted cells. In addition, c-FOS introns were showed to be retained after knockdown of PHF8 in endothelial cells. These results demonstrated that, by controlling angiogenic mRNA splicing, PHF8 could affect endothelial properties.
Collectively, the results uncover the important roles of JARID1B and PHF8 in endothelial cells in the control of angiogenesis. Changing histone modifiers appears as an attractive concept for pro- and antiangiogenic therapy. The present work adds JARID1B and PHF8 as novel potential targets to this emerging field.
In order to investigate the diversity of the western honeybee, Apis mellifera L., in West and Central Africa, a total of 204 colonies were sampled from 44 localities in four countries – Nigeria, Niger, Cameroon and Chad. 86 of these colonies, from 23 localities, were subjected to full morphometric analysis. In a principal component analysis (PCA) of the morphometric data, the colonies formed a single cluster. It also revealed that overall size of the body was the most important source of variation between the colonies. A hierarchical structure analysis, followed by a stepwise discriminant analysis, classified the colonies into three distinct morphoclusters; however, these clusters were not geographically demarcated. In another PCA carried out with the samples under investigation and reference samples of A. m. adansonii, A. m. jemenitica and A. m. scutellata, the colonies under investigation again formed one cluster which lying over and extended beyond the clusters of the reference subspecies. This is suggestive of a wider variation in size in the bees under investigation. In a stepwise DA, 94.2% of cross-validated grouped cases were correctly classified and the distances between group centroids were highly significant (p < 0.0005) according to F-statistic. 61 and 22 of the 83 colonies under investigation were assigned to A. m. jemenitica and A. m. adansonii, respectively. Mitochondrial DNA analysis was carried out on 148 colonies from 39 localities. Four mitochondrial haplotypes, previously reported from Africa and belonging to the African mitochondrial lineage, A, were detected: A1 (n = 62), A4 (n = 70), A4' (n = 15) and A14 (n = 1). The overall haplotype diversity was low (h = 0.478 ± S. E. 0.057). A chi-square test for association was conducted between haplotypes and type of vegetation, latitude, longitude, altitude, temperature and rainfall, severally. There was a statistically significant association between haplotype and each of the six variables and the association was strong with latitude, moderate with vegetation and rainfall and weak with the remaining variables. The neighbour-joining, maximum likelihood and maximum parsimony trees, obtained from sequence variation of the cytochrome b gene of mitochondrial DNA, showed that the samples, from the current study, unambiguously clustered with the reference sequences of A. m. scutellata from Kenya, but without showing further subdivision within this sub-Saharan cluster. 133 workers (one per colony) collected from 38 localities were subjected to microsatellite analysis. A total of 292 different alleles were recorded for the 15 microsatellite loci used. All microsatellite loci were polymorphic and the number of different alleles per locus ranged between 10, in locus At163, and 31, in locus A029. Heterozygosity (or gene diversity) was high in all loci. The unbiased expected heterozygosity, which is a better expression of gene diversity, was 0.861 ± S.E. 0.017. The overall FST value, which is a good estimate of genetic differentiation of populations, was very low: 0.007 ± S.E. 0.001 (0.001 - 0.014). AMOVA and Bayesian assignment showed no differentiation of the investigated populations. Based on morphometric analysis, the results of this study present the honeybees of western Africa as a single entity with an internal variation which lacks a geographical demarcation. Consequently the results do not support the splitting of the honeybees of the region into the two subspecies, A. m. adansonii and A. m. jemenitica, as reported in the literature. More morphometric, molecular, physiological and behavioural studies are required to confirm the taxonomic status of the honeybees of the region. Meanwhile, the use of A. m. adansonii, as the sole sub-specific name for the honeybees of West and Central Africa, is recommended.
Bei der Ionenstrahltherapie bestimmt die Energie der Ionen die Eindringtiefe in das Gewebe und damit die Lage des Braggpeaks, in dem der größte Teil der Ionisationsenergie deponiert wird.
Um die gewünschte Dosis möglichst genau im Tumor zu lokalisieren, müssen in den aufeinanderfolgenden Extraktionen die gewünschten unterschiedlichen Energien möglichst genau sein.
In der Beschleunigungsphase werden die Magnetfelder der Magnete im Synchrotron bis zum vorgegebenen Exktraktionswert hochgefahren. Dieser bestimmt zusammen mit der Synchrotronfrequenz die Strahlenergie. Während und insbesondere am Ende dieser Phase, Rampe genannt, sollte das Magnetfeld daher sehr genau dem berechneten Sollwert folgen, um Strahlverluste zu minimieren und die geforderte Strahlqualität zu erreichen.
In der zeitlichen Steuerung der Magnetströme müssen magnetische Effekte, die hauptsächlich im Eisen der Magnete auftreten, wie Wirbelströme und die Hysterese berücksichtigt werden, da sie das Feld verfälschen und damit den Strahl in unerwünschter Weise beeinflussen. Die während der Rampe entstehenden Wirbelströme stören das Magnetfeld, so dass bisher vor der Extraktion des Strahls eine Wartezeit eingeführt wurde, bis die Wirbelströme abgeklungen waren.
Bei beliebig wählbaren Abfolgen der vordefinierten Zyklen kommt es durch die Hysterese des Eisens zu unterschiedlichen Remanenzfeldern, die das Magnetfeld verändern. Um dem vorzubeugen, durchliefen die Magnete eine vordefinierte Hystereseschleife. Ist die geforderte Energie des Strahls erreicht, wird das Magnetfeld konstant gehalten und die Teilchen aus dem Synchrotron extrahiert. Der Rest der Hystereseschleife wurde am Ende des Zyklus durchlaufen.
Die im Rahmen dieser Dissertation entwickelte dynamische Magnetfeldregelung misst das integrale Magnetfeld sehr genau und korrigiert die Feldfehler. Das integrale Magnetfeld folgt damit jederzeit seiner Vorgabe, unabhängig von den dynamischen Störeffekten. Die Wirbelströme und die Hysterese sind zwar immer noch vorhanden, die dadurch verursachten Feldfehler können aber durch eine Rückkopplung auf den Strom des Magneten korrigiert werden.
Es werden verschiedene Verfahren zur Messung der Magnetfelder untersucht. Am besten eignet sich für die dynamische Magnetfeldregelung die Kombination aus einer Hallsonden- und einer Induktionsspulenmessung. Die Messung muss das integrale Magnetfeld des Magneten BL, also das gesamte Feld entlang des Strahlwegs, bestimmen. Die Induktionsspule, oder Pickupspule, liegt deshalb entlang des Strahlrohrs im Magneten und liefert eine Spannung in Abhängigkeit von der Änderung des magnetischen Flusses. Durch die Integration dieser Spannung erhält man das integrale Feld des Magneten. Die Messung wird mit einer Hallsondenmessung zu Beginn des Beschleunigerzyklus auf einen absoluten Messwert geeicht.
Der Hauptteil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung des sogenannten HIT Integrators, der die Integration der Pickupspulenspannung übernimmt. Bisher verfügbare Integratoren konnten die notwendigen Anforderungen an Genauigkeit, Echtzeitfähigkeit, automatische Kalibrierung, ständige Messbereitschaft, Temperaturunabhängigkeit und hohe Verfügbarkeit nicht erfüllen. Der neu entwickelte HIT Integrator wurde diesen Anforderungen entsprechend entwickelt. Der Integrator mit dem neuartigen Konzept der gleichzeitigen Messung und Kalibrierung in Echtzeit ist als Patent angemeldet worden. Neben der Entwicklung und Verwirklichung des Gesamtkonzepts war die numerische Integration des stark verrauschten Pickupspulensignals und die sofortige Umsetzung des integralen Werts in ein Steuersignal für die Dipolmagnetstromgeräte eine besondere technische Herausforderung.
Die elektronischen Schaltungen für die dynamische Magnetfeldregelung sind in der Baugruppe des HIT Integrators zusammengefasst. Die Ansteuerung der Hallsonde mit einer temperaturkompensierten Stromquelle, der Signalaufbereitung und Analog-Digital-Wandlung, sowie der Integrator und der Regler bilden eine technische Einheit.
Der HIT Integrator ist speziell für den Einsatz im bestehenden Beschleunigerkontrollsystem und den Magnetnetzgeräten entwickelt worden.
Die Regler der Magnetnetzgeräte wurden so verändert, dass sie einen Zusatzsollwert verarbeiten können, der auf den berechneten Sollwert der Datenversorgung addiert wird.
Die Magnetfeldregelung wurde in den Therapiebeschleuniger integriert, dazu wurde die Datenversorgung und das Kontrollsystem angepasst. Die Magnetfeldregelung stellt ein neues Gerät im Beschleuniger dar, das in die Netzgeräte der Synchrotronmagnete eingebaut worden ist. Die Datenversorgung dieser Geräte beinhaltet u.a. eine neue Methode der Kalibrierung.
Es konnte durch Messungen gezeigt werden, dass die Magnetfeldregelung mit hoher Genauigkeit funktioniert. Es wird eine Genauigkeit von besser als 10^{-4} des maximalen Feldes von 1.5 T erreicht, also weniger als 150uT, der dreifachen Stärke des Erdmagnetfelds. Vor allem die Bestrahlungszeit mit Protonen und die Bestrahlung bei niedrigen Energien profitiert von der Magnetfeldregelung, da hier das Extraktionsniveau der Magnete relativ gering ist und das Durchlaufen der vordefinierten Hystereseschleife prozentual mehr Zeit im Zyklus in Anspruch nimmt. Durch den Wegfall dieser Phase wird daher pro Zyklus mehr Zeit eingespart. Die Messungen zeigen, dass im Beschleunigerzyklus trotz der fehlenden Wartezeiten, die bis zu 24% betragen, eine gleichbleibend gute Strahlqualität erreicht wird. Dies wurde mit Vergleichsmessungen gezeigt, bei denen der Strahl mit und ohne Feldregelung vermessen wurde. Untersucht wurde eine große Stichprobenmenge aus dem Parameterraum, gegeben durch zwei Ionensorten mit jeweils 255 Strahlenergien, 10 verschiedenen Teilchenraten und 4 Strahlbreiten. Außerdem wurde die Energie des Strahls nachgemessen.
Für die Einführung in den Therapiebetrieb musste eine Impactanalyse gemacht werden, die mögliche Auswirkungen des neuen Verfahrens behandelt. Das Risiko für Patienten, Mitarbeiter und Dritte darf durch die Magnetfeldregelung nicht erhöht werden. Daraus entstand auch die Forderung nach einem redundanten System, das Fehler erkennt und die Bestrahlung abbricht.
Die mittlere Leistungsaufnahme des Beschleunigers des Heidelberger Ionenstrahltherapiezentrums liegt bei etwa 1 MW, bei einem Jahresenergieverbrauch von 8 GWh mit Kosten von etwa 1 Million Euro. Dies entspricht einer deutschen Kleinstadt mit 10000 Einwohnern. Die Verkürzung der Zykluszeiten wirkt sich direkt auf die Bestrahlungszeit und auf die Energiekosten aus. Würde man die Anlage durch die Zeiteinsparungen kürzer betreiben, würde man etwa 2 GWh pro Jahr sparen, was die Stromkosten um etwa 250000 Euro reduziert.
Zusätzlich zu den eingesparten Kosten wird auch die Bestrahlungszeit kürzer und damit auch die Zeit, die der Patient bei der Behandlung fixiert wird. Die Behandlung für die Patienten wird angenehmer. Man kann aber auch durch die eingesparte Bestrahlungszeit pro Patient entsprechend mehr Patienten behandeln. Das heißt man kann an Stelle von 700 Patienten im Jahr 910 Patienten mit einem Tumor behandeln. Dieser für die Patienten willkommene Effekt bedeutet auf der anderen Seite für HIT aber auch Mehreinnahmen von 4.2 Millionen Euro im Jahr.
Das Konzept der Magnetfeldregelung kann auch an anderen Beschleunigeranlagen zum Einsatz kommen. Dazu müssen die Magnete mit den Sonden bestückt werden und die Magnetnetzgeräte einen Eingang für einen Zusatzsollwert bekommen. Das Beschleunigerkontrollsystem kann erweitert werden, damit es einen Sollwert mit allen notwendigen Kalibrierungen berechnen kann. Der HIT Integrator wird dann als eigenständiges Gerät in das Kontrollsystem eingebunden.
This thesis investigates how students with Cantonese (L1) and English (L2) backgrounds acquire German as a third language (L3), with a focus on the acquisition of the Vorfeld (fronting) constructions of German. In L3 studies, the roles played by mother tongue, L2 and developmental grammar may be distinguished. Previous L3 studies have suggested that the role of L2 seems to be prominent in L3 strategy building, including interlanguage transfer from L2 to L3. Pursuing a cognitive approach, we argue that incremental production and language processing strategies are significant factors in accounting for third language acquisition and production.
A total of 45 university students of German completed a questionnaire and submitted copies of their compositions, followed by picture elicitation tasks. Three typical fronting types were found to be common amongst the learners:
1. Für mich, jede Familie hat eigene Situation und Probleme.
2. Obwohl gibt es viele Probleme mit alten Leuten zusammen lebt, finde ich gut dafür.
3. Jetzt die meisterns haben schon nach Hong Kong zurückgekommen.
Type 1 is argued to reflect indirect transfer of native language function-form characteristics. Type two is argued to be an intralingual error in which the learners have overgeneralized the verb second (V2) rule, without acquiring the correct function of the Vorfeld construction. The third type shows that apart from the influence of English in adverb fronting constructions, adverbs of stance or perspective adverbs like ‘jetzt’ semantically do not form part of the proposition and they are therefore treated as “extra-sentential” constituents which do not affect the basic V2 construction.
The findings suggest that learners may have primarily acquired the topic function of German fronting, while failing to fully acquire the focus function. For the focus function, learners seem to prefer alternative constructions such as existential sentences using ‘es gibt’. Both of these findings implicate L1 Chinese influence.
As an overall perspective on the incipient field of third language acquisition research I propose a holistic and coherent view which encompasses syntax, semantics and pragmatics at all levels of language development. By probing an independent paradigm of L3 studies, we aim to contribute to a new dynamic research space as well to ongoing debates in the SLA field by attributing greater autonomy and consciousness to the learner, even on the level of grammatical interaction.
The ability of hematopoietic stem cells (HSCs) to self-renew is a prerequisite for the establishment of definitive hematopoiesis and life-long blood regeneration. Here, we report the single-stranded DNA-binding transcriptional regulator far upstream element (FUSE)-binding protein 1 (FUBP1) as an essential factor of HSC self-renewal. Functional inactivation of FUBP1 in two different mouse models resulted in embryonic lethal anemia at around E15.5 caused by severely diminished HSCs. Fetal and adult HSCs lacking FUBP1 revealed an HSC-intrinsic defect in their maintenance, expansion, and long-term blood reconstitution, but could differentiate into all hematopoietic lineages. FUBP1-deficient adult HSCs exhibit significant transcriptional changes, including upregulation of the cell-cycle inhibitor p21 and the pro-apoptotic Noxa molecule. These changes caused an increase in generation time and death of HSCs as determined by video-microscopy-based tracking. Our data establish FUBP1 and its recognition of single-stranded genomic DNA as an important element in the transcriptional regulation of HSC self-renewal.