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Da in der Run 3 Periode des CERN LHC die Kollisionsrate auf 50 kHz erhöht werden soll, muss die ALICE TPC umgebaut werden. Die Vieldrahtproportionalkammern mit Sperrgitter sollen gegen eine GEM-basierte Auslese ausgetauscht werden, um eine kontinuierliche Auslese zu ermöglichen.
Es wurde eine GEM-Testkammer, die mit drei und vier GEM-Folien betrieben werden kann, entwickelt und gebaut. GEM-Folien wurden unter dem Mikroskop auf Fehler untersucht und auf ihre Spannungsfestigkeit hin getestet sowie gerahmt und in die Kammer eingesetzt. Mit der fertigen kleinen TPC mit GEM-basierter Auslese wurden IBF und Energieauflösung gemessen. Ziel der Messungen war es, einen möglichst geringen IBF von unter 1 % zu erhalten, um so wenig wie möglich Feldverzerrungen im Driftvolumen der TPC zu erhalten, bei gleichzeitig guter Energieauflösung von mindestens 12 %, um eine gute Teilchenidentifikation in der TPC sicherzustellen.
Da standard GEM-Konfigurationen mit nur drei GEM-Folien zwar eine gute Energieauflösung, jedoch zu viel IBF aufweisen, wurden die Messungen hauptsächlich mit vier GEM-Folien durchgeführt. Es wurden zwei verschiedene Arten von GEM-Folien verwendet, Standard (S) und Large-Pitch (LP) GEM-Folien, die bei einem Großteil der Messungen in der S-LP-LP-S-Konfiguration angeordnet waren.
Es wurde festgestellt, dass sich IBF und Energieauflösung gegenläufig verhalten, bei besser werdendem IBF also die Energieauflösung schlechter wird und umgekehrt.
Es wurden zwei verschiedene Gasmischungen, Ne-CO2-N2 (90-10-5) und Ar-CO2 (90-10), untersucht. Mit Neon wurde bei einem Gain von 2000 gemessen, mit Argon nur bei einem Gain von 1000, da bei Argon die Anzahl der produzierten Elektronen pro cm etwa doppelt so groß ist.
Der IBF war mit beiden Gasmischungen etwa gleich groß. Die Energieauflösung war mit Argon jedoch aufgrund des niedrigeren Gains erheblich schlechter. Mit Ne-CO2-N2 (90-10-5) gelang es, einen Arbeitspunkt mit einer Energieauflösung von etwa 12 % und einem IBF von unter 1 % zu finden, mit Ar-CO2 (90-10) war dies jedoch nicht der Fall.
In dieser Arbeit wurde der mittlere Transversalimpuls 〈pT〉 für nicht identifizierte, geladene Hadronen in pp und Pb–Pb Kollisionen bestimmt. Dazu wurden die pT -Spektren mit verschiedenen Funktionen bis pT = 0 extrapoliert. Die 〈pT〉 -Abhängigkeit wurde sowohl für die Anzahl der gemessen Teilchen nacc , als auch für die Anzahl der geladene Spuren nch gezeigt. Im Rahmen der Zentralitätsabhängigkeit wurde für periphere Ereignisse (70% bis 80 %) 〈pT〉 = 550, 1MeV/c gemessen. Der mittlere Transversalimpuls steigt bis auf 〈pT〉 = 628, 9MeV/c für Zentralitäten von 5% - 20% und verringert sich dann auf 〈pT〉 = 626, 8MeV/c für die zentralsten Kollisionen (0% - 5%) ab. Der Vergleich zu pp und Pb–Pb Kollisionen zeigte Gemeinsamkeiten für niedrige Multiplizitäten und ein sich unterscheidendes Verhalten für höhere Multiplizitäten.
Neben der Bestimmung der systematischen Unsicherheiten ist ein nächster Schritt die Unterscheidung zwischen hadronischer und elektromagnetischer Wechselwirkung für geringe Multiplizitäten in Pb–Pb Kollisionen. Eine Möglichkeit zur Unterscheidung wurde bereits mit Hilfe des ZDC gezeigt [Opp11]. Ebenfalls die Unterschiede zwischen pp und Pb–Pb betrifft eine Untersuchung der 〈pT〉 -Entwicklung für Jets und den sie umgebenden Hintergrund.
Eine allgemeine Erweiterung der Analyse stellt die Untersuchung von 〈pT〉 für identifizierte Teilchen da. Diese Analyse würde vor allem die besonderen PID Fähigkeiten von ALICE nutzen und könnte die schon beobachteten Unterschiede der NA49 Kollaboration[NA499] bei höheren Energien untersuchen
Die vorgestellte Arbeit beschreibt die Messung neutraler Pionen in pp-Kollisionen bei √s = 8 TeV. Die Messung kann als Referenz für Pb-Pb-Kollisionen dienen und somit dazu beitragen, die Eigenschaften des QGP zu untersuchen. Für die Messung werden Daten des ALICE-EMCal-Detektors verwendet, die 2012 gemessen wurden. Das EMCal kann die deponierte Energie und die Position von Photonen messen. Es fasst die deponierte Energie zu sogenannten Clustern zusammen. Durch die Kombination von Clustern aus derselben Kollision werden π0 rekonstruiert. Mithilfe des ITS wird der primäre Vertex bestimmt, um die Verteilung der Cluster-Paare als Funktion von minv und pT anzugeben. Die potentiellen π0 werden anschließend in pT-Bereiche eingeteilt. Durch die mixed Event Methode wird der unkorrelierte Untergrund abgezogen. Das im Folgenden extrahierte π0-Signal wird parametrisiert, um die Position des peaks zu bestimmen. Ausgehend von der Parametrisierung wird der korrelierte Untergrund subtrahiert und das Signal in einem definierten Bereich um die peak-Position integriert. Man erhält ein pT abhängiges Spektrum. Das Spektrum wird sowohl für die gemessenen Daten als auch für simulierte Daten berechnet. Durch die Simulation wird eine Korrektur des Spektrums hinsichtlich der Akzeptanz des Detektors und Effizienz der Analyse-Methoden ermöglicht. Das korrigierte Spektrum wird für die Standardanalyse sowie für systematische Variationen berechnet. Aufgrund von resultierenden Unterschieden kann eine systematische Unsicherheit für das Ergebnis abgeschätzt werden.
Ergebnis dieser Arbeit ist der Lorentz-invariante Yield (vgl. Abbildung 23) als Funktion von pT. Das Raw Yield wurde dazu mithilfe von Simulationen korrigiert und systematische Fehler wurden abgeschätzt.
Die Messung kann mit anderen π0 Analysen verglichen werden. Für π0 Analysen können neben dem EMCal auch weitere Detektoren verwendet werden. Eine dieser Analysen verwendet eine Rekonstruktion der π0 durch konvertierte Photonen, die sogenannte Photon-Conversion-Method (PCM). Außerdem sind Analysen mit dem PHOS Kalorimeter und hybride Methoden möglich, beispielsweise PCM-EMCal.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden grundlegende Eigenschaften von GEM-Verstärkungsstrukturen untersucht. Dies waren der Einfluss des Alignmenteffektes auf die Reproduzierbarkeit von Messungen, die Elektronenextraktionseffizienz von GEMs im allgemeinen und die Auswirkungen von Druckschwankungen auf die Gasverstärkung. Weiterhin wurden verschiedene vierlagige GEM-Verstärkungssysteme mit einer MP-GEM an erster Stelle in Hinblick auf Ionenrückfluss und Energieauflösung untersucht.
Der Alignmenteffekt ist noch nicht vollkommen verstanden und verlangt weitere Untersuchungen. Was aber definitiv gesagt werden kann ist, dass das Drehen der GEMs um 90° die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse sicherstellt.
Die unterschiedlichen Elektronenextraktionseffizienzen der verschiedenen GEM-Typen sind noch unverstanden. Auch wenn die grundsätzliche Zunahme der Extraktion mit zunehmenden Transferfeld verständlich ist, so bleibt vor allem das Verhalten einer LP-GEM in diesem Kontext bis jetzt unerklärlich.
Die Versuche mit einer MP-GEM an erster Stelle einer vierlagigen Verstärkungsstruktur haben sich als keine Verbesserung im Vergleich zu den S-Konfigurationen herausgestellt. Auch wenn manche gefundenen Einstellungen die Kriterien von einem IBF von weniger als 1 % und einem σ(55Fe) von weniger als 12 % gleichzeitig erfüllen, liegen diese Messpunkte so knapp an den definierten Grenzen, dass sie nicht für den Betrieb in der Spurendriftkammer von ALICE geeignet sind. Eine Erkenntnis, die trotzdem gewonnen werden konnte, ist, dass sich das Verhalten von verschiedenen Konfigurationen verstehen lässt. So ist die beste untersuchte Konfiguration die MP-LP-LP-S-Konfiguration gewesen, danach folgte die MP-S-LP-S und als schlechteste hat die MP-S-LP-SP-Konfiguration abgeschnitten. Dies ist genau die gleiche Reihenfolge, wie sie auch bei den S-Konfigurationen auftritt: S-LP-LP-S, dann S-S-LP-S und danach S-S-LP-SP. Ein wichtiger Schritt in einem guten Kompromiss zwischen Ionenrückfluss und σ(55Fe), scheinen zwei LP-GEMs an zweiter und dritter Stelle zu sein und weniger der Lochabstand der letzten GEM.
Die Druckabhängigkeit der Gasverstärkung hat einen großen Einfluss auf die Verstärkung und damit auf die Reproduzierbarkeit von Messungen. Bei einem Höhenunterschied von ca. 400 m ergibt sich eine Änderung der Verstärkung von ca. 35 %. Zusätzlich wird dieser Effekt von lokalen Wetterbedingungen überlagert. Der Einfluss des Luftdruckes kann jedoch mit dem Fit in Abbildung 43 berücksichtigt und damit herausgerechnet werden
BACKGROUND: Secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, has shown superior efficacy to etanercept with similar safety in moderate to severe plaque psoriasis (FIXTURE study).
OBJECTIVE: We sought to directly compare efficacy and safety of secukinumab versus ustekinumab.
METHODS: In this 52-week, double-blind study (NCT02074982), 676 subjects were randomized 1:1 to subcutaneous injection of secukinumab 300 mg or ustekinumab per label. Primary end point was 90% or more improvement from baseline Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score (PASI 90) at week 16.
RESULTS: Secukinumab (79.0%) was superior to ustekinumab (57.6%) as assessed by PASI 90 response at week 16 (P < .0001). The 100% improvement from baseline PASI score at week 16 was also significantly greater with secukinumab (44.3%) than ustekinumab (28.4%) (P < .0001). The 75% or more improvement from baseline PASI score at week 4 was superior for secukinumab (50.0%) versus ustekinumab (20.6%) (P < .0001). Percentage of subjects with the Dermatology Life Quality Index score 0/1 (week 16) was significantly higher with secukinumab (71.9%) than ustekinumab (57.4%) (P < .0001). The safety profile of secukinumab was comparable with ustekinumab and consistent with pivotal phase III secukinumab studies.
LIMITATIONS: The study was not placebo-controlled and of short-term duration.
CONCLUSIONS: Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe psoriasis and improving health-related quality of life with a comparable safety profile over 16 weeks.
The question of whether most gliomas are infected with human cytomegalovirus (HCMV) has been under dispute for more than 10 years. We recently reported our failure to detect HCMV in gliomas in Neuro-Oncology.1 Our article was accompanied by 2 related editorials,2,3 one of which boldly criticized our approach.3 Instead of fighting a petty, ivory tower dispute, we would like to lobby for a serious collaborative approach to providing conclusive evidence on the presence of HCMV in glioma (and other cancers). Since we developed the concept of oncomodulation (ie, that HCMV …
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die humane Leukotrien A4-Hydrolase untersucht.
Die hLTA4H ist ein bifunktionelles Enzym, welches neben der Hydrolaseaktivität, welche für die Umwandlung des instabilen LTA4 zu LTB4 verantwortlich ist, auch eine Peptidaseaktivität aufweist. Beide Enzymaktivitäten spielen bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle, weshalb die LTA4H ein interessantes pharmakologisches Target darstellt. Aufgrund der gegensätzlichen Eigenschaften der beiden Aktivitäten der LTA4H (Produktion des proinflammatorischen LTB4 durch die Hydrolase-Aktivität, sowie der Abbau des PGP-Tripeptids durch die Peptidase-Aktivität) wird deutlich, dass die Entwicklung selektiver Hydrolase-Inhibitoren von Vorteil ist.
Das Protein der humanen LTA4H konnte erfolgreich kloniert werden und in E. coli-Zellen exprimiert werden. Zur Gewinnung des reinen rekombinanten Proteins konnte ein Aufreinigungsprotokoll mittels Nickel-Affinitätschromatographie sowie anschließender Größenausschlusschromatographie etabliert werden. Durch die Testung unterschiedlicher Lysemethoden konnte die Ausbeute deutlich erhöht werden.
Um herauszufinden, ob es durch den potentiellen Inhibitor zu einer Hemmung der Enzymaktivität kommt, muss diese detektiert werden können. Hierfür wurde ein geeignetes fluoreszenzbasiertes Testsystem zur Detektion der Enzymaktivität der hLTA4H entwickelt. Dies lässt auch die Quantifizierung der Wirksamkeit der möglichen Inhibitoren zu. Mit Hilfe eines pharmakophorbasierten Ansatzes wurden 22 Testsubstanzen für die in vitro Testung ausgewählt. Nach der Evaluierung dieser Substanzen wurden weitere 14 Derivate der besten Verbindung ausgewählt und ihre inhibitorischen Eigenschaften an rekombinanter LTA4H getestet. Die Ergebnisse wurden mittels Differential Scanning Fluorimetrie validiert, wofür ein einfaches Protokoll etabliert werden konnte.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden weiterhin 5 bereits bekannte Inhibitoren der LTA4H ausgewählt, um sie hinsichtlich ihres thermodynamischen Profils zu untersuchen. Hierzu wurden die ausgewählten Inhibitoren mittels Isothermer Titrationskalorimetrie vermessen. Die Dissoziationskonstanten der untersuchten Inhibitoren wurden ebenfalls mittels Differential Scanning Fluorimetrie bestimmt, wobei sich zeigte, dass diese Methode nicht zur präzisen Messung von Protein/Ligand Interaktionen herangezogen werden kann. Mittels eines in silico Ansatzes zur Vorhersage von stabilisierten und destabilisierten Wassermolekülen in der Bindetasche konnten die thermodynamischen Daten im strukturellen Kontext interpretiert werden. Durch diese Kombination konnten neue Erkenntnisse zum Design neuer Inhibitoren der LTA4H gewonnen werden.
Many natural minerals exist in the form of a solid solution. The systematic changes in structural and physical properties of oxide solid solutions are of geological importance and allow for wide applications. In order to understand the composition-structureproperty relations, substitutional solid solutions of CuxZn2−xTiO4, ZnxMg1−xTi2O5 and CuxMg1−xTi2O5 have been synthesised by mechanochemical activation assisted solid state synthesis. Self-propagating high-temperature synthesis has been employed to achieve the interstitial solid solutions of Ti5Si3Zx (Z refers to the element boron or oxygen).
The changes in the crystal structure and physical properties due to the formation of solid solutions are investigated by employing X-ray diffraction, neutron diffraction, Raman spectroscopy, low-temperature heat capacity, thermal expansion, scanning electron microscopy, UV-vis spectroscopy, plane-wave ultrasound spectroscopy and density functional theory calculations.
The Time Projection Chamber (TPC), a large gaseous detector, is the main particle identification device of the ALICE experiment at the CERN LHC. The desired performance of the TPC defines the requirements for the gas mixture used in the detector. The active volume was filled with either Ne-CO2 (90-10) or Ne-CO2-N2 (90-10-5) during the first LHC running period. For LHC Run 2 the gas mixture is changed to Ar-CO2. Calculations of relevant gas properties are performed for Ar-based gas mixtures and compared to Ne-based gas mixtures to identify the most suitable Ar mixture. The drift velocity of ions in Ar is lower than in Ne. The closing time of the gating grid has to be adjusted accordingly to avoid drift field distortions due to back-drifting ions. The drift times of ions in the TPC readout chambers are calculated for the respective gas mixtures to determine the time to collect all ions from the amplification region. For LHC Run 3 the TPC readout chambers will be upgraded. The Multiwire Proportional Chambers (MWPCs) will be replaced by readout chambers based on Gas Electron Multipliers (GEMs) which are operated in continuous mode. As a consequence an ion backflow of the order of 1% causes significant space-charge distortions in the TPC drift volume. Similar distortions are expected in data taken specifically for the study of space-charge effects at the end of Run 1. The gating grid of the MWPCs is operated in the open state allowing the ions from the amplification region to enter the drift volume. The magnitude of the distortions in this data is measured and compared to the expectations for the TPC upgrade and results from current simulations.
Mitochondrial complex I is a 1MDa membrane protein complex with a central role in aerobic energy metabolism. The bioenergetic core functions are executed by 14 central subunits that are conserved from bacteria to man. Despite recent progress in structure determination, our understanding of the function of the ~30 accessory subunits associated with the mitochondrial complex is still limited. We have investigated the structure of complex I from the aerobic yeast Yarrowia lipolytica by cryo-electron microscopy. Our density map at 7.9Å resolution closely matches the 3.6-3.9Å X-ray structure of the Yarrowia lipolytica complex. However, the cryo-EM map indicated an additional subunit on the side of the matrix arm above the membrane surface, pointing away from the membrane arm. The density, which is not present in any previously described complex I structure and occurs in about 20 % of the particles, was identified as the accessory sulfur transferase subunit ST1. The Yarrowia lipolytica complex I preparation is active in generating H2S from the cysteine derivative 3-mercaptopyruvate, catalyzed by ST1. We thus provide evidence for a link between respiratory complex I and mitochondrial sulfur metabolism.
"Das Elementare in der Musik" : Zeitkritik und 'primitive' Musik in Thomas Manns Doktor Faustus
(2015)
Thomas Manns 'Doktor Faustus' (1947) ist ein Altersroman, ein Exilroman, ein Deutschlandroman, aber vor allem natürlich ein "Musik[]roman". Das ist im Hinblick auf die Frage nach einem gerade auch intermedial konstituierten Primitivismus im frühen 20. Jahrhundert signifikant. Denn der in jener Zeit beginnende und im Nationalsozialismus kulminierende Umschlag von Kunst und "Kultur" in Krieg und "Barbarei" koinzidiert im zeitdiagnostischen Panorama von Manns Roman mit einem ästhetischen Interesse am "Elementaren", am "Primitiven und Uranfänglichen". Dieses aufkeimende Interesse und seine politischen Weiterungen werden in Betrachtungen über zeitgenössische Kunst reflektiert und insbesondere am Schaffen des Tonsetzers Adrian Leverkühn exemplifiziert. Anders ausgedrückt: Der zeitgenössische Diskurs über das 'Primitive' spiegelt sich in Struktur und Handlung des Romans. Wenn im Folgenden der Frage nachgegangen wird, wie diese Vorstellung des 'Primitiven' im 'Doktor Faustus' funktionalisiert ist und aus welchen Quellen sie sich speisen könnte, ist ein "ausgeweitete[r] Primitivismus-Begriff" in Anschlag zu bringen, der sich in der Literaturwissenschaft erst zu etablieren beginnt.
Gibt es kubistische Lyrik im Diskursfeld des Primitivismus in der deutschsprachigen Literatur? Einer der wenigen Autoren, die Kubismus und Primitivismus verbanden, war Carl Einstein. Daher sei anhand einiger seiner Gedichte, die er allesamt im Verlauf des Ersten Weltkrieges während seiner Stationierung in Brüssel veröffentlichte, der Frage nachgegangen, ob diese Texte exemplarisch zu lesen sind als Versuch, kubistisch zu schreiben.
Interessiert man sich im Hinblick auf den Primitivismus für das Wechselverhältnis von Ethnologie, Kunstgeschichte und den Künsten, versprechen Carl Einsteins kunstwissenschaftliche Schrift 'Negerplastik' und sein kubistisch inspirierter Text 'Bebuquin oder die Dilettanten des Wunders' aufschlussreich für eine Untersuchung zu sein. 'Negerplastik' erörtert kunstgeschichtliche Fragestellungen zur Raumdarstellung am Verhältnis von kubistischer und primitiver Kunst und diskutiert letztere unter einem mit der Ethnologie geteilten Interesse an Kult und Ritual. 'Bebuquin oder die Dilettanten des Wunders' wiederum macht kubistische Formprinzipien und die zirzensischen Künste als Importe des Primitiven in die moderne europäische Großstadt lesbar und betreibt dadurch eine literarische Variante innerkultureller Ethnographie. Die Hypothese teilend, Intermedialität stelle für den modernen Primitivismus ein konstitutives Moment dar, möchte ich ein Medium des Primitivismus in den Fokus rücken, das kulturelle Transfers bei der Konzeptualisierung und Repräsentation des Primitiven besonders greifbar und transparent macht: die Puppe.
Das Phänomen des Primitivismus in Kunst, Musik und Literatur der Moderne ist ein Arbeitsfeld, das für die Komparatistik besonders ergiebig zu sein verspricht, von ihr bislang aber nur in Ansätzen erforscht wurde. Im Primitivismus bündelt sich eine Vielzahl von Problemkomplexen, die eine vergleichende Vorgehensweise geradezu unabdingbar macht, sei dies auf dem Feld der interkulturellen Hermeneutik, der Wissensgeschichte oder der Intermedialitätsforschung. Die Arbeitshypothese des vorliegenden Bandes: Intermedialität stellt für den modernen Primitivismus ein konstitutives und bestimmendes Moment dar. Unter dieser Prämisse untersuchen die Beiträge, wie sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts ein europäischer Diskurs des Primitivismus im Wechselspiel verschiedener künstlerischer und technischer Medien (Malerei, Plastik, Literatur, Musik, Theater, Film, Photographie) herausgebildet hat.
In dieser Arbeit wurden die ersten Schritte unternommen um Elektronen aus den Zerfällen schwerer Quarks zu messen. Im Folgenden wird zunächst ein Überblick zum physikalische Hintergrund gegeben und der elliptische Fluss als Sonde zur Untersuchung des QGP motiviert. Anschließend werden der LHC und ALICE näher beleuchtet und die einzelnen Detektorsysteme, die für diese Analyse wichtig sind, vorgestellt. Im weiteren wird eine Methode zur Identifizierung von Elektronen vorgestellt und die Kontamination des Elektronensignals durch Hadronen bestimmt. Abschließend wird der elliptische Fluss eines von Hadronen bereinigten Inklusiv-Elektronen Spektrums bestimmt und ein Ausblick auf weitere Analyseschritte gegeben.
Im Laufe dieser Bachelor-Arbeit wurden verschiedene GEM-Anordnungen systematisch auf ihr IBF-Verhalten hin untersucht. Neben der Reproduktion zuvor durchgeführter Messungen wurden auch neue GEM-Kombinationen getestet. Insbesondere lag der Fokus darauf, eine Verbesserung des IBFs gegenüber des Baseline-Setups zu erzielen. Dabei kamen neben der bisher verwendeten S und LP Folien auch SP Folien zum Einsatz. Die Messungen brachten jedoch kein Ergebnis hervor, welches als Verbesserung gegenüber der Ausgangslage angesehen werden könnte. Da mit SP GEMs zuvor wenig gearbeitet wurde, war es unter anderem ein Ziel, zu untersuchen, wie sich die Verwendung dieser GEMs auf den IBF auswirkt. Insbesondere war die Frage zu klären, ob durch ihre Verwendung der IBF des Baseline-Setups
verbessert werden kann. Zum besseren Verständnis wurde ebenfalls eine Variante, S-S-LPS, untersucht. Für dieses Setup konnte durch die Verwendung einer SP Folie auf Position 4 eine Verbesserung des IBF bewirkt werden, für das Baseline-Setup jedoch nicht. Ein wesentliches Ergebnis dieser Bachelor-Arbeit war, dass das Alignment der GEMs, entgegen bisheriger Annahmen, eine große praktische Relevanz hat. Die relative Orientierung zweier aufeinander folgender GEMs gleichen Lochabstands zueinander hat einen großen Ein
uss auf die lokale Ionentransmission. Eine genauere Untersuchung hat ergeben, dass man dem entgegenwirken kann, indem man aufeinander folgende GEMs um 90° gedreht einbaut. Aufgrund der Geometrie der Folien verhindert man dadurch, dass sich die Löcher zweier Folien direkt ßber- bzw. untereinander anordnen. Ein solcher Aufbau konnte durch eine geringfügige Modifikation der Testkammer erreicht werden.
Mit diesem veränderten Aufbau wäre es nun das Ziel gewesen, alle bisherigen Messungen zu wiederholen und auf Reproduzierbarkeit hin zu überprüfen. Die Wiederholung einer Messreihe mit um 90° gedrehten GEMs hat im Rahmen der Fehlertoleranzen reproduzierbare
Ergebnisse geliefert. Aus zeitlichen Gründen war es jedoch im Rahmen dieserArbeit nicht möglich, eine vollständige Wiederholung aller Messungen durchzuführen. Dies wurde zu einem späteren Zeitpunkt von anderen Personen getan.
In dieser Arbeit wurden im Rahmen des HADES-Experimentes von 2007 Proton-Proton-Stöße bei einer kinetischen Energie von Tkin = 3.5GeV der Reaktion pp → ppw simuliert. Insbesondere wurde mittels einer Pluto-Simulation untersucht, welche Auswirkungen die Berücksichtigung möglicher Verteilungsfunktionen für cos(θω) und cos(θ pp), die neben 2 weiteren Parametern als voneinander unabhängige Observablen zur Beschreibung der Reaktion gewählt wurden, auf die Anzahl der simulierten Ereignisse Nsim innerhalb der Detektorakzeptanz des HADES haben könnte. Hierbei stammt die gewählte Winkelverteilung für die w-Produktion aus Messungen des nicht mehr existierenden DISTO-Spektrometers, das Proton-Proton-Stöße bei einer leicht geringeren Energie von Tkin = 2.85GeV durchgeführt hatte, während die Verteilung für die Proton-Proton-Paar-Ausrichtung auf einer Annahme basiert und vorläufig gewählt wurde. Unter Verwendung eines weiteren Modells, das den 3-Teilchen-Zerfall ω → π+π−π0 beschreibt, wurde ein theoretisches Modell von Lutz et al. [1] in die Simulation implementiert, dessen Auswirkung auf Nsim es ebenfalls zu untersuchen galt. Dieses erlaubt eine Reduzierung der Anzahl der Freiheitsgrade des Systems von 12 auf 4, was eine Akzeptanzkorrektur der Reaktion pp→ ppω ermöglicht.
Die Ergebnisse zeigten eine starke Abhängigkeit der Anzahl der simulierten Teilchen von der Proton-Proton-Ausrichtung, die zu einer Reduzierung der Ereignisanzahl von etwa 15% führt. Dies hat zur Folge, dass eine Bestimmung der Verteilungsfunktion für diese Observable absolut notwendig ist. Die Auswirkungen der w-Winkelverteilung beträgt etwa 4−9%. Ein Vergleich der Simulationsergebnisse mit und ohne Modell führte zu dem Ergebnis, dass eine geringe Änderung der Nsim von 1−2% zu Gunsten des Zerfallsmodells vorliegt. Eine Berücksichtigung in Simulationen, die der Untersuchung des betrachteten Zerfalls dienen, ist also keine Notwendigkeit.
In the last couple of years the research on natural products concerning ecological questions has gained more and more interest. Especially natural products play an important role for the maintenance of symbiotic relationships.
Here we present the application of the “overlap extension PCR-yeast homologous recombination“(ExRec) to simplify the availability of natural products. We successfully cloned a 45 kb gene cluster and characterized two new peptides ambactin and xenolindicin from Xenorhabdus – the latter derived from a silent gene cluster. ExRec is a very efficient cloning technique and resembles a powerful method regarding the assembly of large gene clusters as well as the cloning from metagenomic libraries or RNA pools.
In addition, we discovered bacterial pyrrolizidine alkaloids from Xenorhabdus, referred to as pyrrolizixenamides. The gene cluster consisted of a NRPS and a hydroxylase encoding gene. Surprisingly, this gene cluster and its variations (type A to D) can be found throughout the bacterial kingdom which might indicate an essential function. While these substances are mainly known to play a role in the defense mechanism of plants, the function of the identified pyrrolizixenamides from Xenorhabdus yet remains unsolved.
Moreover, we firstly identified a phosphopantetheinyl transferase (PPTase) from the lichenized fungus of Evernia prunastri. The gene eppA encoding a Sfp-type PPTase was heterologously expressed in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae and functional characterized by indigoidine production and complementation of lys5, respectively. All represented results contribute to the elucidation of natural products and thereby to their role in nature with special regard to symbiotic associations.
HDAC inhibitors (HDACI), a new class of anticancer agents, induce apoptosis in many cancer entities. JNJ-26481585 is a second generation class І HDACI that displays improved efficacy in preclinical studies compared to the established HDACI SAHA (Vorinostat). Therefore, this study aims at evaluating the effects of JNJ-26481585 on human rhabdomyosarcoma (RMS) and at identifying novel synergistic interactions of JNJ-26481585 or the more common HDACI SAHA with different anticancer drugs in RMS cells. Indeed, we show that JNJ-26481585 and SAHA significantly increase chemotherapeutic drug-induced apoptosis in embryonal and alveolar RMS cell lines, when used in combination with chemotherapeutic agents (i.e. doxorubicin, etoposide, vincristine, and cyclophosphamide) which are currently used in the clinic for the treatment of RMS.
We demonstrate that JNJ-26481585 as single agent and in combination with doxorubicin induces apoptosis, which is characterized by activation of the caspase cascade, PARP cleavage, and DNA fragmentation. Induction of caspase-dependent apoptotic cell death is confirmed by the use of the broad-range caspase inhibitor zVAD.fmk, which significantly decreases both JNJ-26481585-triggered and combination treatment-mediated DNA fragmentation, and in addition completely abrogates loss of cell viability. Importantly, JNJ-26481585 significantly inhibits tumor growth in vivo in two preclinical RMS models, i.e. the chicken chorioallantoic membrane (CAM) model and a xenograft mouse model, supporting the notion that JNJ-26481585 hampers tumor maintenance. Also, in combination with doxorubicin JNJ-26481585 significantly reduces tumor growth in in vivo experiments using the CAM model.
Mechanistically, we identify that JNJ-26481585-induced apoptosis is mediated via the intrinsic apoptotic pathway, since we observe increased loss of mitochondrial membrane potential and activation of the proapoptotic Bcl-2 family members Bax and Bak. Interestingly, we find that JNJ-26481585 triggers induction of Bim, Bmf, Puma, and Noxa on mRNA level as well as on protein level, pointing to an altered transcription of BH3-only proteins as important event for the Bax/Bak-mediated loss of mitochondrial membrane potential as well as mitochondrial apoptosis induction upon JNJ-26481585 treatment. JNJ-26481585-initiated activation of Bax and Bak is not prevented with the addition of zVAD.fmk, suggesting that JNJ-26481585 first disrupts the mitochondria and subsequently activates the caspase cascade. When JNJ-26481585 is used in combination with doxorubicin, we observe not only an increase of proapoptotic Bcl-2 proteins, but also a decrease in the level of the antiapoptotic mitochondrial proteins Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-xL. This indicates that Bax, Bak, Bim, and Noxa are crucial for JNJ-26481585-induced as well as JNJ/Dox treatment-induced apoptosis, since RNAi mediated silencing of Bax, Bak, Bim, and Noxa significantly impedes DNA fragmentation upon those treatments.
Furthermore, ectopic overexpression of Bcl-2 profoundly impairs both JNJ-26481585 and combination treatment-mediated apoptosis, abrogates caspase cleavage, and reduces activation of Bax and Bak, underlining the hypothesis that JNJ-26481585 initially targets the mitochondria and then activates caspases.
With the more commonly used HDACI SAHA we confirm the results obtained with the HDACI JNJ-26481585, since combination treatment with SAHA and doxorubicin also induces intrinsic apoptosis, which can be significantly diminished by zVAD.fmk or ectopic overexpression of Bcl-2. Treatment with SAHA and doxorubicin also affects expression levels of pro- and antiapoptotic mitochondrial proteins, thus shifting the balance towards the proapoptotic mitochondrial machinery, resulting in Bax/Bak activation, caspase activation, and subsequently apoptosis.
Taken together, we provide evidence that the HDACIs JNJ-26481585 and SAHA are promising therapeutic agents for the treatment of RMS and that combination regimens with HDACIs represent an efficient strategy to prime RMS cells for chemotherapy-induced apoptosis. These findings have important implications for mitochondrial apoptosis-targeted therapies of RMS.
The ability of endothelial cells to properly adapt to changes in a dynamic blood perfused environment is essential to maintain the physiological function of the vascular system and of the organs. Epigenetic control of gene expression is believed to be the mechanism controlling cell-fate determination and cell-phenotype maintenance. In the thesis, two JmjC demethylases were screened for their function in endothelial biology. Both of them were proved to play a central role in angiogenesis.
The histone 3 lysine 4 demethylase JARID1B was identified as the most highly expressed demethylase in endothelial cell. Knockdown of JARID1B in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) attenuated cell migration, angiogenic sprouting and tube formation. Jarid1b null mice exhibited attenuated retinal angiogenesis and reduced endothelial sprout outgrowth from aortic segments. Microarray data identified that the antiangiogenic transcription factor HOXA5 was suppressed by JARID1B. Consistently, chromatin immunoprecipitation experiment revealed that JARID1B occupies and reduces the histone 3 lysine 4 methylation levels at the HOXA5 promoter, demonstrating a direct function of JARID1B in endothelial HOXA5 gene regulation. Hence, as a highly expressed JmjC protein in endothelial cells, JARID1B fundamentally maintains endothelial angiogenic phenotypes perhaps through suppression of HOXA5.
As second enzyme it was identified that the histone plant homeodomain finger protein 8 (PHF8) plays a role in endothelial angiogenic sprouting as well as tube formation and cell migration. Overexpression of PHF8 catalyzed the removal of methyl-groups from histone 3 lysine 9 (H3K9) and H4K20, whereas knockdown of the enzyme increased H3K9 methylation. Knockdown of PHF8 by RNAi also attenuated endothelial proliferation and survival. To characterize the underlying mechanism, E2F transcription factors were screened, which led to the identification of the gene repressor E2F4 to be controlled by PHF8. Importantly, PHF8 maintains E2F4, but not E2F1, expression in endothelial cells. Likewise, chromatin immunoprecipitation revealed that PHF8 reduces the H3K9me2 level at the E2F4 transcriptional start site, demonstrating a direct function of PHF8 in endothelial E2F4 gene regulation. Thus, it is proposed that PHF8 maintains endothelial function by controlling E2F4 expression. On the other hand, microarray and subsequent qPCR validation revealed that the expressions of small nuclear RNAs (snRNAs) were regulated by PHF8. Co-immunoprecipitation experiment demonstrated that PHF8 interacts with spliceosome related proteins SNRP70 and SRPK1 as well as snRNA. Indeed, PHF8 contributed to splicing: GLS and VEGF-A displayed alternative splicing in PHF8 depleted cells. In addition, c-FOS introns were showed to be retained after knockdown of PHF8 in endothelial cells. These results demonstrated that, by controlling angiogenic mRNA splicing, PHF8 could affect endothelial properties.
Collectively, the results uncover the important roles of JARID1B and PHF8 in endothelial cells in the control of angiogenesis. Changing histone modifiers appears as an attractive concept for pro- and antiangiogenic therapy. The present work adds JARID1B and PHF8 as novel potential targets to this emerging field.
In order to investigate the diversity of the western honeybee, Apis mellifera L., in West and Central Africa, a total of 204 colonies were sampled from 44 localities in four countries – Nigeria, Niger, Cameroon and Chad. 86 of these colonies, from 23 localities, were subjected to full morphometric analysis. In a principal component analysis (PCA) of the morphometric data, the colonies formed a single cluster. It also revealed that overall size of the body was the most important source of variation between the colonies. A hierarchical structure analysis, followed by a stepwise discriminant analysis, classified the colonies into three distinct morphoclusters; however, these clusters were not geographically demarcated. In another PCA carried out with the samples under investigation and reference samples of A. m. adansonii, A. m. jemenitica and A. m. scutellata, the colonies under investigation again formed one cluster which lying over and extended beyond the clusters of the reference subspecies. This is suggestive of a wider variation in size in the bees under investigation. In a stepwise DA, 94.2% of cross-validated grouped cases were correctly classified and the distances between group centroids were highly significant (p < 0.0005) according to F-statistic. 61 and 22 of the 83 colonies under investigation were assigned to A. m. jemenitica and A. m. adansonii, respectively. Mitochondrial DNA analysis was carried out on 148 colonies from 39 localities. Four mitochondrial haplotypes, previously reported from Africa and belonging to the African mitochondrial lineage, A, were detected: A1 (n = 62), A4 (n = 70), A4' (n = 15) and A14 (n = 1). The overall haplotype diversity was low (h = 0.478 ± S. E. 0.057). A chi-square test for association was conducted between haplotypes and type of vegetation, latitude, longitude, altitude, temperature and rainfall, severally. There was a statistically significant association between haplotype and each of the six variables and the association was strong with latitude, moderate with vegetation and rainfall and weak with the remaining variables. The neighbour-joining, maximum likelihood and maximum parsimony trees, obtained from sequence variation of the cytochrome b gene of mitochondrial DNA, showed that the samples, from the current study, unambiguously clustered with the reference sequences of A. m. scutellata from Kenya, but without showing further subdivision within this sub-Saharan cluster. 133 workers (one per colony) collected from 38 localities were subjected to microsatellite analysis. A total of 292 different alleles were recorded for the 15 microsatellite loci used. All microsatellite loci were polymorphic and the number of different alleles per locus ranged between 10, in locus At163, and 31, in locus A029. Heterozygosity (or gene diversity) was high in all loci. The unbiased expected heterozygosity, which is a better expression of gene diversity, was 0.861 ± S.E. 0.017. The overall FST value, which is a good estimate of genetic differentiation of populations, was very low: 0.007 ± S.E. 0.001 (0.001 - 0.014). AMOVA and Bayesian assignment showed no differentiation of the investigated populations. Based on morphometric analysis, the results of this study present the honeybees of western Africa as a single entity with an internal variation which lacks a geographical demarcation. Consequently the results do not support the splitting of the honeybees of the region into the two subspecies, A. m. adansonii and A. m. jemenitica, as reported in the literature. More morphometric, molecular, physiological and behavioural studies are required to confirm the taxonomic status of the honeybees of the region. Meanwhile, the use of A. m. adansonii, as the sole sub-specific name for the honeybees of West and Central Africa, is recommended.
Bei der Ionenstrahltherapie bestimmt die Energie der Ionen die Eindringtiefe in das Gewebe und damit die Lage des Braggpeaks, in dem der größte Teil der Ionisationsenergie deponiert wird.
Um die gewünschte Dosis möglichst genau im Tumor zu lokalisieren, müssen in den aufeinanderfolgenden Extraktionen die gewünschten unterschiedlichen Energien möglichst genau sein.
In der Beschleunigungsphase werden die Magnetfelder der Magnete im Synchrotron bis zum vorgegebenen Exktraktionswert hochgefahren. Dieser bestimmt zusammen mit der Synchrotronfrequenz die Strahlenergie. Während und insbesondere am Ende dieser Phase, Rampe genannt, sollte das Magnetfeld daher sehr genau dem berechneten Sollwert folgen, um Strahlverluste zu minimieren und die geforderte Strahlqualität zu erreichen.
In der zeitlichen Steuerung der Magnetströme müssen magnetische Effekte, die hauptsächlich im Eisen der Magnete auftreten, wie Wirbelströme und die Hysterese berücksichtigt werden, da sie das Feld verfälschen und damit den Strahl in unerwünschter Weise beeinflussen. Die während der Rampe entstehenden Wirbelströme stören das Magnetfeld, so dass bisher vor der Extraktion des Strahls eine Wartezeit eingeführt wurde, bis die Wirbelströme abgeklungen waren.
Bei beliebig wählbaren Abfolgen der vordefinierten Zyklen kommt es durch die Hysterese des Eisens zu unterschiedlichen Remanenzfeldern, die das Magnetfeld verändern. Um dem vorzubeugen, durchliefen die Magnete eine vordefinierte Hystereseschleife. Ist die geforderte Energie des Strahls erreicht, wird das Magnetfeld konstant gehalten und die Teilchen aus dem Synchrotron extrahiert. Der Rest der Hystereseschleife wurde am Ende des Zyklus durchlaufen.
Die im Rahmen dieser Dissertation entwickelte dynamische Magnetfeldregelung misst das integrale Magnetfeld sehr genau und korrigiert die Feldfehler. Das integrale Magnetfeld folgt damit jederzeit seiner Vorgabe, unabhängig von den dynamischen Störeffekten. Die Wirbelströme und die Hysterese sind zwar immer noch vorhanden, die dadurch verursachten Feldfehler können aber durch eine Rückkopplung auf den Strom des Magneten korrigiert werden.
Es werden verschiedene Verfahren zur Messung der Magnetfelder untersucht. Am besten eignet sich für die dynamische Magnetfeldregelung die Kombination aus einer Hallsonden- und einer Induktionsspulenmessung. Die Messung muss das integrale Magnetfeld des Magneten BL, also das gesamte Feld entlang des Strahlwegs, bestimmen. Die Induktionsspule, oder Pickupspule, liegt deshalb entlang des Strahlrohrs im Magneten und liefert eine Spannung in Abhängigkeit von der Änderung des magnetischen Flusses. Durch die Integration dieser Spannung erhält man das integrale Feld des Magneten. Die Messung wird mit einer Hallsondenmessung zu Beginn des Beschleunigerzyklus auf einen absoluten Messwert geeicht.
Der Hauptteil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung des sogenannten HIT Integrators, der die Integration der Pickupspulenspannung übernimmt. Bisher verfügbare Integratoren konnten die notwendigen Anforderungen an Genauigkeit, Echtzeitfähigkeit, automatische Kalibrierung, ständige Messbereitschaft, Temperaturunabhängigkeit und hohe Verfügbarkeit nicht erfüllen. Der neu entwickelte HIT Integrator wurde diesen Anforderungen entsprechend entwickelt. Der Integrator mit dem neuartigen Konzept der gleichzeitigen Messung und Kalibrierung in Echtzeit ist als Patent angemeldet worden. Neben der Entwicklung und Verwirklichung des Gesamtkonzepts war die numerische Integration des stark verrauschten Pickupspulensignals und die sofortige Umsetzung des integralen Werts in ein Steuersignal für die Dipolmagnetstromgeräte eine besondere technische Herausforderung.
Die elektronischen Schaltungen für die dynamische Magnetfeldregelung sind in der Baugruppe des HIT Integrators zusammengefasst. Die Ansteuerung der Hallsonde mit einer temperaturkompensierten Stromquelle, der Signalaufbereitung und Analog-Digital-Wandlung, sowie der Integrator und der Regler bilden eine technische Einheit.
Der HIT Integrator ist speziell für den Einsatz im bestehenden Beschleunigerkontrollsystem und den Magnetnetzgeräten entwickelt worden.
Die Regler der Magnetnetzgeräte wurden so verändert, dass sie einen Zusatzsollwert verarbeiten können, der auf den berechneten Sollwert der Datenversorgung addiert wird.
Die Magnetfeldregelung wurde in den Therapiebeschleuniger integriert, dazu wurde die Datenversorgung und das Kontrollsystem angepasst. Die Magnetfeldregelung stellt ein neues Gerät im Beschleuniger dar, das in die Netzgeräte der Synchrotronmagnete eingebaut worden ist. Die Datenversorgung dieser Geräte beinhaltet u.a. eine neue Methode der Kalibrierung.
Es konnte durch Messungen gezeigt werden, dass die Magnetfeldregelung mit hoher Genauigkeit funktioniert. Es wird eine Genauigkeit von besser als 10^{-4} des maximalen Feldes von 1.5 T erreicht, also weniger als 150uT, der dreifachen Stärke des Erdmagnetfelds. Vor allem die Bestrahlungszeit mit Protonen und die Bestrahlung bei niedrigen Energien profitiert von der Magnetfeldregelung, da hier das Extraktionsniveau der Magnete relativ gering ist und das Durchlaufen der vordefinierten Hystereseschleife prozentual mehr Zeit im Zyklus in Anspruch nimmt. Durch den Wegfall dieser Phase wird daher pro Zyklus mehr Zeit eingespart. Die Messungen zeigen, dass im Beschleunigerzyklus trotz der fehlenden Wartezeiten, die bis zu 24% betragen, eine gleichbleibend gute Strahlqualität erreicht wird. Dies wurde mit Vergleichsmessungen gezeigt, bei denen der Strahl mit und ohne Feldregelung vermessen wurde. Untersucht wurde eine große Stichprobenmenge aus dem Parameterraum, gegeben durch zwei Ionensorten mit jeweils 255 Strahlenergien, 10 verschiedenen Teilchenraten und 4 Strahlbreiten. Außerdem wurde die Energie des Strahls nachgemessen.
Für die Einführung in den Therapiebetrieb musste eine Impactanalyse gemacht werden, die mögliche Auswirkungen des neuen Verfahrens behandelt. Das Risiko für Patienten, Mitarbeiter und Dritte darf durch die Magnetfeldregelung nicht erhöht werden. Daraus entstand auch die Forderung nach einem redundanten System, das Fehler erkennt und die Bestrahlung abbricht.
Die mittlere Leistungsaufnahme des Beschleunigers des Heidelberger Ionenstrahltherapiezentrums liegt bei etwa 1 MW, bei einem Jahresenergieverbrauch von 8 GWh mit Kosten von etwa 1 Million Euro. Dies entspricht einer deutschen Kleinstadt mit 10000 Einwohnern. Die Verkürzung der Zykluszeiten wirkt sich direkt auf die Bestrahlungszeit und auf die Energiekosten aus. Würde man die Anlage durch die Zeiteinsparungen kürzer betreiben, würde man etwa 2 GWh pro Jahr sparen, was die Stromkosten um etwa 250000 Euro reduziert.
Zusätzlich zu den eingesparten Kosten wird auch die Bestrahlungszeit kürzer und damit auch die Zeit, die der Patient bei der Behandlung fixiert wird. Die Behandlung für die Patienten wird angenehmer. Man kann aber auch durch die eingesparte Bestrahlungszeit pro Patient entsprechend mehr Patienten behandeln. Das heißt man kann an Stelle von 700 Patienten im Jahr 910 Patienten mit einem Tumor behandeln. Dieser für die Patienten willkommene Effekt bedeutet auf der anderen Seite für HIT aber auch Mehreinnahmen von 4.2 Millionen Euro im Jahr.
Das Konzept der Magnetfeldregelung kann auch an anderen Beschleunigeranlagen zum Einsatz kommen. Dazu müssen die Magnete mit den Sonden bestückt werden und die Magnetnetzgeräte einen Eingang für einen Zusatzsollwert bekommen. Das Beschleunigerkontrollsystem kann erweitert werden, damit es einen Sollwert mit allen notwendigen Kalibrierungen berechnen kann. Der HIT Integrator wird dann als eigenständiges Gerät in das Kontrollsystem eingebunden.
This thesis investigates how students with Cantonese (L1) and English (L2) backgrounds acquire German as a third language (L3), with a focus on the acquisition of the Vorfeld (fronting) constructions of German. In L3 studies, the roles played by mother tongue, L2 and developmental grammar may be distinguished. Previous L3 studies have suggested that the role of L2 seems to be prominent in L3 strategy building, including interlanguage transfer from L2 to L3. Pursuing a cognitive approach, we argue that incremental production and language processing strategies are significant factors in accounting for third language acquisition and production.
A total of 45 university students of German completed a questionnaire and submitted copies of their compositions, followed by picture elicitation tasks. Three typical fronting types were found to be common amongst the learners:
1. Für mich, jede Familie hat eigene Situation und Probleme.
2. Obwohl gibt es viele Probleme mit alten Leuten zusammen lebt, finde ich gut dafür.
3. Jetzt die meisterns haben schon nach Hong Kong zurückgekommen.
Type 1 is argued to reflect indirect transfer of native language function-form characteristics. Type two is argued to be an intralingual error in which the learners have overgeneralized the verb second (V2) rule, without acquiring the correct function of the Vorfeld construction. The third type shows that apart from the influence of English in adverb fronting constructions, adverbs of stance or perspective adverbs like ‘jetzt’ semantically do not form part of the proposition and they are therefore treated as “extra-sentential” constituents which do not affect the basic V2 construction.
The findings suggest that learners may have primarily acquired the topic function of German fronting, while failing to fully acquire the focus function. For the focus function, learners seem to prefer alternative constructions such as existential sentences using ‘es gibt’. Both of these findings implicate L1 Chinese influence.
As an overall perspective on the incipient field of third language acquisition research I propose a holistic and coherent view which encompasses syntax, semantics and pragmatics at all levels of language development. By probing an independent paradigm of L3 studies, we aim to contribute to a new dynamic research space as well to ongoing debates in the SLA field by attributing greater autonomy and consciousness to the learner, even on the level of grammatical interaction.
The ability of hematopoietic stem cells (HSCs) to self-renew is a prerequisite for the establishment of definitive hematopoiesis and life-long blood regeneration. Here, we report the single-stranded DNA-binding transcriptional regulator far upstream element (FUSE)-binding protein 1 (FUBP1) as an essential factor of HSC self-renewal. Functional inactivation of FUBP1 in two different mouse models resulted in embryonic lethal anemia at around E15.5 caused by severely diminished HSCs. Fetal and adult HSCs lacking FUBP1 revealed an HSC-intrinsic defect in their maintenance, expansion, and long-term blood reconstitution, but could differentiate into all hematopoietic lineages. FUBP1-deficient adult HSCs exhibit significant transcriptional changes, including upregulation of the cell-cycle inhibitor p21 and the pro-apoptotic Noxa molecule. These changes caused an increase in generation time and death of HSCs as determined by video-microscopy-based tracking. Our data establish FUBP1 and its recognition of single-stranded genomic DNA as an important element in the transcriptional regulation of HSC self-renewal.
It is estimated that a number between 27,000 and 31,000 foreign fighters have been flocking to Iraq and Syria since the breakout of the war in 2011.
An updated assessment of the flow of foreign fighters into Syria and Iraq shows that there is a significant increase in the number of foreign fighters travelling to Syria. Data provided by the Soufan Group in 2014 estimated that the identifiable number of foreign fighters is approximately 12,000 from 81 countries. It was also believed that the number of foreign Jihadists coming form Western countries does not exceed 3000: “Around 2,500 are from Western countries, including most members of the European Union, the United States, Canada, Australia, and New Zealand”, according to Soufan’s initial report on Foreign Fighters in Syria. Now the number exceeds 27,000 foreign fighters from at least 86 countries...
The global financial crisis and the ensuing criticism of macroeconomics have inspired researchers to explore new modeling approaches. There are many new models that deliver improved estimates of the transmission of macroeconomic policies and aim to better integrate the financial sector in business cycle analysis. Policy making institutions need to compare available models of policy transmission and evaluate the impact and interaction of policy instruments in order to design effective policy strategies. This paper reviews the literature on model comparison and presents a new approach for comparative analysis. Its computational implementation enables individual researchers to conduct systematic model comparisons and policy evaluations easily and at low cost. This approach also contributes to improving reproducibility of computational research in macroeconomic modeling. Several applications serve to illustrate the usefulness of model comparison and the new tools in the area of monetary and fiscal policy. They include an analysis of the impact of parameter shifts on the effects of fiscal policy, a comparison of monetary policy transmission across model generations and a cross-country comparison of the impact of changes in central bank rates in the United States and the euro area. Furthermore, the paper includes a large-scale comparison of the dynamics and policy implications of different macro-financial models. The models considered account for financial accelerator effects in investment financing, credit and house price booms and a role for bank capital. A final exercise illustrates how these models can be used to assess the benefits of leaning against credit growth in monetary policy.
Objective: Gestational diabetes mellitus (GDM) is associated with substantial morbidity for mothers and their offspring. While clinical and basic research activities on this important disease grow constantly, there is no concise analysis of global architecture of GDM research. Hence, it was the objective of this study to assess the global scientific performance chronologically, geographically and in relation to existing research networks and gender distribution of publishing authors.
Study design: On the basis of the New Quality and Quantity Indices in Science (NewQIS) platform, scientometric methods were combined with modern visualizing techniques such as density equalizing mapping, and the Web of Science database was used to assess GDM-related entries from 1900 to 2012.
Results: Twelve thousand five hundred four GDM-related publications were identified and analyzed. The USA (4295 publications) and the UK (1354 publications) dominated the field concerning research activity, overall citations and country-specific Hirsch-Index, which quantified the impact of a country’s published research on the scientific community. Semi-qualitative indices such as country-specific citation rates ranked New Zealand and the UK at top positions. Annual collaborative publications increased steeply between the years 1990 and 2012 (71 to 1157 respectively). Subject category analysis pointed to a minor interest of public health issues in GDM research. Gender analysis in terms of publication authorship revealed a clear dominance of the male gender until 2005; then a trend towards gender equity started and the activity of female scientists grew visibly in many countries. The country-specific gender analysis revealed large differences, i.e. female scientists dominated the scientific output in the USA, whereas the majority of research was published by male authors in countries such as Japan.
Conclusion: This study provides the first global sketch of GDM research architecture. While North-American and Western-European countries were dominating the GDM-related scientific landscape, a disparity exists in terms of research output between developed and low-resource countries. Since GDM is linked to considerable mortality and morbidity of mothers and their offspring and constitutes a tremendous burden for the healthcare systems in underserved countries, our findings emphasize the need to address disparities by fostering research endeavors, public health programs and collaborative efforts in these nations.
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) or its previous synonym CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) is a well established tool in common use to quantitatively assess causality in cases of suspected drug induced liver injury (DILI) and herb induced liver injury (HILI). Historical background and the original work confirm the use of RUCAM as single term for future cases, dismissing now the term CIOMS for reasons of simplicity and clarity. RUCAM represents a structured, standardized, validated, and hepatotoxicity specific diagnostic approach that attributes scores to individual key items, providing final quantitative gradings of causality for each suspect drug/herb in a case report. Experts from Europe and the United States had previously established in consensus meetings the first criteria of RUCAM to meet the requirements of clinicians and practitioners in care for their patients with suspected DILI and HILI. RUCAM was completed by additional criteria and validated, assisting to establish the timely diagnosis with a high degree of certainty. In many countries and for more than two decades, physicians, regulatory agencies, case report authors, and pharmaceutical companies successfully applied RUCAM for suspected DILI and HILI. Their practical experience, emerging new data on DILI and HILI characteristics, and few ambiguous questions in domains such alcohol use and exclusions of non-drug causes led to the present update of RUCAM. The aim was to reduce interobserver and intraobserver variability, to provide accurately defined, objective core elements, and to simplify the handling of the items. We now present the update of the well accepted original RUCAM scale and recommend its use for clinical, regulatory, publication, and expert purposes to validly establish causality in cases of suspected DILI and HILI, facilitating a straightforward application and an internationally harmonized approach of causality assessment as a common basic tool.
Die jüdisch-christliche Tradition, zu der im weiteren Sinn auch der Islam, der Gott als den gerechten Erbarmer kennt und bekennt, gehört, hat eine Intuition hervorgebracht, die in der Antike – sogar angesichts ihrer bewegenden Tragödienliteratur – einzigartig war. Diese Intuition hat ihren treffendsten Ausdruck im Evangelium des Matthäus (25,40) gefunden, einer jüdischen Schrift aus dem ersten Jahrhundert christlicher Zeitrechnung, in der sich der messianische König beim jüngsten Gericht so zu den Angeklagten äußert: "Was ihr getan habt einem unter diesen meinen geringsten Brüdern, das habt ihr mir getan." In der Ökumene der globalisierten Welt des 21. Jahrhunderts wird es auch darum gehen, diesem Gedanken vor dem Panorama der Erfahrungen des mörderischen 20. Jahrhunderts sozial-, geschichts- und erziehungswissenschaftlich gerecht zu werden.
Design typicality plays a major role in consumers’ reactions towards a product. Hence, assessing a product design’s typicality is vital to predicting consumers’ responses to a design. However, directly asking people for their subjective typicality experience may yield a biased measure as the rating arguably contains the overall aesthetic impression of the product. Against this background, we introduce four unbiased objective measures of design typicality (two based on feature points and two based on grids) and demonstrate their capability of capturing the subjective typicality experience. We validate the proposed measures in the context of automobile designs with ratings of aesthetic liking, processing fluency, and cumulative sales data by analysing 77 car models from four segments ranging from subcompact cars to SUVs. Our findings endorse the general notion that objective measures should be included in product design research; and the proposed objective approaches provide convenient means to easily assess design typicality.
Mit dem Konzept der Grundordnung verbindet sich eine vieldeutige Semantik, die das Zusammenspiel von Grund (als Boden/Territorium) mit dem Grund der Begründung betrifft, das für die Konstitution wie auch Geltungsbereich von Verfassungen eine wichtige Rolle spielt. Die kulturwissenschaftliche Perspektive der Frage nach Grundordnungen richtet sich auf jene Voraussetzungen, die im Zuge der juristischen Verengung des Begriffs ausgeschlossen worden sind. Damit gehen die Untersuchungen dieses Bandes hinter bzw. vor die juristische Semantik des Verfassungsbegriffs zurück. Untersucht werden die vielfältigen Übergänge zwischen Kultur, Religion und Gesetz und damit diejenigen Praktiken und Konzepte, mit denen das Selbstverständnis eines Volkes in konkrete politisch-juristische Grundsätze oder Grundrechte transformiert wird. "Mit der Frage nach der Grundordnung gehen die Untersuchungen dieses Bandes hinter bzw. vor die juristische Semantik des Verfassungsbegriffs zurück. Denn dieser ist, wie andere moderne Fachtermini auch, das Ergebnis einer Verengung. Die 'Verfassung', zunächst ein 'Erfahrungsbegriff', "der den politischen Zustand eines Staates umfassend wiedergibt", habe sich zum Begriff für den "rechtlich geprägten Zustand eines Staates" verengt und falle "nach dem Übergang zum modernen Konstitutionalismus mit Gesetz in eins", währenddessen der Begriff des Gesetzes nun "die Einrichtung und Ausrichtung der staatlichen Herrschaft regelt" und "damit selbst vom deskriptiven zum präskriptiven Begriff" wird, so Dieter Grimm, der die genannte Verengung damit erklärt, dass der Begriff der 'Verfassung' seine "nichtjuristischen Bestandteile zunehmend" abgestoßen habe. Diese nichtjuristischen Bestandteile aber sind Grundlage und Voraussetzung des Grundgesetzes, das sich eine Gemeinschaft gibt, um sich als politisch-rechtliches Gebilde zu konstituieren. Sie betreffen das Selbstverständnis eines politischen Gemeinwesens, ob Land, Staat oder Föderation, das tiefer und weiter zurück reicht als das Gesetz."
Die NADPH-Oxidasen stellen eine wichtige Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (Reactive oxygen species; ROS) im Organismus dar. Hierbei dienen die NADPH-Oxidasen nicht nur der Pathogenabwehr, sondern haben einen Einfluss auf eine Vielzahl an oxidativen, physiologischen Prozessen. Unter den NADPH-Oxidasen ist NOX4 einzigartig, da es hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert ist, konstitutiv aktiv ist und Wasserstoffperoxid (H2O2) produziert. Wir vermuten, dass diese besonderen Eigenschaften eine Konsequenz aus der Interaktion mit bislang unentdeckten NOX4-interagiereden Proteinen ist.
Zweidimensionale blau-native Polyacrylamid-Gelelektrophorese (BN-PAGE) kombiniert mit SDS-PAGE zeigte NOX4 in makromolekularen Komplexen. Interagierende Proteine wurden durch eine quantitative SILAC (stable isotope labeling of amino acids in cell culture)-Co-immunopräzipitation (Co-IP) in NOX4-überexprimierenden HEK293-Zellen gescreent. Hierdurch konnten verschiedene interagierende Proteine identifiziert werden, wobei Calnexin die robusteste Interaktion aufwies. Calnexin konnte zudem in NOX4-haltigen Komplexen durch Complexome Profiling der BN-PAGE oder gleichzeitiger Antikörperfärbung nachgewiesen werden. Die Calnexin-NOX4-Interaktion konnte mittels reverser Co-IP und Proximity ligation assay bestätigt werden, während NOX1, NOX2 und NOX5 nicht mit Calnexin interagierten. Calnexin-Defizienz, untersucht in embryonalen Mausfibroblasten oder durch shRNA gegen Calnexin, reduzierte die NOX4-Proteinexpression und ROS-Bildung, wobei die mRNA-Expression unverändert blieb. Des Weiteren wurde untersucht, ob der bekannte Interaktionspartner von NADPH-Oxidasen, p22phox, wirklich essentiell für die Expression oder Aktivität von NOX4 ist, da es nur in manchen der NOX4-Co-IPs nachgewiesen wurde. Um den Einfluss von p22phox für NOX4 aufzuklären wurde ein CRISPR/Cas9 Knockdown in NOX4-überexprimierenden HEK293 Zellen etabliert. p22phox zeigte keinen Einfluss auf die NOX4-Expression, jedoch war die NOX4-abhängige ROS-Produktion in p22phox-Knockout Zellen verschwunden.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass endogenes NOX4 makromolekulare Komplexe mit Calnexin ausbildet, welches für die korrekte Reifung, Prozessierung und Funktion von NOX4 im ER nötig ist. Darüber hinaus ist p22phox nicht für die Reifung von NOX4, aber für dessen Aktivität nötig. Diese Ergebnisse zeigen eine vielfältige Regulation von NOX4 auf Proteinebene.
In the body-centered cubic structure and in closest sphere-packings the atoms are arranged to give structures with equal densities. A measure of the packing density of atoms is derived. Several crystal structures of elements, including the bcc structure and the closest sphere packings, represent a state of maximum density in which the atomic volume is characteristic of each element. From any crystal structure of an element its atomic volume in this state can be calculated to a good approximation.
Several oxoplatinates (IV) and -rhenates (VII) with isolated PtO6 or ReO6 octahedra respectively surrounded by lithium, sodium, magnesium, calcium, strontium and barium atoms were prepared. From infrared spectra (KBr pellet technique) force constants were calculated. The values varied. depending on an inductive field effect caused by the alcaline and alcaline earth atoms, which increased in the following order: Ba<Sr<Ca ≈ ≪ Mg. By means of bond order it can be predicted that for central atoms with d0 or d10 configuration and with an oxidation state lower than six only such hexaoxometallates will be formed in which the alcaline or alcaline earth atoms intensity the force constant by a strong inductive effect. PtO6 requires an additional force which lowers the symmetry of PtO6 and stabilizes the hexaoxoplatinates (IV).
It is shown that in the case of metals connected by a first order conductor the decomposition of formic acid is less at the element of lower work function while it is more at the element of higher work function. The metals used were Ni, Cd, Zn. The results correspond to the investigations of other authors 1 who showed that the activation energy on alloys depends on how far the concentration of electrons is from full saturation of the lattice type. This effect is explicable in terms of the development of a contact potential, the conditions in the case of metals being similar to those in the case of alloys
Mitochondrien aus Rattenleber (RL) und Rinderherzmuskel (BH) erzeugen bei Behandlung mit O2 eine schwache Chemilumineszenz in dem Spektralbereich zwischen 400 und 650 mµ, deren Intensität bei RL-Mitochondrien durch vorheriges Einfrieren und Auftauen wie durch Ultraschallbehandlung größer wird. Bei beiden Arten verursacht Zusatz von Acridinorange eine wesentliche Verstärkung der Lumineszenz, gleichzeitig wird die O2-Aufnahme gehemmt. RL-Mitochondrien erzeugen unter diesen Bedingungen eine kurzzeitige, BH-Mitochondrien eine langsam ansteigende langandauernde Strahlung; das gleiche Verhalten zeigen aus BH-Mitochondrien gewonnene „electrontransfer-particles“ (ETP). Der zeitliche Ablauf und die Beeinflußbarkeit durch Effektoren der Atmungskette ist andersartig als bei der von VLADIMIROV gefundenen Chemilumineszenz von RL-Mitochondrien. Als Träger der Lumineszenz wird angeregter O2 diskutiert.
Untersuchungen an uv-bestrahlten Schwimmhäuten von Fröschen und Rückenhäuten von Mäusen ergaben, daß mit Hilfe der Nadi - Reaktion (GRÄFF) Oxydationspotentiale an der Bestrahlungsstelle nachgewiesen werden können. Kurzwelliges UV unter λ = 300 mμ hat hierbei die beste Wirkung. Die Stellen stärkster Oxydationskraft liegen bei Schwimmhäuten an den Melanophoren des Corium, bei Mäuserücken-Häuten verteilt im Corium. Bei den Froschhäuten kann zusätzlich bei unphysiologischem pH 4,2 Oxydationswirkung in der Epidermis nachgewiesen werden. Strukturelle Veränderungen an der Schwimmhaut werden polarisationsoptisch deutlich.
Triphenylphosphane 1, its oxide 2 and sulfide 3 undergo one-electron reduction at a mercury cathode in DMF to yield the corresponding radical anions. ESE analysis of the paramagnetic species is facilitated by deuteration and suggests a pyramidal geometry of the radicals. Reduction with potassium metal in DME at low temperature yields also radical anions for 2 and 3. The phosphane 1, however, reacts under phenyl cleavage and potassiumphenyl-assisted ring closure to the dianion of 5H-dibenzophosphole 4. This radical 4· ⊖⊖ is also obtainod by alkali metal reduction of P-phenyldibenzophosphole o, and its spin distribution is compared to iso-.-π-electronic radicals containing CH, N, O, S, or Se links instead of the phosphorus atom.
A thermodynamic interpretation of the liquidus curves of some methyltrichloro-respectively dimethyldichlorosilane/lutidine-systems is given. Based on certain approximations it was possible to fit thermodynamic functions to the experimental results to obtain the excess datas of binary systems. A comparison between the models of Redlich-Kister, Wilson and the NRTL-formalism for the free excess enthalpy of binary mixtures is given.
A phase equilibrium study of the systems dimethyldichlorosilane with 2.4-lutidine and 2.6-lutidine is presented with evidence for the existence of the incongruently melting compounds 2.6-lutidine · Me2SiCl2, (2.6-lutidine)2 · Me2SiCl2 and the congruently melting compound 2.4-lutidine · Me2SiCl2.
The phase diagrams of the systems of trimethylbromosilane and the isomeric lutidines are shown. The existence of the congruently melting addition compounds (CH3)3SiBr ∙ (3,4-lutidine), (CH3)3SiBr (3,5-lutidine) and the incongruently melting addition compounds (CH3)3SiBr • (2,3-lutidine)2, (CH3)3SiBr • (2,3-lutidine), (CH3)3SiBr (2,4-lutidine), ((CH3)3SiBr)2 • (2,4-lutidine), (CH3)3SiBr • (2,5-lutidine)2, (CH3)3SiBr • (2,5-lutidine), (CH3)3SiBr (2,6-lutidine)2 could be proved.
Es wird versucht, Beweise für die indirekte Strahlenwirkung zu erbringen und die einzelnen Reaktionsschritte, die bei Röntgenstrahlen-Wirkung auf wäßrige Lysinlösungen ablaufen, zu erkennen. Zur Untersuchung der durch HO2 oder OH-Radikale ausgelösten Wirkungen wurden 2 Versuchsreihen durchgeführt:
1. Bestrahlung bei Anwesenheit von Sauerstoff,
2. Bestrahlung bei Sauerstoffmangel.
Außerdem wurde der Einfluß der Dosis, Dosisleistung, Temperatur und verschiedener Substrat-Konzentrationen untersucht.
Schließlich wurde versucht, die experimentell gewonnenen Ergebnisse mit Hilfe von Radikalwirkungen, die sich auf
a) Decarboxylierungen,
b) Desaminierungen,
c) und Veränderungen des Kohlenstoff-Gerüstes erstrecken, zu deuten.
Rezension zu: Mathias Rohe (Hrsg.), Mouhanad Khorchide (Hrsg.), Havva Engin (Hrsg.), Hansjörg Schmid (Hrsg.), Ömer Özsoy (Hrsg.), Eugen-Biser-Stiftung (Hrsg.): Handbuch Christentum und Islam in Deutschland. Grundlagen, Erfahrungen und Perspektiven des Zusammenlebens, Freiburg 2015, Verlag Herder, ISBN: 978-3-451-31188-8, zwei Bände, 1297 Seiten, 48 Euro.
Seit seinen Anfängen ist das Christentum alles andere als einheitlich oder homogen. Mit dem Aufstieg zur Staatsreligion im Römischen Reich und dem Wunsch des Kaisertums, seine Herrschaft zu legitimieren, wuchs der Druck zur Vereinheitlichung. Diese Bemühungen ziehen sich wie ein roter Faden durch die mittelalterliche Geschichte. Doch die Alltags-, Gesellschafts- und Kulturgeschichte verweist in der mittelalterlichen Gesellschaft auf eine große Vielfalt der Ausprägungen des Christentums.
Wirtszellreaktivierung chemisch induzierter Letalschäden im DNS-haltigen Serratia-Phagen Kappa
(1965)
After treating free phage Kappa with nitrous acid, triethylenemelamine, ethylmethanesulfonate, or hydroxylamin and using these phages for infecting Serratia H Y wildtype cells, at least 20% of the lethal damage in the phage-DNA can be reactivated by the host ( = host cell reactivation). It is known that all lethal agents tested so far attack the primary structure of the D N A in different ways. Therefore, we assume that the target for the host cell reactivation consists of some damage in the secondary structure of the DNA, because there is probably some coincidence in the action of all agents. The hypothesis that in the DNA changes of thymine are a prerequisite for host cell reactivation has been disproved by the experiments with nitrous acid and ethylmethanesulfonate because both substances do not act on thymine.
Die Geschichte der frühen Christenverfolgung wird in Hollywoodstreifen wesentlich dramatischer dargestellt, als sie in der jüngeren Forschung beurteilt wird. Auch andere Kulte wurden unterdrückt, denn es bestand kein Recht auf Religionsfreiheit. Die Gründe für solche Maßnahmen lagen nicht in Glaubensvorstellungen, sondern in Handlungen, die als gefährlich für das Gemeinwesen galten. So fürchtete man, dass die Weigerung der Christen, Opfer darzubringen, den Zorn der Götter heraufbeschwören könne oder ein Zeichen mangelnder Loyalität sei. Vor diesem Hintergrund forderten Christen Religionsfreiheit von den Heiden, doch wurde diese auch im später christlichen spätantiken Reich nicht praktiziert.
In ihrem Gespräch beschäftigen sich Prof. Dr. Bekim Agai, geschäftsführender Direktor des Instituts für Studien der Kultur und Religion des Islam, und Ulrike Jaspers, Redakteurin von "Forschung Frankfurt", mit dem Wahrheitsanspruch der Religionen, der Debattenkultur in Deutschland, der jungen islamischen Theologie, den fundamentalistischen Strömungen und anderem mehr.
Als Reaktion auf die von islamischen Extremisten begangenen Terroranschläge sowie auf das Wüten des IS in Syrien und im Irak werden diese Forderungen immer lauter: Muslime müssen selbstkritisch nach dem Zusammenhang von islamischer Religion und Gewalt fragen. Bloße Distanzierungen seien nicht ausreichend, so die Kritik von außen, aber zunehmend auch innerhalb der muslimischen Gemeinschaften. Wie setzt sich die islamische Theologie, wie sie u. a. in Frankfurt betrieben wird, damit auseinander?
In the pyrolysis of 1,2,3-benzoselenodiazole using a short-distance furnace, a short-lived intermediate is detected photoelectron spectroscopically. Mass spectra recorded under similar conditions suggest an isomer C6H4Se rearranging to the more stable final product 6-fulveneselone. The ionization pattern obtained by computerized spectra stripping is assigned to benzselenirene by molecular radical cation state comparison based on MNDO calculations.