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Trauma ist in Deutschland und weltweit eine der häufigsten Todesursache bei Personen unter 55 Jahren. Eine traumatische Verletzung von Gewebe führt zur Freisetzung von sogenannten damage-associated molecular patterns (DAMPs), die eine Entzündungskaskade auslösen, welche die Organfunktion negativ beeinträchtigt. Dies führt bei anhaltender Entzündung zunächst zu Organdysfunktion, was im weiteren Verlauf zu Organversagen führt und im Spätstadium im multiplen Organversagen (MOF) enden kann. In den meisten Fällen ist die inflammatorische Antwort des Immunsystems auf das Trauma adäquat und entspricht einem gut koordinierten Netzwerk von Immunzellen, Zytokinen und Chemokinen, welches zur Wiederherstellung des geschädigten Gewebes führt. Wenn dieses Netzwerk jedoch nicht im Gleichgewicht ist, kann die Entzündungsreaktion durch eine sogenannte feed-forward-loop von Inflammation und Gewebeschäden verstärkt werden. Wenn dieser Prozess systemisch wird, spricht man vom systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Auf der anderen Seite gibt es ein Gegenstück zu SIRS, nämlich das sogenannte compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS). Auch ein Überschießen von CARS kann den Verlauf der posttraumatischen Inflammation negativ beeinträchtigen. Sowohl eine Verschiebung in Richtung von SIRS als auch in Richtung von CARS kann zu Organfunktionsstörungen, nosokomialen Infektionen und letztendlich zum Tod führen. Daher ist eine ausgeglichene, frühe posttraumatische Immunantwort für ein gutes Outcome von entscheidender Bedeutung.
Monozyten nehmen eine kritische Stellung sowohl in der primären Immunantwort nach Trauma als auch nach Infektion ein. Durch die Oberflächenexpression von diversen sogenannten pattern-recocnition receptors (PRRs), insbesondere Toll-Like-Rezeptoren (TLRs), können Monozyten Pathogene und sogenannte pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) erkennen und neutralisieren. Darüber hinaus können Monozyten PAMPs über major histocompatibility complex class II -Moleküle (MHC-II) dem adaptiven Immunsystem präsentieren und somit als zelluläre Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem fungieren. TLR2, eine Untergruppe der TLRs, ist einer der Hauptrezeptoren für PAMPs von grampositiven Bakterien wie S. aureus, dem Hauptkeim für posttraumatische Wundinfektionen und nosokomiale Infektionen.
Es gibt immer noch keinen Konsens über den Einfluss von Trauma auf die Funktion von Monozyten und deren Expressionsprofil von PRRs und MHC-II-Molekülen nach einem Trauma. Verschiedene Studien berichten von einer beeinträchtigten TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma, während sich in anderen Studien eine konstante oder sogar erhöhte TLR2-Expression bei Monozyten nach Trauma gezeigt hat. Die Daten sind auch in Bezug auf die posttraumatische Phagozytoseleistung von Monozyten unbeständig. Während in einigen Studien im frühen posttraumatischen Verlauf im Vergleich zu gesunden Probanden von einer erhöhten Anzahl zirkulierender Monozyten mit erhaltener Phagozytoseleistung berichtet wird, zeigten andere Studien eine verminderte Phagozytoseleistung von Monozyten nach Trauma. Darüber hinaus gibt es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Fähigkeit von Monozyten, proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1β oder Tumor necrosis factor (TNF)-α freizusetzen.
Zusammengefasst ist die derzeitige Studienlage widersprüchlich. Zusätzlich wurde es in bisherigen Studien verpasst, die Kombination verschiedener Aspekte wie die Funktionalität der Monozyten in Bezug auf Phänotypisierung oder funktioneller Assays und deren Beobachtung über einen längeren Zeitraum miteinzubeziehen.
Die unterschiedlichen Ergebnisse der bisherigen Studien könnte durch die Natur des Polytraumas bedingt sein, beispielsweise durch verschiedene Verletzungsmuster und Verletzungsschwere, die unterschiedliche Erstversorgung am Unfallort, die Zeit bis zur Ankunft in der Notaufnahme oder die unterschiedliche primäre und definitive Versorgung der Verletzungen. All das kann zu einer unterschiedlichen Antwort des Immunsystems und somit zu unterschiedlichen Outcomes führen.
Daher war es Ziel unserer Studie, die oben genannten Variablen zu eliminieren, und eine kontrollierte Polytraumastudie am Schweinemodell durchzuführen, um die Funktionalität von Schweinemonozyten über einen Zeitraum von 72 Stunden nach Trauma zu untersuchen.
Zusätzlich und im Gegensatz zu früheren Studien haben wir die Phänotypisierung von Monozyten (TLR2 und MHC-II [SLA-DR]) mit einem funktionellen Phagozytose-Assay kombiniert und deren direkte Assoziation in einem unabhängigen Assay analysiert.
Peripheres Blut wurde vor (-1h) und direkt nach der Induktion des Polytraumas (PT) (0h) entnommen, sowie 3,5h, 5,5h, 24h und 72h später. Die Expression von H(S)LA-DR und TLR2 auf Schweine-Monozyten wurde untersucht. Außerdem wurde die Phagozytierungsaktivität von Schweinemonozyten gemessen.
Darüber hinaus wurden aus mechanistischen Gründen Blutproben von 10 gesunden Schweinen zunächst einem TLR2-neutralisierenden Antikörper und anschließend S. aureus-Partikeln ausgesetzt, bevor die Phagozytoseleistung der Monozyten untersucht wurde.
Die Anzahl der CD14 + -Monozyten aller zirkulierenden Leukozyten blieb während des Beobachtungszeitraums konstant, während der Prozentsatz der CD14 + H(S)LA-DR + -Monozyten direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant abnahm. Der Prozentsatz von TLR2 + exprimierenden Zellen aus allen Monozyten verringerte sich direkt, 3,5h und 5,5h nach dem Trauma signifikant. Der Prozentsatz der phagozytierenden Monozyten nahm direkt nach Trauma ab und blieb in den ersten 3,5 Stunden nach dem Trauma niedriger, stieg jedoch nach 24 Stunden an. Die Antagonisierung von TLR2 verringerte signifikant die Phagozytoseleistung der Monozyten.
Sowohl der verringerte Prozentsatz der aktivierten als auch der TLR2-exprimierenden Monozyten blieb bestehen, solange die verringerte Phagozytoseleistung beobachtet wurde.
Darüber hinaus führte auch die Neutralisation von TLR2 zu einer verminderten Phagozytoseleistung. Daher nehmen wir an, dass eine verringerte TLR2-Expression für die verringerte Phagozytoseleistung verantwortlich ist.
Intelligenz ist einer der stärksten Einzelprädikatoren für berufliche Leistungen. Hochintelligente Personen, sogenannte Hochbegabte, müssten daher generell hohe berufliche Leistungen erbringen. Dies steht jedoch im Widerspruch zu Darstellungen von Schwierigkeiten Hochbegabter im Beruf. Sollten die negativen Stereotype zutreffen, wäre dies aus ressourcenorientierter Sicht problematisch, da Organisationen das der Hochbegabung zugrunde liegende Potenzial der Mitarbeiter*innen nicht hinreichend nutzen. Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag dazu, diese Diskrepanz aufzuklären, indem sie untersucht wie Hochbegabte ihre berufliche Situation (erfolgreich) gestalten. Nach einer Begriffsklärung und Darstellung des Zusammenhangs von Intelligenz und Beruf wird im ersten Beitrag der internationale Forschungsstand mithilfe eines Literature Reviews systematisiert. Aufbauend darauf werden im zweiten Beitrag mithilfe einer Fragebogenerhebung die überwiegend internationalen Beiträge durch eine deutsche Stichprobe und die bisher wenig betrachtete Gruppe von Hochbegabten gemäß Kompetenzdefinition ergänzt. Schließlich fokussiert der dritte Beitrag den Widerspruch, dass Hochbegabte generell erfolgreich und zufrieden im Beruf sind, jedoch individuell von Schwierigkeiten berichten. Dazu werden teilstrukturierte Interviews durchgeführt, um ein tieferes Verständnis für den Einfluss der Hochbegabung auf den Beruf sowie etwaige bestehende Unterschiede zu nicht-hochbegabten Personen zu gewinnen. Zudem werden Strategien erfasst, die Hochbegabte nutzen, um Unterschiede und eventuell daraus resultierende Schwierigkeiten zu bewältigen. Abschließend werden Implikationen für die Berufspraxis und Forschung diskutiert.
Einleitung: Das Pseudoaneurysma (PSA) stellt eine der häufigsten Komplikationen nach arteriellen Punktionen dar. Dabei unterscheiden sich die Komplikationsraten kathetergestützter Verfahren bei diagnostischen Eingriffen deutlich von jenen bei therapeutischen Eingriffen. Zur Behandlung des Pseudoaneurysmas steht eine große Bandbreite an Therapieoptionen zur Verfügung, unter anderem die ultraschallgestützte Thrombininjektion (TI) sowie die Therapie mittels konventionellem Druckverband (DV). Jedoch werden venöse Thrombosen nach der Behandlung des Pseudoaneurysmas beschrieben. Der Einfluss von Antikoagulantien (AK) und Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) sowohl auf die Erfolgsraten der Pseudoaneurysmatherapie als auch die anschließende Entstehung venöser Thrombosen wurde bisher noch nicht analysiert.
Fragestellung: Die Effektivität des Druckverbands und der Thrombininjektion bei Patienten mit Pseudoaneurysma und damit assoziierten venösen Thrombosen wurde geprüft. Außerdem wurden die Auswirkungen von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern auf die Erfolgsraten der Pseudoaneurysmatherapie und die damit assoziierten venösen Thrombosen untersucht.
Methoden: Es wurden von Januar 2010 bis Dezember 2018 insgesamt 468 Patienten mit Pseudoaneurysma untersucht, wovon 238 Patienten in die retrospektive Studie eingeschlossen wurden. Die Behandlung des Pseudoaneurysmas erfolgte mittels Thrombininjektion oder Druckverband. Nach Ablauf von 24 Stunden wurde der Therapieerfolg sonographisch kontrolliert, wobei auch auf das Neuauftreten venöser Beinvenenthrombosen geachtet wurde. Bei allen Patienten wurde die Medikation mit Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern zum Zeitpunkt der Pseudoaneurysmatherapie erhoben.
Ergebnisse: Die Thrombininjektion war dem Druckverband sowohl hinsichtlich des größeren Therapieerfolgs (TI 86% vs. DV 52%, p<0,001) als auch der geringeren Thromboseinzidenz (TI 7,7% vs. DV 21,3%, p=0,039) signifikant überlegen.
Insgesamt erlitten 40 der 238 Patienten eine neu aufgetretene venöse Thrombose der unteren Extremität. Auch bei Betrachtung des Einflusses von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern erwies sich die 5 Thrombininjektion als dem Druckverband signifikant überlegen. Jedoch wurde bei der Thrombininjektion eine um 18% niedrigere Erfolgsrate unter Antikoagulation festgestellt (TIoAK 97% vs. TImAK 79%, p=0,22), wohingegen bei Druckverbandanlage unter Antikoagulation die Erfolgsrate nur um 6% geringer war (DVoAK 57% vs. DVmAK 51%, p=0,38). In Bezug auf die Thromboseraten nach Thrombininjektion bzw. Druckverband unter Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmern konnten keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden.
Fazit: Es konnte nachgewiesen werden, dass die Thrombininjektion eine sichere Methode zur Behandlung des Pseudoaneurysmas darstellt und nach Ansicht der Autoren, bei vorhandener Expertise, primär angewandt werden sollte.
Denn die Thrombininjektion ist dem Druckverband in Bezug auf Erfolgs- und Thromboseraten signifikant überlegen. Antikoagulantien beeinträchtigen den Erfolg der Thrombininjektion stärker als den des Druckverbands, weshalb bei Notwendigkeit einer Pseudoaneurysmatherapie die Pausierung der Antikoagulantien im Rahmen einer patientenspezifischen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden sollte.
Das Prostatakarzinom ist in Europa die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Im metastasierten, kastrationsresistenten Zustand gibt es wenige Therapieoptionen. Als neuere Therapiemöglichkeit hat sich in den letzten Jahren die Radioligandentherapie (RLT) mit 177Lu-PSMA-617 hervorgetan. Die Myelosuppression ist allerdings ein potentiell dosis-limitierender Faktor bei der Radioligandentherapie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Auftreten, den Schweregrad und die Reversibilität von hämatotoxischen Nebenwirkungen in einer großen Patientenkohorte zu unter-suchen, die sich einer RLT mit 177Lu-PSMA-617 bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) unterzogen. Nach deskriptiver Analyse des behandelten Patientenkollektivs erfolgte die Identifikation von prädisponierenden Faktoren für das Eintreten von hämatologischen Nebenwirkungen. Dabei wurden insbesondere der Beitrag von Vortherapien, Behandlungsaktivität, Ausmaß der Knochentumorlast sowie eine prätherapeutisch bestehende Zytopenie berücksichtigt.
Die RLT wurde bei 140 Patienten durchgeführt, die insgesamt 497 Zyklen erhielten. Eine mittlere Aktivität von 6.9±1.3 GBq 177Lu-PSMA-617 pro Zyklus wurde in einem Median von 3 Behandlungszyklen verabreicht. Die mittlere kumulative Aktivität betrug 24.6±15.9 GBq. Hämatologische Parameter wurden bei Studienbeginn, vor jeder Behandlung, 2 bis 4 Wochen danach und während der gesamten Nachbeobachtung gemessen. Die Toxizität wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 eingestuft.
Dabei zeigten sich signifikante (Grad ≥3) hämatologische unerwünschte Ereignisse bei 13 Patienten (9.3%). Davon 10 mit Anämie (7.1%), 5 mit Leukopenie (3.6%) und 6 mit Thrombozytopenie (4.3%). Die Hämatotoxizität war bis zu einem medianen Follow-up von 8 Monaten bei allen bis auf zwei Patienten, die innerhalb von weniger als 3 Monaten nach der RLT an einer Krankheitsprogression starben, reversibel auf Grad ≤2. Die Myelosuppression war signifikant häufiger bei Patienten mit vorbestehender Zytopenie Grad ≥2 oder hoher Knochentumorlast (disseminiert oder diffus). Eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie war ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz signifikanter Hämatotoxizität assoziiert, während die Behandlung mit 223Ra-Dichlorid, die kumulative RLT-Behandlungsaktivität und die Aktivität pro Zyklus nicht signifikant korreliert waren.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen somit, dass hämatologische Nebenwirkungen nach RLT eine akzeptable Gesamtinzidenz besitzen und häufig reversibel sind. Eine hohe Knochentumorlast, eine vorangegangene taxan-basierte Chemotherapie und eine Zyto-penie vor der Behandlung vom Grad ≥2 können als Risikofaktoren für die Entwicklung einer klinisch relevanten Myelosuppression angesehen werden, während die kumulative RLT-Aktivität und eine vorangegangene 223Ra-Dichlorid-Behandlung keinen signifikanten Beitrag zur Inzidenzrate zeigen. Die Fragestellung ist von unmittelbarer Relevanz, da die Erkenntnisse entscheidend für die individuelle Risikoeinschätzung von Patienten mit mCRPC bezüglich der 177Lu-PSMA-617 beitragen.
In der Dissertation werden mit Hilfe der Grounded Theory Methodologie Möglichkeiten und Bedingungen von Museumsangeboten für Menschen mit Demenz erforscht.Die Arbeit versteht sich als erziehungswissenschaftlich-gerontologisch und nimmt dabei die Perspektive einer kritischen Kunst- und Kulturvermittlung ein.
Zentrales Forschungsanliegen der vorliegenden Abhandlung ist die Erörterung der Probleme, welche sich für die Corporate Governance einer Aktiengesellschaft ergeben, wenn abweichend vom gesetzlichen Optimalbild eine Divergenz zwischen dem Stimmrecht des Aktionärs und dessen wirtschaftlicher Betroffenheit vorliegt. Der von seinen Entscheidungen nicht proportional betroffene Aktionär soll als Corporate Governance Akteur in den Blick genommen werden.
Wieso aber lohnt sich eine erneute Befassung mit einem Problem, welches Easterbrook und Fischel bereits 1983 als ein solches identifiziert haben? Zum einen ist die internationale und deutsche Corporate Governance Debatte erheblich vorangeschritten. Steckte diese zum Zeitpunkt des Aufsatzes „Voting in Corporate Law“ noch in den Kinderschuhen, hat sie sich heute zu einem eigenen Forschungsfeld entwickelt, welches Juristen und Ökonomen in aller Welt beschäftigt. Der nicht proportional betroffene Aktionär wird in das durch diese Forschungsströmung entwickelte moderne Corporate Governance System eingeordnet. Zum anderen sind vor allem durch die Entwicklung vielfältiger Finanzderivate im Rahmen der sogenannten „derivatives revolution“ die Möglichkeiten durch schuldrechtliche Vereinbarungen eine entsprechende Disproportionalität zu erzeugen erheblich gestiegen. Während Easterbrook und Fischel noch feststellten „[…] it is not possible to seperate the voting right from the equity interest“, gestatten moderne Finanzprodukte es Aktionären, ihre wirtschaftliche Betroffenheit und zugleich deren Verhältnis zu ihrer Stimmrechtsmacht fast beliebig auszugestalten.
Die Zusammenschau aus einer erheblich diffizileren Corporate Governance Debatte in Verbindung mit einer neuen Vielzahl an Möglichkeiten eine Disproportionalität zwischen Stimmrecht und wirtschaftlicher Betroffenheit zu erzeugen, gibt der Thematik die notwendige Aktualität, die eine vertiefte Befassung anzeigt.
In Abgrenzung zu den bislang in diesem Themenkreis erschienenen Arbeiten, welche sich vor allem isoliert mit den Folgen für das Stimmrecht bzw. den einzelnen Anteilseigner befassen, thematisiert die vorliegende Abhandlung vor allem die Auswirkungen, welche die Trennung von Stimmrecht und wirtschaftlicher Betroffenheit für die Corporate Governance Struktur der Aktiengesellschaft nach sich ziehen kann. Auf diese Weise wird die Problematik der Ausübung disproportionaler Stimmrechte in die Erkenntnisse der Corporate Governance Theorie eingeordnet und insbesondere auch die ökonomischen Folgen selbiger herausgearbeitet. Die so gewonnenen Ergebnisse verdeutlichen den gesetzgeberischen Handlungsbedarf.
In dieser retrospektiven Studie wurden 47 Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen Analkarzinom und im Anschluss aufgetretenen Rezidiv nach Beendigung der Radiochemotherapie und hinsichtlich der Risikofaktoren für das tumorfreie, sowie das Gesamtüberleben ausgewertet.
Auffällig in dieser Patientenkohorte war der hohe Anteil an männlichen Patienten (68,1 %), an HIV-positiven (36,2 %) sowie an Patienten mit nachgewiesenem Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (72,3 %).
Als signifikante Risikofaktoren für das tumorfreie Überleben wurden ein Primärtumor ab ≥ T3-Kategorie (Hazard-Ratio 1,87), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % vor Beginn der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 3,25), sowie das initiale fehlende therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 5,9) festgestellt. Auffällig war, dass kein signifikanter Einfluss bzgl. des biologischen Geschlechts, des Gradings, der N Kategorie oder des Alters ermittelt werden konnte.
In Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten ergaben sich folgende signifikante Risikofaktoren: eine T-Kategorie ≥ T3 (Hazard-Ratio 4,091), ein hohes UICC-Stadium (Hazard Ratio 2,89 für Stadium IIIC), das fehlende initiale therapeutische Ansprechen der Radiochemotherapie (Hazard-Ratio 9,59), ein Karnofsky-Performance-Status ≤ 80 % (Hazard-Ratio 12,23). Ein protektiver Faktor stellte ein längeres tumorfreies Überleben (Hazard-Ratio 0,935) dar.
Die Auswertung des gesamten und des tumorfreien Überlebens hinsichtlich des Befallsmusters der Rezidive ergab, dass mit zusätzlich zum lokalen Rezidiv nachgewiesenem lokoregionären Rezidiv und Fernmetastasen sich sowohl das tumorfreie Überleben (Ein-Jahres-tumorfreies Überleben 52,9 ± 12,1 % vs. 15,0 ± 8,0 %) als auch das Gesamtüberleben (5-Jahres-Gesamtüberleben 75,0 ± 12,5 % vs. 0,0 %) signifikant verringerten.
Im Vergleich der Merkmale der Patienten mit und ohne nachgewiesenen Fernmetastasen ergab sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Anteil der Tumore ≥ T3 (75 %).
In der Untergruppe, die mittels abdominoperinealer Rektumexstirpation therapiert wurde, konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die rpT-Kategorie, R-Klassikfikation, Pn-, V- und L-Klassifikation festgestellt werden.
Das Glioblastom ist eine tödliche maligne Erkrankung des zentralen Nervensystems. Etablierte Therapiekonzepte resultieren in einer Fünfjahresüberlebensrate von fünf Prozent. Die derart infauste Prognose wird unter anderem bedingt durch die Heterogenität des Tumors. Insbesondere einer Population stammzellartiger Zellen wird die Verantwortung für Resistenz und Rekurrenz des Glioblastoms zugesprochen. Die genuine Plastizität des Glioblastoms mit entsprechender Fähigkeit zur Änderungen tumorweiter Expressionsprofile und Ausbildung einzigartiger funktioneller Fähigkeiten kann ohne gezielte Beeinträchtigung von stammzellartigen Zellen womöglich nicht ausreichend überwunden werden. Als Urheber kritischer Eigenschaften erscheint die erfolgreiche Elimination dieser Population innerhalb des Glioblastoms notwendig um nachhaltige Therapieerfolge zu erzielen. Mögliche Strategien der Elimination stammzellartiger Zellen setzen an Differenzierung und Ausbeutung stammzelltypischer Signalwege zur Modulation dieser Zellen an. Hierdurch sollen zentrale Fähigkeiten der Population stammzellartiger Zellen, wie Selbsterneuerung, Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und erneute Formation heterogener Tumore, überwunden werden.
Zentrale zelluläre Prozesse, welche zum Erhalt des stammzellartigen Zustandes dieser Zellen beitragen, sind unter anderem der Hedgehog- und Notch-Signalweg. Einer Beeinträchtigung dieser Signalwege wohnt womöglich die Fähigkeit der effektiven Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen inne. Neben diesen Signalwegen gibt es eine Reihe weiterer Prozesse, welchen eine Urheberschaft an der Resistenz der Zellen zugesprochen wird. Hierzu zählt beispielweise der Prozess der Autophagie. Die Autophagie ist ein hochkonservierter zellulärer Mechanismus zur Selbsterneuerung durch Selbstdegradation fehlerhafter zellulärer Komponenten. Gleichzeitig kann die Autophagie durch eine Überaktivität zu einem spezifischen, autophagischen Zelltod beitragen. Die Modulation dieses Dualismus kann in einer Vielzahl von Tumoren, so auch im Glioblastom, das Schicksal einer tumorfördernden Autophagie in eine antitumorale Autophagie ändern.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig eine Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Beeinflussung ihrer zellulären Prozesse mittels kombinierter Therapie durch Arsentrioxid oder GANT und (-)-Gossypol gezeigt. Arsentrioxid wirkt unspezifisch unter anderem als Inhibitor von Notch- und Hedgehog-Signalweg. Diese Inhibition wurde auch in den untersuchten Zellen nachgewiesen und führte zu einer Reduktion von stammzelltypischen Markerproteinen und Fähigkeiten der Tumorgenese in -vitro und ex -vivo, sowie zur Sensitivierung gegenüber strahleninduzierten Schäden. Gegenüber einer spezifischen Hedgehog-Inhibition durch eine GANT-vermittelte Bindung an Gli-Transkriptionsfaktoren zeigten sich deutliche Vorteile der dualen Inhibition durch Arsentrioxid hinsichtlich der genannten Eigenschaften. Die Kombination der Substanzen mit dem pan-Bcl-Inhibitor (-)-Gossypol führte zu einer synergistischen Steigerung der antitumoralen Effekte. (-)-Gossypol wird in Gliomzellen insbesondere mit der Modulation der autophagischen Maschinerie und Auslösung eines autophagischen Zelltodes in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse weisen parallele Signalweginteraktionen mit effektiver Modulation des DNA-Damage-Response-Systems durch die Reduktion des Proteins CHEK als kausalen Mechanismus des Synergismus der Substanzen aus.
Die beobachteten Änderungen der typischen Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Therapie mit Arsentrioxid und (-)-Gossypol implizieren lohnende Folgeuntersuchungen zur weiteren Evaluation dieser Effekte in -vivo, um zukünftig translationale Ableitungen zu erlauben. Die Heterogenität des Glioblastoms und seine genuine Plastizität lassen sich womöglich erfolgreich durch multiple Eingriffe in unterschiedliche zelluläre Prozesse, hierunter Notch- und Hedgehog-Signaling, modulieren. Hierdurch könnten zentrale Eigenschaften des Glioblastoms eventuell effektiv verändert und Resistenz sowie Rekurrenz überwunden werden.
Hintergrund: Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) gilt als Referenzstandard für die Beurteilung der linksventrikulären Funktion und des Volumens des linken Ventrikels (LV). Neuartige Echtzeittechniken versprechen eine schnelle Bildgebung bei freier Atmung mit ähnlicher Qualität. Ziel dieser Studie war es, die Genauigkeit der standardmäßigen Steady-State-Free-Precession (SSFP)-Cine-Bildgebung bei angehaltenem Atem mit der gleichen Sequenz unter Verwendung von drei Signalmittelungen, während freier Atmung sowie mit einer Compressed-Sensing (Cs)- Echtzeittechnik während der freien Atmung zur Beurteilung von LV-Volumen und Masse zu vergleichen.
Methoden: 24 Probanden wurden mit einer Standard-SSFP-Technik bei angehaltenem Atem (BH), mit derselben Technik bei freier Atmung unter Verwendung von drei durchschnittlichen Herzzyklen (SA-FB) sowie mit einem CS-Echtzeitprotokoll bei freier Atmung (CS-FB) untersucht. Verglichen wurden die Erfassungsdauer, die Genauigkeit sowie die Inter- und Intraobserver-Variabilität von LV-Funktion, Volumen und Masse.
Ergebnisse: Die Echtzeit-Bildgebung war erheblich schneller als die freie Atmung mit drei Signalmittelwerten (p<0.001). Die Korrelation zwischen dem Referenzstandard (BH) und den beiden anderen Techniken war ausgezeichnet mit einem r2 für SA-FB vs. BH zwischen 0.74 - 0.89 und einem r2 für CS-FB vs. BH zwischen 0.81 und 0.94. SA-FB ergab mittlere Fehler zwischen 5.9% und 15% für verschiedene LV-Parameter, während CS-FB zu mittleren Fehlern von 6.5%bis 13% führte. Die Inter- und Intraobserver-Variabilität war bei der Echtzeit-Bildgebung ausgezeichnet und bei der SSFP-Bildgebung (SA-FB und BH) gut.
Schlussfolgerung: Sowohl ein Standardprotokoll mit 3 Signalmittelungen, während der freien Atmung als auch die Compressed Sensing liefern genaue und reproduzierbare Messungen des LV, während die Echtzeit-Bildgebung wesentlich schneller ist.
Die vorliegende Dissertation hat die Evaluation der Instruktionssensitivität von Testitems unter Berücksichtigung individueller Lernvoraussetzungen von Schülerinnen und Schülern zum Thema. Die Instruktionssensitivität von Items bzw. Testaufgaben erfasst, ob diese in der Lage sind, Effekte von Unterricht auf die Leistungen der Schülerinnen und Schüler abzubilden. Der Begriff der individuellen Lernvoraussetzungen wird im Rahmen dieser Arbeit sehr breit gefasst und subsumiert unter anderem kognitive, metakognitive, motivationale und volitionale Merkmale (Brühwiler, 2014; Brühwiler et al., 2017). Ausgehend von den Lernvoraussetzungen, welche im Zusammenhang von Angebots-Nutzungs-Modellen (u.a. Brühwiler, 2014; Fend, 1981) konzeptionell aufgegriffen werden, wird in den daran anschließenden quantitativen Analysen ein besonderer Fokus auf die Qualität der Lernmotivation (Ryan & Deci, 2000) gelegt. Das empirische Ziel der Arbeit besteht in der exemplarischen Überprüfung, inwiefern Indikatoren der Instruktionssensitivität von Testitems durch die Qualität der Lernmotivation der Schülerinnen und Schüler beeinflusst werden.
Vor dem Hintergrund dieses Erkenntnisinteresses werden Parameterschätzungen aus längsschnittlichen Mehrebenen-Item-Response-Modellen mit unterschiedlichen Modellspezifikationen gegenübergestellt. Analysiert werden Daten von 832 Fünftklässlerinnen und Fünftklässlern aus dem Schweizer Kanton St. Gallen, die wiederholt an Schulleistungstests im Fach Mathematik teilgenommen haben. Unterscheiden sich die Parameterschätzungen zwischen den Spezifikationen, spricht dies dafür, dass die Qualität der Lernmotivation einen Einfluss auf die Schätzung der Instruktionssensitivität der Mathematikitems nimmt. Als Indikatoren der Instruktionssensitivität werden die differenzielle (Naumann et al., 2016) und die spezifische Sensitivität herangezogen. Angenommen wird, dass die Einbeziehung der Qualität der Lernmotivation als Kovariate die Schätzung dieser beiden Indikatoren beeinflusst.
Das Ergebnis der Analysen ist eindeutig: Keine der aufgestellten Hypothesen kann angenommen werden. Die Resultate sprechen dafür, dass die Parameterschätzungen zur Evaluation der Instruktionssensitivität von der Qualität der Lernmotivation nicht wesentlich beeinflusst werden. Diese Befundlage überrascht, da zahlreiche Studien darauf hindeuten, dass motivationale Merkmale von Schülerinnen und Schülern einen Einfluss auf deren schulische Leistungen nehmen (u.a. Kriegbaum et al., 2015; Taylor et al., 2014) und für die Schätzung der Indikatoren der Instruktionssensitivität auf Daten von Schulleistungstests zurückgegriffen wurde. Die Ergebnisse werden aus inhaltlicher und methodischer Perspektive diskutiert.
Auf Grund einer hohen Inzidenz und Mortalität, welche in den nächsten Jahren voraussichtlich eine deutliche Zunahme erfahren wird, stellt die Behandlung eines HCC an alle beteiligten Fächer der Medizin, sowie an den Patienten und die Patientin, eine enorme Herausforderung dar. In der klinischen Routine hat sich die TACE, nicht nur bei Patienten im intermediären Stadium der Erkrankung, etabliert, sodass im Laufe der Erkrankung nahezu jeder zweite Patient mindestens eine TACE-Behandlung bekommt.
Der mit Radiomics betitelte, im medizinischen Bereich relativ junge, Forschungszweig beschäftigt sich mit der Idee, dass in den Schnittbildern eine für das menschliche Auge nicht sichtbare Ebene von Informationen vorliegt, welche mit den richtigen Mitteln extrahiert, relevante Daten und Informationen zur Genetik, Phänotypie und Pathophysiologie des Tumors liefern kann.
Hier greift der Ansatz dieser Arbeit an. In dieser Arbeit wird die Hypothese postuliert, dass durch die Auswertung und Integration von Lipiodolablagerungen in der Zielläsion nach der ersten durchgeführten TACE eine zuverlässigere Prognose zum Therapieansprechen und Gesamtüberleben mit Hilfe von Radiomics möglich ist, als dies klinische Scores alleine erlauben.
Dazu wurde in dieser Arbeit ein Patientenstamm von 61 Patienten untersucht. Alle Patienten litten an einem histologisch gesicherten HCC. Bei allen Patienten wurden innerhalb eines Zeitintervalls von 6 Monaten drei TACE durchgeführt mit einer nachfolgenden Verlaufskontrolle mittels kontrastmittelgestützter MRT oder CT.
In einem dezidierten, mehrstufigen Verfahren wurden aus der nativen 24 Stunden postinterventionellen CT-Kontrolle die Lipiodol anreichernden HCC-Herde segmentiert. Aus diesem segmentierten 3-D Bilddatensatz wurde eine Vielzahl von bildgebenden Biomarkern, Features, extrahiert. Die Features wurden im weiteren Prozess selektiert, redundante und nicht reproduzierbare Features wurden für das weitere Vorgehen verworfen.
Aus den vorliegenden Daten der Patienten wurden Informationen selektiert, mit welchen insgesamt 5 klinische Scores berechnet wurden, diese Scores wurden im weiteren Verfahren ebenfalls als Features angesehen.
Mehrere Machine Learning-Algorithmen wurden mit der Zielvariable: Größenregredienz des Tumors nach TACE als Folge eines annehmbaren Therapieansprechens, angelernt.
Das beste Ergebnis lieferte ein ML-Algorithmus mit einem Random Forrest Klassifikator auf der Grundlage des kombinierten, aus Radiomics-Features und klinischem Score-Features bestehendem Featuresets.
Um die initial aufgestellte Hypothese zu überprüfen wurde die Zielvariable von Größenregredienz der TL auf OS verändert. Die Performance des ML-Algorithmus in Bezug auf die neu definierte Zielvariable OS wurde hierbei mit dem C-index bewertet. Im Test-Set liegt ein C-Index von 0,67 vor. Das kombinierte Modell aus klinischem Score und Radiomics zeigt hierbei eine Überlegenheit gegenüber dem klinischen Score allein (C-Index 0,58) und dem Radiomics score (C-Index 0,60). Dies bestätigt die aufgestellte Hypothese. Das kombinierte Modell hat die Fähigkeit, anhand der Lipiodolanreicherung in der 24 Stunden postinterventionell durchgeführten CT, zur Prädiktion eines Gesamtüberlebens von HCC-Patienten nach einer TACE.
Die Patienten mit der kürzesten und längsten Überlebenszeit innerhalb der Studienpopulation dienten als Grundlage für eine Kaplan-Meier-Schätzung und Berechnung eines Risiko-Scores (siehe Abbildung 37). Dabei zeigt sich eine signifikante Differenz zwischen den Risiko-Scores. Eine Kurve dieser Art könnte zukünftig theoretisch als Schätzung zur Überprüfung der Indikation einer TACE- Wiederholung für einzelne Patienten dienen. Für eine entsprechende Generalisierbarkeit sind weiterführende Studien zur Validierung nötig. Unsere Studie liefert hier erste vielversprechende Hinweise, wobei unsere Limitationen nicht zu vernachlässigen sind, wie im Detail diskutiert.
Zusammenfassend zeigt unsere Arbeit, dass ein von uns definierter kombinierter Score, bestehend aus bildgebenden Biomarkern (Radiomics) und einem klinischen Score (m- HAP-II-Score), eine Prognose zum Gesamtüberleben nach der ersten TACE- Behandlung liefern kann. Mit Hilfe dieses kombinierten Scores war es in unserer Studienkohorte möglich abzuschätzen, ob ein Patient von weiteren TACE-Prozeduren profitieren würde. Der Behandlungsalgorithmus könnte auf dieser Basis individuell angepasst werden.
Der kombinierte Score hätte somit nicht nur das Potenzial Nebenwirkungen zu verhindern und Kosten im System einzusparen, sondern ebenfalls den Patienten potentiell individuell effektiveren Therapiealternativen zuzuführen.
Die kongenitale Zytomegalievirus Infektion (cCMV-Infektion) ist die häufigste kongenitale Infektionskrankheit weltweit und ist der häufigste Grund für angeborene nicht-genetische Hörstörungen und eine häufige Ursache neurologische Entwicklungsstörungen. Die Inzidenz der cCMV-Infektion liegt in Deutschland zwischen 0,2 % – 0,5 %. Bei retroviral-exponierten Neugeborenen wird die Inzidenz mit 2,7 % – 11,4 % angegeben. Mit der erhöhten Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen ergibt sich für diese Kinder ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Langzeitfolgen. Die genaue Inzidenz der cCMV-Infektion variiert je nach untersuchter Population. Für Deutschland existiert eine retrospektive Studie, welche eine Inzidenz von 2,7 % für cCMV-Infektionen bei retroviral-exponierten Neugeborenen ermittelte. In der vorliegenden Studie wurde diese Inzidenz in einem prospektiven multizentrischem Studiendesign in Deutschland ermittelt.
Zur Ermittlung der Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen und Beurteilung der Umsetzbarkeit eines cCMV-Neugeborenen-Screenings wurde ein selektives cCMV-Neugeborenen-Screening für retroviral-exponierte Neugeborene mittels PCR-Untersuchung auf CMV aus einem Mundschleimhautabstrich innerhalb der ersten 21 Lebenstage an drei Studienstandorten innerhalb Deutschlands, Mannheim, München und Frankfurt am Main, durchgeführt. Bei positivem Ergebnis der PCR auf CMV-DNA erfolgte eine Bestätigungsdiagnostik mittels erweiterter Urin- und Blutuntersuchung auf CMV. Zur Diagnostik von cCMV-assoziierten Symptomen erfolgte eine Sonographie des Abdomens und des Schädels sowie eine ausführliche körperliche Untersuchung, eine augenärztliche Evaluation und erweiterte Testungen der Gehörfunktion. Nachuntersuchungen und Therapien wurden den betroffenen Familien außerhalb der Studie angeboten.
122 / 184 (66,3 %) HIV-exponierte Neugeborene von 111 Müttern wurden im Studienzeitraum zwischen dem 24.11.2017 und dem 31.03.2021 eingeschlossen. Eine cCMV-Infektion wurde bei einem Neugeborenen nachgewiesen, sodass die Inzidenz der cCMV-Infektion bei retroviral-exponierten Neugeborenen in dieser Studie 0,8 % beträgt. Eine HIV-Mutter-Kind-Transmission wurde nicht detektiert. Die Seroprävalenz für CMV bei den HIV-positiven Frauen lag in diesem Kollektiv bei 96,1 %.
Das Neugeborene mit nachgewiesener cCMV-Infektion zeigte eine zerebrale Beteiligung mit ependymalen Zysten und einer thalamostriatalen Vaskulopathie und erhielt außerhalb der Studie eine zeitgerechte antivirale Therapie mit Beginn in der Neonatalper-ode. Im Verlauf zeigten sich trotz der antiviralen Therapie Entwicklungsstörungen mit autistischen Verhaltensweisen. Die cCMV-Infektion wäre ohne ein routinemäßiges Screening mit großer Wahrscheinlichkeit nicht nachgewiesen worden.
Die frühzeitige Untersuchung der Probanden auf eine cCMV-Infektion hat sich in dieser Studie als vorteilhaft gezeigt, da bei Nachweis einer cCMV-Infektion zeitnah weiterführende Diagnostik und Therapien angeboten werden konnten. Auch die relativ große Anzahl an rekrutierten retroviral-exponierten Neugeborenen im prospektiven Studiendesign in Zusammenarbeit mit mehreren Studienzentren in Deutschland spricht für die Validität dieser Studie. Als Limitation ist zu nennen, dass ein statistisch signifikantes Ergebnis nicht erzielt werden konnte. Aufgrund der Corona-Pandemie kam es organisationbedingt zu einer relativ hohen Anzahl an nicht eingeschlossenen Patienten. Auch die geplante Rekrutierung einer Vergleichsgruppe in Südafrika konnte aufgrund der Pandemie nicht umgesetzt werden. Falsch negative Befunde wurden im Sinne der Familie nicht mittels Goldstandardmethode überprüft, sodass eine Unterschätzung der Rate an cCMV-Infektionen möglich ist.
Insgesamt konnte diese Studie neben der Ermittlung der cCMV-Inzidenz bei retroviral-exponierten Neugeborenen in Deutschland von 0,8 % aufgezeigt werden, dass selbst symptomatische cCMV-Infektionen ohne ein systematisches cCMV-Neugeborenen-Screening nicht sicher nachgewiesen werden konnte. Zudem konnte gezeigt werden, dass ein systematisches cCMV-Neugeborenen-Screening mittels Mundschleimhautabstrich in Deutschland praktikabel ist und bei den Sorgeberechtigten Akzeptanz findet. Den erhobenen Daten zur Folge könnte ein Screening aller Neugeborener oder zumindest ein risikoadaptiertes Screening auf das Vorliegen einer cCMV-Infektion dazu beitragen, dass mehr Kinder mit asymptomatischer oder unentdeckter symptomatischer cCMV-Infektion diagnostiziert werden und so eine entsprechende Behandlung ermöglicht sowie ggf. Langzeitfolgen möglichst verringert werden.
Weitere Studien zum Effekt der verfügbaren antiviralen Therapie bei cCMV-Infektionen und regelmäßiger Kontrolluntersuchungen nach stattgehabter cCMV-Infektion sind zu empfehlen, um die Auswirkungen dieser Maßnahmen auf den Krankheitsverlauf zu evaluieren.
Ziel dieser Arbeit ist die Identifikation des Einflusses klassischer Labormaterialien und alternativer Experimentiermaterialien auf fachdidaktische Anforderungen an ein gelungenes Experiment im Chemieunterricht. Dabei umfassen alternative Experimentiermaterialien sowohl Materialien aus der alltäglichen Lebenswelt von Schülerinnen und Schülern als auch Materialien aus dem Bereich der Medizintechnik, die anstelle von Materialien des gängigen Laborbetriebs im Chemieunterricht eingesetzt werden. Um den Einfluss des Experimentiermaterials auf entsprechende Anforderungen untersuchen zu können, wurden im Rahmen eines Mixed-Method-Designs zwei aufeinander aufbauende Studien durchgeführt. Bei Studie I handelt es sich um eine qualitative Interviewstudie unter N = 13 Chemielehrkräften, mit denen vor dem theoretischen Hintergrund fachdidaktischer Anforderungen an ein gelungenes Schulexperiment problemorientierte, leit-fadengestützte Interviews zu Vor- und Nachteilen beim Einsatz alternativer Experimentiermaterialien und klassischer Labormaterialien im Chemieunterricht geführt wurden. Anhand des gewonnenen Interviewmaterials wurden anschließend zunächst Eigenschaften identifiziert, in denen sich beide Materialpools voneinander unterscheiden, um davon ausgehend ein Kategoriensystem aufstellen zu können, das in Form einer Matrix den Einfluss dieser Materialeigenschaften auf organisatorische, experimentelle und affektive Anforderungen an ein Schulexperiment im Chemieunterricht darstellt. Dabei konnte in Bezug auf organisatorische Anforderungen insbesondere ein Einfluss des Experimentiermaterials auf zeitliche und finanzielle Rahmenbedingungen sowie auf Anforderungen zur Sicherheit beim Experimentieren im Chemieunterricht festgestellt werden. Ergebnisse zum Einfluss des Experimentiermaterials auf affektive und experimentelle Anforderungen an ein Schulexperiment wurden wiederum genutzt, um anschließend Hypothesen zum Einfluss des Experimentiermaterials auf entsprechende Anforderungen an gelungene Experimente im Chemieunterricht zu generieren, dabei an gelungene Schülerexperimente im Speziellen. Diese Hypothesen wurden in einer zweiten Studie quantitativ getestet. Innerhalb eines experimentellen Untersuchungsdesigns führten dazu insgesamt N = 293 Schülerinnen und Schüler eines von insgesamt fünf betrachteten Schülerexperimenten mit jeweils klassischem Labormaterial oder in einer jeweiligen Variante aus alternativem Experimentiermaterial durch. Im Anschluss beurteilten N = 237 Schülerinnen und Schüler im Rahmen einer Fragebogenerhebung ihre subjektive Wahrnehmung der Experimentiersituation bezüglich der Variablen Grad der Herausforderung, Beobachtbarkeit, Autonomieerleben, Anspannung/ Druck, Kompetenzerleben und Interesse/ Vergnügen. Mit Ausnahme des Kompetenzerlebens und der Beobachtbarkeit konnte zu allen betrachteten Variablen ein signifikanter Einfluss des Experimentiermaterials festgestellt werden. Um diese Ergebnisse der Hypothesentests näher beschreiben und differenzierter erläutern zu können, beantworteten die 237 Schülerinnen und Schüler zusätzlich offene Fragen zu den von ihnen verwendeten Experimentiermaterialien; mit N = 56 weiteren Schülerinnen und Schülern wurden aus diesem Grund außerdem leitfadengestützte Gruppeninterviews geführt. Um folglich auch aus Schülerperspektive möglichst allgemeingültige Einflüsse beider Materialpools auf fachdidaktische Anforderungen an ein gelungenes Schulexperiment zusammenfassen zu können, werden die Ergebnisse dieser qualitativen Datenerhebung ebenfalls in Form einer entsprechenden Matrix dargestellt und dabei von den konkret durchgeführten Experimenten abstrahiert. Neben dem bereits genannten Einfluss des Experimentiermaterials auf den von Schülerinnen und Schülern wahrgenommenen Grad der Herausforderung, das wahrgenommene Autonomieerleben, die/ den wahrgenommene/n Anspannung/ Druck beim Experimentieren sowie das wahrgenommene Interesse/ Vergnügen an der Experimentiersituation konnte dadurch insbesondere ein Materialeinfluss auf die Durchschaubarkeit eines Versuchsaufbaus und deren einzelner Bestandteile sowie auf die wahrgenommene Authentizität einer Experimentiersituation identifiziert werden. Dadurch zeigt die Gesamtuntersuchung auf theoretischer Ebene die Bedeutsamkeit des konkreten Experimentiermaterials als Qualitätsmerkmal des Chemieunterrichts und gibt Lehrkräften auf unterrichtspraktischer Ebene einen Überblick zu Potentialen und Grenzen alternativer Experimentiermaterialien im Vergleich zu etabliertem klassischem Labormaterial.
Die Auswirkungen der syrischen Flüchtlingskrise auf den zivilgesellschaftlichen Sektor im Libanon
(2021)
Die vorliegende Dissertation analysiert die Auswirkungen der syrischen Flüchtlingskrise auf den zivilgesellschaftlichen Sektor im Libanon, in Anbetracht einer historisch engverwurzelten Beziehung zwischen dem Libanon und Syrien. Die Dissertation wird von dem Interesse geleitet, die Rolle der lokalen zivilgesellschaftlichen NROs zu erforschen, die sich mit syrischen Flüchtlingen im Libanon befassen, und versuchen, die Leere des schwachen bzw. minimalistischen libaneischen Staatensystems zu füllen.Es wird untersucht, welche Effekte der syrische Konflikt auf die zivilgesellschaftliche Landschaft im Libanon gehabt hat und wie sich der Zufluss von internationaler Gelder auf die Aktivitäten dieser lokalen NROs sowie auf ihrer Beziehungen zu den libanesischen Staatsbehörden auf nationaler und lokaler Ebene ausgewirkt hat.
Nanoarzneimittel haben in den letzten Jahren in der Therapie verschiedener Erkrankungen immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dadurch hat auch die Anzahl zugelassener Arzneimittel mit an Arzneistoffträgern wie Liposomen gebundenen Wirkstoffen zugenommen. Weil für die Zulassung, neben der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, auch die Qualität der neuen Arzneimittel gewährleistet sein muss, spielen die verschiedenen Eigenschaften der Arzneistoffträger eine wichtige Rolle in der Qualitätskontrolle. Neben der Partikelgröße, der Partikelgrößenverteilung und der Oberflächenladung spielt die (Rest-)Kristallinität des Wirkstoffs und die Wirkstofffreisetzung eine wesentliche Rolle für die erfolgreiche in vivo-Performance von Nanoarzneimitteln. Zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung aus kolloidalen Arzneistoffträgern wie Liposomen, Nanopartikeln oder Mizellen gibt es bis heute keine Standardmethoden. In der Forschung und der pharmazeutischen Industrie werden folglich verschiedene Methoden wie Filtration, Zentrifugation oder Dialyse verwendet, um den freigesetzten Wirkstoff zu bestimmen. Dabei ist die Wahl der Separationsmethode auf die Eigenschaften der Arzneistoffträger abzustimmen.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine dialysebasierte Apparatur, der Dispersion Releaser (DR), zur Untersuchung der in vitro Wirkstofffreisetzung aus kolloidalen Trägersystemen eingesetzt. Diese kann direkt mit den Apparaturen I/II der Arzneibücher der Europäischen Union (Ph. Eur.) und der Vereinigten Staaten (USP) gekoppelt werden. Zur Untersuchung der Wirkstofffreisetzung wird die Formulierung in das Donorkompartiment gegeben, sodass der freigesetzte Wirkstoff infolge über die Dialysemembran in das Akzeptorkompartiment permeiert. Dort kann dieser mittels HPLC analysiert werden. Besonders hervorzuheben ist das synchrone Rühren in beiden Kompartimenten des DR, worüber andere dialysebasierte Apparaturen nicht verfügen.
Die Entwicklung und Patentierung eines funktionsfähigen Prototyps des DR erfolgte an der Goethe Universität, Frankfurt am Main und wurde im Rahmen dieser Arbeit gemeinsam mit der Pharma Test Apparatebau AG (Hainburg, Deutschland) zu einer kommerziell erwerbbaren Apparatur (Pharma Test Dispersion Releaser, PTDR) weiterentwickelt. Innerhalb dieser Kollaboration wurde der Prototyp des DR unter Einbezug der Anforderungen der pharmazeutischen Industrie rekonstruiert. Eine erleichterte Anwendung für den Nutzer wurde dabei mitberücksichtigt.
Die finale Apparatur wurde zuletzt einer ausgiebigen Validierung unterzogen, bei der Diclofenac und Hydrocortison als Modellarzneistoffe dienten. Neben Untersuchungen zur Hydrodynamik und dem Einfluss der Umdrehungszahl auf die Membranpermeationsrate kM wurde eine Methode mit Gold-Nanopartikeln zur Bestimmung der Dichtigkeit des Systems entwickelt. Hierbei wurden Messungen mit einer UV/Vis-Methode und mit dynamischer Lichtstreuung durchgeführt, um die Abwesenheit der Goldpartikel im Akzeptorkompartiment nachzuweisen. Der Einfluss von Proteinen im Freisetzungsmedium auf die Membran-permeation wurde ebenfalls untersucht.
Der DR wurde ursprünglich zur Untersuchung von parenteralen Nanoformulierungen entwickelt. Aufgrund der bisher noch nicht erfolgten Untersuchung von halbfesten Zubereitungen im DR, wurde die Apparatur im Rahmen dieser Forschungsarbeit für zwei verschiedene Diclofenac-Gele (Voltaren® Emulgel, Olfen® Gel) unter verschiedenen Bedingungen evaluiert. Dabei konnte unter non-sink-Bedingungen der Einfluss der lipophilen Phase des Voltaren® Emulgels (GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, München, Deutschland) gezeigt werden. Im Vergleich zum fettfreien Olfen® Gel (Mepha Pharma AG, Basel, Schweiz) zeigte Voltaren® Emulgel eine vollständige Freisetzung unter den erschwerten Löslichkeitsbedingungen.
Mit Hydrocortison als Modellsubstanz wurden vier verschiedene Proliposomen zur vaginalen An¬wendung formuliert. Neben der Charakterisierung der Partikelgröße und der Verkapselungs¬effizienz wurden Messungen mit dynamischer Differenzkalorimetrie durch-geführt und Aufnahmen zur morphologischen Charakterisierung mittels Transmissions-elektronen¬mikroskopie der Liposomen erstellt. Die Wirkstofffreisetzung des Hydrocortisons aus dem rekonstituierten liposomalen Gel sowie die Permeabilität über eine Zellmonoschicht wurde vergleichend untersucht. Dabei wurden Zelllinien aus humanem Cervixkarzinom beziehungsweise Endometriumkarzinom eingesetzt. Die Unterschiede der Formulierungen konnten vom DR sensitiver erfasst werden und die Verkapselungseffizienz als relevanter Faktor für die in vivo-Performance festgelegt werden.
Weil die tatsächliche Wirkstofffreisetzung durch die Permeation über die Dialysemembran überlagert werden kann, wurde neben der Standardisierung der Konstruktion die Auswertung mit Hilfe eines neuen mathematischen Modells, das auf dem Fick’schen Diffusionsgesetz basiert, verbessert. Das Normalisieren des Freisetzungsprofils mit Hilfe des mathematischen Modells dient dazu, die tatsächliche Wirkstofffreisetzung zu berechnen und den Vergleich verschiedener Freisetzungen ohne den Einfluss der Membranpermeation zu ermöglichen. Im Zuge der Validierung des DR wurde das mathematische Modell ebenfalls erfolgreich validiert.
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde eine neue Konstruktion des DR für die kommerzielle Anwendung entwickelt und validiert. Nebenbei wurde der Auswerteprozess zur Berechnung der diffusionsbereinigten Wirkstofffreisetzung vereinheitlicht und validiert. Zuletzt wurde das Anwendungsgebiet des DR von parenteralen Nanoformulierungen auf halbfeste Arzneiformen erweitert.
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit beinhaltet die funktionelle Analyse von fünf Oberflächenproteinen von B. recurrentis die die Fähigkeit besitzen, die Aktivierung von humanen Komplement zu inhibieren und Borrelien vor Bakteriolyse zu schützen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden zwei immunologische Testverfahren mit hoher Sensitivität sowie Spezifität entwickelt und mit zahlreichen Patientenseren evaluiert. Die entwickelten Tests könnten in Zukunft als zuverlässige Instrumente für eine gesicherte Diagnose von LRF eingesetzt werden.
Eine Sequenzanalyse führte zur Identifizierung eines neuen Proteinclusters, welches die fünf untersuchten Komplement-inhibierenden Proteine als „Cluster of Complement-targeting and Host-interacting Proteins“ oder „Chi-Gencluster“, zusammenfasst. Diese Oberflächenproteine wurden als ChiA, ChiB, ChiC, ChiD und ChiE bezeichnet. Weiterführende Sequenzanalysen ergaben, dass das Chi-Gencluster extrem hoch konserviert ist und sowohl in den ersten B. recurrentis-Isolaten aus den 1990er Jahren als auch in B. recurrentis-Stämmen nachgewiesen werden konnte, die 2015 aus Patienten isoliert wurden.
Durch funktionelle Analysen konnte gezeigt werden, dass alle fünf Chi-Proteine in der Lage sind den alternativen und terminalen Komplementweg zu inhibieren. Ebenfalls konnte für die Proteine ChiB, ChiD sowie ChiE nachgewiesen werden, dass die Interaktion mit der Komplementkomponente C5 dosisabhängig verläuft.
Die strukturelle Aufklärung des Proteins ChiB ermöglichte es Aminosäuren zu identifizieren, von denen angenommen wurde, dass sie für die Interaktion mit Komplement eine Rolle spielen könnten. Durch in vitro Mutagenese konnten insgesamt fünf verschiedene Varianten von ChiB generiert werden, die jedoch keine Veränderungen in ihrem Komplement-inhibierenden Potential gegenüber dem unveränderten ChiB-Protein aufwiesen. Weder in der Inhibition des alternativen oder des terminalen Komplementweges, noch in der Interaktion mit den untersuchten Komplementkomponenten C3b, C5 und C9.
Weiter konnte gezeigt werden, dass die lytische Aktivität von Humanserum durch Vorinkubation mit ChiB, ChiC, ChiD und ChiE drastisch reduziert werden konnte, sodass Serum-sensible Borrelienzellen in Gegenwart von Komplement überlebten. „Gain-of-function“ B. garinii-Transformanten, welche mit dem entsprechendem Chi-kodierenden Gen transformiert wurden, bestätigten die mit den gereinigten Proteinen erhobenen Ergebnisse.So konnte nachgewiesen werden, dass ChiB-, ChiC- oder ChiD-produzierende „Gain-of-function“ B. garinii Transformanten, nicht jedoch ChiE- produzierende Zellen, in der Lage waren einen Serum-resistenten Phänotypen auszubilden. Für Transformanten, die zwei-, drei- oder vier Chi-Proteine in verschiedenen Kombinationen gleichzeitig produzierten, konnte allerdings die Fähigkeit in Gegenwart von Humanserum zu überleben nicht bestätigt werden.
Molekulare Analysen mit verschiedenen RF-Borrelienstämmen führten zum Nachweis, dass die fünf Chi-kodierenden Gene bei allen Isolaten vorhanden sind und unter in vitro Bedingungen exprimiert werden. Im Gegensatz zu B. recurrentis PAbJ, ließ sich das HcpA kodierende Gen in B. duttonii LAI nicht nachweisen, jedoch alle dem Chi-Cluster zugehörigen Gene. Bei B. duttoni V fehlte das gesamte Chi-Cluster sowie die für CihC- und HcpA-kodierenden Gene. Durch eine Western Blot-Analyse konnte mit spezifischen Antikörpern bestätigt werden, dass die Proteine CihC, HcpA und ChiB in B. recurrentis A17 unter in vitro Bedingungen produziert wurden.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden durch die Analyse der IgM- und IgG-Immunreaktivitäten der LRF-Patientenseren zwei Proteine identifiziert, CihC und GlpQ, die als potenzielle Antigene für die Serodiagnostik des LRF evaluiert wurden. Eine initiale Evaluierung des IgM Lineblot-Immmunoassays zeigte jedoch nur eine geringe Sensitivität für die beiden Antigene, während der IgG Lineblot-Immunoassay eine sehr hohe Sensitivität aufwies. Der ELISA hingegen zeigte bei einer Kombination beider Antigene sehr gute Sensitivitäten und Spezifitäten. Um die starke Hintergrundfärbung bei den Lineblot-Immunoassays, welche eine korrekte Bewertung der Reaktivitäten gegenüber CihC erheblich erschwerten, zu minimieren, wurde ein „Epitop-Mapping“ durchgeführt, um immunogene Regionen innerhalb des CihC-Proteins zu lokalisieren. Eine zweite Evaluierung mit dem immunreaktiven N-terminalen CihC-Fragment CihC-N führte zu einer deutlichen Verbesserung der IgG Lineblot-Immunoassays mit einer Sensitivität von 100 % und einer starken Reduktion der Hintergrundfärbung. Zusätzlich konnte die Sensitivität der IgM-ELISA deutlich verbessert werden. Die Verwendung von CihC-N führte beim IgG-ELISA zur Herabsetzung des Cut-off-Wertes und zu einer besseren Unterscheidung zwischen den positiven LRF-Seren und den verwendeten Kontrollseren. Im Rahmen dieser Arbeit konnten somit zwei serologische in vitro Diagnostika entwickelt werden, die als zuverlässige Point-of-Care-Diagnostik in klinischen Studien eingesetzt werden könnten. Zur Steigerung der Sensitivität des IgM-Lineblot-Immunoassays sollten allerdings weiterführende Untersuchungen mit weiteren immunreaktiven Antigenen, wie z.B. den Vmp-Proteinen von B. recurrentis, angestrebt werden.
S100A12 ist ein Entzündungsmarker, der inflammatorische Prozesse präzise anzeigt. Entzündungsprozesse mit erhöhten S100A12 Konzentrationen spielen vor allem bei Autoimmunerkrankungen wie der der rheumatischen Arthritis (RA), autoinflammatorischen Erkrankungen wie der juvenilen idiopathische Arthritis (JIA) oder weiteren Erkrankungen wie dem familiären Mittelmeerfieber (FMF) eine wichtige Rolle. Das S100A12 Protein besitzt drei verschiedene Konformationen: das Dimer, das Tetramer und das Hexamer. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werde, dass das Hexamer an proinflammatorische Rezeptoren wie dem Toll-like Rezeptor-4 (TLR-4) und dem „receptor for the advanced glycation end products“ (RAGE) bindet und so die Produktion von weiteren Entzündungsmediatoren stimuliert. Daher besitzt die S100A12 Hexamerkonformation eine entscheidende Rolle in Entzündungsprozessen. Das Ziel bestand somit in der Selektion von Peptiden oder „single chain variable fragment“ (scFv)-Konstrukten, die exklusiv an die hexamere Konformation von S100A12 binden.
Mittels Biopanning von Peptid- und scFv-Phagen Bibliotheken konnten Peptide und scFvs selektiert werden. Die selektierten Peptide und die selektierten scFvs wurden in ELISAs weiter auf ihre Bindungseigenschaften charakterisiert. Durch Umklonierung in einen Fc-Konstrukt Vektor konnten die scFvs als vollständige scFv-Fc-Konstrukte exprimiert werden. Die Bindung der selektierten Peptide bestätigte sich als Biotin-Fusion im anschließenden ELISA. Es zeigte sich eine sehr hohe Bindungsspezifität der Peptide und der produzierten scFv-Fc-Konstrukte an das S100A12 Hexamer.
Mit den selektierten Liganden ist es gelungen einen Test zu entwickeln: an Streptavidin immobilisierte Peptide binden spezifisch das S100A12 Hexamer aus dem Testmedium und mittels selektiertem scFv-Fc-Konstrukten lassen sich die gebundenen S100A12 Proteine detektieren. Ein Detektionsantikörper ermöglichte die Visualisierung der gebundenen scFv-Fc-Konstrukte mittels Farbreaktion. Das S100A12 Hexamer konnte durch den Testaufbau auch im Plasma spezifisch detekiert werden.
Dieser Test könnte es ermöglichen, die exakte Diagnose und vor allem das Überwachung von Patienten mit steigenden Entzündungsmarkern, wie im Rahmen der autoinflammtorischen Erkrankung JIA oder einer Erkrankung wie dem FMF, zu verbessern. Mit einem verbessertem Krankheitsmonitoring könnte ebenfalls die Therapie im frühen Stadium optimiert werden.
Zusätzlich könnte ein mögliches therapeutische Potential der S100A12 Hexamer Liganden getestet werden. Sollten die hexamerspezifischen Liganden die Interaktion von S100A12 mit ihren Rezeptoren wie TLR-4 oder RAGE blockieren, ist eine therapeutische Verwendung in der Behandlung von Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen möglich.
Chronisch-entzündliche Dermatosen sind in Deutschland weit verbreitet und haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität der Erkrankten. Das umfassende Verständnis der molekularen Prozesse und Signalwege bildet die Basis, um mögliche Beziehungen zwischen den Hauterkrankungen aufzudecken. Der Nachweis von Ähnlichkeit und Übereinstimmung in den Signalwegen bietet die Aussicht, dass etablierte Therapien auch bei anderen Erkrankungen helfen können.
Der Zweck dieser Arbeit ist der Nachweis der Expression von IL-1β, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNF-α in drei chronisch-entzündlichen Dermatosen: Acne inversa (AI), Sinus pilondalis (SP) und Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens (PCAS). Bei allen untersuchten Diagnosen handelt es sich um potentiell verwandte Erkrankungen der Haarfollikel, die durch Verlegung der Ausführungsgänge zu ausgedehnten Entzündungsreaktionen mit Bildung von Knoten, Abszessen und Fisteln führen. Bereits nachgewiesen ist, dass IL-1β, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNF-α eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Acne inversa spielen und Antikörpertherapien an einigen dieser Zielproteine spezifisch angreifen, um den Verlauf der Erkrankung zu verbessern.
Die Expression der Proteine wurde in Läsionen von Patienten mit den drei Indikationen immunhistochemisch an paraffiniertem Gewebe untersucht. Wie erwartet, zeigten sich in der überwiegenden Anzahl der Proben große entzündliche Infiltrate und hier wurde die Expression aller untersuchten Zytokine in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen. Vielversprechend war insbesondere die Expression von IL-17A und IL-23 in SP und PCAS. Die Expression von IL-1β war insgesamt eher gering ausgeprägt; bei AI noch etwas höher als in SP und PCAS. Die Färbungen auf IL-22 zeigten sich kräftig in allen untersuchten Dermatosen. Allerdings gibt es bisher keine zugelassene Therapie zur Modulation dieses speziellen Zytokins. IL-22 scheint eine zentrale Rolle in
der Pathogenese der AI zu spielen. Mit TNF-α-Blockern wurden schon gute therapeutische Ergebnisse bei AI und PCAS erzielt. Deshalb ist der Nachweis von TNF-α in den entzündlichen Läsionen zu erwarten gewesen. Auch bei den SP-Proben fanden sich deutlich erhöhte Protein-Level, sodass auch hier eine gezielte Therapie von Vorteil sein könnte. Wegen des geringen Probenumfangs und der Methodik sind weitere gezielte Untersuchungen notwendig. Dennoch konnten viele Gemeinsamkeiten der Zytokinexpression ausgemacht werden, was vielversprechende Hinweise auf mögliche Behandlungsansätze bei AI, SP und PCAS zulässt. Diese Arbeit bietet einen ersten Blick auf den immunologischen Phänotyp der verwandten Dermatosen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die schnelle Energietransfer- (EET) und Elektronentransfer (ET)-Dynamik unterschiedlichster Quantenpunkte (QD) spektroskopisch untersucht. Die untersuchten Systeme bestanden in den meisten Fällen aus Donor-Akzeptor-Paaren, bei denen die Halbleiternanokristalle als Donor fungierten. Der Fokus lag dabei auf der gezielten Anpassung des Donors, um die optimale Funktionalität zu erreichen. Die Untersuchung der Nanokristalle erstreckte sich daher von einfachen Kernen über verschiedene Kern-Schale-Partikel bis hin zu völlig anderen Strukturen wie Nanoplatelets (NPL). Als Akzeptor wurden eine Vielzahl von Molekülen verwendet, die sich als Elektronen- und/oder Energieakzeptoren für die verschiedenen QDs eignen.
Der Begriff der Kompetenz ist allgegenwärtig und wird fast schon inflationär eingesetzt, um beispielsweise Qualität und Wertigkeit einer Dienstleistung oder eines Produktes hervorzuheben, sowie häufig verwendet, um eine besondere Bedeutung und hohe Leistungsfähigkeit zu vermitteln.
Innerhalb des formalisierten schulischen, aber auch des beruflichen und des universitären Bildungssystems nimmt der Kompetenzbegriff, nachdem er aufgrund seiner Popularität den Begriff der Schlüsselqualifikation ablöste, eine zentrale Stellung ein. Kompetenzorientierter Unterricht soll nicht nur dafür sorgen, dass Deutschland im internationalen Vergleich schulischer Bildungsergebnisse besteht, sondern auch ermöglichen, dass Bildung und Ausbildung an gesellschaftlichen Erfordernissen und individuellen Voraussetzungen gleichermaßen ausgerichtet werden können.
In der Kunstpädagogik ist die Kompetenzorientierung nicht unstrittig. Zwischen dem Begrüßen als Möglichkeit des Anschlusses an internationale Bildungsstandards und der vehementen Ablehnung als Versuch der Ökonomisierung und Technokratisierung von Bildungsprozessen sind nur wenige Alternativen auszumachen, die eine fachspezifische Aneignung und Reformulierung des Begriffs beabsichtigen.
Die hier vorliegende Forschungsarbeit untersucht die Anwendung, Schulung und Erweiterung von Kompetenzen in einem bildnerischen Projekt in der Jugendhilfe, einem Teilbereich der Sozialen Arbeit. In außerschulischen Bildungskontexten wird der Begriff der Kompetenz bislang noch wenig rezipiert. Was nicht zuletzt daran liegt, dass Handlungsfelder außerhalb formalisierter Lernsettings lange nicht als einflussreiche Bildungsorte in den Blick genommen wurden. Erst langsam beginnt sich eine Forschung zu etablieren, die Bildung in Bezug auf die gesamte Lebenswelt versteht. Dabei werden Kompetenzen ähnlich wie im schulischen Bildungssystem oftmals auf vermittelbare Wissensbestände, Fertigkeiten oder methodische Vorgehensweisen bezogen und somit vor allem kognitiv und domänenspezifisch bestimmt. Ein weiter gefasstes Verständnis begreift Kompetenz jedoch als Fähigkeit, subjektiv erfolgreich mit der Umwelt zu interagieren, wobei diese Fähigkeit in der Interaktion ausgebildet und modifiziert wird. Mit diesem Verständnis lassen sich auch motivationale und volitionale Aspekte integrieren.
Kompetenz wird damit als eine sowohl sachliche als auch soziale und personale Bestandteile beinhaltende Befähigung zur Lebensbewältigung betrachtet, die auf eine weitestgehende Selbstbestimmung abzielt und ein auf die Zukunft gerichtetes Handeln ermöglicht. Kompetenz ist damit nicht nur als Folge oder Ergebnis von Bildungsprozessen anzusehen, die in der erwünschten Form und Ausprägung entwickelt werden sollen. Kompetenz kann vielmehr als eine dem Individuum eigene Befähigung angesehen werden, die in Bildungsprozessen subjektiv sinnhaft aktiviert, weiter ausgebildet und verändert wird. Damit geraten sowohl die subjektiven Sinnstrukturen als auch die soziokulturellen Kontexte, in denen Kompetenz als Bewältigungskönnen ausgebildet werden muss, stärker in den Blick.
Gastroschisis und Omphalozele zählen zu den häufigsten angeborenen Bauchwanddefekten. Dabei wird zwischen einfacher (ohne sekundäre Darmveränderungen) und komplexer (mit sekundären Darmveränderungen) Gastroschisis unterschieden. Bei der Omphalozele ist es wichtig, ob eine Protrusion der Leber vorliegt. Die Therapie beider Fehlbildungen besteht aus der Reposition der Bauchorgane in den Bauchraum und einem operativen Bauchdeckenverschluss in den ersten Lebenstagen.
Daten zu Langzeitverläufen nach dem operativen Bauchdeckenverschluss, insbesondere in Hinblick auf gastrointestinale Komplikationen mit erneutem chirurgischen Interventionsbedarf, sind in der Literatur rar.
Ziel dieser Studie ist es daher, die Inzidenz und die Art von operativen Eingriffen nach dem Bauchdeckenverschluss bei Patienten mit einer Gastroschisis und einer Omphalozele nach einem Bauchdeckenverschluss am eigenen Patientenkollektiv zu untersuchen. Hierzu wurden die Akten aller Patienten mit Gastroschisis und Omphalozele, die in der Klinik für Kinderchirurgie und Kinderurologie des Universitätsklinikums Frankfurt von 2010 bis 2019 behandelt wurden, retrospektiv ausgewertet. Die Inzidenz von Operationen nach Bauchdeckenverschluss wurde anhand der mittleren kumulativen Ein-Jahres-Anzahl an Operationen pro Patienten und der kumulativen Ein-Jahres-Inzidenz der Operationen ermittelt.
Insgesamt wurden 61 Patienten identifiziert. Nach Ausschluss von vier Patienten (Krankenhausverlegung (ein Patient) und Versterben (drei Patienten)) konnten die Verläufe von 33 Patienten mit Gastroschisis (18 mit einfacher und 15 mit komplexer Gastroschisis) und 24 Patienten mit Omphalozele (je zwölf mit und ohne Leberprotrusion) ausgewertet werden.
Bei 23 Patienten mit Gastroschisis und bei 20 Patienten mit Omphalozele kam es innerhalb des ersten Jahres nach Bauchdeckenverschluss zu erneuten Operationen. Das Risiko sich einer erneuten Operation unterziehen zu müssen, war bei Patienten mit komplexer Gastroschisis signifikant höher als bei Patienten mit einfacher Gastroschisis (kumulative Ein-Jahres-Inzidenz: 64,3% vs. 24,4%; p= 0,05). Zwischen den beiden 6 Formen der Omphalozele bestand kein Unterschied in der Inzidenz chirurgischer Eingriffe. Im Median kam es bei Patienten mit Gastroschisis nach 84 Tagen und bei Patienten mit Omphalozele nach 114,5 Tagen zu einer erneuten Operation.
74% der Patienten mit Gastroschisis und 30% der Patienten mit Omphalozele wurden aufgrund einer gastrointestinalen Komplikation operiert. Die Patienten mit komplexer Gastroschisis hatten im Vergleich zu Patienten mit einfacher Gastroschisis ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Operation zur Behandlung einer gastrointestinalen Komplikation (kumulative Ein-Jahres-Inzidenz 64,3% vs. 11,1%; p= 0,015). In Bezug auf die Anzahl der Operationen pro Patienten und Jahr hatten die Patienten mit komplexer Gastroschisis und Patienten mit Omphalozele und Leberprotrusion die meisten operativen Eingriffe (kumulative Ein-Jahres-Anzahl 1,664 und 1,417 vs. einfache Gastroschisis (0,326) und Omphalozele ohne Leberprotrusion (0,333)). Dieses Verhältnis spiegelt sich auch in der kumulativen Ein-Jahres-Anzahl an Operationen mit gastrointestinalen Indikationen wider (komplexe Gastroschisis: 1,462 Operationen; Omphalozele mit Leberprotrusion: 0,500 Operationen; einfache Gastroschisis: 0,111 Operationen; Omphalozele ohne Leberprotrusion: keine Operation)
Nach dem Bauchdeckenverschluss kam es zu zwei Todesfällen bei Patienten mit komplexer Gastroschisis und zu drei Todesfällen bei den Patienten mit Omphalozele und Leberprotrusion. Bei den beiden Patienten mit komplexer Gastroschisis lag eine gastrointestinale Ursache vor (Leberversagen, Dünndarmvolvulus). Die Patienten mit der Omphalozele verstarben aufgrund assoziierter kardialer und pulmonaler Erkrankungen. Die Daten zeigen, dass Patienten mit Gastroschisis und Omphalozele im ersten Lebensjahr nach dem Bauchdeckenverschluss ein hohes Risiko für weitere Operationen haben. Patienten mit komplexer Gastroschisis und mit einer Omphalozele und Leberprotrusion haben das größte Risiko für eine erneute Operation nach Bauchdeckenverschluss. Bei Patienten mit einfacher Gastroschisis und Omphalozele ohne Leberprotrusion ist dieses Risiko gering. Die Mehrzahl der Operationen erfolgt aufgrund von gastrointestinalen Ursachen. Nur bei Patienten mit komplexer Gastroschisis tragen gastrointestinale Komplikationen zu einer erhöhten Mortalitätsrate bei. Die Ergebnisse dieser Arbeit können für Aufklärungs- und Beratungsgespräche von Eltern von Kindern mit Gastroschisis und Omphalozele herangezogen werden.
Neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine seltene Krankheit mit einem breitgefächerten heterogenen Erscheinungsbild, wodurch sich die Diagnose der Tumoren aus einer Vielzahl aus Gründen häufig um Jahre verzögert (1). In dieser Arbeit analysierten wir einen großen Datensatz in einem tertiären Referenzzentrum (UKF) von 1984-2019, um die Symptomatik vor der Diagnose des Tumors sowie den Zeitraum von der Tumormanifestation bis zur Diagnose weiter zu klären. Für die deskriptiven Analysen kamen SPSS, Cox-Regression und Log-Rank-Test zur Anwendung.
Insgesamt schloss die retrospektive Studie 488 gastroenteropankreastische (GEP)-NET mit 486 Patienten ≥ 18 Jahren ein, wovon knapp mehr als die Hälfte männlich (52,9%) waren. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose (ED) betrug 58 Jahre (477/486, 9 unbekannt). Die häufigsten Primärtumorlokalisationen stellten Pankreas (143/488 Patienten) und Dünndarm (145/488 Patienten) dar. Die Mehrheit der NET waren langsam wachsende G1-Tumoren mit einem Ki67 < 3% (155/330). Die Hälfte der Patienten entwickelten im Verlauf Fernmetastasen, wobei die meisten bereits bei der ED vorlagen und insbesondere die Leber als Metastasierungsorgan dominierte. Bei mehr als 60% der Patienten konnten Angaben zur klinischen Symptomatik vor der ED detektiert werden, wovon wiederum mehr als die Hälfte symptomatisch waren. 42% der symptomatischen Patienten zeigten NET-spezifische Symptome (Bauchschmerzen 77/128; 60,2%, Durchfall 51/128; 39,8%, Flush 19/128; 14,8%, Karzinoidsyndrom 8/128; 6,3% Tachykardie 6/128; 4,7%). In der primären bildgebenden Diagnostik dominierten konventionelle Bildgebungen wie Sonographie und Computertomographie (CT), wobei nuklearmedizinische Diagnostik eine Seltenheit darstellte. Mehr als 30% der Tumoren wurden als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik oder Operation diagnostiziert. Die Mehrheit der Patienten stellte sich initial außerhalb unserer Klinik vor, nur etwa 15% wurden innerhalb unserer Klinik insbesondere in der Gastroenterologie vorstellig, wo der NET diagnostiziert wurde.
Die Phase von der Tumormanifestation bis zur ED aller NET betrug im Median 17 Tage. Das Vorhandensein von Fernmetastasen sowie Symptomen führte zu keiner signifikanten Kürzung der Phase und einer schnelleren ED des NET (Median 65,5 vs. 90 Tage, p = 0,4).
The formation of aliphatic α-amino acids by X-ray induced carboxylation of simple amines or amination of simple carboxylic acids is not favored over the formation of other amino acids. The new carboxylic and amino groups are more or less distributed statistically over the carbon atoms of the starting material. On radiationchemical formation of aliphatic hydrocarbons over C3, therefore, an increasing amount of unusual amino acids is produced. The results are influenced by various parameters such as temperature, pH, concentration, linear energy transfer and total dosis of radiation applied. Also peptides can be formed radiationchemically. However, the formation of greater molecules by radiationchemical processes under the conditions of a primitive earth seems to have only a low probability. The reaction mechanisms of radiationchemical carboxylation and amination are discussed.
Sowohl die Lebenserwartung als auch die Prävalenz HIV-infizierter Patient*innen ist stetig ansteigend,aufgrund der HAART und durch verbesserte diagnostische Methoden. Nicht-AIDS-definierenden Erkrankungen sind heutzutage die führenden Todesursachen. Durch verzögerte Diagnosestellung und zurückhaltenden Therapien gynäkologischer Malignome ist die Prognose im Vergleich zur Normalbevölkerung schlechter.
In dieser retrospektiven Fall-Kontroll-Studie des Universitätsklinikums Frankfurt am Mains wurden die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome von 23 HIV-infizierten Patientinnen aus den Jahren 2009-2019 mit einer Kontrollgruppe aus dem gynäkologischen Krebszentrum der Klinik Essen Mitte verglichen, um herauszufinden, inwiefern eine HIV-Infektion das Outcome der Patientinnen beeinflusst.
Das gynäkologische Malignom, dominierend das Zervixkarzinom, trat durchschnittlich ein Jahrzehnt nach der HIV-Diagnose auf. Im Unterschied zu anderen Studien, ist unser Kollektiv überwiegend hellhäutig. Ein bekannter Drogenabusus ist häufig und zusammenhängend mit weiteren Koinfektionen.
Die HIV-Erkrankung ist bei mehr als der Hälfte der Patientinnen bereits fortgeschritten, jedoch ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten gynäkologischer Malignome und einer CD4-Zellzahl <500 CD4-Zellen/µl nachweisen. Die antiretrovirale Therapie entsprach größtenteils nicht den aktuellen Leitlinien.
Bis auf fünf Frauen wurden alle Frauen leitliniengerecht therapiert. Eine Korrelation zwischen der Therapie und der Tumorentität, der CD4-Zellzahl, dem Alter oder dem Stadium des Malignoms konnte nicht gezeigt werden.
Insgesamt liegt die 5-Jahresüberlebensrate der Kohorte bei 74.8%. Eine nicht leitliniengerechte Therapie ist nicht direkt mit einem schlechteren Outcome verbunden, jedoch mit einem weitaus kürzeren Follow-Up-Zeitraum von durchschnittlich 0.22 Jahren im Vergleich zu 4.85 Jahren bei leitlinienkonform therapierten Patientinnen. Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und unserer Kohorte vor, sodass angenommen werden kann, dass bei Vorliegen einer HIV-Infektion die Therapie des gynäkologischen Malignoms häufiger nicht leitliniengerecht ist.
Bislang existieren nur wenige Studien, die die Therapie und das Outcome gynäkologischer Malignome bei HIV-infizierten Patientinnen untersuchen. Die Interaktion einer ART mit antineoplastischen Medikamenten und die Anwendung von Checkpointinhibitoren und einer „targeted therapy“ sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Dafür sollten HIV-Patientinnen in Therapiestudien inkludiert werden, sodass geeignete Leitlinien erarbeitet werden können.
Das Verständnis von Tumorerkrankungen wurde durch neue technologische und ökonomische Verbesserungen für die Next-Generation-Sequencing Analyse (NGS) gefördert. Die Komplexität der Interpretation genomischer Daten erschwert jedoch die Anwendung von NGS-Analysen im klinischen Kontext. Die Herausforderung besteht darin bei stetig wachsendem medizinischem Wissen dieses im klinischen Kontext zu interpretieren und eine personalisierte Therapieempfehlung abzugeben. Einen ressourcensparenden Ansatz können KI-unterstützende Software-Programme bieten, welche die genomischen Varianten mit der aktuellen Literatur vergleichen, eine Bewertung der Therapieoptionen geben und klinische Studien empfehlen können. In dieser retrospektiven Arbeit wurden Patient:innen mit metastasiertem Brustkrebs (n=77) mittels gezielter NGS-Analyse anhand von sogenannten Genpanels mit 126 bzw. 540 krebsrelevanten Genen im Zeitraum von 01/2019-02/2022 untersucht. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden wurden patientenspezifische genomische Veränderungen mit Behandlungsoptionen abgeglichen. Diese Methoden stützen sich vollständig auf öffentliche Datenbanken über somatische Varianten mit prädiktiver Evidenz für das Ansprechen auf bestimmte Medikamente. Diese Versorgungsforschung einer repräsentativen Kohorte des Universitätsklinikums Frankfurt in Kooperation mit Regionalverbund OncoNet Rhein-Main wurden systematisch ausgewertet inklusive der Bedeutung genomischer Varianten. Das OncoNet Rhein-Main ist eine Kooperation aus führenden onkologischen Zentren und Praxen im Rhein-Main-Gebiet, welche sich als Netzwerk der Aufgabe angenommen haben Patient:innen optimal therapeutisch zu versorgen. Für 51% (39/77) der Patient:innen konnte mindestens eine gezielte Therapieoption mit einem effektivem Biomarker im gleichen Tumortyp gemäß Zulassung der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) gefunden werden.
Bei 12/77 (16%) wurde mindestens eine Alteration mit einem effektivem Biomarker und einer OFF-Label Therapieoption gefunden. Bei 30% der Patient:innen wurden Veränderungen in optionalen Biomarkern gefunden, welche Resistenzmechanismen erklären. Die umfassende molekulare Analyse von Patient:innen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erlaubt die Behandlungsoption zu verbessern und ermöglicht durch die Analyse von bekannten Resistenzmarkern auch den klinischen Verlauf besser zu verstehen. Die interdisziplinäre Besprechung der Befunde im molekularem Tumorboard ist im Hinblick auf kontinuierliches Lernen aller Beteiligten sowie zur Qualitätssicherung eine entscheidende obligate Maßnahme.
Magnetische Quadrupole und Solenoide sind ein elementarer Bestandteil einer Beschleunigeranlage und begrenzen die transversale Ausdehnung eines Teilchenstrahls durch eine Reflexion der Teilchen in Richtung der Beschleunigerachse. Die konventionelle Bauweise als Elektromagnet besteht aus einem Eisenjoch welches mit Spulen umwickelt ist. In dieser Arbeit werden diese Magnetstrukturen auf Basis von Permanentmagneten designt und hinsichtlich ihrer Qualität zum Strahltransport optimiert, sowie Feldmessungen an permanentmagnetischen Quadrupolen durchgeführt. Diese wurden mit 3D-gedruckten Halterungen aus Kunststoff gefertigt, was eine Vielzahl von Formvariationen ermöglicht. Darauf aufbauend wurde ein im Vakuum befindlicher Aufbau entwickelt, mit welchem die Strahlenvelope im inneren eines permanentmagnetischen Quadrupol Tripletts diagnostiziert werden kann. Dies greift auf ein am Institut für angewandte Physik entwickeltes System zur nicht-invasiven Strahldiagnose mithilfe von Raspberry Pi Einplatinencomputern und Kameras in starken Magnetfeldern zurück.
Die in dieser Arbeit vorgestellte Konfiguration eines PMQ’s ist eine Weiterentwicklung des am CERN im Linac4, einem Alvarez-Driftröhrenbeschleuniger zur Beschleunigung von H– , verwendeten Designs. Bei diesem sind je acht quaderförmige Permanentmagnete aus Samarium Cobalt (SmCo) in die Driftröhren des Beschleunigers integriert.
Darauf aufbauend wurden die geometrischen Designparameter hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität des Magnetfelds untersucht. In einem magnetischen Quadrupol zur Strahlfokussierung wird dies durch einen linearen Anstieg des Magnetfeldes von Quadrupolachse zu Polflächen charakterisiert. Das Design wurde im Zuge dessen zur Verwendung von industriellen Standardgeometrien von Quadermagneten und der Erhöhung der magnetischen Flussdichte erweitert. Dazu wurde untersucht wie sich das Hinzufügen von zusätzlichen Magneten auswirkt und ob eine bessere Feldqualität durch andere Magnetformen erreicht wird.
Die Kombination mehrerer PMQ in geringem Abstand (<10 mm) führt abhängig von der Geometrie der PMQ-Singlets zu einer erheblichen Verschlechterung der Feldlinearität, was eine Erhöhung des besetzten Phasenraumvolumens der Teilchen nach sich zieht.
Am Beispiel von PMQ-Tripletts werden die zu beachtenden Designparameter analysiert und Lösungsansätze vorgestellt. Die auftretenden Effekte werden anhand von Strahldynamiksimulation veranschaulicht. Für eine Anwendung der vorgestellten Designs wurde eine Magnethülle mit einer Wabenstruktur zur Aufnahme der Einzelmagnete entwickelt. Diese besteht aus zwei Halbschalen, welche jeweils den Kompletteinschluss aller Magnete garantiert und eine einfache Montage um ein Strahlrohr ermöglicht. Diese wurden in der Institutswerkstatt aus Kunststoff via 3D-Druck gefertigt. Aufgrund der höheren erreichbaren Magnetisierung wurden Neodym-Eisen-Bor-Magnete (Nd2F14B, Br =1,36 T) für den Bau der entwickelten Strukturen verwendet. Für eine Magnetfeldmessung zur Bestätigung der magnetostatischen Simulationen und einer Bewertung der Druckqualität wurde eine motorisierte xyz-Stage zur Bewegung einer Hallsonde aufgebaut. Die Messungen zeigen eine gute Zentrierung des Magnetfeldes, sodass PMQ mit einer Kunststoffhalterung eine schnelle und billige Möglichkeit sind, kurzfristig eine Quadrupol-Konfiguration aufzubauen. Die Kosten belaufen sich für einen einzelnen PMQ je nach Länge auf 50€ bis 100€.
Basierend auf der PMQ-Struktur wurde ein PMQ-Triplett in ein Vakuum versetzt und mit Raspberry Pi Kameras im Zwischenraum der Singlets ausgestattet. Dies ermöglichte die Aufnahme der Strahlenvelope innerhalb des Tripletts anhand der durch einen Heliumstrahl induzierten Fluoreszenz und erste Erkenntnisse für notwendige Weiterentwicklungen wurden gesammelt. Auf den genauen technischen Aufbau wird im abschließenden Kapitel der Arbeit detailliert eingegangen.
In der einfachsten Form wird ein PM-Solenoid anhand eines einzelnen axial magnetisierten Hohlzylinders realisiert und erzeugt näherungsweise die Feldverteilung einer Zylinderspule. Durch die radialen Magnetfeldkomponenten an den Rändern des Solenoiden erhalten Teilchen eine tangentiale Geschwindigkeitskomponente und führen eine Gyrationsbewegung entlang der Solenoidachse aus. Diese reduziert den Strahlradius und die Teilchen behalten eine Geschwindigkeitskomponente, welche zur Solenoidachse zeigt. Für eine Maximierung dieser Fokussierung muss das Magnetfeld auf die Zylinderachse konzentriert werden. Insbesondere bei einer Verlängerung des Hohlzylinders wird die Kopplung der Polflächen über das Innenvolumen abgeschwächt. Aufgrund dessen wurde ein Design bestehend aus drei Hohlzylindersegmenten entwickelt. Dieses setzt sich aus zwei radial und einem axial magnetisierten Hohlzylinder zusammen und erhöht die mittlere magnetische Flussdichte für ausgewählte Geometrien um einen Faktor zwei im Vergleich zu einem einzelnen Hohlzylinder gleicher Geometrie. Dies ist gleichzusetzen mit einer Vervierfachung der Fokussierstärke, welche quadratisch mit der mittleren magnetischen Flussdichte skaliert. Die Strahldynamischen Konsequenzen werden anhand von Simulationen mit generierten Magnetfeldverteilungen erläutert. Für eine kostengünstige Bauweise wurde eine Design basierend auf quaderförmigen Magneten entwickelt.
Die Digitalisierung weiter Teile der Lebenswelt ist vor allem mit der Verbreitung und extensiven Nutzung des Smartphones verknüpft. Eine Mehrzahl der älteren Menschen in Deutschland nutzt Smartphones selbstverständlich im Alltag. Die vorliegende Studie adressiert erstens wie stark sich das Smartphone bereits in den Alltag älterer Menschen als vergleichsweise neue Technologie eingeschrieben hat. Im Mittelpunkt steht dabei, welche Funktionen genutzt werden, wie oft und wann zum Smartphone gegriffen wird und welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Nutzung identifizierbar sind. Darüber hinaus wird zweitens der Zusammenhang zwischen alltäglicher Smartphonenutzung, Medienkompetenz und technikbezogenen Einstellungen in den Blick genommen. Drittens geht die Studie der Frage nach inwiefern die Smartphonenutzung mit zentralen Variablen der Lebensqualität im Alter, der sozialer Eingebundenheit sowie dem subjektiven Wohlbefinden assoziiert ist. Die vorliegende Arbeit ist eine quantitativ empirische Studie, die einem mikrolängsschnittlichem Design folgt. Zur Beantwortung der Forschungsfragen wurden objektive Nutzungsdaten, Daten aus einem ambulanten Assessment sowie Daten eines querschnittlichen Fragebogens kombiniert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Befragten älteren Menschen im Hinblick auf Nutzungsdauer, -intensität als auch inhaltlicher Vielfalt hohe inter- als auch intraindividuelle Unterschiede aufwiesen. Gemeinsamkeiten der Nutzung waren die Kommunikation oder Alltagsorganisation. Das Smartphone wurde aber auch zum Spielen oder für gesundheitsbezogene Handlungen genutzt. Gleichzeitig ging eine zeitlich intensive auch mit einer inhaltlich breit gefächerten Nutzung einher. Die Unterschiede in der Nutzung konnten primär durch technikbezogene Einstellungen und deklarative Wissensbestände zu Computer und Smartphone erklärt werden. Intensivnutzer wiesen positivere Einstellungen gegenüber Technik auf und verfügten über höhere Wissensbestände. Trotz intensiver Nutzung des Smartphones zur Kommunikation zeigte sich kein klarer Zusammenhang mit sozialer Eingebundenheit und subjektivem Wohlbefinden. Vielmehr konnte in diesem Kontext die wahrgenommene Qualität der erlebten sozialen Beziehungen als zentraler Prädiktor identifiziert werden. Zusammengenommen zeigte sich eine tiefe Integration des Smartphones in den Alltag älterer Smartphonenutzer.
Wir ermittelten die Geschwindigkeitskonstanten sowie die Arrhenius sehen Aktivierungsenergien und Aktionskonstanten der alkalischen Hydrolyse einer Reihe von Di- und Tripeptiden. Die zur Gewinnung der kinetischen Daten führende quantitative Analyse der Hydrolysate gelang, indem die Peptide vor ihrer Hydrolyse geeignet mit 14C markiert, die Hydrolysate mit Hilfe der Papierchromatographie bzw. der Zonenelektrophorese getrennt und die isolierten Hydrolyseprodukte auf Grund ihrer Radioaktivität quantitativ bestimmt wurden.
Der zeitliche Verlauf der alkalischen Hydrolyse von Di- und Tripeptiden wird durch ein Zeitgesetz 1. Ordnung bezüglich des Peptids und bezüglich der Hydroxylionen dargestellt. Die Abstufungen der Aktivierungsenergien, die den einzelnen Peptidbindungen in Di- und Tripeptiden zugeordnet sind, lassen sich durch die Annahme deuten, daß die Hydrolyse nach dem BAC 2-Mechanismus verläuft. Die Aktionskonstanten wachsen, wenn auch nicht regelmäßig, mit den Aktivierungsenergien.
Es wurde das Leitfähigkeitsverhalten von reinem, lufthaltigem Wasser bei kontinuierlicher und impulsgetasteter Röntgenbestrahlung (60 kV8) untersucht. Hierbei ergaben sich zwei einander überlagerte Effekte: 1. Ein der Röntgen-Dosisleistung proportionaler irreversibler Leitfähigkeitsanstieg, der vermutlich auf eine Strahlenreaktion des gelösten CO2 zurückzuführen ist, 2. eine reversible Leitfähigkeitserhöhung während der Bestrahlung, die sich mit der Entstehung einer Ionenart mit einer mittleren Lebensdauer von ca. 0,15 sec erklären läßt. Es wird angenommen, daß es sich dabei um Radikalionen O2⊖ handelt, welche durch die Reaktion der als Strahlungsprodukt entstehenden Η-Radikale mit dem gelösten Sauerstoff gebildet werden. Ein möglicher chemischer Reaktionsmechanismus wird angegeben, der zu befriedigender quantitativer Übereinstimmung der Versuchsergebnisse mit Ausbeutewerten und Reaktionskonstanten aus der Literatur führt.
Auf der Oberfläche von Erythrozyten, Thrombozyten und Neutrophilen befinden sich mehrere hundert verschiedene polymorphe, ungekoppelt vererbte Blutgruppenantigene. Dementsprechend birgt jede Bluttransfusion das Risiko einer Immunisierung gegen fremde Blutgruppenmerkmale. Auch während der Schwangerschaft können aufgrund väterlich vererbter Antigene Alloantikörper induziert werden. Deshalb muss das Blut vor jeder Transfusion oder während einer Schwangerschaft auf das Vorhandensein irregulärer erythrozytärer Antikörper untersucht werden. Dabei greifen die aktuellen diagnostischen Verfahren auf primäre, stabilisierte Testerythrozyten von Blutspendern zurück, deren relevante Blutgruppenantigene bekannt sind. Antikörperspezifitäten können anhand von Agglutinationsreaktionen der Testzellen mit dem zu untersuchenden Patientenplasma auf ein oder mehrere Antigene zurückgeführt werden. Ist jedoch ein Antikörper gegen ein häufiges, ein hochfrequentes oder ein nicht-polymorphes, ubiquitäres Antigen gerichtet, kann in Ermangelung Antigen-negativer Testzellen keine adäquate Diagnostik gewährleistet, die Verträglichkeit der Transfusion also nicht definitiv sichergestellt werden. Auch der medizinische Einsatz therapeutischer Antikörper, welche Antigene adressieren, die auch auf Erythrozyten exprimiert werden, führt zunehmend zu Problemen. Tests auf granulozytäre Antikörper sind mangelhaft bezüglich ihrer Robustheit, besitzen eine unzureichende Auflösung und sind zudem meist zeitaufwändig und daher teuer. Antikörper gegen humane Plättchenantigene spielen insbesondere in der Schwangerschaft eine Rolle; sie vermögen bei Neugeborenen thrombozytopenische Blutungen bis hin zu massiven Hirnblutungen zu verursachen, die zu schweren Entwicklungsstörungen führen können. Bisher erfolgt jedoch mangels geeigneter Reagenzien keine standardisierte pränatale Untersuchung auf thrombozytäre Antikörper. In dieser Arbeit wurde ein neuartiges Verfahren für die Identifikation und Differenzierung irregulärer Blutgruppenantikörper etabliert, welches auf gentechnisch hergestellten, xenogenen Testzellen basiert, die einzelne definierte humane Blutgruppenantigene auf ihrer Oberfläche präsentieren. Die nicht humanen Zellen co exprimieren Fluorochrome, anhand derer Antikörper-markierte Testzellen durchflusszytometrisch voneinander unterscheidbar sind. Weiterhin können die generierten Testzellen zur Depletion von Antikörpern aus polyagglutinierenden Plasmen unter Erhalt der anderen Antikörperspezifitäten verwendet werden. Diese Technologie könnte die konventionelle Diagnostik erheblich erleichtern und bietet zudem die Möglichkeit, therapeutische Antikörper (wie z. B. anti-CD38, anti CD47, etc.), die häufig zu Interferenzen mit der Routinediagnostik führen, spezifisch prädiagnostisch aus Patientenproben zu entfernen.
Ziel: Ziel dieser Studie war es die Verweildauerraten, sowie die komplikationslosen Verweil-dauerraten von rein zahn, rein implantat und kombiniert zahn-implantatgetragenen Galvano-Konusprothesen auf keramischen Primärteilen im Oberkiefer zu untersuchen. Zusätzlich wurden durchgeführte Reparaturen, sowie die Patientenzufriedenheit ausgewertet.
Methode: 83 Patienten, welche im Zeitraum von 1999-2012 am ZZMK eine Galvano-Konusprothese im Oberkiefer erhalten haben wurden retrospektiv nachuntersucht. Die Patientenzufriedenheit wurde anhand eines Fragebogens erhoben, welcher mittels 22 Fragen die Bereiche „Ästhetik“, „Prothesenhalt-bzw. funktion“ und die „Reinigungsmöglichkeit der Prothese“ aus Patientensicht evaluiert. Als Zielereignis der Kaplan-Meier Verweildaueranalyse wurde die erste Reparatur, das Versagen der Prothese, sowie der Pfeiler- bzw. der Implantatverlust definiert. Reparatur- und Nachsorgemaßnahmen wurden deskriptiv erhoben.
Ergebnisse: Es konnten 83 Prothesen und 477 Pfeiler nachuntersucht werden. Der mittlere Beobachtungszeitraum betrug 3,9 Jahre. Die 3- ,5- und 10- Jahres Verweildauerraten der Prothesen lagen bei 98,2%, 95,5% bzw. 70,7%. Die konstruktionsbezogene Pfeilerüberlebensrate bis zum ersten Pfeilerzahnverlust betrug 98,2% nach 3 Jahren, 92,9% nach 5 Jahren und 29,2% nach 10 Jahren. Die häufigste Ursache eines Versagens war der Mehrfachverlust von Pfeilern (n=5). Eine Prothese versagte aufgrund eines Gerüstbruchs (n=1). Es konnte keine signifikanten Unterschiede in der Verweildauerrate bis zum Prothesenverlust, sowie in der komplikationslosen Verweildauerrate zwischen rein zahn, rein implantat und kombiniert zahn-implantagetragenen Prothesen festgestellt werden. Zu den häufigsten Reparaturen zählten Erweiterungen nach Pfeilerverlusten, Verblendreparaturen, Dezementierungen der Primärkronen und Frakturen von Prothesenzähnen. Die häufigste Nachsorgemaßnahme war die Druckstellenentfernung. Die Patientenzufriedenheit mit der Galvano-Konusprothese erwies sich als sehr hoch. Die Ästhetik, der Prothesenhalt und die Reinigungsmöglichkeit des Zahnersatzes wurden unabhängig der Verankerungsart durchgängig positiv bewertet.
Schlussfolgerung: Die Galvano-Konusprothese hat sich als hochwertiger herausnehmbarer Zahnersatz bewährt, welcher hohe Verweildauerraten aufweist und dessen Reparaturanfälligkeit vergleichbar mit anderen Doppelkronenversorgungen ist.
Hintergrund: Asthma ist die häufigste chronische Krankheit bei Kindern und Jugendlichen. Asthma-Exazerbationen sind ein häufiger Grund für Vorstellungen in der Notaufnahme und für Krankenhausaufenthalte. Die routinemäßige Gabe von Antibiotika bei einem akuten schweren Asthma wird von den Leitlinien nicht empfohlen, trotzdem erfolgt sie sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich. Das primäre Ziel dieser Promotion war es, die Häufigkeit der Gabe von Antibiotika während Asthma-Exazerbationen, die eingesetzten Antibiotikaklassen, den Einfluss des CRP Spiegels und die klinischen Kriterien, die zur Antibiotikagabe führten, zu analysieren.
Methoden: Es handelte sich um eine retrospektive Analyse von 660 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die während eines Zeitraums von 10 Jahren (2008 - 2018) mit der ICD Diagnose Asthma Bronchiale (J.45) stationär am Universitätsklinik Frankfurt/Main stationär behandelt wurden. Akutes, schweres Asthma wurde definiert als Dyspnoe, Tachypnoe, Sauerstoffbedarf und/oder systemische Steroidtherapie. Antibiotikagabe ohne Indikation wurde definiert als Gabe von Antibiotika bei einem CRP <2 mg/dl, keiner radiologischen Evidenz einer Pneumonie, oder keiner Indikation zur Durchführung eines Röntgenbildes und keinem anderen Grund zur Antibiotikagabe. Analysiert wurden u.a. Alter, Geschlecht, Intensivstationsaufenthalt, Liegedauer, Erstdiagnose oder bekanntes Asthma, Sauerstoffbedarf, Laborparameter, Lungenfunktion, Röntgen, Phänotypen, Therapie und Anzahl der Re-Hospitalisierungen.
Ergebnisse: 350 Aufnahmen erfüllten die Einschlusskriterien. Es erfolgte bei jüngeren Kindern häufig eine Antibiotikagabe (6 - 11 Jahre 57,6% und 12 - 17 Jahre 39,7%). Bei 26% der Aufnahmen wurde ein Antibiotikum ohne Indikation verabreicht, dabei waren Makrolide die häufigste Antibiotikaklasse. Die Gruppe der PatientInnen, die ein Antibiotikum ohne Indikation erhielten, unterschieden sich von der Gruppe, die kein Antibiotikum erhielten in Alter (9 ± 6 Jahre vs. 11 ± 6 Jahre; p-Wert 0,024), Sauerstoffbedarf (46,2% vs. 26,3%; p<0.001) und CRP-Wert (0,79 ± 0,92 mg/dl vs. 0,23 ± 0,46 mg/dl; p<0.001), aber nicht im Vorhandensein von Fieber (14,3% vs. 10,6%; n.s.). 10,3 % der PatientInnen wurden in den 10 Jahren re-hospitalisiert. Es fanden sich klinisch keine Unterschiede zwischen den re-hospitalisierten PatientInnen und den anderen Patienten.
Schlussfolgerung: Antibiotikagabe ohne klare Indikation während einem akuten, schweren Asthma war in unserer Kohorte häufig. Klinische Parameter einer schwereren Erkrankung beeinflussten die Entscheidung zur Antibiotikagabe, obwohl keine Hinweise auf eine bakterielle Infektion vorlagen und nicht zu einem verbesserten Outcome führten. Gründe der Re-Hospitalisierung von PatientInnen sollten weiter untersucht werden, mit besonderem Fokus auf ausreichende Allergiediagnostik und Evaluierung der Compliance.
Bei über der Hälfte der Patienten mit einer operationsbedürftigen MI liegt gleichzeitig eine Insuffizienz der TK vor. In den meisten Fällen handelt es sich hierbei um eine funktionelle Insuffizienz welche aus einer RV-Pathologie, bedingt durch eine Volumen- oder Druckbelastung resultiert. In der Vergangenheit bestand die Überzeugung eine konservative Behandlung der TI sei ausreichend und nach Beheben der ursächlichen Grunderkrankung sei diese selbstlimitierend. Neuere Studien konnten jedoch belegen, dass eine bestehende TI auch nach operativer Versorgung einer ursächlichen LV-pathologie keine ausreichende Rückbildungstendenz aufweist, sondern im Verlauf sogar noch progredient ist. Die persistierende TI führt zu einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität. Ist eine zweizeitige Operation an der TK im Verlauf erforderlich, so ist die Früh- und Spätmortalität deutlich erhöht und die Langzeitergebnisse sind schlecht. Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass die Indikation zur operativen Versorgung der TI ≥ 2 zu einem früheren Zeitpunkt und weniger restriktiv gestellt wird. Jedoch weisen die aktuellen ESC/EACTS-Guidelines insbesondere hinsichtlich der Versorgung einer TI < 2 nur einen niedrigen Evidenz-Grad auf, der richtige Operationszeitpunkt bleibt weiterhin umstritten. Der Grund für eine eher zurückhaltende Einstellung ist vor allem die Angst vor einer erhöhten Morbidität und Mortalität durch den additiven Eingriff. Zudem sind kaum Studien zu einer operativen Versorgung einer TI < 2 vorhanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher der Gewinn weiterer Erkenntnisse, dieses bis dato kaum untersuchten Patientengutes, insbesondere hinsichtlich der peri- und postoperativen Mortalität, sowie der Auswirkungen der prophylaktischen TKR im Langzeitverlauf. Im Rahmen dieser monozentrischen, prospektiven Studie wurden 264 Patienten eingeschlossen, welche sich im Zeitraum von 2009 bis 2015 einer TKR im Rahmen einer MKR an der Klinik für Thorax- Herz- und thorakaler Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main unterzogen. Das Patientenkollektiv wurde nachfolgend in zwei Gruppen unterteilt, nach dem Schweregrad der präoperativ bestehenden TI in eine „prophylaktische” pTKR-Gruppe bei einer TI < 2 und eine „therapeutische” tTKR-Gruppe bei einer TI ≥ 2. Primärer Endpunkt war die Erfassung der Früh- und Spätmortalität. Sekundäres Endziel war die Untersuchung des postoperativen Verlaufes der TI, sowie der Verlauf der kardialen Funktion. Die 30-Tages-Mortalität betrug 12% in der pTKR-Gruppe und 17% in der tTKR-Gruppe. Der wichtigste Einflussfaktor war die EKZ-Dauer. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant. Im Vergleich zu anderen Studien zeigte sich eine höhere 30-Tages-Mortalität, jedoch handelte es sich bei diesen zumeist um einen isolierten Eingriff an der Mitralklappe, mit einer deutlich kürzeren EKZ. Hinsichtlich der Gesamtmortalität zeigte sich ein 1-, 5- und 7-Jahres-Überleben in der pTKR-Gruppe von 81%, 66% und 56%, sowie 65%, 52% und 41% in der tTKR-Gruppe. Die höhere Gesamtmortalität dieser Studie im Vergleich zu anderen Arbeiten ist durch das deutlich ältere und multimorbide Patientenkollektiv erklärt. Bei dem Vergleich von Patienten, welche im Rahmen dieser Studie eine prophylaktische TKR erhielten gegenüber den Patienten, bei welchen im Rahmen von Vergleichsarbeiten bewusst auf eine TKR verzichtet wurde (NTKR-Gruppe), zeigte sich ein verbessertes Langzeitüberleben der pTKR-Gruppe. Bei den Arbeiten, bei welchen kein Überlebensvorteil unserer pTKR-Gruppe, gegenüber deren NTKR-Gruppe gezeigt werden konnte, zeigten sich dennoch positive Effekte der begleitenden Klappenoperation. Die erhöhte Frühsterblichkeit dieser Arbeit ist dem Umstand geschuldet, dass durch die zur Indikationsstellung herangezogenen Risikofaktoren ein Hochrisikokollektiv selektioniert wurde, mit einer konsekutiv erhöhten Sterblichkeit auch abhängig vom Ausmass der TI. Bereits in der Vergangenheit konnte eine Verbesserung des Langzeitüberlebens durch die Durchführung einer TKR bei einer TI ≥ 2, gegenüber dem Verzicht auf diese nachgewiesen werden. Anhand des Vergleiches von anderen Arbeiten mit der vorliegenden Arbeit konnte dieser Überlebensvorteil auch für die Durchführung einer pTKR bei einer TI < 2 gezeigt werden. Zudem konnte dargelegt werden, dass es sich bei der begleitenden pTKR um eine effektive und dauerhafte Methode zur Vermeidung einer Klappeninsuffizienz handelt. Somit konnte gezeigt werden, dass auch bei Patienten mit einer TI < 2 eine additiven TKR die Entwicklung einer späten TI verhindert.
Die MicroRNA-193b (miR-193b) fungiert in Akuter Myeloischer Leukämie (AML) als Tumorsuppressor und als Biomarker zur Prädiktion der Überlebenswahrscheinlichkeit bei erwachsenen sowie kindlichen AML-Patienten. Die Expression der miR-193b ist in allen AML-Entitäten reduziert, mit Ausnahme der Akuten Promyelozyten Leukämie (APL), bei der das Level an miR-193b erhöht ist. APL ist auch die einzige Form der AML, bei der All-Trans-Retinoinsäure (ATRA) leit-liniengerecht und effektiv zur Therapie angewendet wird.
In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass der antileukämische irreversible Inhibitor der Lysin-spezifischen Histon Demethylase 1 (LSD1) GSK-LSD1 die Expression von miR-193b induziert. Dadurch wird in murinen Homebox protein A9 (Hoxa9)/Meis Homebox Protein 1 (Meis1) AML-Zellen zumindest ein Teil der tumorsuppressiven Wirkung von GSK-LSD1 über die Hochregulation von miR-193b vermittelt.
Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, die Gültigkeit des potenziellen GSK-LSD1-Wirkmechanismus über die Induktion von miR-193b in humanen Zellen zu untersuchen. Weitere Ziele waren die Erforschung der Rolle der miR-193b bei dem Behandlungseffekt von ATRA in humaner AML und APL sowie die Untersuchung einer potenziell protoonkogenen Eigenschaft der miR-193b in APL. Der methodische Ansatz dieser Arbeit basierte auf einer Senkung bzw. Erhöhung des intrazellulären miR-193b-Levels mittels Locked nucleic acids (LNA) bzw. lentiviraler miR-193b-Überexpression und anschließender Behandlung der Zellen mit den Wirkstoffen. Es wurden Proliferationskurven erstellt und der Differenzierungsgrad durchflusszytometrisch bestimmt. Eine hohe Aufnahmeeffizienz und Effektivität der LNA und des lentiviralen Überexpressionsvektors wurde durchflusszytometrisch und per quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) bestätigt.
Zur Untersuchung der Rolle der miR-193b bei dem Behandlungseffekt von GSK-LSD1 wurden die AML-Linien ML-2 und MOLM-13 sowie die APL-Zelllinie NB-4 mit LNA transfiziert bzw. mit dem Überexpressionsvektor transduziert und mit GSK-LSD1 behandelt. Die Populationen mit reduziertem miR-193b-Level wiesen nach 96 Stunden eine unverändert reduzierte Proliferation und Differenzierung auf. Hingegen zeigten miR-193b-überexprimierende Zellen nach GSK-LSD1-Behandlung einen signifikant stärkeren antiproliferativen Effekt. ML-2 Zellen wiesen zudem eine signifikant gesteigerte Differenzierung auf, gemessen an der Expression des Differenzierungsmarkers CD11b.
Die erhöhten miR-193b-Level in APL-Patienten konnten in der APL-Zelllinie NB-4 mittels qPCR bestätigt werden. NB-4 weist eine über 60-fach höhere miR-193b Expression als ML-2 (AML) auf. Zur Überprüfung einer onkogenen Eigenschaft der miR-193b in APL wurde das zelluläre miR-193b-Level in NB-4-Zellen durch LNA reduziert und anschließend die Proliferationskurve über 12 Tage bestimmt und die Differenzierungsmarker CD11b und CD13 gemessen. Proliferation und Differenzierungsgrad blieben nach Reduktion der miR-193b in NB-4-Zellen unverändert.
Die gleichzeitige Behandlung von NB-4 mit ATRA und miR-193b-LNA zeigte nach 96 Stunden den gleichen antiproliferativen und differenzierungsinduzierenden Effekt wie bei ATRA allein. Auch bei den AML-Zelllinien ML-2 und MOLM-13 wirkte die ATRA-Behandlung bei reduziertem miR-193b-Level unverändert differenzierungsinduzierend und antiproliferativ. Hingegen führte eine ATRA-Behandlung der AML-Zelllinien bei erhöhtem miR-193b-Level zu einer Verstärkung des antiproliferativen Effekts. Bei beiden AML-Zelllinien wurde die Proliferation mehr als doppelt so stark reduziert als bei alleiniger ATRA-Behandlung.
Diese Arbeit konnte zeigen, dass miR-193b kein Protoonkogen in der APL-Zelllinie NB-4 ist. Außerdem weisen die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die Wirkungseffekte von sowohl GSK-LSD1 als auch von ATRA, weder in APL noch in AML, über die Induktion der miR-193b vermittelt werden. Hingegen zeigt sich bei beiden Wirkstoffen in AML-Zellen ein additiver antileukämischer Effekt bei Behandlung mit gleichzeitiger Erhöhung des miR-193b-Levels. Die molekulare Begründung hierfür ist möglicherweise eine gemeinsame Modulation der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktionskaskade und bedarf weiterer Experimente zur Überprüfung dieser Hypothese. Ausblickend stellen die Ergebnisse dieser Arbeit die miR-193b als einen interessanten Kombinationspartner für die Therapie mit GSK-LSD1 oder ATRA, bzw. generell für den MAPK Signalweg beeinflussende Medikamente, dar, sobald eine sichere und effiziente Einschleusung von MicroRNAs in Patienten möglich ist.
In der vorliegenden Arbeit wurden selbstanordnende Monolagen (SAMs) entwickelt, welche als gassensitive Schichten auf Goldoberflächen mit kanzerogenem Benzol reversibel wechselwirken. Der Fokus lag dabei auf elektronenarmen Systemen und insbesondere auf hochfluorierten Aromaten. Insgesamt wurden 18 neuartige SAM-Präkursoren mit Substituenten, die starke Dipolmomente induzieren, hergestellt, die mit Hilfe von Thiolat- bzw. Selenolat-Ankergruppen an Goldoberflächen angebunden wurden. Die Charakterisierung dieser Schichten erfolgte mit diversen oberflächenanalytischen Methoden, wie Ellipsometrie und Infrarot-Reflexions-Absorptions-Spektroskopie (IRRAS). Für die Erforschung der Selektivität und Sensitivität der präparierten Monolagen wurden Austrittsarbeitsänderungen mit Hilfe einer KELVIN-Sonde gemessen und aus diesen Erkenntnissen systematische Veränderungen an den sensoraktiven Molekülen vorgenommen. So wurden der Fluorierungsgrad des aromatischen Systems, die Kettenlänge des Spacers sowie weitere vielversprechende Strukturmotive untersucht. Insbesondere hochfluoriere Derivate mit CF3-Substituenten zeigten die höchsten Sensitivitäten gegenüber Benzol. Weiterhin wurde ein neues Infrarot-Messprinzip entwickelt und etabliert, welches in situ Messungen während eines Überleitens gasförmiger Analyten ermöglichte. Diese Ergebnisse belegen eine Interaktion zwischen Analyten und Monolage.
Ein weiteres Projekt befasste sich mit elektronenarmen aromatischen Monolagen, die über Cystamin-Einheiten an Goldoberflächen angebunden wurden, sich aber in den dipolaren Kopfgruppen unterschieden. Dieses Vorgehen ermöglicht die Herstellung von SAMs gleicher Packungsdichten, sodass lediglich die unterschiedlichen Substituenten die elektronischen Eigenschaften beeinflussen. Die resultierenden Monolagen wurden mittels mit Rastertunnelmikroskopie, Ellipsometrie, IRRAS sowie Wasserkontaktwinkel-Goniometrie untersucht. Durch eine relativ einfache Veränderung der Kopfgruppe, wobei F3C , F3CS, H3C- sowie NC-Reste eingeführt wurden, war es möglich, die Austrittsarbeit einer Goldoberfläche in einem Bereich von 4.9 bis 5.6 eV einzustellen. Zusätzlich konnte ein gemischtes Disulfid synthetisiert werden, welches eine echte gemischte SAM auf der Goldoberfläche bildete. Dieses Konzept könnte in Zukunft eine noch präzisere Modifizierung der Austrittsarbeit zulassen, was die Entwicklung von effizienteren elektronischen Bauelementen auf Basis von organischen n Typ-Halbleitern ermöglicht.
Abschließend wurden teilfluorierte Benzonitril-Derivate mit Thiolat- bzw. Selenolat-Ankergruppen erforscht, welche als SAMs Informationen über den dynamischen Ladungstransport lieferten. Die Präkursoren unterscheiden sich lediglich im Fluorierungsmuster, welches das Dipolmoment der Gesamtstruktur beeinflusst. Die hergestellten Monolagen wurden mit einer Vielzahl oberflächenanalytischer Methoden (IRRAS, Ellipsometrie, Röntgenphotoelektronen- sowie Röntgen-Nahkanten-Absorptions-Spektroskopie) charakterisiert, die alle die Bildung geordneter SAMs belegten und auf eine eher aufrechte Orientierung der Moleküle auf der Oberfläche hindeuteten. Die Bestimmung der Elektronentransfer-Zeiten mit Hilfe der sogenannten core-hole-clock-Methode zeigte überraschenderweise, dass durch eine Änderung des Substitutionsmusters der Fluoratome der Elektronenübergang nicht beeinflusst werden. Dementsprechend hat das Dipolmoment innerhalb des molekularen Gerüsts keinen signifikanten Einfluss auf die Elektronentransfer-Dynamik.
Die CMV-Infektion ist die häufigste opportunistische Infektion nach Nierentransplantation und wird mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und Transplantatverlust assoziiert. Das Risiko an einer CMV-Infektion zu erkranken, wird vom Serostatus des Spenders und Empfängers beeinflusst. Dabei sind besonders Patienten mit Hochrisikokonstellation (D+/R–) betroffen. Bei seropositiven Transplantatempfängern (D+/R+, D–/R+) wird ebenfalls ein erhöhtes Risiko durch Reaktivierung des latent vorkommenden Virus oder Sekundärinfektion mit einem exogenen Virusstamm vermutet. Mithilfe von präventiven Maßnahmen wie der präemptiven und prophylaktischen Therapie kann die Rate an Infektionen gesenkt werden.
In dieser Studie wurden 441 Patienten, die in dem Zeitraum von 2006-2013 am Universitätsklinikum Frankfurt eine Nierentransplantation erhielten, retrospektiv untersucht. Ziel der Studie war es, den Einfluss des CMV-Serostatus, der Infektionsprophylaxe sowie der CMV-Infektion auf die Mortalität, das Transplantatüberleben und die Rejektion zu untersuchen. Da CMV-Infektionen meist in den ersten drei Monaten nach Transplantation oder nach Absetzen einer antiviralen Medikation auftreten, wählten wir eine zweijährige Verlaufsbeobachtung. Unsere Hypothese war, dass der Serostatus trotz regelhafter präventiver Maßnahmen mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert ist. Aufgrund neuer Empfehlungen wurde ab 2010 bei der Mehrheit der Transplantatempfänger eine Prophylaxe mit (Val)Ganciclovir durchgeführt. Folglich wurden die Zeiträume von 2006-2009 sowie von 2010-2013 miteinander verglichen.
In den Jahren von 2010-2013 konnten wir die höchste Infektionsinzidenz für die Hochrisikogruppe, gefolgt von der intermediären Risikogruppe (D+/R+, D–/R+), nachweisen. Beide Gruppen dokumentierten vermehrt CMV-Erkrankungen und Viruslasten im oberen Bereich (> 10.000 Kopien/ml). Diese zeigten jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zu den anderen Serostatus-Konstellationen auf. Die Infektionsinzidenz in diesem Zeitraum war wiederum mit einem erhöhten Transplantatverlust assoziiert. Durch den prophylaktischen Einsatz von (Val)Ganciclovir konnte das Transplantatüberleben signifikant verlängert werden.
Im Vergleich der Zeiträume vor und nach 2010 stellte sich die D+/R+ Gruppe mit einem verbesserten Transplantatüberleben, die D–/R+ Gruppe mit verbessertem Patientenüberleben dar. Diese Gruppen konnten vermutlich von einer Ausweitung der Prophylaxe profitieren. Bezüglich der Rejektionen empfehlen wir für eine aussagekräftige Auswertung die Beachtung potenzieller Einflussgrößen wie die Immunsuppression und HLA-Merkmale. Rein deskriptiv lag das Auftreten von Rejektionen zeitlich vor den Infektionsereignissen. Die Niedrigrisikogruppe zeigte das geringste Abstoßungsrisiko.
Der Serostatus alleinig erscheint in unserer Studie keinen ausreichenden Hinweis auf das Outcome nach Transplantation zu geben. Allerdings waren CMV-Infektionen in den verschiedenen Zeiträumen maßgeblich mit einem verringerten Transplantat- oder Patientenüberleben assoziiert und sollten deshalb vermieden werden. Die Prophylaxe mit (Val)Ganciclovir stellte sich im gesamten untersuchten Zeitraum als effektive Therapie für ein verbessertes Transplantatüberleben dar.
Ein limitierender Faktor war die Vergleichbarkeit der Gruppen durch die unterschiedliche Patientenanzahl. Daten zur Infektion lagen uns erst ab dem Jahr 2009 vor. Bezüglich der Mortalität schätzen wir die Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren zu gering ein, um signifikante Ergebnisse zu erzielen. Hervorzuheben ist, dass durch die Umstellung der Therapiemaßnahmen zwei interessante Patientenkollektive geschaffen wurden, an welchen die Auswirkungen der Prophylaxe dargestellt werden konnten. Mithilfe unserer Daten aus insgesamt acht Jahren mit zweijähriger Verlaufsbeobachtung, schätzen wir das am Universitätsklinikum Frankfurt durchgeführte Therapieregime nach 2010 als wirksame CMV-Prophylaxe ein. Um die Infektionsrate künftig weiterhin zu reduzieren, sind weitere Studien nötig, mit deren Hilfe Risikopatienten identifiziert, die Diagnostik erweitert und Therapien verbessert werden. Ansätze hierfür gibt es beispielsweise beim Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus, der mit einer niedrigen Rate an CMV-Infektionen assoziiert wird. Auch die Anwendung neuerer Testmethoden, wie z. B. die Messung CMV-spezifischer T-Zellen, sollen dazu beitragen, Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko frühzeitig zu erkennen.
Hintergrund: Der Rettungsdienst versorgt täglich viele Patient/-innen in unterschiedlichen Umgebungen und ist damit auch potentieller Überträger nosokomialer Infektionen. Zur Händehygiene, als entscheidende Säule der Infektionsprophylaxe, liegen bislang nur wenige Daten aus dem Rettungsdienst vor.
Methoden: Prospektive multizentrische Studie mit Fragebogen zur Selbst- und Fremdeinschätzung der Compliance und beeinflussender Faktoren (abgeleitet von der WHO Perception Survey for Health-Care Workers) sowie direkte Compliance-Beobachtung nach WHO-Standard bei Rettungsdienstpersonal zweier Berufsfeuerwehren in Deutschland.
Ergebnisse: Es wurden 207 Fragebögen eingereicht und während ca. 66h Beobachtungszeit wurden 674 Händedesinfektionsgelegenheiten protokolliert. Der präventive Effekt der HH wurde allgemein von den Mitarbeitenden anerkannt. Die Selbsteinschätzung (MW: 80%) und beobachtete Compliance-Rate (38%) zeigten eine deutliche Diskrepanz und die Compliance variierte zwischen den verschiedenen Indikationen. Besonders niedrig zeigte sich die Compliance rund um die Durchführung aseptischer Tätigkeiten. Hier zeichnete sich ein geringes Risikobewusstsein für nicht sichtbare Verunreinigungen ab. Hürden für die Umsetzung der Händehygiene stellten vor allem die Vorrangigkeit anderer Maßnahmen, Unterbrechung des Arbeitsablaufes und Zeitmangel dar.
Schlussfolgerungen: Die beobachtete Compliance-Rate im Rettungsdienst lag unterhalb der innerklinischen Durchschnittswerte. Insbesondere die Compliance im Rahmen aseptischer Tätigkeiten muss dringend gesteigert werden. Dies erfordert einen multimodalen Lösungsansatz, der die Optimierung der Ausbildung, Algorithmen, Materialverfügbarkeit und Praktikabilität der Händedesinfektion im Rettungsdienst beinhaltet.
Hintergrund: Das Benigne Prostatasyndrom (BPS) stellt die klinische Ausprägung der Benignen Prostatahyperplasie (BPH), eine Volkskrankheit der männlichen Bevölkerung, dar. Die Prostataarterienembolisation (PAE) ist ein junges, minimal-invasives Therapieverfahren, bei dem die Gefäße, welche die Prostata versorgen, mittels Embolisaten blockiert werden. Die Blutversorgung des embolisierten Gewebes wird dadurch unterbunden und nekrotisiert in der Folge. Dieser Infarkt lässt sich über eine Diffusionsminderung in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisen. Aufgrund des technisch anspruchsvollen Verfahrens und der Komplexität der prostatischen Gefäße findet die Magnetresonanzangiographie (MRA) immer mehr Beachtung zur strahlenfreien Visualisierung des Gefäßverlaufs. Das Ziel dieser Doktorarbeit bestand darin, mögliche prädiktive Faktoren für den Therapierfolg der PAE aufzudecken und dabei die Interventionsplanung, unter Anwendung und Nichtanwendung einer MRA, zu vergleichen.
Material und Methodik: In diese retrospektive Arbeit wurden 259 Patienten, die an dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universitätsklinik Frankfurt am Main eine PAE erhielten, eingeschlossen. Das Kollektiv wurde in zwei Gruppen, abhängig vom Vorhandensein einer präinterventionellen MRA, eingeteilt. Bei 137 Patienten wurde die PAE mit einer präinterventionellen MRA Rekonstruktion ausgeführt (= Gruppe A). Bei 122 Patienten erfolgte die PAE ohne vorangehende MRA Rekonstruktion (= Gruppe B). Mit Hilfe der Fragebögen International Prostate Symptom Score (IPSS), International Index of Erectile Function (IIEF) und Quality of Life (QoL) sowie MRT-Messungen (Diffusionskoeffizient, Prostatavolumen) wurden die Daten vor und nach der PAE evaluiert. Als statistische Methoden wurden die deskriptive Datenanalyse, der gepaarte Wilcoxon-Test, der Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test für nicht-parametrische Variablen sowie die Korrelationsmatrix nach Spearman verwendet.
Ergebnisse: In Gruppe A konnte eine signifikant höhere mediane Prostatavolumenreduktion (rho = 0,1827, p = 0,032448) und eine Reduktion der Strahlendosis (p = 0,000000) im Vergleich zu Gruppe B erreicht werden. In Gruppe A wurde im Verlauf eine signifikant höhere Abnahme des Diffusionskoeffizienten festgestellt als in Gruppe B (p = 0,036303). Ein infarziertes Areal nach der PAE wurde zu 59,3% (n = 67) von Patienten der Gruppe A erreicht, zu 40,7% (n = 46) erreichten dies Patienten der Gruppe B. Innerhalb der Gruppe A korrelierte der initial gemessene Diffusionskoeffizient mit dem präinterventionellen IPSS (rho = 0,3259, p = 0,0213). Weiterhin korrelierten bei Einsatz einer MRA der vor der Behandlung gemessene Diffusionskoeffizient sowie der IPSS mit der Abnahme der Beschwerden (rho = 0,3138, p = 0,0285; rho = 0,6723, p = 0,0000) und der Volumenreduktion (rho = 0,3690, p = 0,0024; rho = 0,4681, p = 0,0020). Die Reduktion des Diffusionskoeffizienten korrelierte mit der Höhe der initialen Symptomatik (rho = 0,3703, p = 0,0127) und mit der Verbesserung der Beschwerden (rho = 0,3830, p = 0,0107).
Schlussfolgerung: In Zusammenschau aller Ergebnisse sind die präinterventionelle Messung des Diffusionskoeffizienten, IPSS Erhebung sowie die Prostatavolumetrie in Verbindung mit der MRA prognostisch sinnvoll. Was die vorliegende Studie leistet, sind erste Erkenntnisse auf einem bisher kaum am Menschen untersuchten Gebiet. Dieser strahlensparende, prognostische Ansatz könnte zu einer besseren Patientenselektion beitragen und weitere Ansätze für den Einsatz von Künstlicher Intelligenz schaffen. Damit könnten Strahlendosis, Kosten und Risiken minimiert werden.
Die Paulinenpflege Winnenden e.V. wurde 1823 gegründet als Rettungshaus für verwahrloste Kinder. Bald wurde daraus eine Doppelanstalt einerseits für Kinder, die aus sozialen Gründen nicht zuhause leben konnten, andererseits für hör- und sprachbehinderte Kinder. Zum 200-jährigen Jubiläum im Jahr 2023 erscheint dieses wissenschaftliche Werk. Dieses Werk erscheint zusätzlich in weitgehend identischer Weise als Buch.
Lebensqualität, kognitive Leistung und multisensorische Integrationsleistung bei NMOSD Patienten
(2023)
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die schubweise auftritt und meist in den Anfängen aufgrund der symptomatischen Ähnlichkeit mit der Multiplen Sklerose (MS) verwechselt wird. Primär manifestiert sich die NMOSD in Form von Sehstörungen und sensomotorische Lähmungserscheinungen. Im Krankheitsverlauf treten aber auch bei einem Großteil der Patienten kognitive Defizite auf, wobei vorwiegend das Gedächtnis, die Informationsverarbeitung und die Aufmerksamkeit betroffen sind, die nicht in Routineuntersuchungen erfasst werden. Kognitive Beeinträchtigungen wurden bereits bei der MS beschrieben. Ebenso spielt eine verminderte Lebensqualität bei beiden Erkrankungen eine große Rolle. Analog zu Untersuchungen bei MS Patienten, die gezeigt haben, dass kognitive Beeinträchtigungen mitunter ursächlich für die niedrige Lebensqualität sind, wird in dieser Arbeit postuliert, dass auch bei NMOSD Patienten das Ausmaß an kognitiven Dysfunktionen mit dem Grad an Einbußen in der Lebensqualität zusammenhängt. Ferner sollen weitere Prädiktoren ermittelt werden, welche einen Einfluss auf die Lebensqualität haben, wie bereits bestätigt körperliche Einschränkungen. Es wird erwartet, dass NMOSD Patienten von einer verminderten Lebensqualität berichten, die von den schlechteren Ergebnissen in den neuropsychologischen Tests vorhergesagt werden kann.
Zur Untersuchung der Kognition wurde in der vorliegenden Arbeit neben etablierten neuropsychologischen Tests auch die multisensorische Integrationsleistung mithilfe des SiFI Paradigmas angewandt, welche bereits bei MS Patienten und Patienten mit leichten kognitiven Defiziten (mild cognitive impairment; MCI) auffällige Daten lieferte und für eine Testung der globalen Kognitionsleistung genutzt werden konnte. Der Grund für den Einsatz der SiFI waren die nachgewiesenen Hirnkorrelate bei multisensorischer Integration, welche ebenfalls bereits bei kognitiver Dysfunktion festgestellt wurden, wie Atrophien, Konnektivitätsstörungen und Auffälligkeiten in der Transmission bestimmter Neurotransmitter. Ziel dieser Anwendung ist eine Implementierung der SiFI in den Klinikalltag zur erleichterten Erfassung kognitiver Defizite. Viele bekannte neuropsychologischen Tests sind entweder zu teuer, zu lang, abhängig von der sprachlichen Fähigkeit oder für die Patienten zu anstrengend. Die SiFI wäre daher eine gute Alternative als Marker kognitiver Defizite.
20 NMOSD Patienten wurden zu ihrer Lebensqualität (EQ-5D) sowie ihrem psychopathologischen Zustand (SCL-90-R) befragt und es wurde eine umfassende neuropsychologische Testung durchgeführt. Zur Diagnostik der multisensorischen Integrationsleistung wurde die SiFI Aufgabe herangezogen. Die Ergebnisse deuten auf eine verminderte kognitive Leistung mit mittelhohen Werten in den Fragebögen zur Lebensqualität. NMOSD Patienten nahmen die Illusion in der SiFI Aufgabe bei längeren Intervallen wahr, vergleichbar mit MS und MCI Patienten. Dies deutet auf eine verzögerte Integration sensorischer Informationen.
Angefangen mit einem Einblick über die Erkrankung und Darstellung des bisherigen Wissenschaftsstands zu den einzelnen Konstrukten und ihrer Zusammenhänge wird das Studiendesign vorgestellt und die Ergebnisse angegeben und interpretiert. Abschließend folgen eine kritische Beurteilung und Zusammenfassung der vorliegenden Daten mit Ausblick auf weitere Forschungsziele.
Die SAFE-KiDS-Studie wurde vom 18. Juni bis zum 10. September 2020 vor dem Hintergrund der Wiedereröffnung von Kindertagesstätten nach der ersten Welle von Infektionen mit SARS-CoV-2 durchgeführt. Es sollten epidemiologische Daten von Kindern und Mitarbeitenden in insgesamt 50 hessischen Kindertagesstätten gesammelt werden, um die Bedeutung dieser Einrichtungen für das Infektionsgeschehen nach Aufnahme des eingeschränkten Regelbetriebs zu beleuchten.
Als zentrale Untersuchungsmethode wurde die Dual-Swab Methode angewandt, um herauszufinden, ob diese für longitudinale Testungen bei Kindern geeignet ist. Für die Dual-Swab Methode wurden ein Wangen- sowie ein Analschleimhautabstrich getestet, um sowohl die respiratorische als auch die gastrointestinale Ausscheidung von SARS-CoV-2 zu erfassen. Alle freiwillig an der Studie teilnehmenden Sorgeberechtigten und Mitarbeitenden wurden gebeten, bei ihren Kindern, bzw. sich selbst, wöchentlich die Abstrichentnahme durchzuführen. Ziel war es, zu quantifizieren, wie häufig es zu inapparenten Infektionen in diesem Setting kommt. Es sollte zudem untersucht werden, ob die eigenständige Abstrichentnahme bzw. Testung durch Sorgeberechtigte eine geeignete Alternative zur Probengewinnung durch medizinisches Personal während der Pandemie darstellt.
859 Kinder im Alter zwischen 3 Monaten und 8 Jahren sowie 376 Mitarbeitende nahmen an der Studie teil. Insgesamt wurden 13.273 Abstriche, davon 7.366 Wangen- und 5.907 Analschleimhautabstriche, untersucht. Es konnte lediglich bei zwei Studienteilnehmenden und in insgesamt 3 Abstrichen eine SARS-CoV- 2 Infektion nachgewiesen werden. Bei beiden Personen handelte es sich um Mitarbeiterinnen. Bei keinem der an der Studie teilnehmenden Kinder konnte eine respiratorische oder gastrointestinale Ausscheidung von SARS-CoV-2 nachgewiesen werden. In einer Befragung am Ende der Studie wurde keine weitere, nicht in der Studie erfasste Infektion mit SARS-CoV-2 angegeben.
Das Ergebnis der Studie spricht dafür, dass Kindertagesstätten in einem Zeitraum mit vergleichsweise niedriger Inzidenz von SARS-CoV-2 in Hessen während der Studiendauer kein relevantes Reservoir für SARS-CoV-2 darstellen und inapparente Infektionen bei Kindern selten vorkamen. Außerdem lässt sich daraus schließen, dass das Risiko für eine Infektion in diesen Einrichtungen unter den während der Studienzeit durchgeführten Maßnahmen bei begrenzter Aktivität in der Bevölkerung als niedrig einzustufen war.
Background: Mastectomy in male transgender patients is an important (and often the first) step toward physical manhood. At our department, mastectomies in transgender patients have been performed for several decades.
Methods: Recorded data were collected and analyzed for all male transgender patients undergoing mastectomy over a period of 24 years at our department.
Results: In total, 268 gender-reassigning mastectomies were performed. Several different mastectomy techniques (areolar incision, n=172; sub-mammary incision, n=96) were used according to patients' habitus and breast features. Corresponding to algorithms presented in the current literature, certain breast qualities were matched with a particular mastectomy technique. Overall, small breasts with marginal ptosis and good skin elasticity allowed small areolar incisions as a method of access for glandular removal. In contrast, large breasts and those with heavy ptosis or poor skin elasticity often required larger incisions for breast amputation. The secondary correction rate (38%) was high for gender reassignment mastectomy, as is also reflected by data in the current literature. Secondary correction frequently involved revision of chest wall recontouring, suggesting inadequate removal of the mammary tissue, as well as scar revision, which may reflect intense traction during wound healing (36%). Secondary corrections were performed more often after using small areolar incision techniques (48%) than after using large sub-mammary incisions (21%).
Conclusions: Choosing the suitable mastectomy technique for each patient requires careful individual evaluation of breast features such as size, degree of ptosis, and skin elasticity in order to maximize patient satisfaction and minimize secondary revisions.
Nok Eisen : zentralnigerianische Eisenverhüttung in der Mitte des ersten Jahrtausends vor Christus
(2023)
Based on excavations, excavation documentation and archaeometallurgical analyses, this thesis aims to characterise Nok iron production in central Nigeria through a contextually based investigation.
In 2010, 2011, 2013 and 2016, the Nok research project at Goethe University Frankfurt/Main in collaboration with the National Commission for Museums and Monuments, Nigeria excavated 27 iron-smelting furnaces from 8 sites 60 kilometres north of Abuja. All furnaces date around the middle of the first millennium BCE. Absolute dates, relative pottery chronology and terracotta figurine finds in furnace contexts suggest their affiliation to the Nok context. In comparison, all 27 furnaces resemble each other closely regarding their design and spacial arrangement. The numbers of furnaces per site, furnace width, furnace wall angle and thickness as well as pits beneath the furnaces are just some features with similar qualities. The similarities of the smelting sites also extend into their finds: the structure of tuyères and their position in situ as well as macroscopic slag morphology and distribution. Find morphology and distribution as well as furnace structure suggest a highly standardized way of Nok iron production. However, archaeometallurgical analyses show heterogeneous use of raw materials between sites and/or furnaces. In similarly structured furnaces different kinds of iron ore were smelted leaving a high iron content in the respective slags. This hints at an early stage of iron production in which the smelting process was limited to one operative set-up.
Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen.
Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden.
In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben.
In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.
Epigenetische Subgruppen diffuser Gliome zeichnen sich durch ein differentielles DNA-Methylierungsmuster und genetische Signaturen aus. Sie werden durch ein unterschiedliches Tumormikromilieu und charakteristische Copy Number Variationen gekennzeichnet. Darüber hinaus gewinnt die DNAmethylierungsbasierte Klassifikation zunehmend an Relevanz in der neuropathologischen Diagnostik und molekulare Marker, wie die IDH-Mutation oder der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus, sind von wachsendem therapeutischen Interesse. Die prognostische Relevanz DNA-methylierungsbasierter Subgruppen des Glioblastoms, IDH-Wildtyp ist bislang weitgehend unerforscht, was die Grundlage der vorliegenden Arbeit darstellt.
Es wurden epigenetische und genetische Signaturen von n=500 Tumorproben mit klinischen Parametern, wie dem Gesamtüberleben, dem progressionsfreien Überleben oder dem Resektionsausmaß, in Beziehung gesetzt. Globale DNAMethylierungsdaten, die im Zeitraum von Januar 2017 bis Juli 2021 im Rahmen der neuropathologischen Diagnostik durch die 850k-Methylierungsanalyse generiert wurden, wurden bioinformatisch aufgearbeitet und analysiert. Die zelluläre Zusammensetzung der Tumorproben wurde sowohl mithilfe von in silico-Dekonvolutionen als auch anhand von immunhistochemischen Färbungen an FFPEGewebe untersucht.
Die drei etablierten epigenetischen Subgruppen des Glioblastoms RTK 1, RTK 2 und mesenchymal zeigten keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Das Resektionsausmaß war positiv mit dem Überleben assoziiert. Der MGMT-Promotorstatus war in der untersuchten Kohorte insbesondere bei der epigenetischen Subgruppe mesenchymal von prognostischer Relevanz. Es konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Copy Number-Variationen und einem differentiellen Tumormikromilieu gezeigt werden. Im Besonderen ging das Auftreten einer EGFR-Amplifikation oder einer PTEN-Deletion mit einem geringeren Anteil an Immunzellen (LUMPs und CD14-positiven Zellen) und einem größeren Anteil an Cancer Cells einher. Darüber hinaus zeigte das Tumormikromilieu eine prognostische Relevanz. Endothelzellen waren in der GBM,-IDH-Wildtyp-Kohorte positiv mit dem Gesamtüberleben assoziiert, während CD14-positive Zellen, CD4-Effektor-Zellen, Fibroblasten und LUMPs negativ mit dem progressionsfreien Überleben assoziiert waren. Innerhalb der Subgruppe RTK 2 konnte ein Überlebensnachteil für Patienten mit einem höheren Anteil an CD14-positiven Zellen beobachtet werden.
Interessanterweise konnten bei den reinen und gemischten epigenetischen Subgruppen Unterschiede hinsichtlich des klinischen Verlaufes, der zellulären Zusammensetzung sowie der Copy Number-Variationen beobachtet werden.
Diesbezüglich wurde sich im Besonderen auf die Besonderheiten der reinen Subgruppen und die Bedeutung der Koexistenz der Subgruppen mesenchymal und RTK 2 fokussiert. Die Analyse der reinen epigenetischen Subgruppen zeigte ein differentielles Gesamtüberleben, allerdings ohne Signifikanz zu erreichen. Bei den gemischten epigenetischen Subgruppen wurde ein positiver prognostischer Effekt der Subgruppe mesenchymal und ein negativer prognostischer Effekt der Subgruppe RTK 2, sowohl auf das Gesamt- als auch auf das progressionsfreie Überleben, beschrieben. Die gemischten Subgruppen wiesen Charakteristika (CNV und zelluläre Zusammensetzung) der beteiligten reinen Subgruppen auf. Insbesondere die Subklassen RTK 2 und mesenchymal traten gehäuft gemeinsam auf, unterschieden sich jedoch deutlich hinsichtlich CNV und Tumormikromilieus. Dies stellt das Bestreben eines genaueren Verständnisses der molekularen Pathogenese des Glioblastoms und seiner epigenetischen Subgruppen in den Fokus.
Zur bisherigen Basisdiagnostik bei klinischem Verdacht eines PCa wird den aktuellen Leitlinien zufolge, neben einer fundierten Anamnese und körperlicher Untersuchung, die Bestimmung des PSA-Wertes gezählt. Seit nun mehr als zwei Jahrzehnten hat sich die PSA-Bestimmung zur Früherkennung, aber auch der Überwachung von Patienten mit bereits diagnostiziertem PCa bewährt. Ob die Bestimmung des PSA-Wertes die PCa-spezifische Mortalität adäquat widerspiegelt, wird allerdings in zahlreichen Expertenkreisen weiterhin kontrovers diskutiert. Anlässlich dessen soll die Erforschung neuer Biomarker dazu dienen, das Risiko eines aggressiven PCa gezielter zu erfassen und behandeln zu können. Die Arbeitsgruppe von Tsaur et al. hat in vorausgegangenen Studien auf das vielversprechende Potential von sE-Cadherin als möglichen Biomarker beim PCa hingewiesen [92]. Basierend darauf wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wie sich das Serumprotein sE-Cadherin auf PCa-Zelllinien vor allem in Hinblick auf die Metastasierung des PCa am in vitro Modell auswirkt. Die Experimente erfolgten an den beiden Androgen-resistenten Zellen PC3 und DU145 sowie der Androgen-sensitiven Zelllinie LNCaP nach Behandlung mit sE-Cadherin. Unbehandelte Zellen dienten jeweils als Kontrolle. Die ersten Versuche beschäftigten sich damit, eine Arbeitskonzentration des sE-Cadherins zu etablieren, welche nachfolgend für alle weiteren Versuche genutzt werden konnte. Die Arbeitskonzentration von sE-Cadherin wurde auf 5 µg/ml festgelegt. Mithilfe des MTT-Assays wurde nachfolgend das Zellwachstum untersucht. Auswirkungen von sE-Cadherin auf den Zellzyklus der genannten PCa-Zelllinien wurden mithilfe der fluoreszenzaktivierten Zellanalyse (FACS) nach erfolgter Zell-Synchronisation evaluiert. Der Einfluss von sE-Cadherin auf die einzelnen Schritte der Metastasierung wurde durch Migrations- und Invasions- sowie Adhäsions-Versuchen an Zellmatrixproteinen (immobilisiertes Kollagen und Fibronektin) untersucht. Mithilfe der Durchflusszytometrie konnte die Beeinflussung von sE-Cadherin auf die Integrinoberflächenprofile analysiert werden. Zur Evaluation relevanter Signalwege erfolgten Western-Blot-Versuche, in denen der Expressionsstatus von Integrin-assoziierten Signalproteinen untersucht wurde. Blockade-Studien dienten der Überprüfung der funktionellen Relevanz einzelner Integrine. Die Behandlung der PCa-Zellen mit sE-Cadherin in der Konzentration von 5 µg/ml führte zur signifikanten Abnahme des Tumorwachstums. Die Zellzyklus-Analyse zeigte einen vermehrten Zell-Arrest in der G0/G1-Phase sowie Abnahme der S-Phase. Des Weiteren führte die sE-Cadherin-Applikation bei allen drei PCa-Zelllinien zur Abnahme der Adhäsionsfähigkeit an Kollagen und Fibronektin. Im Gegensatz dazu konnte gleichzeitig eine Erhöhung der chemotaktischen Bewegung beobachtet werden. Unter der sE-Cadherin-Behandlung kam es zur signifikanten Veränderung der Oberflächenprofile der Integrin-Subtypen α3 und β1. Dessen physiologische Relevanz konnte in Blockadestudien überprüft werden. Es zeigte sich, dass beide Subtypen, jedoch insbesondere β1, in die Adhäsion und Chemotaxis involviert sind. Abschließend kann in Zusammenschau der Experimente und dessen Resultate geschlussfolgert werden, dass sE-Cadherin maßgeblich das Metastasierungspotenzial der verschiedenen Prostatakarzinomzellen steigert, indem es das Zellwachstum stagnieren lässt und gleichzeitig das Herablösen der Tumorzellen von der extrazellulären Matrix sowie den Anschluss an das Blut-/Lymphabflusssystem erleichtert.
Ziel der Arbeit ist es die Eigenschaften und die Häufigkeit von Rezidiven der primär und sekundär therapierten Basalzellkarzinome der MKPG, insbesondere in Abhängigkeit der Lokalisation und des Resektionsstatus zu evaluieren und mit den Ergebnissen der Literatur zu vergleichen, um ein optimiertes chirurgisches Vorgehen zu sichern.
Einleitung
Das MUTARS® RS Cup-System der Firma implantcast GmbH (Buxtehude, Deutschland) ergänzt seit 2012 die Implantatgruppe der Abstützschalen mit seitlichen Laschen, die der operativen Versorgung ausgedehnter Acetabulumdefekte dienen. Diese technisch weiterentwickelte Revisionspfanne wird mittels Press-Fit Methode in das Acetabulum eingebracht und im Anschluss mit dem passenden Inlay zementfrei als integriertes System gekoppelt. Somit steht dieses innovative Konzept in Konkurrenz zu dem seit vielen Jahrzehnten angewandten BS-Ring, bei dem das Inlay in die Revisionspfanne einzementiert werden muss. Da Alterungsprozesse die Materialeigenschaften des Zements verändern, kann diese Fixierung im Lauf der Zeit brüchig werden. Lockerungen des Inlays bis hin zum Ausbrechen der Zementfixierung aus der Revisionspfanne sind die komplikationsträchtige Konsequenz. Durch Verwendung der MUTARS® RS Cup als integriertes System lassen sich diese Schnittstelle und die damit verbundenen Nachteile vermeiden. Neben der Möglichkeit, einen Standard-Prothesenkopf zu implantieren, kann das System für luxationsgefährdete Patienten problemlos und ebenfalls zementfrei auf ein tripolares Prothesendesign erweitert werden. Diese Arbeit beschreibt den Einsatz des MUTARS® RS Cup-Systems sowohl in der primären Acetabulumchirurgie als auch im Rahmen aufwendiger Revisionseingriffe nach endoprothetischen Hüftgelenkoperationen und zeigt geeignete Indikationen sowie Anwendungsbeschränkungen auf. Aspekte der präoperativen Planung und der intraoperativen Handhabung des Systems werden ebenso abgebildet wie Komplikationen, die sich im kurz- bis mittelfristigen postoperativen Intervall ergaben.
Material und Methode
In diese retrospektive Studie wurden alle Patienten eingeschlossen, die im Zeitraum von März 2016 bis März 2021 eine Implantation des MUTARS® RS Cup-Systems am Universitätsklinik Frankfurt am Main erhielten.
Ergebnisse
Es wurden 52 Implantationen bei 49 Patienten durchgeführt, wobei sich das Studienkollektiv aus 28 Männern und 21 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 76,1 (Spannweite 36,9-94,4) Jahren zusammensetzt. Elf unterschiedliche Ursachen lagen den Acetabulumdefekten zugrunde. Wir implantierten das integrierte System erfolgreich sowohl bei Indikationen, die eine Wechseloperation der Prothesenpfanne notwendig machten, als auch bei Patienten mit schwerwiegenden primären Acetabulumfrakturen sowie instabilen Defekten anderer Genese. In mehr als der Hälfte der Fälle handelte es sich bei dem Indexeingriff um eine Revisionsarthroplastik des betreffenden Hüftgelenks und 80% der Patienten wiesen einen ausgedehnten Substanzdefekt auf (Paprosky-Typ 3A oder höher). Eine arterielle Nachblutung, fünf tiefe Wundinfektionen (10%) sowie sechs Luxationen des Prothesenkopfs (12%) – wobei diese in zwei Fällen mit einer sekundären Dislokation der Revisionspfanne einherging – führten zu Folgeinterventionen. Innerhalb des 5-jährigen Auswertungszeitraums wurden fünf der 52 MUTARS® RS Cup-Systeme explantiert (drei aufgrund septischer und zwei bei aseptisch-mechanischer Ursache), was einer Ausfallrate von 9,6% entspricht.
Schlussfolgerung
Eine älter werdende Gesellschaft und die steigende Zahl an Erstimplantationen einer H-TEP verdeutlichen die Forderung nach innovativen Systemen, wie sie gerade bei chirurgisch komplexen Revisionsarthroplastiken dringend benötigt werden. Entsprechend den Erfahrungen unserer Universitätsklinik und basierend auf den Ergebnissen dieser Studie liefert das MUTARS® RS Cup-System einen wertvollen Beitrag in dieser Fragestellung. Bei korrekter Indikationsstellung lässt sich eine gute Primärstabilität des Systems erzielen, weshalb es aus unserer Sicht ein sicheres Revisionssystem zur Wiederherstellung einer stabilen Gelenksituation bei schwerwiegenden Acetabulumverletzungen darstellt. Das technisch überarbeitete System überzeugt zudem durch seine zuverlässige intraoperative Handhabung und seine hervorragende Modularität, wobei die zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten der einzelnen Prothesenkomponenten eine vielseitige Anwendung gewährleisten.
Die Dissertation befasste sich mit der Ausprägung physiologischer Parameter bei Patienten mit Bipolarer Störung in Assoziation mit kognitiver Leistungsfähigkeit. Ziel der Arbeit war es zu überprüfen, ob Symptome einer akuten bipolaren Episode, wie kognitive Störungen und eine reduzierte HRV, sich auch in der Remissionsphase zeigen und miteinander assoziiert sind. Des Weiteren wurde überprüft, ob remittierte bipolare Patienten eine höhere Erregung im ANS, abgeleitet durch physiologische Parameter und der Angst als aktueller Zustand, während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben aufweisen und ob diese Merkmale miteinander und mit residualen manischen oder depressiven Symptomen assoziiert sind. So wurden 26 bipolare Patienten in Remission zu 25 Gesunden rekrutiert und überprüft, ob signifikante Beeinträchtigungen in der HRV und anderen physiologischen Parametern auftreten, ob bipolare Patienten in Remission im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant in den Tests zur kognitiven Leistungsfähigkeit beeinträchtigt sind und ob es Unterschiede zwischen psychopathologischen Auffälligkeiten in den zwei Gruppen gibt. Des Weiteren wurde überprüft, ob die abgeleiteten Parameter miteinander zusammenhängen. Zur Erhebung der kognitiven Fähigkeiten wurden verschiedene testpsychologische Verfahren durchgeführt, wie z. B. der Trail Making Test sowie ein eigens entwickeltes Gedächtnisparadigma mit Lern- und Wiedergabeaufgaben am Computer. Während Letzterem wurden die physiologischen Parameter Fingertemperatur, Hautleitwert, Atem- und Herzfrequenz abgeleitet. Die Parameter der HRV wurden in einer 5-Minuten-Ruhemessung erhoben. Die individuelle Psychopathologie wurde u. a. durch das Beck-Depressions-Inventar und die BechRafaelsen Mania Scale ermittelt. Zur Auswertung der Ergebnisse wurden statistische Analysen berechnet, für die Gruppenvergleiche nichtparametrische Tests und für die Zusammenhangshypothesen Spearman Korrelationen. Die Dissertation konnte zeigen, dass bipolare Patienten in Remission, im Vergleich zu Gesunden, eine reduzierte HRV haben, in exekutiven Funktionen und dem verbalen episodischen Gedächtnis beeinträchtigt sind, höhere depressive Werte und eine höhere durchschnittliche psychische Belastung aufweisen. Die reduzierte HRV in Ruhe spricht dabei für eine anhaltende Dysbalance des ANS in Remission. Kognitive Defizite scheinen die Episoden ebenfalls zu überdauern und nicht nur mit klinischen Zuständen assoziiert zu sein. Die abgeleiteten Parameter waren nicht miteinander assoziiert. Eine Limitation der Dissertation ist, dass zwar viele (z. B. Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum), aber nicht alle auf die HRV einflussnehmenden Kovariablen erhoben wurden (wie z.B. der BMI) und die Patienten sich nach DSM-IV Kriterien zwar in Remission befanden, aber nicht symptomfrei waren. Alles in allem können die Ergebnisse helfen, die Ätiologie und Folgen der Bipolaren Störung besser zu verstehen. Bipolare Patienten scheinen auch in Remission eine Dysbalance des ANS und kognitive Defizite zu haben. Eine reduzierte HRV als mögliches Zeichen für eine maladaptive Reaktion auf Stress scheint bei remittierten bipolaren Patienten eine schlechtere Lernleistung nicht weiter zu verschärfen. Remittiere bipolare Patienten zeigen außerdem keine höhere Erregung im ANS während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben als Gesunde.
Kognitive Defizite bestehen über die Episoden hinaus auch bei den remittierten Patienten und stehen nicht mit unterschwelligen depressiven Symptomen oder einer höheren Erregung im ANS in Zusammenhang. In Bezug auf die Behandlung und Rehabilitation sind die reduzierte HRV und die anhaltenden kognitiven Defizite bei remittierten bipolaren Patienten zu berücksichtigen und einzubeziehen. Für zukünftige Studien wäre es sinnvoll die HRV, einhergehend mit neuropsychologischen Beeinträchtigungen, in verschiedenen Episoden (manisch, depressiv, remittiert) zu untersuchen, um etwaige krankheitsübergreifende Veränderungen und Unterschiede zwischen den Episoden und der Remission zu überprüfen.
Die Organisation SOS Children's Villages (im Folgenden: SOS) ist eine der größten und ältesten nicht-staatlichen, überkonfessionellen Kinderhilfsorganisationen der Welt. Heute sind mehrere Generationen in Einrichtungen der in 136 Ländern tätigen Organisation aufgewachsen oder haben von ihren Hilfsprogrammen profitiert. Seit der Gründung im Jahr 1949 liegt der Schwerpunkt auf "Kindern und Jugendlichen, die keine elterliche Fürsorge haben oder Gefahr laufen, diese zu verlieren". Trotz der langjährigen weltweiten Präsenz haben sich bisher nur wenige ethnologische Arbeiten mit der Organisation SOS, ihrem Modell und vor allem ihren Teilnehmern beschäftigt.
Die vorliegende Arbeit will diese Lücke schließen. Sie zeigt anhand exemplarischer, biographisch-narrativer Interviews und auf einer multi-sited ethnography basierenden Analysen, wie einzelne Akteure im SOS-Kontext ihrer Vergangenheit begegnen, wie sie Erfahrungen - aus der Zeit unter der Obhut von SOS, aber auch aus der Zeit davor - einordnen und wie diese ihre Gegenwart und auch Zukunft beeinflussen bzw. wie sie heute mit diesen Erinnerungen umgehen. Ziel dieser Arbeit ist es außerdem, am Beispiel von SOS als Entwicklungszusammenarbeit (EZ) im Bereich Kinder, Jugend und Familie zu untersuchen, wie sich EZ-Projekte auf das Leben, die Sichtweisen und Biografien verschiedener Akteure sowie auf bestimmte lokale Zusammenhänge auswirken und wie wiederum Handlungen und individuelle Einstellungen von Akteuren sowie bestimmte lokale Kontexte solche Projekte beeinflussen.
Hierfür habe ich über einen Zeitraum von elf Monaten zwischen Juni 2019 und Mai 2020 an vier Standorten der Organisation in Kenia und Tansania rund 150 Interviews mit verschiedenen Zielgruppen (mit SOS-Mitarbeitern, ehemaligen SOS-Teilnehmern, aktuellen SOS-Teilnehmern sowie Gemeindevertretern) geführt.
Die Studie liefert also Ergebnisse auf mehreren Ebenen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Akteure meiner Untersuchung ihrer Vergangenheit und den Erinnerungen daran im Erwachsenenalter durch Aneignungsprozesse begegnen, die es ihnen ermöglichen, diese Erinnerungen und Erfahrungen kohärent in ihre eigene Biografie einzuordnen. Dieser Umgang mit der eigenen Geschichte ermöglicht es den ehemaligen SOS-Teilnehmern, sich die Struktur, die ihrer Kindheit zugrunde lag, nämlich die der internationalen Hilfsorganisation SOS, anzueignen und darüber Handlungen und Verhaltensweisen auch in ihrer Gegenwart und Zukunft zu definieren und zu legitimieren, und SOS als Zentrum ihrer Kindheit auch im Erwachsenenalter auf unterschiedliche Weise in Besitz zu nehmen. Dabei erfüllen sie nicht immer die Erwartungen, die von organisatorischer Seite an ihr Verhalten oder ihre Interpretation von Organisationskonzepten und -prinzipien gestellt werden. Da durch das Organisationsmodell evozierte Probleme wie fehlende Zugehörigkeiten oder Schwierigkeiten beim Übergang in die Selbstständigkeit durch lebensweltliche Diskrepanzen im Vergleich zu lokalen Kontexten über die Lebenswege und Erfahrungen der (ehemaligen) Teilnehmer sichtbar werden, schreibe ich nicht zuletzt den Teilnehmern und ihrem Umgang mit diesen Erfahrungen einen Anteil an den Transformationsprozessen zu, in denen sich die Organisation aktuell befindet.
Einführung: Eitrige und abszedierende Infektionen sind ein häufiges Problem in der zahnärztlichen, oral- und kieferchirurgischen Praxis. Bei entsprechender Indikation finden Antibiotika zur Therapie von odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Bereich des Kopfes Einsatz. Auch prophylaktische Gaben von Antibiotika sind in diesem Fachgebiet nicht selten. Deswegen sollte die kalkulierte antiinfektive Chemotherapie auf soliden pharmakologischen Daten beruhen.
Material und Methoden: Von 520 Patienten der mund-kiefer-gesichtschirurgischen Praxisklinik Kaufbeuren wurden die 1.182 antibiotischen in vitro Testungen aus dem Zeitraum 22.11.2010 bis 31.12.2016 ausgewertet. Das Durchschnittsalter der 51% weiblichen und 49% männlichen Patienten betrug 49,1 Jahre. Die Patienten wurden stratifiziert nach Diagnosen, Gesundheitszustand und Alter. Es wurden die Ergebnisse der Suszeptibilitätstestungen folgender gängiger Antibiotika ausgewertet: Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin, Oxacillin, Penicillin G/V, Cefazolin, Cefuroxim, Cefpodoxim, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Clindamycin, Gentamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin und Metronidazol.
Ergebnisse: Im Mittel (alle getesteten Keime) liefern Amoxicillin/Clavulansäure (96,6%), Cefpodoxim (95,7%), Cefuroxim (90,1%) und Moxifloxacin (91,0%) durchgängig sehr gute Sensibilitätswerte bei hoher statistischer Signifikanz (p<0,001).
Für Ampicillin (86,3%), Cefazolin (85,5%), Levofloxacin (82,5%), Cotrimoxazol (77,5%), Doxycyclin (75,0%), Penicillin G/V (72,5%), Clindamycin (61,8%), Azithromycin (59,9%), Clarithromycin (59,6%), Oxacillin (54,0%), Erythromycin (51,7%) und Ciprofloxacin (36,2%) lagen die getesteten durchschnittlichen Sensibilitäten deutlich niedriger mit je nach Untergruppe deutlichen Unterschieden.
Konklusion: Die von uns ermittelten in vitro Suszeptibilitäten von Amoxicillin/ Clavulansäure, Cefpodoxim, Cefuroxim und Moxifloxacin unterstützen die Empfehlung zum therapeutischen Einsatz bei odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Kopf-Hals-Bereich sowie deren prophylaktische Verwendung zum Beispiel bei Endokarditis-Risiken in der Zahnmedizin oder Mund-/Kiefer-/Gesichtschirurgie.
In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass der Kaliumkanal Slack an der Verarbeitung neuropathischer Schmerzen funktionell beteiligt ist und dass das klassische Neuroleptikum Loxapin Slack-abhängig neuropathisches Schmerzverhalten im Mausmodell lindert (Lu et al. 2015).
Ausgehend von Loxapin als Leitstruktur wurden in der vorliegenden Arbeit im FluxOR™ Kaliumkanal-Assay an Slack-transfizierten HEK-Zellen insgesamt 68 neue Loxapin-Derivate gescreent. Hierbei wurden 23 Substanzen mit Slack-aktivierenden Eigenschaften identifiziert, von denen VHP93, VH408 und VH425 weiter in vivo untersucht wurden. Dabei zeigten Mäuse nach systemischer Gabe von VHP93 ein reduziertes Verhalten in einem Modell für neuropathische Schmerzen. Dem gegenüber wurde durch VH408 das Verhalten im neuropathischen Schmerzmodell nicht beeinflusst.
Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch eine Slack-Aktivierung nicht nur neuropathisches Schmerzverhalten gehemmt wird, sondern auch die Kratzreaktionen im Chloroquin-Modell des Histamin-unabhängigen Juckreizes reduziert werden können.
Neben Slack wurde in dieser Arbeit auch die Gewebsexpression und funktionelle Bedeutung des eng mit Slack verwandten Kaliumkanals Slick charakterisiert. Expressionsanalysen ergaben, dass Slick überwiegend in dünn myelinisierten A-delta-Fasern und inhibitorischen Interneuronen im Dorsalhorn des Rückenmarks lokalisiert ist. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Slick-Knockout-Mäuse ein erhöhtes Schmerzverhalten nach thermischer Stimulation aufwiesen. Außerdem wurde bei Slick-Knockout-Mäusen in der späten Phase des Capsaicin- und Formalin-Tests ein signifikant erhöhtes Leckverhalten verzeichnet. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern somit Hinweise auf eine funktionelle Beteiligung von Slick bei der Detektion von Hitzeschmerzen und bei der TRPV1- und TRPA1-vermittelten Schmerzantwort. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass Slick vorrangig an der Verarbeitung thermischer und chemischer Noxen beteiligt ist und dabei eine antinozizeptive Funktion ausübt.
Die Entartung von B-Zellen stellt den Ursprung vieler maligner Erkrankungen dar. Bei der Prä-B-Zell-ALL, welche 15 % der malignen Erkrankungen im Kindesalter ausmacht, findet die Entartung auf der Entwicklungsstufe der Prä-B-Zellen statt. In der normalen Hämatopoese fungiert der Prä-BZR als Kontrollpunkt in der Entwicklung der B-Zellen, weshalb der Rezeptor sowie die von ihm ausgehenden Signalwege bereits bei vielen hämatologischen Neoplasien als therapeutische Ansatzpunkte in Betracht gezogen wurden.
Der Prä-BZR selbst stellt einen Tumorsuppressor dar: Etwa 13,5 % der Prä-B-Zell-ALL sind von einem aktiven Prä-BZR-Signal abhängig. In entarteten Zellen findet oftmals eine Imitation der Proliferationssignale eines konstitutiv aktiven BZRs statt. Bei Zellen ohne einen funktionellen Rezeptor führt die Rekonstruktion des Rezeptors jedoch zum Zelltod. Sowohl ein zu hohes als auch ein zu niedriges Aktivitätsniveau des Prä-BZRs haben somit einen negativen Effekt auf das Wachstumsverhalten der Zellen zur Folge.
Wichtige downstream des Prä-BZRs vorkommende Effektormoleküle sind die Histonmethyltransferase DOT1L und der Tumorsuppressor BRD7. DOT1L interagiert mit dem Transkriptionsfaktor AF10, der eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung von Mixed-lineage-Leukämien spielt; eine DOT1L-Inhibition zeigt daher auch nur bei MLL-rearrangierten Leukämien therapeutische Effekte.
In dieser Dissertationsarbeit konnte der Tumorsuppressorphänotyp von BRD7 aufgezeigt werden. Außerdem zeigten sich Effekte auf den PI3K- sowie den MEK-Signalweg durch Dephosphorylierung der Kinasen AKT und ERK. Dieser Aspekt kann mithilfe einer hypothetischen Feedback-Schleife zwischen BRD7, dem PI3K-Signalweg sowie dem Prä-BZR erklärt werden. BRD7 und Gene des PI3K-Signalwegs könnten hierbei über Chromatin-Remodellierung miteinander interagieren. Die Analyse der Phosphosite von BRD7 stellt einen essenziellen Aspekt dar, um diese Feedback-Schleife experimentell zu validieren.
Auf der anderen Seite führte auch die Inaktivierung von BRD7 zu negativen Effekten auf das Wachstumsverhalten der Zellen. Ähnlich wie der Transkriptionsfaktor TCF3, der einen oberen Schwellenwert besitzt, könnte BRD7 einen unteren Schwellenwert besitzen, unter welchem
wachstumshemmende Effekte hervorgerufen werden. Außerdem sind auch proapoptotische Wirkungen für eine Überaktivierung des ERK- und des AKT-Signalwegs beschrieben worden, beispielsweise über die Hemmung des AKT-Inhibitors PTEN.
Durch massenspektrometrische Analysen konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von BRD7 die Komplexe der mitochondrialen Atmungskette hochreguliert. Die proliferationshemmenden Effekte des PI3K-Signalwegs überwiegen jedoch vermutlich diese positiven Effekte auf die Energiegewinnung der Tumorzellen. Alternativ könnte es sich in den Tumorzellen lediglich um einen Kompensationsmechanismus bei geschädigter oxidativer Phosphorylierung handeln.
Bei der Analyse der molekularen Hintergründe des Wachstumsnachteils der BRD7-überexprimierenden Zellen konnte festgestellt werden, dass die Prä-B-Zellen RCH-ACV vom PI3K-Signalweg, jedoch nicht vom MEK-Signalweg abhängig sind. Es ist denkbar, dass noch weitere Moleküle reguliert werden müssen, damit die Modifikation des MEK-Signalwegs Effekte auf das Wachstumsverhalten und Überleben der Zellen ausübt.
In dieser Arbeit konnten der Prä-BZR und die von ihm ausgehenden Signalwege als gute Ansatzpunkte bei der Therapie der Prä-B-Zell-ALL identifiziert werden. Zwar zeigten sich bei Überexpression und Inhibition von BRD7 nur Effekte auf die Proliferation der Zellen, jedoch existieren vielfältige Interaktionen mit upstream lokalisierten Signalmolekülen (hypothetische Feedback-Schleife). Die dadurch angestoßenen Signalwege können zur Einleitung der Apoptose beitragen. Prinzipiell könnte der Tumorsuppressor BRD7 therapeutisch durch das Designen von Kinasen eingesetzt werden, welche eine gezielte Phosphorylierung und damit konstitutive Aktivierung von BRD7 bewirken, jedoch stellt der Einsatz von etablierten, weiter upstream ansetzenden Kinase-Inhibitoren einen effektiveren therapeutischen Ansatzpunkt zur Apoptoseeinleitung im Patienten dar.
Lungensonographie bei Patienten mit HIV und AIDS
Ziele und Methoden: Vor dem Hintergrund mehrerer retrospektiven Studien und Fallserien zur Anwendung des Lungenultraschalls zur Diagnose HIV-assoziierter Lungenerkrankungen führten wir eine prospektive Studie in der Abteilung für Infektiologie am Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt durch. Wir schlossen hierbei Patientinnen und Patienten ein, bei denen durch konventionelle Diagnostik eine Lungenerkrankung nachzuweisen oder auszuschließen war, und führten zeitnah zur konventionellen Diagnostik verblindete Ultraschalluntersuchungen durch. Diese wurden zudem verblindet von zwei weiteren Ultraschalluntersuchern reevaluiert, basierend darauf wurde die Interrater-Reliabilität zwischen den drei Befunden errechnet. Die konventionell-radiologischen Untersuchungen wurden verblindet von einem weiteren Radiologen befundet.
Ergebnisse: Wir untersuchten 80 HIV-positive Patienten, von denen 54 nachweislich eine pulmonale Erkrankung hatten. Die häufigsten Diagnosen waren Pneumocystis jirovecii-Pneumonien (21 Fälle), bakterielle Pneumonien (17 Fälle) und andere Diagnosen (16 Fälle). Die Lungenultraschalluntersuchungen zeigten bei 90.7% der Patienten mit pulmonaler Diagnose und bei 34.5% der lungengesunden Patienten Auffälligkeiten. Die CT-Untersuchungen fanden Pathologien in 97.5% der Erkrankten und 27.3% der Gesunden. Röntgenuntersuchungen zeigten bei 78.1% der Erkrankten und bei 25% der Gesunden pathologische Befunde. Die häufigsten Pathologien in allen Modalitäten waren interstitielle Veränderungen. Diese zeigten in der Lungenultraschalluntersuchung keinen signifikanten Unterschied zwischen den verschiedenen Lungenerkrankungen, waren jedoch signifikant häufiger als bei Patienten ohne Lungenerkrankung. Konsolidierungen und Pleuraergüsse waren im Lungenultraschall zwar häufiger bei Erkrankten, aber nicht signifikant gegenüber den Gesunden. Die Interrater-Reliabilität des Lungenultraschalls war hoch für interstitielle Pathologien (ICC=0.82) ohne nennenswerte Änderungen im Studienverlauf (r=-0.11), und niedriger bei Konsolidierungen und Ergüssen (jeweils κ=0.12) mit positivem Zusammenhang zur Studiendauer (r=0.88 für Konsolidierungen, r=0.37 für Ergüsse).
Diskussion: Lungenerkrankungen sind bei HIV-Patienten im Ultraschall am häufigsten durch interstitielle Pathologien nachzuweisen, diese allein erlauben allerdings keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Erkrankungen. Die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung ist geringer als die der Computertomographie, jedoch höher als die Sensitivität des Röntgens. Interstitielle Pathologien werden bereits nach kurzer Lernphase reliabel identifiziert. Konsolidierungen und Ergüsse waren seltenere Befunde, und scheinen eine längere Lernphase zu benötigen, da die Interrater-Reliabilität im Verlauf der Studie ansteigt. In allen Modalitäten zeigten auch gesunde Patienten bildgebend Auffälligkeiten, was den positiv prädiktiven Wert bei niedrigerer Prävalenz negativ beeinflussen kann.
Lungensonographie bei Patienten mit COVID-19
Ziele und Methoden: Im Rahmen der seit Ende 2019 andauernden COVID-19 Pandemie boten sich die erlernten Sonographiekenntnisse für die bettseitige Diagnostik dieser neuen Lungenerkrankung an. Aufgrund der Pathogenität des neuartigen Erregers wandten wir die Lungensonographie zur Diagnostik unter Isolationsbedingungen an, um Transporte für konventionelle Bildgebung zu reduzieren. Bettseitig durchgeführte Lungensonographien bei SARS-CoV-2-positiven Patientinnen und Patienten wurden mit durchgeführter konventioneller Bildgebung im Rahmen dieser retrospektiven Fallserie verglichen.
Ergebnisse: Die Ultraschalluntersuchungen von 17 Patientinnen und Patienten wurden ausgewertet, hiervon zeigten 14 Untersuchungen Pathologien. In neun Fällen wurden interstitielle Pathologien beobachtet, fünf dieser Fälle zeigten zusätzlich Konsolidierungen.
Drei Patienten hatten außer Konsolidierungen keine weiteren Pathologien. Pleuraergüsse wurden in drei Fällen beobachtet, Pleuraplaques bei einem Patienten. In 5 von 7 Fällen mit auffälligem Thorax-CT zeigte die Lungensonographie Pathologien. Die Lungensonographie zeigte in jedem Fall Pathologien, in dem auch das Röntgen auffällig war.
Diskussion: Diese Fallserie zeigt die Anwendung der Sonographie als bettseitige Lungendiagnostik unter Isolationsbedingungen. Interstitielle Pathologien und Konsolidierungen scheinen die relevantesten Hinweise auf eine pulmonale Beteiligung im Rahmen der COVID-19-Erkrankung zu sein. Wegen der geringen Fallzahl und des retrospektiven Designs ist die Aussagekraft dieser Substudie gering, jedoch zeigt sie die Umsetzbarkeit der Sonographie als bildgebendes Verfahren, wenn aufgrund notwendiger Isolationsmaßnahmen und hoher Fallzahlen konventionelle Bildgebung erschwert ist.
Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen mit weltweit steigender Inzidenz. Zur Vermeidung von Folgeerkrankungen und Senkung des enormen ökonomischen Drucks steht die Suche nach wirksamen Therapiekonzepten im Fokus aktueller Forschung.
Die Vitamin D (VD) Konzentration (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) hat Einfluss auf Bodymaßindex (BMI), Glukosestoffwechsel, Insulinsekretion und -resistenz sowie die β-Zellfunktion. Niedrige VD Konzentrationen wirken sich ungünstig auf den Blutzucker oder den BMI aus und ein VD Mangel (25(OH)D3 < 20 ng/ml) ist mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert. Während eine VD Einnahme das Risiko für einen VD Mangel reduziert, zeigen sich kaum Einflüsse auf die Glucosehomöostase. Die berichteten Effekte einer VD Einnahme in der Prävention oder Behandlung eines T2D rangieren von einer verbesserten Stoffwechseleinstellung bis zur Verschlechterung der Erkrankung.
Bezüglich des Ansprechens auf eine VD Einnahme zeigt sich eine große individuelle Varianz. In welchem Ausmaß der genetische Hintergrund das individuelle Ansprechen auf eine VD Einnahme bei Patienten mit T2D beeinflusst wurde bislang jedoch kaum erforscht.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss genetischer Varianten (SNPs - Single nucleotide polymorphisms) des VD Stoffwechsels auf (1) Anfälligkeit für T2D, (2) 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 Plasma Konzentrationen sowie (3) Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution untersucht. Dafür wurden zwölf SNPs in fünf Genen des VD Stoffwechsels (CYP2R1 (Cytochrom P450 2R1), CYP27B1, DBP (VD Bindeprotein), VDR (VD Rezeptor), CYP24A1 analysiert. 553 Patienten mit T2D und 916 gesunde Kontrollen aus Frankfurt am Main und Umgebung wurden mittels restriction fragment length polymorphism (RFLP) und realtime polymerase chain reaction (rtPCR) genotypisiert. Die VD Plasma-Konzentrationen (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) wurden per 125Iod-Radioimmunoassay gemessen.
Ein erhöhtes Risiko an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken ergab sich für die Allele VDR rs7975232 „G“, rs1544410 „G“ und CYP2R1 rs10741657 „A“.
Diabetiker wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollen erniedrigte 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 auf. Das Risiko eines T2D bei Vorliegen eines VD Mangels war in unserer Kohorte um das 13,9 fache erhöht.
Eine genotypenabhängige Reduktion der 25(OH)D3 Plasma-Konzentrationen bei Patienten ergab sich für die Genotypen CYP27B1 rs10877012 „CC“, DBP rs4588 „CC“, rs7041 „GG“, CYP24A1 rs2585426 „CG“ und rs2248137 „CG“. Eine verringerte 1,25(OH)2D3 Plasma-Konzentration ergab sich für den Genotyp DBP rs4588 „CC“.
Der genetisch Einfluss auf Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution wurde im Rahmen einer doppelt-verblindeten randomisierten Studie untersucht. 65 Patienten erhielten über 6 Monate entweder 1904 IU Vitamin D Öl (25(OH)D3) oder ein Placebo-Öl. Alle drei Monate wurden die Vitamin D Konzentrationen, der HbA1c, die Parathormonkonzentration (PTH) und das C-Peptid bis zu einem 6 monatigen Follow-up bestimmt.
Während bei Trägern des Genotyps CPY24A1 rs2296241 „GG“ trotz VD Einnahme keine Änderung der Plasma 25(OH)D3 Werte zu verzeichnen waren, ergaben sich für die Genotypen DBP 4588 „CC“ and VDR rs1544410 „GG“ höhere 25(OH)D3 Konzentrationen bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums. Eine signifikante Suppression des PTH konnte bei den Genotypen CYP2R1 rs10741657 „AG“, DBP rs4588 „CC“, VDR rs2228570 „TC“ und CYP24A1 ra2248137 „GG“ beobachtet werden.
Diese Studie bestätigt VD Mangel als Risikofaktor für T2D. Sie zeigt deutlich, dass genetische Varianten des VD Systems für T2D prädisponieren und anteilig den VD Stoffwechsel regulieren. Auch die Auswirkungen einer VD3 Einnahme, messbar im Anstieg der 25(OH)D3 Konzentration und der Suppression des PTH, sind durch die Gene des VD Systems beeinflusst.
Die digitale Revolution stellt viele traditionelle Industrien vor große Herausforderungen. Auf dem Finanzmarkt werden innovative Geschäftsmodelle geschaffen, die die Rahmenbedingungen, unter denen Finanzprodukte und -dienste angeboten werden, drastisch verändern. Infolgedessen entstehen rechtliche Unsicherheiten sowohl für die Marktakteure als auch für die Aufsicht. Diese Unsicherheiten weisen auf die Notwendigkeit hin, den Rechtsrahmen an die technologische und ökonomische Entwicklung anzupassen. Im Rahmen dieser Dissertation werden die Herausforderungen für das Aufsichts- und Wettbewerbsrecht untersucht, die die digitale Transformation des Finanzmarktes verursacht. Der Finanzmarkt wird vor allem durch die Entstehung von FinTechs, durch das Eintreten von BigTechs in den Finanzbereich und durch die Veränderung der Produkte und Dienstleistungen traditioneller Anbieter auf der Grundlage moderner Technologien transformiert. Die Arbeit gibt einen Überblick über die zentralen innovativen Geschäftsmodelle, der mit den zahlreichen praxisrelevanten Beispielen begleitet wird. Anschließend folgt eine Beurteilung des Umfanges und der Effizienz der vorhandenen und vorgeschlagenen aufsichtsrechtlichen Vorschriften. Diese Erkenntnisse dienen als Grundlage für die wettbewerbsrechtliche Analyse des Finanzmarktes mit dem Fokus auf die plattform- und algorithmenbasierten Geschäftsmodelle im zweiten Teil der Dissertation. Da werden wettbewerbsrechtliche Konstellationen betrachtet, die zwischen konkurrierenden innovativen Geschäftsmodellen entstehen. Die Verfasserin befasst sich mit der Problematik der Definition des relevanten Marktes bei den algorithmen- und plattformbasierten Geschäftsmodellen, der Beurteilung ihrer Marktmacht, den möglichen Auswirkungen der Netzwerkeffekte auf die mehrseitigen Plattformen. Ferner werden solche Aspekte wie Datenzugriff als wettbewerbsrechtlicher Faktor und die Rolle der Algorithmen für die Durchführung wettbewerbswidrigen Praktiken analysiert. Infolgedessen wird ein Überblick über mögliche kartellrechtliche Probleme gegeben, die im Rahmen der Digitalisierung im Finanzmarkt auftreten können, sowie die Vorstellungen darüber, wie sich Wettbewerbsfaktoren verändern sollten, wenn die Anwendung der traditionellen Konzepte des Wettbewerbsrechts nicht immer möglich oder sinnvoll ist. Es werden die Bereiche identifiziert, in denen das europäische und deutsche Wettbewerbsrecht derzeit nicht in der Lage ist, die von den innovativen Geschäftsmodellen stammenden Herausforderungen effektiv zu bewältigen. Im dritten Teil der Dissertation wird erörtert, wie sich das Aufsichts- und das Wettbewerbsrecht ergänzen und zusammen ein System der Ex-ante- und Ex-post-Regulierung bilden. Es wird dargestellt, wie die aufsichtsrechtlichen Anforderungen an die Finanzinstitute, FinTechs und BigTechs mit den ausgewählten Wettbewerbsergebnissen im Finanzsektor zusammenhängen. Darüber hinaus erklärt die Verfasserin, inwiefern einige aufsichtsrechtliche Vorschriften wettbewerbsnachteilig oder wettbewerbsfreundlich auswirken können und warum die Koordination zwischen den aufsichts- und wettbewerbsrechtlichen Instrumenten und Ansätzen essenziell ist. Schließlich werden die Vor- und Nachteile unterschiedlicher Optionen zur Regulierung innovativer Geschäftsmodelle auf dem Finanzmarkt auf einer abstrakteren Ebene erwogen.
Einleitung: Knochenersatzmaterialien gewinnen in der regenerativen Medizin immer weiter an Bedeutung. Polylactid-co-Glycolid (PLGA) wird als etabliertes synthetisches Biomaterial bereits vielseitig in der medizinischen Versorgung eingesetzt, häufig in Form von Mikropartikeln oder Platzhaltern beladen mit Antibiotika oder immunaktiven Zellen zur topischen Antibiotikatherapie und Freisetzung von regenerativen Zellen in einer Defektzone. Ziel dieser Studie war die Charakterisierung einer neuen Darbietungsform von PLGA auf ihre physikalischen Eigenschaften, ihre immunologische Signatur und Zytokompatibilität. Dieses Material soll den Einsatz von PLGA in Form einer porösen Membran zur Abdeckung von großen Knochendefekten ermöglichen.
Material und Methoden: Das PLGA-Gemisch wurde in Form von scheibenförmigen Prüfkörpern und Membranen aufbereitet. Es wurde eine biomechanische Analyse des Materials auf Bruchfestigkeit, Biegesteifigkeit und seine Diffusionskapazität durchgeführt. Die Scaffolds wurden mit Knochenmarkstammzellen (BMC und MSC) besiedelt. Mittels MTT-Tests wurde die Lebensdauer und die Viabilität der Zellen auf der Prüfkörperoberfläche ermittelt. Die Zellen wurden durch PCR-Analyse auf osteogene Differenzierung untersucht. Zur Erfassung der immunologischen Signatur erfolgte ein Vollblutstimulationstest mit anschließender umfassender Auswertung des Sekretoms mittels Proteom Profiler-Analyse.
Ergebnisse: Das Material wies eine geringe mechanische Stabilität auf. Die PLGA-Membran zeigte sich für Proteine bis 11,4 kDa durchlässig. Es konnte eine stetige Degeneration des Materials in wässrigem Milieu festgestellt werden. In der Sekretom-Analyse des Vollblutstimulationstests zeigte sich eine für die PLGAMembran charakteristische immunologische Signatur mit Aktivierung von proinflammatorischen Faktoren. Das Zellüberleben auf der Prüfkörperoberfläche nahm während des Erfassungszeitraums konstant ab, während die Zellviabiliät auf dem Wellboden stieg. Es konnte keine signifikante osteogene Differenzierung der Stammzellen festgestellt werden.
Diskussion: Die schnelle Degeneration des Materials in wässriger Umgebung beeinflusste sowohl die Stabilität der Membran als auch die Zelladhäsion auf den Scaffolds negativ. Das Material wirkte dabei weder toxisch auf die Zellen, noch induzierte es eine osteogene Differenzierung. Die Analyse der Immunsignatur ließ eine frühe und starke Entzündungsreaktion nach Implantation des Materials vermuten.
Schlussfolgerung und Ausblick: Während das vorgelegte PLGA-Gemisch nicht die mechanischen Eigenschaften eines gewichttragenden Knochenersatzstoffes aufweist, so lässt es sich dennoch erfolgreich mit Stammzellen beladen, die nach Implantation gezielt in der Defektzone freigesetzt werden können. Die Anregung einer starken Immunantwort kann gerade in der frühen Heilungsphase hilfreich sein. Weitere in vivo-Untersuchungen am Tiermodell sind notwendig zur Optimierung möglicher therapeutischer Anwendungen.
Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) entsteht durch eine akute Dekompensation einer vorbestehenden Leberzirrhose mit begleitendem Multiorganversagen und ist durch eine sehr hohe Kurzzeitmortalität gekennzeichnet. Die Kriterien der European Association for the Study of Chronic Liver Failure (EASL-CLIF) definieren in diesem Zusammenhang ein Lungenversagen als Abfall des Horovitz-Quotienten unter 200mmHg oder als Abfall des Quotienten aus SpO2/FiO2 unter 214. Während Lungenfunktionsstörungen als unabhängiger Risikofaktor für Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose belegt sind, wurde die Bedeutung von mechanischer Beatmung und Lungenversagen bisher nicht isoliert untersucht. Ziel der Studie ist die Rolle von mechanischer Beatmung und Lungenversagen im ACLF zu analysieren und eine mögliche Unterinterpretation in den etablierten prädiktiven Modellen zu evaluieren.
Es wurden Daten aus 775 Hospitalisationen mit intensivmedizinischer Behandlung am Universitätsklinikum Frankfurt von insgesamt 498 Patienten mit Leberzirrhose im Zeitraum März 2015 bis Juli 2019 retrospektiv erfasst und ausgewertet. ACLF und Organversagen wurden gemäß EASL-CLIF Kriterien definiert. Es erfolgte die statistische Analyse verschiedener Kohorten, wobei ACLF-Patienten mittels Propensity Score hinsichtlich CLIF-C ACLF Score und Geschlecht gematcht und anhand der pulmonalen Beeinträchtigung in eine dreiarmige Testkohorte bestehend aus 49 Patienten mit Lungenversagen, 49 Patienten mit Schutzintubation und 49 Patienten ohne pulmonale Beeinträchtigung aufgeteilt wurden.
216 Patienten zeigten ein ACLF bei Aufnahme, 121 wurden mechanisch beatmet und 68 hatten ein Lungenversagen. In der gematchten Kohorte (n=147) konnten Lungenversagen (HR 3,0) und mechanische Beatmung (HR 1,7) als unabhängige Risikofaktoren für eine hohe 28-Tage-Mortalität identifiziert werden. Der CLIF-C ACLF Score konnte als bestes Modell für die Vorhersage der Kurzzeitmortalität bestätigt werden (AUROC 0,81), zeigte allerdingt deutliche Schwächen in der Subkohorte der Patienten mit Lungenversagen (AUROC 0,49) und mechanischer Beatmung (AUROC 0,68). Eine Kalibrierung des CLIF-C ACLF Scores für diese beiden Risikofaktoren liefert auch in der Gesamtkohorte aller zirrhotischer Patienten eine signifikant verbesserte prädiktive Performance (AUROC 0,87; p=0,001).
Mechanische Beatmung und Lungenversagen sind im Rahmen eines ACLF mit einer erhöhten Kurzzeitmortalität assoziiert und nur ungenügend in den etablierten Prädiktionsmodellen abgebildet. Die Kalibrierung des CLIF-C ACLF Scores für diese Risikofaktoren führt zu einer verbesserten Vorhersagegenauigkeit.
Untersuchungen zur Bedeutung selektiver Autophagie für Alterungsprozesse von Podospora anserina
(2022)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Funktion und die Rolle von Autophagie-assoziierten Proteinen im Alternsmodell Podospora anserina zu untersuchen und einen Einblick in die nicht-selektive Autophagie, die Mitophagie und die Bildung und den Abbau von Autophagosomen im Zusammenhang zur Alterung von P. anserina zu analysieren. Dabei wurden folgende Erkenntnisse erhalten:
1. Die Untersuchungen zu ΔPaAtg8 bestätigen, dass die PaATG8-abhängige Autophagosomenbildung zur Aufrechterhaltung der Lebensspanne benötigt wird. In ΔPaAtg8 kommt es zu einem Verlust der nicht-selektiven Autophagie. Die Mitophagie hingegen ist auch ohne PaATG8 partiell möglich und es liegt ein PaATG8-unabhängiger Abbau von mitochondrialen Proteinen in P. anserina vor.
2. In P. anserina ist PaATG11 an der nicht-selektiven Autophagie beteiligt und auch die Mitophagie erfolgt in Abhängigkeit dieses Gerüstproteins. Während der PaAtg11-Deletionsstamm unter Normalbedingungen keinen zum Wildtyp veränderten Phänotyp zeigt, führt eine Kultivierung auf M2-Medium mit Glycerin als einziger Kohlenstoffquelle zu einer starken Verkürzung der Lebensspanne. Eine mikroskopische Untersuchung der Mitochondrien zeigte, dass im juvenilen Altersstadium von ΔPaAtg11 stark fragmentierte Mitochondrien vorliegen. Während der Alterung normalisiert sich die Mitochondrienmorphologie wieder. Der mitochondriale Funktionsverlust wird möglicherweise von den fragmentierten Mitochondrien ausgelöst, denn eine Kultivierung von älteren ΔPaAtg11-Stämmen auf M2-Medium mit Glycerin führt zu einer Normalisierung der Lebensspanne.
3. Die initialen Untersuchungen zur ΔPaAtg11/ΔPaAtg24-Doppelmutante zeigen, dass es bei der Kultivierung unter Normalbedingungen zu einem additiven Effekt der beiden Genverluste kommt. Bei der Anzucht auf M2-Medium mit Glycerin hingegen kann eine im Vergleich zum ΔPaAtg11-Stamm längere Lebensspanne festgestellt werden. Die Mikroskopie der Mitochondrien in ΔPaAtg11/ΔPaAtg24 zeigt, dass im juvenilen Alter zum Wildtyp vergleichbare filamentöse Mitochondrien vorhanden sind.
4. In P. anserina ist PaATG24 kein Mitophagierezeptorprotein, da im PaAtg24-Deletionsstamm eine Beeinträchtigung der nicht-selektiven Autophagie vorliegt. Auch die Mitophagie ist in diesem Stamm geschädigt. Die mikroskopische Betrachtung der Mitochondrien zeigt keinen Unterschied zum Wildtyp. Bei der Untersuchung zur Mitochondrienfunktion durch M2-Medium mit Glycerin ist wie unter Normalbedingungen eine verkürzte Lebensspanne feststellbar.
5. Der Abbau von GFP::PaATG8 ist in der PaAtg24-Deletionsmutante signifikant verringert und es kommt zu einer Akkumulation von Autophagosomen, somit liegt in diesem Stamm eine Beeinträchtigung des autophagosomalen Flusses vor. Bei der mikroskopischen Untersuchung von PaATG24 zeigt sich, dass dieses Protein in P. anserina im Bereich der Vakuolen lokalisiert ist. Die Analyse der Vakuole-Autophagosomen-Fusion zeigt jedoch, dass dieser Mechanismus unabhängig von PaATG24 ist. Die Vakuolenmorphologie und Vakuolengröße ist in ΔPaAtg24 beeinträchtigt und dadurch kommt es zu dem beobachteten Defekt der nicht-selektiven und selektiven Autophagie.
Bei Vorliegen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist die Radioligandentherapie mit 177Lu-PSMA-617 bzw. 177Lu-PSMA-I&T (hier abgekürzt 177Lu-PSMA) eine mögliche Therapieoption. Sie setzt eine ausreichende Expression von prostataspezifischem Membranantigen (PSMA) auf dem Tumorgewebe des Prostatakarzinoms voraus. Da PSMA auch auf physiologischem Gewebe exprimiert wird, sind bestimmte Organe einer erhöhten Dosis ausgesetzt. Die Niere ist aufgrund der PSMA-Expression und der renalen Eliminierung des Radionuklids eines dieser Risikoorgane.
Eine generelle Leitlinie zur Überwachung der Nierendosis unter Therapie mit 177Lu-PSMA existiert noch nicht, jedoch wird empfohlen, bei Durchführung mehrerer Therapiezyklen eine Dosimetrie der Risikoorgane durchzuführen. Meist erfolgt die Nierendosimetrie mittels SPECT/CT. Dieses Verfahren wird als Goldstandard angesehen, da es eine Korrektur der Schwächung, Streuung und des Hintergrundes zulässt.
Die Dosimetrie durch eine SPECT/CT-Bildgebung ist jedoch nicht immer möglich. Dementsprechend gibt es in Studien mehrere Ansätze der Nierendosimetrie ohne SPECT/CT.
In dieser Arbeit werden zwei unterschiedliche Verfahren zur Nierendosimetrie vorgestellt, die einzig mit konventionellen nuklearmedizinischen Modalitäten durchgeführt werden. Diese werden an einem großen Patientenkollektiv angewendet und anhand bereits in der Literatur bestehenden Studien und Ergebnissen evaluiert und mit diesen verglichen. Die Nierendosis in der Literatur bewegt sich dabei meist zwischen 0,4 und 0,8 Gy pro GBq applizierter Aktivität (Gy/GBq).
Die hier vorgestellte Methode 1 arbeitet mit Messwerten aus der Gammasonde, Ganzkörperszintigraphie und abdominalem SPECT. Messwerte werden an der Gammasonde 0 und 48 Stunden nach Applikation von 177Lu-PSMA erhoben, die Szintigraphie wird 48 Stunden und die SPECT 24, 48 und 72 Stunden post iniectionem angefertigt.
Methode 2 der Nierendosimetrie dagegen benötigt nur die 24, 48 und 72 Stunden nach Applikation durchgeführte SPECT sowie die durch eine CT-Bildgebung messbaren Abstände der Nieren zur Körperoberfläche. Durch zuvor durchgeführte Messungen mit einem Torso-Phantom ist die Bestimmung einer patientenindividuellen Effektivität möglich, die die Bestimmung der Nierendosis in Abhängigkeit zur Lage der Nieren möglich macht.
Die gemittelte Nierendosis von 196 Patienten, die eine Therapie mit 177Lu-PSMA erhielten, betrugt 0,29 ± 0,14 Gy/GBq bei Methode 1 und 0,54 ± 0,2g Gy/GBq bei Methode 2. Im Schnitt wurden 3,54 ± 2,63 Therapiezyklen je Patient durchgeführt.
Da bisher nur Studien mit einer kleinen Patientenkohorte vorliegen, besteht die Notwendigkeit zur Durchführung von Arbeiten mit mehr Patienten. Die vorliegende Arbeit schließt 196 Patienten mit 926 durchgeführten Therapiezyklen ein, wodurch Ergebnisse erzielt wurden, die valide Aussagen treffen lassen.
Nach Vergleich der Ergebnisse mit bereits vorliegenden Studien sollte Methode 1 der Nierendosimetrie angesichts der fehlenden Möglichkeit zur Schwächungskorrektur verworfen werden, da dies die Gefahr der Unterschätzung der Nierendosis mit sich bringt. Stattdessen sollte Methode 2 präferiert werden, deren Ergebnisse sich mit den anderen zum Vergleich herangezogenen Studien decken.
Eine Durchführung mit Methode 2 ist dementsprechend sicher und ist in Betracht zu ziehen, sollte die Nierendosimetrie mit einem SPECT/CT nicht möglich sein.
Einführung: In den letzten Jahren wurden mobile Endgeräte in zunehmenden Maße zur Messung biometrischer Daten wie z.B. Herzfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und EKG Messungen wie z.B. Rhythmusstörungen verwendet. In den meisten Fällen kann bezüglich eines EKG hierbei nur eine einzige Ableitung gemessen werden. Mit Ausnahme von EKG-Brustgürteln sind Messungen nur in Ruhe möglich. Letztere sind häufig nicht als Medizinprodukte zugelassen. Veränderungen in einem vektoriell, aus einer reduzierten Elektrodenzahl, errechneten EKG unter Belastung, welche mit einem mobilen Endgerät gemessen wurden, sind bisher nicht evaluiert worden. Einige Pathologien werden nur unter Stressbedingungen demaskiert, so dass mit den aktuellen Systemen eine diagnostische Lücke im häuslichen Umfeld existiert. Es wurde ein mit einem mobilen Endgerät (Smartphone/Tablet) vektoriell abgeleitetes 4 Elektroden EKG System mit dem aktuellen Goldstandard 12-Kanal EKG sowohl in Ruhe als auch unter Belastung verglichen.
Methoden und Ergebnisse: 428 Patienten wurden während einer fahrradergometrischen Untersuchung simultan mit beiden EKG Systemen untersucht. Das vektorielle EKG wurde als errechnetes 12-Kanal EKG dargestellt und bezüglich EKG-Qualität und diagnostischer Genauigkeit mit dem Standard EKG verglichen. Alle EKGs wurden unabhängig durch 2 verblindete und in der EKG Interpretation versierten Ärzte untersucht. Die EKG Qualität in beiden Verfahren war gut. In Ruhe gab es eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen beiden EKG Technologien in Hinsicht auf Rhythmus (98%), AV-Überleitung (97%), Wellendauer (90%) und elektrischer Achse (88-97%). Während der Belastung gab es eine Übereinstimmung in 90% der Fälle. Der positiv prädiktive Wert lag bei 48.5% und der negativ prädiktive Wert bei 94%. ST-Deviationen >0.2 mV zeigten eine 97% Übereinstimmung während des Stresstests. Rhythmusstörungen und intraventrikuläre Leitungsstörungen (Links- und Rechtsschenkelblock) konnten in jeweils >90% der Fälle übereinstimmend identifiziert werden.
Schlussfolgerung: Ein mobiles Endgerät kann benutzt werden, um vektoriell errechnete 12-Kanal EKGs unter Alltagsbedingungen zuverlässig darzustellen. Die diagnostische Aussagekraft dieser EKGs in Ruhe und unter Belastung ist gut.
Der Zusammenhang zwischen kognitiver Emotionsregulation, positivem Aufmerksamkeitsbias und Resilienz
(2022)
Das Verständnis von Faktoren, die die Widerstandsfähigkeit gegen Stress fördern, ist entscheidend für die Entwicklung von Stresspräventionsprogrammen und für die Verbesserung der Behandlung stressbedingter Störungen. Zum einen war es Ziel der vorliegenden Forschungsarbeit, den Einfluss der kognitiven Emotionsregulation (ER) auf die psychische Gesundheit zu untersuchen und bereits vorhandene Ergebnisse zum Einfluss der Emotionsregulation auf die Resilienz zu replizieren. Es wird zunehmend anerkannt, dass die meisten psychiatrischen Erkrankungen mit Emotionsdysregulation einhergehen und dass klinische Interventionen davon profitieren, wenn sie auf einem empirischen Verständnis der Emotionsprozesse beruhen.
Der Hauptfokus lag zudem darauf, zu untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen Resilienz und einem Aufmerksamkeitsbias auf positive Informationen, einen Positivitätsbias, gibt.
In der vorliegenden Studie wurde eine Stichprobe psychisch gesunder Teilnehmer (n=229) im Alter von 18 bis 55 Jahren herangezogen, denen Bilder aus dem „International Affective Picture System“ präsentiert wurden. Dabei bekamen sie die Anweisung, negative Emotionen zu Fotos durch kognitives Umbewerten oder Distanzieren herunterzuregulieren. Die Reaktionszeiten sowie die Erregungsbewertungen wurden für die Bedingungen Neubewertung, Distanzieren, negatives passives Betrachten sowie neutrales passives Betrachten erhoben. Zudem wurde die Aufmerksamkeitsverzerrung gegenüber positiven und negativen Reizen mithilfe einer Visual Dot-Probe Aufgabe untersucht. Gemessen wurden die Reaktionszeiten der Studienteilnehmer bei Reaktionen auf einen Stimulus, der auf die Präsentation emotionaler Gesichter folgt, im Vergleich zu Reaktionen auf einen Stimulus, der an die Stelle von neutralen Gesichtern rückt. Hieraus wurden Aufmerksamkeitsverzerrungen abgeleitet.
Die anschließende Datenanalyse und statistische Auswertung konnten zeigen, dass die Neubewertung im Vergleich zum passiven Betrachten der negativen Bilder eine längere Reaktionszeit aufweist, was darauf hinweist, dass die kognitive Emotionsregulation möglicherweise anstrengendere kognitive Kontrollprozesse aktiviert. Hinsichtlich des Zusammenhangs mit der Resilienz konnte eine signifikante positive Korrelation der Reaktionszeitdifferenzen der Emotionsregulationsstrategien Distanzieren und Neubewerten mit dem Resilienz-Score beobachtet werden.
Bei den Erregungsbewertungen der Emotionsregulation zeigte sich weder ein signifikanter Effekt der Bedingung noch ein Zusammenhang mit dem Resilienz-Score.
Die Ergebnisse der Visual Dot-Probe zeigten, dass es keine Unterschiede in den Reaktionszeiten nach der Präsentation des neutralen sowie des emotionalen Stimulus gab. Auch zeigten sich keine Zusammenhänge mit der Resilienz.
Der erwartete Zusammenhang zwischen Resilienz und einem Aufmerksamkeitsbias auf positive Informationen konnte in den Ergebnissen nicht gefunden werden. In den vorliegenden Daten zeigte sich hingegen eine signifikante negative Korrelation der Fähigkeit der kognitiven Neubewertung mit der Höhe des negativen Aufmerksamkeits Bias-Scores.
Somit liefert die vorliegende Arbeit einen Hinweis darauf, dass Personen mit einem hohen Maß an Emotionsregulationskapazitäten eine höhere Aufmerksamkeitslenkung weg von emotional negativen Stimuli aufweisen.
Bezüglich der Anwendung auf klinische Stichproben besteht noch Raum zu
analysieren, ob es sich um ein stabiles Phänomen handelt, das auf diese übertragen werden kann.
Die oxygene Photosynthese bildet den Grundpfeiler des heutigen Ökosystems unseres Planeten. Neben den gut untersuchten Landpflanzen bilden Mikroalgen eine äußerst bedeutende Organismengruppe der phototrophen Lebewesen. Zu den Mikroalgen zählen die Diatomeen, welche sich beispielsweise durch eine Silikatschale und spezielle Lichtsammelkomplexe auszeichnen und für einen Großteil der marinen Primärproduktion verantwortlich sind. Die stoffwechselphysiologischen Grundlagen des ökologischen Erfolgs der Kieselalgen sind bislang noch unzureichend erforscht. Ein Vertreter der zentrischen Diatomeen, Cyclotella, wurde bereits zur Jahrtausendwende zur biochemischen Charakterisierung der Diatomeen Photosynthese verwendet (Eppard und Rhiel, 1998; Eppard und Rhiel, 2000), das Genom des Organismus aber erst vor kurzem sequenziert (Traller et al., 2016). Die Sequenzierung des Genoms konnte einige Gene für Lichtsammelproteine identifizieren, die Homologie zu den LhcSR-Proteinen aus C. reinhardtii aufweisen, welche nachweislich eine photoprotektive Funktion besitzen (Peers et al., 2009). Diese sogenannten Lhcx-Proteine der Diatomeen sind in den zwei Gruppen der Kieselalgen, den zentrischen und pennaten Diatomeen zu finden, unterscheiden sich aber in ihren jeweiligen Lhcx-Kandidaten. So können in der pennaten Diatomee P. tricornutum vier lhcx-Gene ausgemacht werden, während die zentrische Kieselalge T. pseudonana sechs lhcx-Gene besitzt und C. cryptica vier verschiedene lhcx-Kandidaten genomisch aufweist (Armbrust et al., 2004; Bowler et al., 2008; Traller et al., 2016). Die beschriebenen Diatomeen weisen alle eine Homologie im Lhcx1 auf, während sich die übrigen Lhcx-Kandidaten zwischen pennaten und zentrischen Diatomeen unterscheiden. Ein zwischen T. pseudonana und C. cryptica konserviertes Lhcx ist das Lhcx6_1, welches 2011 das erste Mal massenspektrometrisch an Photosystemen von T. pseudonana nachgewiesen wurde (Grouneva et al., 2011) und in weiteren Massenspektrometrie-gestützten Untersuchungen in beiden zentrischen Diatomeen an Photosynthese-Komplexen gefunden werden konnte (Gundermann et al., 2019; Calvaruso et al., 2020). Die Funktion des Lhcx6_1 ist bislang unklar.
Diese Arbeit konnte das Lhcx6_1 aus C. meneghiniana charakterisieren und Antikörper-gestützt genauer lokalisieren, eine nicht dynamische Phosphorylierung der Thylakoidmembran-Proteine der zentrischen Diatomee nachweisen und die molekularbiologische Zugänglichkeit des Organismus optimieren. qRT-PCR gestützte Expressions-Analysen konnten eine unerwartete Expression des lhcx6_1-Gens aufdecken. Dieses weist, im Vergleich zum Lhcx1, keine Starklicht induzierte Expression auf. Die Expression des Gens konnte nach wenigen Stunden Schwachlicht als maximal bestimmt werden, während sie im Starklicht abnimmt. Das Muster der Genexpression glich im Schwachlicht eher der des lhcf1-Gens. Die Sequenzierung des lhcx6_1 aus C. meneghiniana identifizierte eine verlängerte N-terminale Sequenz des Proteins, welche Homologie zu den minoren Antennen aus A. thaliana besitzt und Teil des reifen Proteins ist. Mittels eines C-terminalen Epitops wurde ein Antikörper gegen das Lhcx6_1 entworfen, welcher das Protein in C. meneghiniana spezifisch nachweisen kann. Die Isolation von Thylakoidmembranen der zentrischen Diatomee und weitergehende Aufreinigung mittels Saccharosedichtegradienten und lpBN-PAGE konnten die Lokalisation des Lhcx6_1 eingrenzen. Das Protein zeigt dabei keine Unterschiede in seiner Lokalisation nach Inkubation in Schwach-, Stark- und Fernrot-Licht und ist vorrangig mit Photosystem I assoziiert. In geringerer Menge konnte es zudem an Photosystem II nachgewiesen werden, während der immunologische Nachweis in Lichtsammelkomplexen (FCPs) minimale Mengen erbrachte. Ferner konnte eine Phosphorylierung des Lhcx6_1 an Threonin-Resten nachgewiesen werden, während die meisten anderen Thylakoidmembran-Proteine mittels Phospho-Serin Antikörper detektiert werden konnten. Weder die Phosphorylierung des Lhcx6_1, noch der anderen Thylakoidmembran-Proteine, zeigt eine dynamische Regulation, im Stile einer state-transition ähnlichen Kinase auf. Die Qualität des Umgebungslichts führte zu keinerlei Unterschieden in Phosphorylierungsmustern. Weiterführende Untersuchungen der Lhcx6_1-Phosphorylierung mittels Phos-tag PAGE identifizieren eine unphosphorylierte und eine einfach phosphorylierte Form des Proteins. Dabei kann an PSI ausschließlich die phosphorylierte Version des Lhcx6_1 gefunden werden. Im Zuge der Arbeit konnte zudem erstmalig die Elektroporation und Konjugation für C. meneghiniana als Transformations-Methoden etabliert werden, während das Protokoll für die biolistische Transformation optimiert wurde. Die Elektroporation erbrachte die höchste Transformationseffizienz. Molekularbiologische Unterfangen eines Lhcx6_1-Knockdowns mittels Antisense-RNA erzielten zunächst, aufgrund der starken Gegenregulation der Diatomee, keinen Erfolg...
Integraseinhibitoren sind bereits seit Jahren in der Initialtherapie HIV-positiver Erwachsener empfohlen, in der Schwangerschaft aber bisher aber meist nur unter besonderen Voraussetzungen (z.B. bei hoher maternaler Viruslast kurz vor Entbindung) eingesetzt.
Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Effektivität und Verträglichkeit integraseinhibitorhaltiger ART bei schwangeren Patientinnen zu untersuchen und diese mit integraseinhibitorfreien Regimen zu vergleichen.
Die quantitative Viruslast bzw. die Suppression der Viruslast zum Zeitpunkt der Entbindung stellte die primäre Zielgröße der Studie dar, Indikationen für einen INSTI als Intensivierung der ART oder Gründe für einen Therapiewechsel sowie unerwünschte Wirkungen bei Mutter und Kind waren sekundäre Zielgrößen.
Hierzu wurden retrospektive Daten aus der Epidem-Datenbank des HIVCENTERs und aus den Patientinnenakten der teilnehmenden Frankfurter Schwerpunktpraxen extrahiert und in die Auswertung einbezogen.
Im Beobachtungzeitraum vom 1. Januar 2008 bis zum 01. Juni 2018 wurden n=274 Schwangerschaften erfasst, diese resultierten in n=281 Kindern (fünf Zwillinge und einmal Drillinge). INSTI-haltige Therapieregime wurden bei 52 (19%) der Schwangerschaften eingesetzt, darunter zumeist Raltegravir (92%).
Die maternale Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt unterschied sich in beiden Therapiegruppen nicht signifikant, in beiden Subgruppen konnte eine signifikante Reduktion der Viruslast zum Zeitpunkt der Entbindung erreicht werden.
Astrozyten sind außerordentlich vielseitige Zellen, die im Gefüge des zentralen Nervensystems wichtige Rollen in der synaptischen Signalübertragung, im Neurotransmitterstoffwechsel sowie unter anderem in der Regulation der Energiesubstrataufnahme und der lokalen Durchblutung spielen. Die genannten Prozesse weisen eine ausgeprägte Abhängigkeit von lokal verfügbaren Energieäquivalenten auf. Astrozyten können als Reaktion auf verstärkte, umliegende synaptische Aktivität nicht nur anaerobe Stoffwechselwege wie z.B. Glykolyse hochregulieren, sondern weisen auch eine enorme oxidative Verstoffwechselungskapazität auf. Die Mechanismen zur Regulation des oxidativen Stoffwechsels sind z.B. in Hepatozyten oder Muskelzellen genauer beschrieben, wie vieles andere jedoch in Glia untererforscht. Einer der Signalwege zur Aktivierung des obligat aeroben Citratzyklus über das Schlüsselenzym Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC) führt in Hepatozyten über die Proteinkinase Cδ (PKCδ). Diese bewerkstelligt die Aktivierung der PDC über eine Dephosphorylierung der Pyruvatdehydrogenase (PDH) durch die PDH-Phosphatase 1 (PDP1).
Die selbst in peripheren Astrozytenforsätzen zahlreich vorhandenen Mitochondrien sind bislang in ihrer Funktion und Regulation nur unzureichend untersucht worden. Daher stellte sich die Frage, ob ein solcher PKCδ-vermittelter Signalweg auch in Astrozyten (über die Aktivierung der PDH) zur Aktivierung des mitochondrialen Stoffwechsels führen könnte, insbesondere um auf einen höheren Energiebedarf reagieren zu können.
Nach zahlreichen Versuchen zum Nachweis des Vorliegens der beteiligten Enzyme in der postulierten Signalkaskade wurden primäre Astrozyten mit Glutamat stimuliert, wodurch eine erhöhte synaptische Aktivität in unmittelbarer Umgebung simuliert wurde. Mithilfe von anti-PKCδ-, anti-PDC- und phosphospezifischen anti-phospho-PDC-Antikörpern sowie der Nutzung Objekt-orientierter Bildverarbeitungsmethoden konnte eine Glutamat-induzierte, mitochondriale Translokation der PKCδ mit nachfolgender Dephosphorylierung des PDC (und damit dessen Aktivierung) gezeigt werden. Beide Prozesse, PKCδ-Translokation und PDH-Dephosphorylierung, werden durch den metabotropen Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) vermittelt, wie sich durch dessen pharmakologische Inhibition zeigen lässt. Die mitochondriale Translokation der PKCδ und ihre Kinaseaktivität tragen dabei maßgeblich zur Aktivierung des PDC bei, sodass durch das Einwirken von Glutamat eine lokale Modulation des glialen oxidativen Stoffwechsels und der damit verbundenen Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) ermöglicht wird. Da Astrozyten (v.a. mit ihren feinen peripheren Fortsätzen) besonders in der Nähe von Synapsen für die Funktionalität von Neuronen essentielle, ATP-verbrauchende Prozesse wie z.B. Glutamattransport aufrechterhalten müssen, ist eine solche Regulation durch Glutamat selbst als Indikator vermehrter synaptischer Aktivität naheliegend. Dabei scheint Glutamat in dualer Funktion sowohl signalgebend die Aktivität des Citratzyklus zu beeinflussen als auch nach Aufnahme in die Zelle selbst als Substrat zum anaplerotischen Einschleusen in den Citratzyklus zur Verfügung zu stehen. Mithilfe von luminometrischen ATP-Assays sowie mGluR- und isoformspezifischen PKC-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass einem durch Glutamat verursachten Abfall der intrazellulären ATP-Spiegel (aufgrund der damit einhergehenden Mehrbelastung der Zelle für Transportprozesse und z.B. Ionenhomöostase) durch die mGluR5/PKCδ-vermittelte Aktivierung der PDH entgegengewirkt werden könnte.
In Zusammenschau könnte der mGluR5/PKCδ/PDH-vermittelte Signalweg gewissermaßen eine Bereitschaft bieten, um für gliale Stoffwechselprozesse die Deckung des Energiebedarfs in Astrozytenfortsätzen bei Aktivität angrenzender Synapsen (im Rahmen des Modells der dreiteiligen Synapse) zu ermöglichen. Eine mögliche pathophysiologische Rolle dieses Mechanismus bei zahlreichen neurodegenerativen Erkrankungen (bei denen häufig ein gestörter Energiestoffwechsel und/oder gliale Dysfunktion vermutet wird) müsste in weiterführenden Studien untersucht werden.
Epilepsie gehört weltweit zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie geht mit wiederholten und in unterschiedlichsten Situationen auftretenden epileptischen Anfällen einher, wodurch Betroffene deutlich in ihrer Lebensqualität eingeschränkt sind. Umfassende Patientenaufklärungen und Patientenschulungen zählen demnach zu den zentralen Bestandteilen der Behandlung. Je besser die Patienten über ihre Erkrankung informiert sind, desto höher ist das Selbstmanagement und die Compliance und demnach auch die Lebensqualität. Vor allem im Hinblick auf den plötzlichen Epilepsietod, englische Abkürzung SUDEP, zählt die Anfallsprävention und die Aufklärung zu den wichtigsten Präventionsstrategien. Das Ziel dieser Studie war es, sowohl den Wissensstand als auch die Wissenslücken der Epilepsiepatienten bezüglich Epilepsie-spezifischer Risikofaktoren sowie Morbidität und Mortalität aufzuzeigen.
Volljährigen Patienten mit diagnostizierter Epilepsie, die sich zwischen Februar 2018 und Mai 2020 an den Epilepsiezentren der Universitätskliniken in Frankfurt am Main, Greifswald und Marburg in Behandlung befanden, wurden eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Insgesamt nahmen 238 Patienten (52% Frauen) mit einem mittleren Alter von 39,2 Jahren (Spannweite: 18-77 Jahre) an der Studie teil. Anhand von standardisierten Fragebögen und einem persönlichen Gespräch ermittelten wir die den Patienten bekannten Risiken für und durch Anfälle und erhoben den Wissensstand bezüglich frühzeitiger Mortalität. Hinsichtlich Risiken, die mit Anfällen und einer Epilepsie einhergehen, nannte die Mehrheit der Patienten (51,3%) Autofahren und Verkehrsunfälle. 23,9% der Patienten gaben weitere Gründe für einen frühzeitigen Tod an, wie z.B. Ersticken, Ertrinken oder Atem- und Herzstillstand als Folge eines Anfalls. Zudem wurden Stürze (19,7%) und allgemeine Verletzungen (17,6%) als Gründe für erhöhte Morbidität und Mortalität erwähnt. Ein Großteil der Patienten wusste, dass Alkohol (87,4%) und Schlafentzug (86,6%) Anfälle triggern können. Betrachtet man die Sterblichkeit insgesamt, gaben 52,1% der Patienten an, dass Epilepsiepatienten ein höheres Risiko haben, frühzeitig zu versterben, was hingegen von 46,2% der Patienten verneint wurde. Nur 29,4% der Patienten kannten den Status epilepticus, gerade einmal 27,3% der Patienten hatten bereits von SUDEP gehört. Etwa ein Viertel der Patienten (26,9%) gab an, von ihrem behandelnden Arzt nicht über Risikofaktoren oder Ursachen frühzeitiger Sterblichkeit informiert worden zu sein. Zudem beleuchteten wir mittels Vier-Punkt-Likert-Skala die Themenbereiche, die den Epilepsiepatienten Sorgen bereiten und sie im Alltag einschränken. Die meisten Sorgen machten sich die Patienten über die eingeschränkte Fahrtauglichkeit und Arbeitsfähigkeit, die frühzeitige Sterblichkeit dagegen zählte nicht zu den größten Sorgen.
Insgesamt stellten wir fest, dass die Patienten über ein gutes Allgemeinwissen zu ihrer Erkrankung verfügen. Allerdings konnten wir zeigen, dass Epilepsiepatienten in Bezug auf die frühzeitige Sterblichkeit, SUDEP und den Status epilepticus deutliche Wissenslücken aufweisen. Ein Großteil der Patienten gab hierbei an, von ihrem behandelnden Arzt nicht ausreichend informiert worden zu sein und wünschte sich eine bessere Aufklärung.
Bartonella henselae (B. henselae) ist ein zoonotischer humanpathogener Erreger, der die Katzenkratzkrankheit sowie andere Infektionskrankheiten verursacht. Trotz des globalen Auftretens sind epidemiologische Daten rar oder beruhen auf geringen Fallzahlen. Die aktuelle Forschung zu Bartonellen zielt mehr und mehr auf einen interdisziplinären Ansatz, der als one-health-Konzept zusammengefasst werden kann und als solcher zunehmend Daten zur Seroprävalenz mit hohen Fallzahlen benötigt.
Die Detektion von anti-B. henselae IgG-Antikörpern mittels indirektem Immunfluoreszenztest (IFT) ist die Diagnostik der Wahl für Bartonella-Infektionen. Dabei handelt es sich um ein objektträgerbasiertes Verfahren, wodurch dessen Handhabung ungeeignet für die Verarbeitung im Hochdurchsatz wird.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der high-throughput IFT (hpIFT) zum Nachweis von anti-B. henselae IgG-Antikörpern im 96-Well-Platten-Format entwickelt, welcher es zum ersten Mal ermöglicht, seroepidemiologische Daten mit hohen Fallzahlen zu generieren.
Für die Antigenpräparation im 96-Well-Platten-Format wurden HeLa 229-Zellen mit B. henselae [Houston-1 RSE 247 (BadA-)-Stamm] infiziert, fixiert, blockiert und permeabilisiert. Humane Seren wurden 1:320 verdünnt. Nach Inkubation der Seren folgte die Zugabe von Sekundärantikörpern. Für die genannten Schritte wurde ein einfacher, ökonomischer Workflow unter Zuhilfenahme des Pipettierroboters VIAOFLO 96/384 von Integra erstellt.
Mit dem entwickelten hpIFT wurden insgesamt 5.215 Proben verarbeitet. Alle Seren wurden bei einem cut-off-Wert von 1:320 bewertet, dabei galten Werte von ≥ 1:320 als positiv. Um die diagnostische Validität zu überprüfen, wurden zunächst 20 bekannte Seren in unterschiedlichen Titerstufen und anschließend 238 zufällig ausgewählte Blutspendeseren mit der kommerziellen objektträger-basierten IFT-Methode von Euroimmun (Produktcode: FK-219b-1010-1G) verglichen. Zur Überprüfung der Intraspezies-Kreuzreaktivität wurden verschiedene B. henselae-Stämme [Houston-1 RSE 247 (BadA-), Marseille (BadA+), Houston-1 MFE341 (BadA+), Marseille (BadA-)] und B. quintana-Stämme [JK31 (Vomp+) und 2D70(Vomp-)] als Antigen mit unterschiedlichen, in der Antikörperkonstellation bekannten Seren untereinander verglichen. Um die Interspezies-Kreuzreaktivitäten abzuklären, wurden Seren mit hohen IgG-Antikörpern gegen andere Pathogene (Anaplasma phagocytophilum, Leptospira spp., Brucella spp., Coxiella burnetii, Rickettsia typhi, Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr-Virus und B. quintana) überprüft.
Es zeigte sich, (I) dass der modifizierte hpIFT mit beinahe gleichwertiger Sensitivität (86,2 %) und Spezifität (80,6 %) verglichen mit dem kommerziell erhältlichen IFT von Euroimmun bei umfangreichen Probenmengen ein ökonomisches, vergleichsweise einfach zu bedienendes, zuverlässiges und präzises Verfahren zur Detektion von anti-B. henselae IgG-Antikörpern in humanen Seren darstellt und (II), dass die ermittelte anti-B. henselae IgG-Prävalenz von 22,3 % unter 5.215 Blutspenderinnen und Blutspendern verglichen mit weltweit publizierten Studien vergleichbarer Kohorten der letzten Jahre höher ausfällt als angenommen.
Der hier etablierte hpIFT stellt damit ein vielversprechendes Tool für die Hochdurchsatz-Serologie zum Nachweis von anti-B. henselae-Antikörpern in Prävalenzstudien dar. Eine weitere Modifizierung beispielsweise für den veterinären Bereich könnte im Sinne des one-health Ansatzes neue Möglichkeiten für epidemiologische Forschungsaspekte eröffnen.
Hintergrund und Ziel der Studie: Der größte Nachteil von Plastikstents ist ihre im Vergleich mit Metallstents hohe Verschlussrate. Das übliche Wechselintervall für biliäre Plastikstents beträgt drei Monate. Im Universitätsklinikum Frankfurt wurde das Intervall für den elektiven Austausch von Plastikstents auf sechs bis acht Wochen festgelegt.
In dieser Studie sollte untersucht werden, ob sich ein kürzeres Intervall von sechs bis acht Wochen auf die mediane vorzeitige Wechselrate (mPER) auswirkt. Hierfür wurden sowohl benigne als auch maligne Gallengangsstenosen untersucht.
Methoden: An die Anwendung verschiedener Ein- und Ausschlusskriterien auf alle seit 2007 im Universitätsklinikum Frankfurt durchgeführten ERCPs inklusive der Implantation mindestens eines Plastikstents, schloss sich die retrospektive Analyse der geeigneten Fälle und die Berechnung der jeweiligen mPER an. Hierfür wurden sowohl verschiedene Stentparameter wie die verwendete Stentgröße, -länge und -anzahl als auch patientenbezogene Parameter wie die indikationsgebende Diagnose erfasst.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 3979 ERCPs analysiert, welche sich auf 1199 Patienten verteilen. Eine gutartige Stenose lag in 2717 (68,3 %) Fällen vor. In 1262 (31,7 %) Fällen wurde die Indikation einer Stentimplantation aufgrund einer bösartigen Stenose gestellt.
Die mediane Stentliegedauer (mSP) betrug 41 Tage (Spanne: 14–120) bei planmäßigen Stentwechseln, während sie bei vorzeitig gewechselten Stents bei 17 Tagen (Spanne: 1–75) lag.
Die mPER war bei malignen (28,1 %, Spanne: 35–50 %) im Vergleich zu benignen Strikturen (15,2 %, Spanne: 10–28 %) signifikant höher (p < 0,0001).
Das mSP war in Fällen von einem singulären Stent (34 Tage, Spanne: 1–87) im Vergleich mit Fällen multipler Stentimplantation (41 Tage, Spanne: 1–120) signifikant kürzer (p < 0,0001). Eine signifikant kürzere mSP wurde außerdem in Fällen von nur einem 7 Fr Stent (28 Tage, Spanne: 2–79) im Vergleich zu größeren Stents (34 Tage, Spanne: 1–87, p = 0,001) festgestellt.
Entsprechend war die mPER in Fällen mit einem singulären Stent (23 %) verglichen mit Fällen multiplen Stentings (16,2 %) signifikant höher (p < 0,0001). Beim Vergleich der Implantationen eines einzelnen 7-Fr-Stents (31,3 %) mit jenen größerer Stents (22,4 %) wurde ebenfalls eine signifikant erhöhte mPER der 7-Fr-Stents festgestellt (p = 0,007).
Konklusion: Diese Studie liefert erstmals umfassende Daten von Patienten, welche mit Plastikstents und kürzeren Wechselintervallen behandelt wurden.
Im direkten Vergleich der Stentparameter war bei der Implantation größerer oder multipler Stents die Einliegedauer verlängert. Dies lässt auf ein geringeres Komplikationsrisiko bei der Verwendung multipler oder größerer Stents schließen, welches am ehesten auf die dadurch optimierte Überbrückung der Stenosen und daraus resultierende Drainage zurückzuführen ist.
Weiter lassen die Ergebnisse vermuten, dass ein verkürztes Wechselintervall unter drei Monaten bei benignen biliären Stenosen nicht zu einer klinisch relevanten Reduktion der Komplikationsrate führt.
Zudem war die bei malignen Stenosen beobachtete Rate vorzeitiger Stentwechsel deutlich größer als die der benignen Stenosen. Sollte in diesem Setting ein Wechsel von einem Plastikstent auf einen SEMS geplant sein, ist ein verkürztes Wechselintervall von drei bis vier Wochen in Erwägung zu ziehen. Bei fehlender Möglichkeit der Implantation eines SEMS, ist die Verwendung multipler und größerer Stents das Mittel der Wahl.
Abschließend lässt sich Folgendes festhalten. Ein kürzeres Austauschintervall scheint bei benignen und malignen Stenosen nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der mPER zu führen. Sofern es die Untersuchungsbedingungen zulassen, sollten große und multiple Stents für die Behandlung von Gallengangsstenosen bevorzugt werden.
Der Nutzen von DJ-Kathetern ist unverzichtbar für die moderne Urologie. Sie sind essenziell, um bei einer Vielzahl von Erkrankungen einen adäquaten Harnabfluss und dementsprechend eine gute Nierenfunktion gewährleisten zu können. Dabei können sie für eine temporäre oder dauerhafte Schienung genutzt werden. Als einliegende Fremdkörper können sie, insbesondere bei langfristiger Nutzung, leicht durch Bakterien und Pilze kolonisiert werden und beherbergen somit ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte.
Das Hauptziel dieser Arbeit ist folglich, durch das Auffinden von protektiven oder prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung von fieberhaften Harnwegsinfekten in der Zukunft Mortalität, Resistenzbildung und Kosten sowohl bei DJ-Katheter-Dauerversorgung als auch generell senken zu können. Zusätzlich soll untersucht werden, ob verschiedene Antibiotika-Regime einen Einfluss auf die Entwicklung postoperativer, fieberhafter Harnwegsinfekte haben.
Um dies feststellen zu können, wurden in dieser Studie 100 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die von 2013 bis 2018 in der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Frankfurt zum DJ-Wechsel bei DJ-Katheter-Dauerversorgung vorstellig wurden. Anschließend wurden verschiedene Faktoren untersucht, die das Risiko für das Auftreten von fieberhaften Harnwegsinfekten oder die Entwicklung von Resistenzen in Krankheitserregern erhöhen oder reduzieren könnten.
Hierzu wurden insgesamt 950 DJ-Katheter-assoziierte Eingriffe (Einlage, Wechsel, Entfernung) analysiert. Der individuelle Beobachtungszeitraum betrug durchschnittlich 2,9 Jahre mit durchschnittlich 7 DJ-Katheter-Wechsel.
Gegenüber der Normalbevölkerung wies die Studienpopulation, am ehesten durch die einliegenden DJ-Katheter, eine deutlich erhöhte Prävalenz von Harnwegsinfekten auf (18,53% vs. 2,5%). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ein höheres Patientenalter mit einem gering erhöhten Risiko für die Ausbildung von resistenten Keimen im Urin korreliert (p=0,0121; OR 1,0395; KI 1,0096-1,0731 (univariate Analyse), p=0,0030; OR 1,0618 KI 1,0226-1,1077 (multivariate Analyse)). Dies korrelierte jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko für fieberhafte Harnwegsinfekte. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass die operative Manipulation unter empirischer oder testgerechter, antibiotischer Therapie nicht mit einem hohen Risiko für die Entstehung fieberhafter Harnwegsinfekte einhergeht. In den analysierten Daten fanden sich insgesamt zu wenige fieberhafte Infekte (n=72; 7,58%), um das Ziel begünstigender oder protektiver Faktoren für die Entstehung von fieberhaften Harnwegsinfekten adäquat zu untersuchen. Aus dem gleichen Grund konnten aus den Daten auch keine Hinweise für das optimale Antibiotika-Regime abgeleitet werden. In fast 70% der untersuchten Fälle wurde eine periinterventionelle single-shot Antibiose angewendet, weswegen diese als Infektionsprophylaxe einen adäquaten Schutz darzustellen scheint.
Generell kann davon ausgegangen werden, dass die DJ-Katheter-Dauerversorgung, trotz der möglichen mikrobiellen Besiedlung mit eventuellen Komplikationen wie Bakteriurie oder systemischen Infektionen, ein sicheres Verfahren ist. Manipulationen oder operativer Wechsel der DJ-Katheter stellen, trotz Präsenz der Keime, keine riskanten Manöver dar, sofern diese adäquat und unter entsprechender, antibiotischer Therapie durchgeführt werden.
Weitere, noch größere und insbesondere prospektive, randomisierte Studien sind zu empfehlen und könnten die Ergebnisse weiter bestätigen und erweitern, vor allem in Bezug auf die Überlegenheit verschiedener antibiotischer Regime in der Vermeidung einer Resistenzbildung.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Untersuchung der Transporteigenschaften inklusive Ladungsträgerdynamik von quasi-zweidimensionalen organischen Ladungstransfersalzen. Diese Materialien besitzen eine Schichtstruktur und weisen eine hohe Anisotropie der elektrischen Leitfähigkeit auf. Aufgrund der geringen Bandbreite und der niedrigen Ladungsträgerkonzentration gehören die Materialien zu den stark-korrelierten Elektronensystemen, wobei sich die elektronischen Eigenschaften leicht durch chemische Modifikationen oder äußere Parameter beeinflussen lassen. Die starken Korrelationen resultieren in Metall-Isolator-Übergängen, die sich beim Mott-isolierenden Zustand in einer homogenen Verteilung und beim ladungsgeordneten Zustand in einer periodischen Anordnung der lokalisierten Ladungsträger manifestieren.
Mithilfe der Fluktuationsspektroskopie, die sich mit der Analyse der zeitabhängigen Widerstandsfluktuationen befasst, konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Erkenntnisse über die Ladungsträgerdynamik in den verschiedenen elektronischen Zuständen gewonnen werden. Die Metall-Isolator-Übergänge in den untersuchten Systemen, die auf den Molekülen BEDT-TTF (kurz: ET) bzw. BEDT-TSF (kurz: BETS) basieren, sind von der Stärke der strukturellen Dimerisierung abhängig und wurden durch die Kühlrate, eine Zugbelastung sowie durch die Ausnutzung des Feldeffekts beeinflusst.
In den Systemen κ-(BETS)₂Mn[N(CN)₂]₃, κ-(ET)₂Hg(SCN)₂Cl und κ-(ET)₂Cu[N(CN)₂]Br sind die Donormoleküle als Dimere angeordnet, sodass aufgrund der effektiv halben Bandfüllung bei genügender Korrelationsstärke häufig ein Mott-Übergang auftritt. In κ-(ET)₂Hg(SCN)₂Cl führt eine schwächere Dimerisierung jedoch zu einem Ladungsordnungsübergang, der mit elektronischer Ferroelektrizität einhergeht. Dabei wird die polare Ordnung durch eine Ladungsdisproportionierung innerhalb der Dimere verursacht. Die Widerstandsfluktuationen zeigen am ferroelektrischen Übergang einen starken Anstieg der spektralen Leistungsdichte, eine Abhängigkeit vom angelegten elektrischen Feld sowie Zeitabhängigkeiten, die auf räumliche Korrelationen der fluktuierenden Prozesse hindeuten. Diese Eigenschaften wurden ebenfalls für das System κ-(BETS)₂Mn[N(CN)₂]₃ beobachtet. Hierbei wurden mithilfe der dielektrischen Spektroskopie ebenfalls Hinweise auf Ferroelektrizität gefunden, während durch die Analyse der stromabhängigen Widerstandsfluktuationen die Größe der polaren Regionen abgeschätzt werden konnte. Das System κ-(ET)₂Cu[N(CN)₂]Br, das in einer Feldeffekttransistor-Struktur vorliegt, erlaubt neben der Untersuchung des Bandbreiten-getriebenen Mott-Übergangs durch die Zugbelastung eines Substrats auch die Beeinflussung der elektronischen Eigenschaften durch die Änderung der Bandfüllung mittels elektrostatischer Dotierung. Hierbei wurden starke Abhängigkeiten des Widerstands von der Gatespannung beobachtet und Ähnlichkeiten der Ladungsträgerdynamik zu herkömmlichen Volumenproben gefunden.
Bei den Systemen θ-(ET)₂MM'(SCN)₄ mit MM'=CsCo, RbZn, TlZn tritt ein Ladungsordnungsübergang auf, der eine starke Abhängigkeit von der Kühlrate zeigt. Durch schnelles Abkühlen lässt sich der Phasenübergang erster Ordnung kinetisch vermeiden, wodurch ein Ladungsglaszustand realisiert wird. Dieser metastabile Zustand zeigt neuartige physikalische Eigenschaften mit Ähnlichkeiten zu herkömmlichen Gläsern und wurde als Folge der geometrischen Frustration der Ladung auf einem Dreiecksgitter diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Ladungsträgerdynamik in den verschiedenen Ladungszuständen von unterschiedlich frustrierten Systemen verglichen werden. Zur Realisierung sehr schneller Abkühlraten wurde dafür eine Heizpulsmethode verwendet und weiterentwickelt. Der Ladungsglaszustand zeigte dabei für verschiedene Systeme ein deutlich niedrigeres Rauschniveau als der ladungsgeordnete Zustand. In Kombination mit Messungen der thermischen Ausdehnung und kühlratenabhängiger Transportmessungen wurde in den Systemen mit der stärksten Frustration die Existenz eines strukturellen Glasübergangs nachgewiesen, der von einer starken Verlangsamung der Ladungsträgerdynamik begleitet wird. Diese Erkenntnisse werfen ein neues Licht auf die bisherige rein elektronische Interpretation des Ladungsglaszustands und heben den Einfluss der strukturellen Freiheitsgrade hervor.
Ausgangspunkt der Forschungsarbeit ist der Gebrauch von Gesten in mathematischen Interaktionen von Lernenden. Es wird untersucht, inwiefern Gesten Teil des mathematischen Aushandlungsprozesses sind. Damit ist die Rekonstruktion einer potentiell fachlichen Bedeutung des Gestengebrauchs beim Mathematiklernen das zentrale Forschungsanliegen.
Theoretisch gerahmt wird die Arbeit von Erkenntnissen aus der psychologisch-linguistischen Gestenforschung zur systematischen Beschreibung von Gestik im Zusammenspiel mit der gleichzeitig geäußerten Lautsprache (McNeill, 1992; Kendon, 2004). Es werden ebenso ausgewählte Forschungen zur Gestik beim Mathematiklernen beleuchtet (Arzarello, 2006; Wille, 2020; Kiesow, 2016). Die mathematikdidaktische Interaktionstheorie begründet den sozial-konstruktivistischen Lernbegriff (Krummheuer, 1992). Ausgewählte Aspekte der Semiotik nach C. S. Peirce bieten eine theoretische Fundierung des Zeichenbegriffs und des Kerns mathematischen Agierens, verstanden als diagrammatisches Arbeiten (Peirce, 1931, CP 1.54 u. 1932, CP 2.228).
Von besonderer Bedeutung für die vorliegende Forschungsarbeit ist der linguistische Ansatz der Code-Integration und -Manifestation von redebegleitenden Gesten im Sprachsystem nach Fricke (2007, 2012) in Verbindung mit dem Peirce’schen Diagrammbegriff. Diese Perspektive ermöglicht eine theoretische Fundierung der zunächst empirisch beobachtbaren Multimodalität der Ausdrucksweisen von Lernenden beim gemeinsamen Mathematiktreiben. Der Peirce’sche Diagrammbegriff dient hierbei zur Rekonstruktion einer systemischen Relevanz von Gesten für das Betreiben von Mathematik: Bestimmte Gesten sind semiotisch als mathematische Zeichen beschreibbar und haben potentiell konstituierende Funktion für das diagrammatische Arbeiten der Lernenden. Der übergeordnete Forschungsfokus lautet: Wie nutzen Grundschüler*innen Gestik und Lautsprache, insbesondere in deren Zusammenspiel, um ihre mathematischen Ideen in den interaktiven Aushandlungsprozess einzubringen und über den Verlauf der Interaktion aufzugreifen, möglicherweise weiterzuentwickeln oder auch zu verwerfen? In der Ausdifferenzierung wird die Funktion der verwendeten Gesten und die Rekonstruktion von potentiell gemeinsam gebrauchten Gesten der Interagierenden in den Blick genommen.
Methodisch lässt sich die Forschungsarbeit der qualitativen Sozialforschung (Bohnsack, 2008) bzw. der interpretativen mathematikdidaktischen Unterrichtsforschung zuordnen (Krummheuer & Naujok, 1999). Es werden Beispiele aus mathematischen Interaktionssituationen ausgewertet, in denen sich Paare von Zweitklässler*innen mit einem mathematischen Problem aus der Kombinatorik und der Geometrie beschäftigen. Eine eigens theoriekonform entwickelte Transkriptpartitur dient zur Aufarbeitung der Videodaten. Mit der textbasierten Interaktionsanalyse (Krummheuer, 1992) und der grafisch angelegten Semiotischen Analyse (Schreiber, 2010) in einer Weiterentwicklung der Semiotischen Prozess-Karten (Huth, 2014) werden zwei hierarchisch aufeinander aufbauende Analyseverfahren verwendet.
Zentrale Forschungsergebnisse sind 1) die funktionale und gestalterische Flexibilität des Gestengebrauchs beim diagrammatischen Arbeiten der Lernenden, 2) die Rekonstruktion von Modusschnittstellen der Gesten mit anderen Ausdrucksmodi in Funktion, interaktionaler Bedeutungszuschreibung und Chronologie, und 3) die häufige Verwendung der Gesten als Modus der Wahl der Lernenden in mathematischen Interaktionen. Gesten weisen eine unmittelbare und voraussetzungslose Verfügbarkeit auf, eine funktionale und gestalterische Flexibilität in der mathematischen Auseinandersetzung und die Möglichkeit, Funktionen anderer Modi (vorübergehen) zu übernehmen. Es zeigt sich eine konstitutive und fachliche Bedeutung der Gestik für das mathematisch-diagrammatische Agieren der Lernenden. In der Arbeit wird daraus schließlich das doppelte Kontinuum der Gesten für das Mathematiklernen entwickelt. Es zeigt in der Dimension der Funktion des Gestengebrauchs und der Dimension des Objektbezugs der Gestengestalt die Vielfältigkeit der Gestenfunktionen im gemeinsamen diagrammatischen Arbeiten der Lernenden und gibt Einblick in die verwendeten Gestengestalten.
Die Forschungsarbeit offenbart den Bedarf einer Beachtung von Gesten in der fachdidaktischen Planung und Gestaltung von Mathematikunterricht und in der Erforschung und Diagnostik der mathematischen Entwicklung von Lernenden. Es handelt sich bei Gesten in mathematischen Interaktionen nicht um ein reines Beiwerk der Äußerung, sondern um einen fachlich bedeutsamen Modus in Bezug auf das Mathematiklernen. Der Gebrauch von Gestik ermöglicht die Erzeugung von Diagrammen im Handumdrehen und eröffnet perspektivisch eine Erforschung ihrer Bedeutung für mathematische Lehr-Lern-Prozesse.
Die in dieser Zusammenfassung angegebene Literatur findet sich im Literaturverzeichnis der vorgelegten Forschungsarbeit.
Im Rahmen der fortschreitenden Digitalisierung der Hochschullehre finden auch verstärkt elektronische Prüfungsformate Eingang in den Alltag von Hochschulen. Insbesondere elektronische Abschlussklausuren (E-Klausuren) bieten hier die Möglichkeit, die Prüfungsbelastung Hochschulehrender durch die Automatisierung weiter Teile der Klausurkonstruktion, -administration und -auswertung zu reduzieren. Die Integration digitaler Technologien in die Prüfungspraxis deutscher Hochschulen ermöglicht dabei nicht nur eine ökonomische Klausurkonstruktion, realitätsnähere Klausuren (z. B. durch die Nutzung fachspezifischer Standardsoftware), und den Einsatz innovativer Testbausteine (z. B. Integration von Multimediadateien in Items), sondern auch die Nutzung aktueller psychometrischer Methoden. Insbesondere die Konstruktion von Hochschulklausuren als kriteriumsorientierte, adaptive Tests (z. B. Spoden & Frey, 2021), hat das Potential Hochschulklausuren individualisierter, messpräzisier und fairer zu machen, sowie die Validität der aus der Klausurbearbeitung abgeleiteten Testwertinterpretationen zu steigern. Um kriteriumsorientierte, adaptive Hochschulklausuren in der Breite nutzbar zu machen, müssen allerdings zuvor einige Herausforderungen gemeistert werden, denen sich diese Arbeit widmet. Die in den vier Einzelarbeiten dieser Dissertation betrachteten Herausforderungen lassen sich auf einer psychometrischen, einer personalen und einer technischen Ebene verorten.
Auf der psychometrischen Ebene ist eine zentrale Herausforderung die ökonomische Kalibrierung des Itempools. Üblicherweise wird bei der Konstruktion adaptiver Tests eine dreistellige Anzahl an Items konstruiert und mittels einer separaten Kalibrierungsstudie im Vorlauf der operationalen Testanwendung mit mehreren hundert Testpersonen kalibriert. Die massierte Konstruktion vieler Items und die Durchführung einer zusätzlichen empirischen Studie lässt sich im Rahmen von Hochschulklausuren nur schwer realisieren. Im ersten Einzelbeitrag wird daher eine neuartige kontinuierliche Kalibrierungsstrategie (KKS) vorgestellt und im Rahmen einer Monte-Carlo-Simulation hinsichtlich ihrer psychometrischen Eigenschaften geprüft. Zusammenfassend ermöglicht die KKS, adaptive Tests während wiederkehrender Testanwendungen bei konstanter Berichtsmetrik, Kontrolle von Itemparameter-Drift und fortlaufender Ergänzung des Itempools zu kalibrieren. Es zeigt sich, dass die KKS selbst für sehr kleine Stichproben eine geeignete Methode darstellt, den Itempool über mehrere Testanwendungen hinweg fortlaufend zu kalibrieren.
Um die Berichtsmetrik dabei über die verschiedenen Testanwendungen hinweg konstant zu halten, und somit Vergleichbarkeit der Ergebnisse verschiedener Testzeitpunkte (z. B. Semester) zu gewährleisten, nutzt die KKS Equating-Methoden (z. B. Kolen & Brennan, 2014) zum Herstellen einer statistischen Verbindung zwischen Klausurdurchläufen. Die Qualität dieser statistischen Verbindung hängt dabei von verschiedenen Parametern ab. Im zweiten Einzelbeitrag werden daher verschiedene Konfigurationen der in die KKS implementierten Equating-Prozedur hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität der Parameterschätzungen im Rahmen einer Monte-Carlo-Simulation untersucht und auf Basis der Ergebnisse praktische Empfehlungen abgleitet. Hierfür werden unter anderem die Schwierigkeitsverteilung der genutzten Linkitems sowie die verwendete Skalentransformationsmethode variiert. Es zeigt sich, dass die KKS unter verschiedenen Konfigurationen in der Lage ist, die Skala über mehrere Testzyklen hinweg konstant zu halten. Normal- beziehungsweise gleichverteile Schwierigkeitsverteilungen der Linkitems sowie die Stocking-Lord-Skalentransformationsmethode (Stocking & Lord, 1983) erweisen sich hierbei am vorteilhaftesten.
Auf personaler Ebene stellt die Akzeptanz seitens der Hochschullehrenden einen kritischen Erfolgsfaktor für die Implementation neuer E-Learning Systeme in Lehrveranstaltungen dar. Angelehnt an Technologieakzeptanzmodellen (z. B. Technology Acceptance Model; Davis, 1989) wird im dritten Einzelbeitrag ein empirisch prüfbares Modell – das Technology-based Exams Acceptance Model (TEAM) – zur Vorhersage der Intention zur Nutzung von adaptiven und nicht-adaptiven E-Klausursystemen seitens Hochschullehrender vorgeschlagen und anhand der Daten von N = 993 deutschen Hochschullehrenden empirisch geprüft. Das postulierte Modell weist einen guten Modellfit auf. Die Ergebnisse weisen die wahrgenommene Nützlichkeit als Schlüsselprädiktor für die Nutzungsintention aus. Medienbezogene Variablen haben indirekte Effekte auf die wahrgenommene Nützlichkeit, mediiert über vorherige Nutzungserfahrungen mit Bildungstechnologien. Darüber hinaus spielt die subjektive Norm eine wichtige Rolle bei der Erklärung der Akzeptanz von E-Klausuren...
Über zwei Drittel aller Menschen erleben in ihrem Leben mindestens ein traumatisches Ereignis (Kessler et al., 2017). Gerade nach interpersonellen Traumatisierungen ist die Rate der Betroffenen, welche eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) entwickeln, sehr hoch (z. B. ca. 50% nach sexuellem Missbrauch; Hauffa et al., 2011). In der Vergangenheit wurden Angst- und Ohnmachtsgefühle als zentrale der PTBS zu Grunde liegende Emotionen aufgefasst (Foa & Kozak, 1986). Neuere Forschungsbefunde legen jedoch nahe, dass traumabezogene Schuld- und Schamgefühle auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der PTBS spielen (z. B. Badour et al., 2017). Dabei leiden besonders Betroffene von interpersonellen Gewalterfahrungen unter diesen Gefühlen (z. B. Badour et al., 2017).
Im Hinblick auf die psychotherapeutische Behandlung der PTBS haben sich traumafokussierte Verfahren als wirksam erwiesen (z. B. Lewis et al., 2020). Hohe Drop-out (z. B. Swift & Greenberg, 2014) und Nonresponse Raten (Fonzo et al., 2020) geben jedoch Hinweise darauf, dass nicht allen PTBS Patient*innen mit diesen Verfahren ausreichend geholfen werden kann, wobei insbesondere Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen weniger gut davon zu profitieren scheinen (z. B. Karatzias et al., 2019). Zudem hat sich gezeigt, dass Schuldgefühle auch nach einer erfolgreichen PTBS Behandlung weiter persistieren (Larsen et al., 2019). Demnach besteht ein Bedarf an alternativen Therapieverfahren für Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen und/oder Schuld- und Schamgefühlen.
Besonders vielversprechend sind hierbei achtsamkeitsbasierte Interventionen, die bereits in der PTBS Behandlung eine zunehmend bedeutsame Rolle spielen (Hopwood & Schutte, 2017). Eine wichtige Voraussetzung für die weitere Erforschung dieser Interventionen sind valide und reliable Verfahren zur Veränderungsmessung von Achtsamkeit (Isbel et al., 2020). So scheinen bisherige Studien jedoch hauptsächlich fragebogenbasierte Maße zur Erfassung von Veränderungen in Trait-Achtsamkeit eingesetzt zu haben, obwohl diese Interventionen eher auf die Steigerung von State-Achtsamkeit abzielen (Goodman et al., 2017). Darüber hinaus kristallisierten sich methodische Kritikpunkte in Bezug auf die Validität von Fragebögen zur Erfassung von Trait-Achtsamkeit heraus (van Dam et al., 2018). Demgegenüber erfassen Experience-Sampling Ansätze (z. B. Mindful-Breathing Exercise, MBE; Burg & Michalak, 2011) eher Aspekte der State-Achtsamkeit, sind jedoch in klinischen Untersuchungsstichproben bisher kaum untersucht worden. Darauf aufbauend fokussierte die erste Forschungsfrage der Dissertation die Untersuchung der MBE im klinischen Kontext. Ein Hauptbefund der Studie zeigte, dass die MBE bei PTBS Patient*innen hinsichtlich ihres Prädiktionswertes für die PTBS Symptome Übererregung und Intrusionen gegenüber fragebogenbasierter Trait-Achtsamkeit überlegen war. Mögliche Wirkmechanismen achtsamkeitsbasierter Interventionen könnten demnach durch den Einsatz der MBE besonders gut abgebildet werden.
Innerhalb der achtsamkeitsbasierten Interventionen kommt in der Behandlung der PTBS am häufigsten die Mindfulness Based Stress Reduction (MBSR; Kabat-Zinn, 2013) als standardisierte Gruppenintervention zum Einsatz (Boyd et al., 2018). Jedoch scheint die MBSR insbesondere für PTBS Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen nicht eins-zu-eins anwendbar zu sein (Müller-Engelmann et al., 2017). Buddhistische Metta-Meditationen (dt.: Liebende Güte; Salzberg, 2002) sind vor diesem Hintergrund eine vielversprechende Ergänzung zu achtsamkeitsbasierten Interventionen. Metta-Meditationen zielen darauf ab, sich selbst sowie allen anderen Lebewesen bedingungsloses Wohlwollen und Freundlichkeit entgegen zu bringen (Bodhi, 2010). Metta-Meditationen sind noch weniger gut in der klinischen Forschung etabliert. Erste Befunde deuten jedoch darauf hin, dass sie bei PTBS Patient*innen zu einer Reduktion der PTBS Symptomatik führen können (z. B. Kearney et al., 2021). Folglich wurde im Rahmen der zweiten Forschungsfrage eine neue Intervention entwickelt und evaluiert, welche sich an den Bedürfnissen von PTBS Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen orientiert. Sie kombiniert kürzere, PTBS spezifische Achtsamkeitsübungen mit angepassten Übungen aus MBSR sowie Metta-Meditationen (= Trauma-MILOKI). Trauma-MILOKI zeigte sich in einer multiplen Baseline Studie wirksam zur Reduktion der PTBS Symptome sowie zur Steigerung des Wohlbefindens.
Ein Wirkmechanismus von Metta-Meditationen ist die Förderung positiver Emotionen sowie des Gefühls sozialer Verbundenheit (Salzberg, 2002), weswegen sie auch besonders gut geeignet scheinen, traumabezogene Schuld- und Schamgefühle zu reduzieren. Darüber hinaus haben sich unter den etablierten Therapieverfahren v. a. kognitive Ansätze zur Reduktion von Schuldgefühlen als wirksam erwiesen (Resick et al., 2008)...
Ein persistierender Ductus arteriosus (PDA) stellt bei Frühgeborenen mit <1500g Geburtsgewicht einen relevanten Faktor für eine Erhöhung der Morbidität und Mortalität dar. Aufgrund fehlender Evidenz konnte bisher keine allgemeine Therapieempfehlung nach frustranem medikamentösem Verschlussversuch erarbeitet werden, sowohl eine Ligatur im Rahmen eines operativen Eingriffs, als auch eine Katheterintervention sind möglich. In der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv die Auswirkung dieser verschiedenen Therapiemethoden auf die Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen <1500g Geburtsgewicht mit hämodynamisch signifikantem persistierendem Ductus arteriosus untersucht. Insbesondere wurde geprüft, ob eine Katheterintervention das Risiko einer Bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) oder des Versterbens der Kinder, sowie andere häufige Folgeerkrankungen des Frühgeborenen erhöht. Analysiert wurden dafür alle 469 stationär behandelten Kinder des Schwerpunktes Neonatologie, die zwischen dem 01.01.2013 und dem 31.12.2019 in der Uniklinik Frankfurt am Main mit einem Geburtsgewicht von <1500g geboren oder innerhalb der ersten 13 Lebenstage aus einem anderen Krankenhaus übernommen wurden. Diese wurden in 4 Gruppen eingeteilt: Kinder ohne hämodynamisch signifikanten PDA (n=341), Kinder die erfolgreich medikamentös therapiert wurden (n=92), solche, die eine Ligatur erhielten (n=16) und zuletzt solche, die interventionell behandelt wurden (n=12). Die Daten der medikamentös behandelten Kinder wurden in dieser Untersuchung nicht berücksichtigt. Es wurden sowohl verschiedene Geburtsparameter um eine Vergleichbarkeit der Gruppen zu untersuchen, als auch relevante Parameter des Outcomes ausgewertet. Es zeigte sich, dass Kinder ohne PDA zum Zeitpunkt der Geburt ein höheres Gestationsalter hatten als solche mit PDA und daraus resultierend eine geringere Intensivmedizinische Betreuung und geringere Morbidität aufwiesen. Im Vergleich der Interventionskinder mit einer Matched-pair Gruppe aus 24 Kindern der Kontrollgruppe ohne PDA (± 8 Schwangerschaftstage bei Geburt und ± 410 g Geburtsgewicht) konnten keine Unterschiede in Mortalität oder Morbidität festgestellt werden. Kinder nach Intervention zeigten kein signifikant schlechteres Outcome (Bronchopulmonale Dysplasie, Intraventrikuläre Hämorrhagie, operativ versorgte nekrotisierende Enterokolitis, therapiebedürftige Retinopathia praematurorum, Periventrikuläre Leukomalazie) im Vergleich zu Kindern nach Ligatur. Eine schwere Bronchopulmonale Dysplasie trat mit einem Relativen Risiko von 2,25 seltener auf. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Interventionelle Therapie des hsPDA ein ähnlich gutes Outcome im Vergleich zur Ligatur aufweist und sogar einen Vorteil für die Kinder bringt. Aufgrund der geringen Fallzahlen muss die Relevanz diese Ergebnisse kritisch hinterfragt werden. Eine mögliche randomisierte kontrollierte Studie könnte diese bestätigen.
Die Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Heparintherapie. Diese wird verursacht durch die Bildung von Antikörpern gegen einen Komplex aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin. Orthopädische und herzchirurgische Patienten weisen deutlich höhere Serokonversionsraten auf (15-75 %) als andere Patientenkohorten, z.B. internistische Patienten (<1 %), ohne dabei in allen Fällen mit den klinischen Zeichen einer HIT, d.h. Thrombozytopenie sowie arteriellen und venösen thromboembolischen Komplikationen, einherzugehen. Der Grund für diese Beobachtung ist unklar. Es ist bekannt, dass Glykosaminoglykane und sulfatierte Polysaccaride ein Epitop auf dem Plättchenfaktor 4 induzieren können, gegen das eine Sensibilisierung erfolgen kann. Es wird vermutet, dass Glykosaminoglykane, d.h. Chondroitinsulfate, die bei großen orthopädischen Eingriffen freigesetzt werden, die hohen Serokonversionsraten bei orthopädischen Patienten erklären könnten.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Inzidenz von HIT-Antikörpern bei Patienten mit orthopädischen Eingriffen zu untersuchen, bei denen perioperativ keine Heparinexposition erfolgte. Die Antikoagulation zur Thromboseprophylaxe im untersuchten Patientenkollektiv wurde postoperativ mit dem zur orthopädischen Thromboseprophylaxe zugelassenen, direkten oralen Faktor Xa Inhibitor Rivaroxaban und nicht mit niedermolekularem Heparin durchgeführt, welches eine HIT-Antikörperbildung hätte induzieren können.
Material und Methoden: Zur HIT Diagnostik wurde jeweils präoperativ und mindestens 5 Tage postoperativ ein immunologischer Chemilumineszenztest (HemosIL® AcuStar HIT-IgG(PF4-H)) und ein funktioneller Heparin-induzierter Plättchenaktivierungstest (HIPA) durchgeführt, um eine Serokonversion zu detektieren. Ausschlusskriterium war eine Heparinexposition innerhalb der letzten 3 Monate sowie während und nach der Operation.
Ergebnisse: 107 konsekutive Patienten, 65 (60,7 %) weibliche und 42 (39,3 %) männliche Patienten, bei denen eine operative totale Hüftgelenk- (n= 66; 61,6 %) oder Kniegelenkendoprothese (n= 41; 38,3 %) durchgeführt wurde, wurden in die Studie eingeschlossen. Vor und auch nach der Operation konnte weder im durchgeführten Immunoassay noch im funktionellen HIPA eine Serokonversion mit der Bildung von anti-PF-4/Heparin Antikörpern festgestellt werden.
Diskussion: Große orthopädische Operationen allein nicht auszureichen, um die hohen HIT-Antikörper Serokonversionsraten in Abwesenheit von Heparin bei diesen Patienten zu erklären. Heparin scheint für eine Sensibilisierung unerlässlich zu sein. Aber auch andere Risikofaktoren für die Bildung von HIT-Antikörpern gegen den Komplex aus PF4 und Heparin bzw. Polyanionen, wie z.B. bakterielle Infektionen, Ausmaß des Gewebetraumas, Freisetzung von Nukleinsäuren, könnten eine Rolle spielen. Da das antigene Epitop nur bei optimalen stöchiometrischen Ratios von PF4 und Heparin/Glykosaminoglykanen induziert wird, ist es vorstellbar, dass einige der genannten Faktoren zusammenwirken könnten, um die Immunreaktion zu ermöglichen. Auf der Basis unserer Studie kann zwar das Konzept der ‘‘spontanen’’ HIT nicht erklärt werden. Auf Basis der bestehenden Daten kann es aber auch nicht verworfen werden.
Hintergrund: Ein adäquates Gerinnungsmanagement ist für antikoagulierte Patient*innen von zentraler Bedeutung. Gleichzeitig stellt dies sowohl für die Hausarztpraxis als auch für die Patient*innen eine große Herausforderung dar. Orale Antikoagulantien (OAK) werden zur Primär- und Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt. Häufigste Nebenwirkungen sind Blutungskomplikationen, von einer harmlosen Bagatellblutung bis hin zur gefürchteten vital bedrohlichen intrazerebralen Blutung reichend. Zur Optimierung des Gerinnungsmanagements in der hausärztlichen Versorgung und Reduktion gerinnungsassoziierter Komplikationen bei Betroffenen wurde im Rahmen der PICANT-Studie (Primary Care Management for Optimized Antithrombotic Treatment) ein hausarztpraxisbasiertes Case Management mit einem engmaschigen Monitoring von Patient*innen durch das Praxisteam – bestehend aus Medizinischer Fachangestellten (MFA) und Hausärzt*innen – untersucht. Die stärke Einbindung der MFA in die Betreuung von Patient*innen mit einer Langzeitindikation für eine gerinnungshemmende Medikation stellt eine Weiterentwicklung des Gerinnungsmanagements in der hausärztlichen Versorgung dar. Diese Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von MFA in ihrer neuen Rolle als Case Manager*innen (CM) für ein hausärztliches Gerinnungsmanagement. Zudem soll durch die zusätzliche Befragung beteiligter Hausärzt*innen und Patient*innen die Rolle der MFA aus den drei unterschiedlichen Perspektiven beleuchtet und miteinander verglichen werden. Durch die Erfahrungsberichte von MFA, Hausärzt*innen und Patient*innen zum hausarztpraxisbasiertem Case Management soll diese Arbeit einen wertvollen Beitrag zu den Diskussionen um neue Versorgungs- und Delegationskonzepte im Gerinnungsmanagement leisten.
Methoden: Im Anschluss an die cluster-randomisierte PICANT-Studie wurden leitfadengestützte Telefoninterviews mit 15 MFA, 15 Hausärzt*innen und 25 Patient*innen der Interventionsgruppe geführt. Nach Datenerhebung und wörtlicher Transkription erfolgte die Auswertung nach der Methode der inhaltlich strukturierenden Inhaltsanalyse nach Kuckartz mithilfe der Auswertungssoftware MAXQDA 12.
Ergebnisse: Die Mehrheit der MFA empfand die Erweiterung ihres Verantwortungsbereiches und die damit einhergehende stärkere Einbindung in die Patientenbetreuung als persönliche Bereicherung. Sie gaben an, dass sie neben vertieften Kenntnissen zum Gerinnungsmanagement v.a. auch an Selbstsicherheit im Umgang mit antikoagulierten Patient*innen dazugewinnen konnten. In der Rolle der CM betrachteten sie sich als federführende Studienorganisatorinnen, Vertrauenspersonen für Erkrankte, kompetente Ansprechpartnerinnen und Vermittlerinnen zwischen Hausärzt*innen und Patient*innen. Auch die beteiligten Hausärzt*innen sahen die MFA als treibende Kräfte der Studienorganisation und erkannten, dass sie einen Wissenszuwachs erzielen und damit die Rolle einer kompetenten Ansprechpartnerin für Patient*innen einnehmen konnten. Demgegenüber waren die MFA aus Patientensicht vorwiegend für die Studienorganisation verantwortlich und wurden eher weniger als kompetente Ansprechpartnerinnen bei Fragen zum Gerinnungsmanagement gesehen.
Schlussfolgerung: Unter den Befragten zeigte sich ein unterschiedliches Rollenverständnis. Während MFA bereit waren, ihren Kompetenzbereich zu erweitern und eine Aufwertung ihrer beruflichen Funktion beschrieben, wurden die neuen Rollen von der Ärzteschaft und den Patient*innen nur bedingt wahrgenommen. Insbesondere für den Großteil der Erkrankten blieb der Hausarzt / die Hausärztin die einzige Anlaufstelle bei wichtigen medizinischen Themen. Damit besteht weiterer Forschungsbedarf hinsichtlich teambasierter Interventionen, einschließlich der Frage, wie der Kompetenzgewinn der MFA und die damit verbundene Aufwertung ihrer beruflichen Rolle noch stärker ins Bewusstsein der Ärzteschaft und Patient*innen gelangen kann. Schließlich erfordert die erfolgreiche Implementierung eines Case Managements mit stärkerem Einbezug von MFA die Umgestaltung vorhandener Handlungs- und Rollenmuster und die enge Zusammenarbeit aller Beteiligten.
Mitglieder der ubiquitär verbreiteten Cryptochrom-Photolyase-Familie sind Blaulicht-absorbierende Flavoproteine mit hoher Sequenzhomologie aber diversen Funktionen. Photolyasen katalysieren die Reparatur UV-Licht-induzierter DNA-Schäden. Cryptochrome (CRYs) wirken als lichtunabhängige Transkriptionsrepressoren innerhalb des Kern-Oszillators der circadianen Uhr oder als primäre Photorezeptoren zur Synchronisation dieser mit dem äußeren Tag-Nacht-Rhythmus und steuern durch Regulation der Genexpression Wachstum und Entwicklung. Gemeinsames Strukturmerkmal aller CPF-Vertreter ist die Photolyase- homologe Region (PHR), die das Chromophor Flavinadenindinukleotid (FAD) bindet, das lichtabhängig zwischen den Redoxformen oxidiert (FADox), semireduziert (FAD●- bzw. FADH●) und vollreduziert (FADH-) wechseln kann und damit die CRY-Konformation und -Aktivität beeinflusst. Unterscheidungsmerkmale sind die spezifische C-terminale Erweiterung (CTE) sowie die Komposition der FAD-Bindetasche, die unterschiedliche FAD-Redoxformen stabilisiert. Die Mechanismen der CRY-Photosignaltransduktion sind nicht völlig erforscht.
CryP ist eines von vier CRYs in der Diatomee Phaeodactylum tricornutum und gehört zur bislang nicht charakterisierten Gruppe pflanzenähnlicher CRYs. In vorhergehenden Untersuchungen wurde für CryP eine nukleare Lokalisation und damit verbunden eine blaulicht- sowie dunkelabhängige Regulation der Transkription unterschiedlichster Gene gezeigt. Zudem reguliert CryP das Proteinlevel photosynthetischer Lichtsammelkomplexe. CryP interagiert mit bisher nicht charakterisierten Proteinen aus dem Bereich DNA und Regulation sowie Ribosomen und Translation. Heterolog exprimiertes und isoliertes CryP stabilisiert das Neutralradikal FADH● und das Antennenchromophor Methenyltetrahydrofolat (MTHF).
In vorliegender Dissertation wurde die Bedeutung des FAD-Redoxzustands und der C-terminalen Proteindomäne für Strukturänderungen hinsichtlich der Oligomerisierung und Konformation sowie für das CryP-Interaktionsverhalten untersucht. Hierzu wurden rekombinante CryP-Varianten heterolog isoliert, die Mutationen in für die FAD-Reduzierbarkeit entscheidenden Aminosäuren oder eine Deletion der CTE tragen.
Die Analyse der CryP-Oligomerisierungsstufe und Konformation erfolgte mittels Ko-Präzipitation, nativen und zweidimensionalen PAGEs sowie partieller Proteolyse. Dabei wurde heterolog isoliertes CryP in seinen drei Redoxformen oxidiert (mit FADox), semireduziert (mit FADH●) und vollreduziert (mit FADH-) sowie das um die CTE-verkürzte CryP-PHR verglichen. Für CryP wurde eine redoxunabhängige, PHR-vermittelte Di- und Tetramerisierung über elektrostatische Wechselwirkung der Monomere beobachtet. Die CTE bindet spezifisch und redoxunabhängig an die PHR in einem Bereich um die FAD-Bindetasche. Dies schließt eine großräumige Konformationsänderung zwischen PHR und CTE infolge einer FAD-Photoreduktion wie für pflanzliche und viele tierische CRYs als Aktivierungsmechanismus für CryP aus.
Interaktionsstudien mittels zweidimensionaler PAGE gaben Aufschluss über unterschiedliche Bindeverhalten der beiden betrachteten Interaktionspartner an CryP. Sowohl BolA, ein potentieller redoxregulierter Transkriptionsfaktor, als auch ID42612 mit unbekannter Funktion interagieren mit CryP unabhängig von der FAD-Redoxform. Dabei bindet BolA an die CTE des CryP-Dimers und -Monomers, während ID42612 einen Komplex mit dem CryP-Dimer bildet.
Mittels in vitro Absorptions- und Fluoreszenzspektroskopie wurde die FAD-Redoxchemie von CryP und CryP-PHR verglichen. Die beiden Varianten unterscheiden sich in der FAD-Photoreduzierbarkeit und -Oxidationskinetik. Das Volllängenprotein CryP kann ohne externes Reduktionsmittel zum semireduzierten FADH● phototreduziert werden, das im Gegensatz zu bekannten CRYs über Tage im Dunkeln stabil gegen aerobe Oxidation ist. Eine Belichtung mit Reduktionsmittel führt zur Bildung des vollreduzierten FADH-, das innerhalb von Minuten zu FADH● rückoxidiert. Das um die CTE verkürzte CryP-PHR kann nur mit externem Reduktionsmittel zu FADH● photoreduziert werden, der vollreduzierte Zustand wird nie erreicht. Die Stabilisierung von FADH● gegen aerobe Oxidation im CryP-Holoprotein ist vergleichbar zur FAD-Redoxchemie von Photolyasen. Verglichen mit sonstigen charakterisierten CRYs ist die Wichtigkeit der CTE für eine effiziente FAD-Photoreduktion und FADH●-Stabilisierung eine CryP-spezifische Charakteristik.
Neben der CTE trägt die zu FAD-N5 proximal gelegene Position zur FADH●-Stabilisierung bei, wie Absorptionsmessungen an CryP_N417C zeigten. CryP weist mit Asparagin die gleiche Konservierung an dieser Position wie Photolyasen auf und unterscheidet sich damit ebenfalls von klassischen CRYs.
Analysen zur cryp-Transkription mittels qRT-PCR zeigten eine rhythmische Expression mit maximalen Transkriptmengen in der Nacht und eine rasche photoinduzierte Herunterregulation der Transkription...
Aus Sicht der Pädagogischen Psychologie ist Lernen ein Prozess, bei dem es zu überdauernden Änderungen im Verhaltenspotenzial als Folge von Erfahrungen kommt. Aus konstruktivistischer Perspektive lässt sich Lernen am besten als eine individuelle Konstruktion von Wissen infolge des Entdeckens, Transformierens und Interpretierens komplexer Informationen durch den Lernenden selbst beschreiben. Erkennt der Lernende den Sinn und übernimmt, erweitert oder verändert ihn für sich selbst, so ist der Grundstein für nachhaltiges Lernen gelegt.
Lernen ist ein sehr individueller Prozess. Schule muss also individuelles Lernen auch im Klassenverband ermöglichen und der Lehrende muss zum Lerncoach werden, da sonst kein individuelles und eigenaktives Lernen möglich ist. Das Unterrichtskonzept des forschend-entdeckenden Lernens bietet genau diese Möglichkeit. Es erlaubt die Erfüllung der drei Grundbedürfnisse eines Menschen nach Kompetenz, Autonomie und sozialer Eingebundenheit und ermöglicht damit Motivation, Leistung und Wohlbefinden (Ryan & Deci, 2004).
Forschend-entdeckendes Lernen im Mathematikunterricht ist schrittweise geprägt von folgenden Merkmalen:
- eine problemorientierte Organisation
- selbstständiges, eigenaktives und eigenverantwortliches Lernen der Schülerinnen und Schüler
- individuelle Lernwege und Lernprozesse
- Entwicklung eigener Fragestellungen und Vorgehensweisen der Lernenden
- eigenes Aufstellen von Hypothesen und Vermutungen; Überprüfung der Vermutungen; Dokumentation, Interpretation und Präsentation der Ergebnisse
- eine fördernde Atmosphäre, in der die Lernenden nach und nach forschende Arbeitstechniken vermitteln bekommen
- kooperative Lernformen und damit Förderung von Team- und Kommunikationsfähigkeit
- Unterrichtsinhalte mit hohem Realitäts- und Sinnbezug, gesellschaftlicher Relevanz, Möglichkeiten der Interdisziplinarität
- Stetige Angebote der Unterstützung
Das entdeckende Lernen kann als Vorstufe des forschenden Lernens gesehen werden, da hier der wissenschaftliche Fokus noch nicht so stark ausgeprägt ist. Um alle Phasen auf dem Weg zu annähernd wissenschaftlichen forschenden Lernens anzusprechen, verwenden wir den Begriff des forschend-entdeckenden Lernens.
Voraussetzung ist, dass die Lehrkräfte das forschende Lernen als aktiven, produktiven und selbstbestimmten Lernprozess selbst zuvor erlebt haben müssen. Unter anderem können die Lehrkräfte Unterrichtsprozesse danach besser planen und währenddessen unterstützen, da sie selbst forschend-entdeckendem Lernen „ausgesetzt“ waren und vergleichbare Prozesse durchlebt haben.
Hiermit wird deutlich, dass forschendes Lernen nicht bedeuten kann, dass die Schülerinnen und Schüler auf sich gestellt sind. Die gezielte Unterstützung der Lernenden beim Entdecken und Forschen durch die Lehrkraft ist für einen ertragreichen Lernerfolg unverzichtbar und muss Teil der Vorbereitung und des Prozesses sein.
Internationale Studien zeigen, dass forschend-entdeckende Unterrichtsansätze (inquiry-based learning IBL) im Mathematikunterricht bei geeigneter Umsetzung Lernen verbessern, Lernerfolg und Lernleistung steigern und Freude gegenüber Mathematikunterricht erhöhen können. Die Implementierung dieses Unterrichtsansatzes ist trotz der positiven Ergebnisse nicht alltäglich.
Um neue Unterrichtskonzepte in den Schulalltag zu bringen beziehungsweise um bestehende Unterrichtskonzepte neu in den Schulalltag zu bringen bedarf es Fortbildungen zur Professionalisierung von Lehrerinnen und Lehrern.
In welchen Situationen steht ein Tier unter Stress und wie beeinflusst Stress dessen Wohlbefinden? Dies sind die Kernfragen, mit denen Zoos konfrontiert sind, wenn es darum geht, den Bedürfnissen ihrer Tiere gerecht zu werden. Die Beantwortung dieser Fragen ist jedoch angesichts der großen individuellen Variabilität des Inputs, der Stress hervorrufen kann,und des Outputs, der das Wohlbefinden bestimmt, eine Herausforderung. Um diese Herausforderung zu meistern, brauchen Zoos Kenntnisse darüber, welche Haltungsbedingungen und Managementsituationen Verhaltens-, physiologische oder emotionale Veränderungen hervorrufen, sowohl positive als auch negative. Dies trifft insbesondere auf Arten zu, die aufgrund ihrer Biologie und des großen öffentlichen Interesses große Anforderungen an das Management in Menschenobhut stellen, wie den Afrikanischen Elefanten. Die vorliegende Arbeit hatte daher das Ziel, unter Berücksichtigung der individuellen Variation die Auswirkungen bestimmter Managementsituationen auf physiologischen Stress und das Wohlbefinden der Tiere zu evaluieren.
Für diese Arbeit wurden zehn Afrikanische Elefanten aus drei Zoos im Rahmen eines Experiments in 2016 und 2017 mehrmals untersucht. Dieses Experiment umfasste zum einen die Messung von physiologischem Stress auf der Basis der Konzentration des „Stresshormons“ Cortisol im Speichel der Elefanten. Zu diesem Zweck wurden an bestimmten Tagen und zu folgenden Zeitpunkten Speichelproben entnommen: morgens, nachmittags vor und mehrmals nach einer von zwei Managementsituationen (positives Verstärkungstraining [PRT] und neuartiges Enrichmentobjekt [NOV]). Zum anderen diente die Exposition gegenüber dem neuartigen Enrichmentobjekt als sogenannter Novel Object Test. Dieser Standardtest der Persönlichkeitsforschung bei Tieren deckte bei anderen Arten konsistente Verhaltensunterschiede zwischen Individuen auf. Um zu untersuchen, ob dies auch auf Afrikanische Elefanten zutrifft, wurden die individuellen Verhaltensreaktionen auf das neuartige Objekt aufgezeichnet. Darüber hinaus wurden unabhängig von dem Experiment vor und nach einem Transport jeweils morgens und nachmittags Speichelproben von dem transferierten Tier und von zwei Tieren im Bestimmungszoo gesammelt, um den Effekt dieses potenziellen Stressors auf die individuellen Cortisolspiegel zu untersuchen.
Publikation A zeigt, dass die Elefanten unter den Bedingungen des Routinemanagements (das heißt dem routinemäßigen Tagesablauf der Tierpflege) am Morgen signifikant höhere Cortisolwerte im Speichel aufwiesen als am Nachmittag. Diese diurnale Variation der Cortisolsekretion ist typisch für tagaktive Arten und wurde daher auch für die untersuchten Elefanten erwartet. Unter Stressbedingungen wurde weder ein signifikanter Unterschied zwischen den Cortisolspiegeln vor und nach dem Transport noch zwischen den Cortisolwerten am Morgen und am Nachmittag festgestellt. Der prozentuale Unterschied zwischen dem morgendlichen und nachmittäglichen Cortisolspiegel war jedoch beim transferierten Tier nach dem Transport wesentlich geringer als vor dem Transport, was möglicherweise auf eine Stressreaktion auf den Transport und die Eingewöhnung im neuen Zoo hindeutet. Darüber hinaus zeigten sich deutliche Cortisolanstiege unmittelbar nach der ersten Zusammenführung des transferierten Tiers mit dem Bullen im neuen Zoo. Dieses Ergebnis demonstriert zum einen, dass Cortisol physiologischen Stress widerspiegelt. Zum anderen zeigt es die Notwendigkeit, zeitnah nach einem Stressor Speichelproben zu entnehmen, was nach dem Transport nicht möglich war.
Die Studie in Manuskript B zeigt unterschiedliche durchschnittliche Zeitverläufe der Cortisolantworten im Speichel auf die Managementsituationen PRT und NOV. PRT könnte aufgrund des beobachteten cortisolsenkenden und damit potenziell stresspuffernden Effekts förderlich für das Wohlbefinden sein. NOV induzierte im Mittel eine moderate, kurzfristige Cortisolantwort. Dies deutet darauf hin, dass die Tiere geringem physiologischem Stress ausgesetzt waren, mit dem sie jedoch erfolgreich umgehen konnten. Außerdem bestand eine bemerkenswerte individuelle Variation in den Cortisolverläufen in derselben Situation. Die Unterschiede im Cortisolspiegel zwischen den Tieren hingen mit dem Alter (bei NOV) und dem Zoo (bei PRT) zusammen. Der Effekt des Geschlechts und des Haltungssystems auf den Cortisolspiegel war hingegen variabel. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die individuelle Variation der Cortisolsekretion unbedingt berücksichtigt werden muss, um physiologischen Stress zuverlässig zu erkennen.
Die Studie in Manuskript C ergab, dass sich die untersuchten Tiere im Novel Object Test konsistent in ihrem Verhalten gegenüber einem neuartigen Objekt unterschieden. Dieses Ergebnis zeigt, dass der Novel Object Test auch bei Elefanten genutzt werden kann, um die Persönlichkeit der Tiere zu untersuchen...
Patienten mit akuter Dekompensation einer Leberzirrhose (AD) oder einem akut-auf-chronischen-Leberversagen (ACLF) stellen ein vulnerables Kollektiv für den Erhalt eines Erythrozytenkonzentrates (EK) dar. Zu den Ursachen zählen das häufige Auftreten einer gastrointestinalen Blutung, die Koagulopathie oder das Vorliegen einer chronischen Anämie. Während für viele andere Patientenkollektive das richtige Transfusionsmanagement bereits erforscht worden ist, fehlen diese Studien für Patienten mit Leberzirrhose, insbesondere für die neue Entität ACLF. Die vorliegende Studie soll die Auswirkung einer EK-Transfusion auf Morbidität und Mortalität dieser Patienten untersuchen.
Insgesamt wurden 498 Patienten mit der Diagnose einer Leberzirrhose, die zwischen den Jahren 2015 und 2019 auf eine Intensivstation der Universitätsklinik Frankfurt aufgenommen worden sind, retrospektiv analysiert. Für die statistische Auswertung wurde ein Prospensity-Score-Matching nach EK-Transfusion mit Adjustierung für mögliche Konfundierungseffekte durchgeführt. Der Einfluss der Transfusion auf die Mortalität wurde mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven und multivariater Cox-Regression untersucht. Für die ACLF-Kohorte wurden ROC-Kurven zum Versuch der Identifizierung eines Transfusionstriggers und eines Zielhämoglobinwertes nach Transfusion angefertigt.
In der Gesamtkohorte wiesen transfundierte Patienten eine signifikant höhere Mortalitätsrate als Nicht-Transfundierte auf (28-Tages-Mortalität: 39,6% vs. 19,5%, p<0,001). Dabei wirkte sich die Transfusion primär bei Patienten mit ACLF negativ auf das Überleben aus. Nach Matching der Patienten nach Erhalt eines EKs und Adjustierung für potentielle Konfundierungseffekte blieb die Kurzzeitmortalität bei transfundierten Patienten mit ACLF weiterhin signifikant erhöht (28-Tages-Mortalität: 72,7% vs. 45,5%, p=0,03). Bei AD Patienten zeigte die Transfusion keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Die multivariate Cox-Regression identifizierte die EK-Transfusion als unabhängigen Risikofaktor der Kurzzeitmortalität im ACLF (HR: 2,55; 95% KI 1,26 – 5,15, p=0,009). Die Identifizierung eines Transfusionstriggers oder eines Zielhämoglobinwertes war nicht möglich.
Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass die EK-Transfusion einen Risikofaktor der Kurzzeitmortalität im ACLF, aber nicht für AD Patienten darstellt. Dieses Ergebnis macht fortführende Untersuchungen zur Ursachenforschung und zur Evaluierung des richtigen Transfusionsmanagements für Patienten mit ACLF notwendig.
Langzeitergebnisse nach 10 Jahren unterstützender Parodontitistherapie: Zahnbezogene Parameter
(2022)
Ziel: Die Einschätzung der Prognose eines parodontal erkrankten Zahnes zu Beginn der unterstützenden Parodontaltherapie (UPT) ist Teil der Behandlungsplanung. Ziel dieser Studie war es, Zahnverlust bei parodontal kompromittierten Patienten über einen Zeitraum von 10 Jahren zu evaluieren und einflussnehmende zahnbezogene Risikofaktoren zu identifizieren.
Material und Methoden: Die Patienten wurden 120 ± 12 Monate nach aktiver Parodontaltherapie nachuntersucht. Zahnverlust während der UPT wurde als Hauptzielkriterium definiert. Zahnbezogene Faktoren [Pfeilerstatus, Furkationsbeteiligung (FB), Lockerungsgrad (LG), mittlere Sondierungstiefe (ST) und Attachmentlevel (AL) zu Beginn der UPT, initialer Knochenabbau (KA)] wurden mittels adjustierter logistischer Multilevel-Regressionsanalyse analysiert.
Ergebnisse: Siebenundneunzig Patienten (51 weiblich, Ø Alter 65,3 ± 11 Jahre) verloren 119 von initial 2323 Zähnen [Gesamtzahnverlust (GZV): 0,12 Zähne/Patient/Jahr] während 10 Jahren UPT, hiervon 40 aus parodontalen Gründen [parodontal bedingter Zahnverlust (PZV); 0,04 Zähne/Patient/Jahr]. Signifikant mehr Zähne wurden aus anderen Gründen extrahiert (p <0,0001). PZV (GZV) trat nur bei 5,9 % (14,7 %) der Zähne mit KA ≥ 80 % auf. Nutzung als Pfeilerzahn, FB III, LG I und II sowie mittlere ST und AL korrelierten positiv mit dem GZV. Bezüglich des PZV konnten ein FB III sowie ein LG III und mittlere AL als zahnbezogene Risikofaktoren identifiziert werden (p <0,05).
Schlussfolgerungen: Nach 10 Jahren UPT konnte ein Großteil (96,4 %) der parodontal vorerkrankten Zähne erhalten werden. Dies unterstreicht den positiven Effekt eines etablierten Behandlungskonzepts. Bereits bekannte zahnbezogene Risikofaktoren für Zahnverlust konnten bestätigt werden.
Die vorliegende Studie wurde durch die Stiftung Carolinum (Frankfurt am Main) finanziell unterstützt.
Hintergrund: Das Vestibularisschwannom ist der dritthäufigste gutartige intrakranielle Tumor. Besonders die Entität des KOOS Grad IV Vestibularisschwannoms stellt auch in der heutigen Zeit eine große Herausforderung für die behandelnden Chirurgen dar. Hierbei gilt es, die Problematik zwischen hochgradiger Tumorresektion und gleichzeitig optimalem Funktionserhalt der beeinträchtigten Nerven zu erkennen und zu bewältigen. Unter diesen Aspekten haben wir in dieser Arbeit versucht, die aktuellen operativen Prinzipien zu bewerten, einzuordnen und eine ideale Grenze für das Resektionsausmaß zu definieren, bei dem sowohl das funktionelle Ergebnis als auch das residuale Tumorwachstum berücksichtigt werden und in einer guten Balance zueinanderstehen.
Methodik: Alle Patienten, die zwischen 2000 und 2019 in der Klinik für Neurochirurgie am Universitätsklinikum Frankfurt mit einem KOOS Grad IV Vestibularisschwannom operativ behandelt wurden, sind in die Studie eingeschlossen worden. Alle Patienten wurden über einen retrosigmoidalen Zugang und unter intraoperativem Neuromonitoring, mit dem Ziel der sub- bis annähernd totalen Tumorresektion und Funktionserhalt des N. facialis, operiert. Die zu untersuchenden Parameter umfassten, neben standardmäßigen Patienten- und Tumormerkmalen, das Resektionsausmaß, das funktionelle Ergebnis des N. facialis, N. trigeminus und der kaudalen Hirnnerven sowie die Hörfunktion. Weiterhin wurden Daten zum operativen Verlauf und zu Komplikationen erhoben und in der Nachsorge wurde regelmäßig das funktionelle Ergebnis anhand klinischer Untersuchungen, sowie das residuale Tumorwachstum durch eine Bildgebung mittels MRT bewertet.
Ergebnisse: In die finale Analyse konnten 58 Patienten eingeschlossen werden. Das mittlere Tumorvolumen betrug 17,1 ± 9,2cm3 und es konnte ein durchschnittliches Resektionsausmaß von 81,6 ± 16,8 % erreicht werden. In die Analyse der Nachsorge konnten aufgrund von fehlenden Daten nur noch 51 Patienten eingeschlossen werden. Die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug circa 3 Jahre. In Bezug auf das residuale Tumorwachstum konnte bei 11 Patienten (21,6 %) eine Progression und bei 12 Patienten (23,5 %) eine Regression festgestellt werden. Bei 15 Patienten (29,4 %) wurde postoperativ eine adjuvante Behandlung durchgeführt, entweder durch stereotaktische Bestrahlung oder erneute Operation. Die funktionellen Ergebnisse bei Entlassung zeigten bei 38 Patienten (74,5 %) einen Erhalt der Hörfunktion und bei 34 Patienten (66,7 %) eine gute Funktion des N. facialis. Im Verlauf der Nachsorge verbesserte sich das funktionelle Ergebnis signifikant und stieg bezüglich einer guten Funktion des N. facialis auf 82,4 % an. Außerdem konnte ein ideales Resektionsausmaß von ≤ 87 % (OR 11,1) als unabhängiger Prädiktor für ein residuales Tumorwachstum definiert werden. Dagegen zeigte sich bei einem Resektionsausmaß von > 87 % nur in 7,1 % der Fälle eine Resttumorprogression in der Nachsorge (p = 0,008).
Schlussfolgerung: Die sub- bis annähernd totale Resektion stellt ein angemessenes therapeutisches Verfahren für das KOOS Grad IV Vestibularisschwannom dar und ist besonders bei jeglicher Art von Hirnstammkompressionen die Methode der Wahl. Dieses Verfahren zeigt gute Ergebnisse, vor allem in Bezug auf den Erhalt der Hörfunktion und den Funktionserhalt des N. facialis bei gleichzeitig geringen Raten an Progression des Resttumors. Bei der operativen Versorgung sollte auf ein Resektionsausmaß von > 87 % geachtet werden, um die Wahrscheinlichkeit für einen Tumorprogress möglichst zu reduzieren.
Fallzahlaufkommen und Qualitätsindikatoren bei der Versorgung des abdominellen Bauchaortenaneurysmas
(2021)
Hintergrund: Der MTL30 ist ein Surrogatparameter, der bisher in visceralchirurgischen Registern verwendet wird, um eine Prognose über die Qualität verschiedener komplikationsträchtiger Eingriffe abzugeben. Der Marker wird als positiv gewertet, wenn ein Patient am 30. postoperativen Tag verstorben (mortality) ist, in ein anderes Akutkrankenhaus verlegt (transfer) werden musste oder weiterhin im Krankenhaus verweilen muss (length of stay >30 days).
Zielsetzung: In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob der MTL30 eine Aussage über die Qualität der operativen Versorgung des Bauchaortenaneurysmas (AAA) abgeben kann. Dazu sollten Kliniken mit unterschiedlichem Fallaufkommen hinsichtlich Letalität und MTL30 miteinander verglichen werden. Zusätzlich sollten Literaturempfehlungen zu Mindestmengen des Fallaufkommens überprüft werden.
Methodik: Insgesamt wurden 18.205 elektive Eingriffe aus dem AAA- Register des Deutschen Instituts für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung (DIGG) der Deutschen Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin (DGG) analysiert. 14.282 Patienten wurden mittels endovaskulärer Aortenaneurysmaversorgung (EVAR) und 3.923 Patienten mittels offener Versorgung (OAR) behandelt. Die Ergebnisse wurden zum Fallaufkommen der Kliniken in Beziehung gesetzt.
Ergebnisse: Weder für die Letalität noch für den MTL30-Wert konnten Volumen- Ergebnisbeziehungen gefunden werden. Bei EVAR lag die Sterblichkeit im Quintil 1 des Fallaufkommens bei 1,0% und im Quintil 5 bei 1,3%. Auch beim MTL30 ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Quintil 1 und 5, der MTL30 belief sich jeweils auf 5,3%. Bei OAR war die Klinikletalität in dem Quintil mit dem geringsten Fallaufkommen (Quintil 1) mit 5,8% verglichen mit Quintil 5 (höchstes Fallaufkommen, Klinikletalität 3,5%) im Trend höher, aber nicht signifikant unterschiedlich (p= 0,505). Auch bei OAR korrelierte der MTL30 nicht mit dem Fallaufkommen (Quintil 1: 16,4% vs. Quintil 5:12,2%, p=0,110). Jedoch korrelierte die Liegedauer bei EVAR und OAR sowohl mit der Letalität (EVAR: Quintil 1 der Liegezeit 1,69% vs. Quintil 5 1,02%, p= 0,042; OAR: Quintil 1: 6,78% vs. Quintil 5: 2,16%, p= 0,000) als auch mit dem MTL30 (EVAR: Quintil 1 der Liegezeit 7,35% vs. Quintil 5 2,85%, p=0,000; OAR: Quintil 1 26,28% vs. Quintil 5 5,19%, p= 0,000).
Folgerung: Es konnte weder bei EVAR noch bei OAR ein Zusammenhang zwischen dem jährlichen Fallaufkommen und der Letalität bzw. dem MTL30 gefunden werden. Ob der MTL30 gegenüber der alleinigen Erfassung der Klinikletalität als Qualitätsparameter einen Zusatznutzen bietet, muss offenbleiben. Ein vielversprechenderer Marker scheint die stationäre Liegedauer zu sein, die zusätzlich zur Letalität als Qualitätsparameter verwendet werden könnte.
Hintergrund. Patienten mit Gliomen, die das Corpus callosum miteinbeziehen, befinden sich häufig in einem schlechten neurologischen Zustand und werden aufgrund der Antizipation postoperativer neurologischer und neurokognitiver Defizite nur selten einer Tumorresektion unterzogen.
Ziel der Arbeit. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung eines möglichen Vorteils der Resektion von Gliomen im Corpus callosum, unter der Annahme, dass neurokognitive Defizite vor allem durch den Tumor selbst verursacht werden.
Material & Methoden. In diese prospektive Studie wurden zwischen 01/2017 und 01/2020 21 Patienten eingeschlossen, die eine Gliomresektion im Corpus callosum erfuhren. Klinische Routinedaten als auch die neurokognitiven Funktionen der Patienten wurden prä- und postoperative sowie nach 6 Monaten erhoben.
Ergebnisse. In 15 Patienten konnte eine Komplettresektion, in 6 Patienten eine subtotale Resektion mit einem Resektionsausmaß von 97,7% erzielt werden. Während der medianen Beobachtungszeit von 12,6 (2,0 – 30,9) Monaten starben 8 Patienten mit einem Glioblastom ZNS WHO Grad 4 und 1 Patient mit einem Astrozytom ZNS WHO Grad 4 nach im Median von 17 (3,8 – 20,6) Monaten, während 12 Patienten nach im Median 9,4 (2,0 – 30,9) Monaten noch am Leben waren.
Präoperativ wiesen bis zu zwei Drittel aller Patienten Beeinträchtigungen in allen kognitiven Domänen auf, trotz eines medianen Karnofsky Performance Scores von 100% (Spanne 60-100%). Postoperativ wurde in allen neurokognitiven Domänen ein zunehmender Anteil an Patienten mit Einschränkungen beobachtet. Nach 6 Monaten zeigte sich jedoch, dass signifikant weniger Patienten Beeinträchtigungen in den Domänen Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen, Gedächtnis und Depression aufwiesen – Funktionen, die für den Alltag der Patienten von höchster Bedeutung sind.
Fazit. Die Resultate dieser Studie unterstützen unsere Hypothese, dass für Patienten mit Gliomen, die das Corpus callosum miteinbeziehen, der Vorteil einer Tumorresektion das Risiko neuer Defizite überwiegt.
Die Niere ist das in Deutschland am häufigsten transplantierte Organ. Patienten nach Nierentransplantation haben aufgrund der notwendigen Immunsuppression ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die häufigste Infektion nach einer Nierentransplantation ist die Harnwegsinfektion, eine lebensbedrohliche Verlaufsform mit Entwicklung von Organdysfunktionen bezeichnet man als Urosepsis. Durch die Immunsuppression kann die Erkennung des septischen Krankheitsbildes erheblich erschwert sein, da typische körperliche Reaktionen auf eine Infektion unter Immunsuppression (z.B. Fieber, Tachykardie) verändert ablaufen.
Im Rahmen einer Sepsis laufen parallel pro- und antiinflammatorische Prozesse ab. Ein Überwiegen der antiinflammatorischen Prozesse kann zur Entwicklung einer „Sepsis-induzierten Immunsuppression“ führen, welche ein deutliches Mortalitätsrisiko darstellt, da sie zur fehlenden Sanierung des Infektionsfokus sowie zur Entwicklung sekundärer (z.T. opportunistischer) Infektionen führen kann. Ein zentraler antiinflammatorischer Prozess ist die Apoptose von CD4 und CD8 Lymphozyten. Die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung dieses immunsupprimierten Zustandes ist aktuell Gegenstand zahlreicher Studien. Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Überprüfung, ob sich der Abfall der Lymphoyztenzahl/eine Lymphopenie im Rahmen einer Infektionsepsiode auch in der immunsupprimierten Patientenklientel nach Nierentranplantation darstel-len lässt. Des Weiteren sollte diskutiert werden, ob der Nachweis einer reduzierten CD4/8 Lymphozytenzahl geeignet sein kann, diagnostisch die Infektionssituation einzuschätzen und ggf. die immunsuppressive Therapie anzupassen.
In dieser retrospektiven Kohortenanalyse wurden die Daten von nierentransplantierten Patienten ausgewertet, welche in den Jahren 2010 und 2011 im Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main aufgrund einer Harnwegsinfektion (n=47) oder Urosepsis (n=75) behandelt wurden. Es erfolgte ein Ver-gleich der CD4/CD8 Lymphozytenzahl vor, während und nach einer Infektions-episode. Ergänzend wurden die Häufigkeit einer CMV-Reaktivierung/-Infektion sowie das ursächliche bakterielle Erregerspektrum mit zugehörigem Antibiotika-resistenzmuster erhoben.
Sowohl Patienten mit Urosepsis als auch mit Harnwegsinfektion zeigten einen signifikanten Abfall der CD4 Lymphozyten im Rahmen der Infektionsepisode (p<0,01; p<0,05). Patienten mit Urosepsis zeigten zudem einen signifikanten Abfall der CD8 Lymphozyten (p<0,01). Patienten mit Erregernachweis in der Blutkultur zeigten signifikant niedrigere CD4/8 Lymphozyten während der Infek-tionsepisode (p<0,05) als Patienten mit negativer Blutkultur. Eine niedrige CD4/8 Lymphozytenzahl korrelierte besser mit einem Erregernachweis mittels Blutkultur als das Erfüllen der SIRS Kriterien. Mit Behandlung der Infektionsepi-sode zeigte sich ein Wiederanstieg der CD4/8 Lymphozytenzahlen. Unter Re-duktion/Pausieren der immunsuppressiven Therapie kam es zu keiner Abstoßungsreaktion/keinem Versterben eines Patienten im Rahmen der Infektionsepisode. Zu einem CMV-DNA Nachweis kam es bei 15 Patienten (20%) der Gruppe Urosepsis sowie 8 Patienten (17%) der Gruppe Harnwegsinfektion während der Infektionsepisode. Sowohl in Urin- als auch Blutkulturen waren E.coli gefolgt von Enterokokken die häufigsten nachgewiesenen Erreger. E.coli fanden sich signifikant häufiger in Urin- und Blutkulturen bei Urosepsis, Enterokokken signifikant häufiger in Urinkulturen bei Harnwegsinfektionen. Es zeigten sich hohe Antibiotikaresistenzraten insbesondere gegenüber Cotrimoxazol (59% der E.coli) und Fluorchinolonen (45% der E.coli, 82% der Enterokokken). 11% der E.coli und 62% der Klebsiellen waren als 3MRGN Erreger zu klassifizieren, 15% der Klebsiellen als 4MRGN mit Carbapenemresistenz.
Zusammenfassend lässt sich auch bei immunsupprimier-ten/nierentransplantierten Patienten im Rahmen einer Infektionsepisode ein signifikanter Abfall der CD4/8 Lymphozyten nachweisen. Das Reduzieren/Pausieren der immunsupressiven Therapie erscheint anhand der vorgelegten Daten sinnvoll, ein Monitoring der CD4/8 Lymphozytenzahl könnte zur Therapiesteuerung geeignet sein. Im Rahmen weiterer prospektiver Studien könnte eine Erarbeitung eines festen Schemas der Anpassung der immunsuppressiven Therapie an eine bestimmte CD4/8 Lymphozytenzahl sinnvoll sein. Passend zur Vergleichsliteratur waren E.coli und Enterokokken die am häufigsten nachgewiesenen Erreger. Die hohen Antibiotikaresistenzmuster unterstreichen die Notwendigkeit, das lokale Erregermilieu zu kennen, um möglichst passend kalkuliert antibiotisch behandeln zu können.
Acne inversa ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung der Terminalhaarfollikel und Talgdrüsen, die sich zu schmerzhaften tiefsitzenden Knoten entwickelt, welche in Abszessen und Fistelgängen resultieren können und mit starken Schmerzen und psychischen Belastungen für die Patienten einhergehen. Die Pathophysiologie der AI ist bisher nur unzureichend verstanden. Es wird angenommen, dass die IL-23-TH17-IL-17-Achse eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AI spielt. Neben der Hyperkeratose im Bereich des Terminalhaarfollikels scheinen die entzündlichen Infiltrate im Bereich der Epidermis eine psoriasiforme Hyperplasie zu induzieren. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der mTORC1-Signalweg (mammalian target of rapamycin complex 1), welcher durch Zytokine wie IL-1β, TNF-α und IL-17A aktiviert wird, in der Pathogenese der Psoriasis vulgaris von großer Bedeutung ist. Aufgrund immunologischer und histologischer Gemeinsamkeiten beider Erkrankungen ist es denkbar, dass der mTORC1-Signalweg ebenfalls bei der Pathogenese und Progression der AI eine Rolle spielt, was im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollte. Immunhistochemische Färbungen für phosphorylierte Komponenten des Signalwegs zeigten eine stark erhöhte mTORC1-Aktivität in den AI-Läsionen. Diese war abhängig vom Schweregrad der AI-Läsion sogar teilweise höher als in der Psoriasis vulgaris. Die starke Aktivierung der mTORC1-Kaskade korrelierte mit Stellen, die eine aberrante Expression von Differenzierungs-, Proliferations- und Entzündungsmarkern aufwiesen. Auffällig war ebenfalls die starke STAT3-Aktivierung, welche durch erhöhte Phosphorylierung an Y705 und S727 gemessen werden konnte und auch auf eine Beteiligung dieses Signalwegs an der Pathogenese hindeutet. Da es Hinweise auf Überschneidungen zwischen dem mTORC1-Signalweg und der ebenfalls in der Psoriasispathogenese involvierten STAT3- Kaskade gibt, wurde dieser Zusammenhang untersucht. Es konnte in vitro gezeigt werden, dass psoriasis-typische Zytokine eine Phosphorylierung von STAT3 an S727 induzieren, was durch die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin gehemmt werden konnte.
Zusammenfassend deuten die hier gewonnenen Daten darauf hin, dass der PI3-K/Akt/mTOR-Signalweg, aber auch die JAK/STAT3-Kaskade eine entscheidende Rolle in der Acne inversa-Pathogenese spielen und damit potenziell neue Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapien darstellen können. Damit geben die gezeigten Ergebnisse vielversprechende Ansatzpunkte um pharmakologisch gut etablierte Medikamente wie z.B. Sirolimus oder Tofacitinib als neue Ansätze für die AI-Therapie weiter zu untersuchen.
Aufgrund einer Vielzahl an Patienten mit sekundären Lebertumoren sind aus medizinischen oder technischen Gründen nicht operabel sind, erfahren alternative lokalablative Behandlungsformen in den letzten beiden Jahrzehnten zunehmende Verbreitung.
Das Ziel der hier vorliegenden Studie ist es, das Therapieansprechen und die Sicherheit von Mikrowellen- (MWA) und Radiofrequenzablation (RFA) von Lebermetastasen in einer randomisierten Studie zu bestimmen und prospektiv zu vergleichen.
Es unterzogen sich 50 Patienten (27 Frauen, 23 Männer, mittleres Alter 62,8 Jahre) einer CT-gesteuerten perkutanen thermischen Ablation von 50 Lebermetastasen. Davon erhielten 26 Patienten eine MWA und 24 Patienten eine Behandlung mit RFA. Das kolorektale Karzinom war in 54 % der Fälle ein Primärtumor, das Mammakarzinom in 20 %, das Pankreaskarzinom und das Gallenblasenkarzinom jeweils in 6 %, der Ovarialtumor in 4 %, das Ösophaguskarzinom und andere Tumorentitäten jeweils in 2 % der Fälle. Die Lage der Lebermetastasen und die morphologische Veränderung der Läsionen in Größe, Volumen, nekrotischem Bereich, Diffusion und ADC-Wert wurden durch Magnetresonanztomo-graphie (MRT) bewertet. Die erste MRT-Kontrolle erfolgte vor der Behandlung mit thermischer Ablation. Das Follow-up beinhaltet MRT-Kontrollen 24 Stunden nach der Ablation und 4 Kontrolluntersuchungen im Abstand von 3 Monaten innerhalb von einem Jahr.
50 Läsionen mit einem mittleren Durchmesser von 1,63 cm (Range: 0,6 - 3,7 cm; MWA 1,72 cm, RFA 1,53 cm) wurden mit thermischer Ablation behandelt. Die lokale Rezidivrate innerhalb eines Jahres betrug für beide Versuchsarme 4 % (2/50), 0 % (0/26) in der MWA-Gruppe und 8,3 % (2/24) in der RFA-Gruppe. Die Rate für neu entstandene maligne Formationen, die sich an einem anderen Ort als die behandelte Läsion befanden, betrug in beiden Gruppen etwa 38 % (19/50), in der MWA-Gruppe 38,4 % und in der RFA-Gruppe 37,5 %. Die Sterblichkeitsrate für diese Studie betrug 14,0 %. 15,4 % der Patienten im Behandlungsarm der MWA-Gruppe und 12,5 % im RFA-Behandlungsarm verstarben im Rahmen dieser Studie. Es konnten keine größeren Komplikationen festgestellt werden.
Zusammenfassend zeigt die MIRA-Studie zur thermischen Ablation von Lebermetastasen keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität, malignen Neubildungen oder Komplikationsraten zwischen MWA und RFA. Die Studie stellt fest, dass die thermische Behandlung mit MWA im Rahmen des 1-Jahres-Follow-ups größere Volumina im Ablationsgebiet und eine gering höhere Mortalität hervorruft, wobei man die höhere Pankreaskarzinomrate in diesem Studienzweig berücksichtigen sollte. Im RFA-Studienarm wurden hingegen 2 Lokalrezidive erfasst.
Vor dem Hintergrund der hier vorliegenden Ergebnisse und in Zusammenschau mit der aktuellen Literatur sind beide thermischen Verfahren mehrheitlich sicher durchführbare und effektive Methoden zur Behandlung von Patienten mit nicht operablen sekundären Lebermalignomen. Unterschiede zeigen sich in den physikalischen, technischen Voraussetzungen und damit in der Größe der erzeugten Ablations- und Nekrosezonen. Diese spielen vorrangig in der Behandlung von großen und gefäß- sowie gallengangsnahen Läsionen eine differenzierte Rolle. Die Größe und die Heterogenität des Patientenkollektivs in Bezug auf Tumorentität, die unterschiedlichen Vorbehandlungen sowie der Nachbeobachtungszeit-raum von nur 12 Monaten mindern die Aussagekraft der Studie. Um die vorliegenden Ergebnisse zu stützen, sollten weitere Untersuchungen mit einem größe-ren Patientenkollektiv folgen, beispielsweise in Form einer multizentrischen Studie, in welcher differenzierter bezüglich Tumorentität und Vorbehandlungen unterteilt wird.
In der vorliegenden randomisiert-kontrollierten Cross-Over-Studie wurde erstmals die Wirksamkeit einer Manuellen Lymphdrainage (MLD) bei 14 männlichen Hämophilie A/B-Patienten (Durchschnittsalter 37,2 Jahre) untersucht.
Die Patienten erhielten im achtwöchigen Behandlungszeitraum zweimal pro Woche eine 30-minütige Lymphdrainagebehandlung (Periode 1). Nach vierwöchiger Wash-Out-Phase folgte ein weiterer achtwöchiger Nicht- Behandlungszeitraum (Periode 2). Je nach Gruppenzuweisung starteten die Patienten mit Periode 1/Wash-Out/Periode 2 oder in umgekehrter Reihenfolge Periode 2/Wash-Out/Periode 1.
Folgende Untersuchungsparameter wurden an vier zeitlichen Messpunkten erhoben: Schmerz (VAS), Gelenkbeweglichkeit (ROM), Hemophilia Joint Health Score 2.1 (HJHS) und Oberflächentemperatur (Infrarotthermografie).
In der Cross-Over-Analyse zeigte der Parameter „Schmerz“ eine signifikante Wirksamkeit der MLD (p=0,003): 66,7% der Patienten gaben eine deutliche Schmerzreduktion an, 33,3% der Patienten gaben eine leichte Schmerzreduktion an. Im HJHS reduzierte sich im Median die Punktzahl um 2,8 Punkte (p= 0,017). Insbesondere im Item „Gelenkschmerzen“ zeigte sich eine Reduktion des Scores um mindestens einen Punktwert bei 58,3 % der Patienten. Der erhobene HJHS- Score weist eine hohe interne Validität auf, da der Test ausschließlich von einem Expertentherapeuten durchgeführt wurde.
Die MLD hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Gelenkbeweglichkeit bei Extensions-/Flexionsbewegungen (p=0,3025/p=0,1082).
Die Infrarotthermografie (IRT) zeigte durchschnittliche Änderungen der Oberflächentemperatur eines Zielgelenks um insgesamt + 0,38°C (p=0,639). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die MLD einen signifikanten schmerzlindernden Effekt bei Patienten mit hämophiler Arthropathie besitzt. Dies geht mit einem insgesamt verbesserten HJHS-Score einher. Im Kontext der Gelenkbeweglichkeit zeigte die MLD keine klinisch relevante Verbesserung des artikulären Bewegungsausmaßes. Die veränderte Oberflächentemperatur im
Bereich der behandelten Target Joints lässt am ehesten eine lokale Stoffwechselanregung durch MLD vermuten. Ein Placebo-Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, da durch die körperliche Zuwendung im Rahmen der MLD eine positive Auswirkung auf das subjektive Schmerzempfinden eine Rolle spielen könnte.
Für eine weitere Objektivierung und eine Empfehlung für eine klinische Anwendung der MLD bei Patienten mit hämophiler Arthropathie sind multizentrische, randomisierte Kontrollstudien mit höheren Fallzahlen erforderlich.
Lange Zeit gab es in der deutschsprachigen Kinder- und Jugendliteraturkritik keine Unterscheidung zwischen phantastischen Erzählungen und Fantasy. Diese Gattungsdifferenzierung beginnt sich erst ab der Jahrtausendwende durchzusetzen. Betrachtet man das deutsche Textkorpus, das bis dahin global als Phantastik bezeichnet wurde, so lässt sich feststellen, dass der mittlerweile herausgearbeitete Unterschied zwischen phantastischen Erzählungen und Fantasy schon in den 1950er und 1960er Jahren zu erkennen ist. Sowohl die gattungstheoretischen Unterscheidungen als auch die Gattungsbegriffe haben jedoch erst um die Jahrtausendwende eine gewisse Festigkeit gewonnen.
Ein zentrales Anliegen dieser Arbeit ist es, die nicht-realistischen kinder- und jugendliterarischen Werke der Nachkriegsjahrzehnte im Lichte der jüngeren gattungstheoretischen Differenzierungen neu zu bewerten und ggf. zuzuordnen. Gefragt wird, ob in der deutschen Kinder- und Jugendliteratur der 1950er bis 1980er Jahre bereits Werke existieren, welche nach aktuellem Begriffsgebrauch als Fantasy zu bezeichnen sind. Ein dabei zu berücksichtigender Aspekt betrifft die Gattungsgeschichte, welche nicht mit der der englischer bzw. amerikanischer Kinder- und Jugendliteratur vergleichbar ist. Laut einer Definition von Ewers (2013) versuchte die deutsche Kinder- und Jugendliteraturwissenschaft lange Zeit, dem Genre Fantasy „beizukommen“, indem sie diese als ein Sub-Genre der Phantastik ansah. Hierin sieht er einen Irrweg. Sicherlich gibt es Parallelen zwischen phantastischer Erzählung und Fantasy, doch seien diese rein äußerlicher Natur.
Anhand der Definition von Ewers untersucht diese Arbeit, ab wann von Texten gesprochen werden kann, die dem jüngeren Verständnis von Fantasy entsprechen und welche kinder- und jugendliterarischen Werke nach diesem Erkenntnisstand hinzuzuzählen sind. Dabei liegt das Augenmerk auf der Bedeutung und Vorgeschichte von Fantasy-Literatur für den westlichen deutschsprachigen Raum. Methodisch wurde wie folgt vorgegangen: Ein Korpus aus kinder- und jugendliterarischen Texten wurde gebildet. Anschließend wurde dieser im Hinblick auf die in Ewers‘ Definitionsansatz genannten Charakteristika untersucht. Hieraus entwickelte sich der Gedanke, eine für die weiterführende Forschung hilfreichen Klassifizierung der phantastischen Kinder- und Jugendliteratur der Nachkriegszeit zu entwickeln, um den Stellenwert zeitgenössischer Fantasy verdeutlichen zu können.
Der Anspruch in der Implantatprothetik, ein hohes Maß an Qualität bei der Funktionalität und Ästhetik zu erreichen, hat zur Entwicklung verschiedener Implantatsysteme geführt. Deren Komponenten sollten nicht nur belastbar, sondern zugleich möglichst gewebeverträglich sein. Große Bedeutung kommt hier dem Bindeglied zwischen enossalem Implantat und der implantatgetragenen Krone, dem Abutment, zu. Dieses macht zumeist lediglich ein kleines Segment des transmukosalen Übergangs aus, zeigt sich jedoch für multiple Risikofaktoren, die den Langzeiterfolg der Implantatversorgung bedingen, verantwortlich.
Zirkonoxidabutments bestechen durch ihre Ästhetik und sehr gute Gewebeverträglichkeit. Titanabutments sind solchen aus Zirkonoxid mechanisch vor allem durch ihr charakteristisches Verhalten im Bereich der IAV überlegen. Um deren Vorteile zu vereinen, werden Standardabutments aus Titan mit einer individualisierten Zirkonoxidsuprakonstruktion adhäsiv zu einer funktionellen Einheit verbunden. Zur Verklebung dieser Hybridabutments eignen sich moderne Befestigungskomposite. Die Belastbarkeit dieser Verbindung kann durch verschiedene In-vitro-Untersuchungen bestätigt werden. Die Verbundfestigkeit kann durch Parameter wie den Zementspalt oder die Höhe des Titanabutments divergieren. Der Prozess der Verklebung muss einen hydrolysestabilen adhäsiven Verbund im feuchten Milieu der Mundhöhle gewährleisten, ohne die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Komponenten zu verändern.
Die Vermeidung bakterieller Kontamination der Hybridabutments erfolgt durch die Sterilisation im Autoklav. Da die Hybridabutments der semikritischen Risikogruppe der MP zugeordnet werden konnten, wurden diese häufig vor dem klinischen Einsatz jedoch nicht sterilisiert. Die Anwendung eines Sterilisationsverfahrens begünstigt sowohl den Zustand des periimplantären Weichgewebes, als auch die Stabilität der IAV bei Hybridabutments, geht allerdings mit einer thermischen Belastung einher. Verfahren zum Lösen von Klebeverbindungen nutzen die Eigenschaft von Klebstoffen, bei kritischem Wärmeeintrag mit einer Schädigung der Polymermatrix zu reagieren. Daher wurde die Hypothese formuliert, dass die Sterilisation im Autoklav den adhäsiven Verbund schwächen und zu niedrigeren Haftwerten führen könnte.
Zur Beurteilung eines möglichen Einflusses der Sterilisation auf die mechanische Widerstandsfähigkeit der verklebten Hybridabutments wurden mehrere Befestigungskomposite in die Untersuchung miteinbezogen. Es wurden 80 Titanbasen angefertigt und adhäsiv mit Zirkonoxidsuprakonstruktionen befestigt. Bei den fünf Befestigungskompositen handelte es sich um den DTK Kleber (Bredent), G-CEM LinkAce (GC Germany), RelyX Unicem2 (3M Espe AG), Multilink Hybridabutment (Ivoclar Vivadent GmbH) und Panavia F2.0 (Kuraray Medical). Von den fünf Gruppen mit je 16 Prüfkörpern durchlief jeweils die Hälfte eine Sterilisation im Autoklav während die Kontrollgruppe bei Raumtemperatur gelagert wurde. Abschließend wurden die Prüfkörper mit einer Universalprüfmaschine in uniaxialer Richtung bis zum Versagen der Verbindung belastet. Die dabei auftretende Abzugskraft wurde aufgezeichnet und die jeweiligen Werte miteinander verglichen.
Bei der Auswertung lagen statistisch signifikante Unterschiede der Haftwerte zwischen einer Test- und Kontrollgruppe, sowie unter den Befestigungskompositen selbst vor. Die Ergebnisse zeigen eine große Varianz, entkräften aber die formulierte Hypothese, dass eine abschließende Sterilisation im Autoklav zu einer Reduktion der Haftkraft innerhalb der Hybridabutments führen könnte. Die Ergebnisse können im Gegenteil dahingehend interpretiert werden, dass die Widerstandsfähigkeit durch die Sterilisation sogar verstärkt wird. Dies stellt vor dem Hintergrund, dass die Sterilisation neben der Beseitigung einer bakteriellen Kontamination auch Debris reduziert und somit die Passung der Komponenten erhöht, eindeutige Vorteile gegenüber weniger effektiven Aufbereitungsmethoden dar. Die positiven Effekte der Sterilisation auf den Knochenerhalt und das periimplantäre Gewebe überwiegen die potentiellen Nachteile nach derzeitigem Kenntnisstand bei weitem.
Da in der vorliegenden Versuchsreihe jedoch nur die Abzugskräfte in axialer Richtung verglichen wurden und keine künstliche Alterung simuliert wurde, bedarf es weiterer Untersuchungen um die mechanische Belastbarkeit in vivo zu verifizieren.
Hintergrund: Für die Langzeitbehandlung vieler chronischen Erkrankungen im Kindesalter ist ein dauerhafter zentralvenöser Zugang notwendig, der die Applikation von Medikamenten und eine parenterale Ernährung sichert. Häufig werden hierfür sogenannte tunnelierte zentralvenöse Katheter wie Hickman-/Broviac- Katheter verwendet. Diese Kathetersysteme weisen spezifische postoperative Komplikationen auf. Katheterassoziierte Komplikationen sind von großer klinischer Relevanz, da es hierdurch zu einer verfrühten Explanation des Katheters kommen kann und die Applikation von Medikamenten nicht mehr gewährleistet ist. Es ist daher entscheidend, die Risiken postoperativer Komplikationen zu identifizieren, um entsprechende Präventions- und Verhaltensregeln zu entwickeln und die Verweildauer des tunnelierten Katheters möglichst langfristig sicherzustellen.
Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war neben der Untersuchung postoperativer Komplikationen tunnelierter Hickman-/Broviac- Katheter im Kindesalter die Identifikation von prädisponierenden Risikofaktoren.
Material und Methoden: In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden in dem Zeitraum von Januar 2013 bis Juni 2017 Daten von pädiatrischen Patient:innen bis 21 Jahre mit einliegenden Hickmann-/Broviac Kathethersystemen eingeschlossen. Mögliche Risikofaktoren bezüglich katheterassoziierter Komplikationen wurden analysiert: Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, Behandlungsindikation, das zur Implantation verwendete Gefäß, Anzahl der Lumen und die Kathetertage in situ. Die Daten wurden aus Papierakten, digitalen Krankenakten, Operationsberichten und Röntgenaufnahmen der Klinik für Kinderheilkunde und der Klinik für Kinderchirurgie und Kinderurologie des Universitätsklinikums Frankfurt in Excel (Version 2016) anonymisiert erfasst und deskriptiv und explorativ ausgewertet. Signifikante Unterschiede wurden mit Hilfe des X2-Test, des exakten Fisher-Tests, sowie des Mann- Whitney-U-Tests ermittelt. Die Durchführung der Studie wurde vom Ethikkomitee des Universitätsklinikums Frankfurt am Main genehmigt (Nummer 172-18).
Ergebnisse: Insgesamt wurden 333 Patient:innen mit 386 implantierten Kathetern (BARD Hickman-/Broviac- zentralvenöser Katheter; Bard Access Systems, Salt Lake City, UT), in die Studie eingeschlossen. Der Altersmedian der Patient:innen zum Zeitpunkt der Implantation lag bei 6.34 Jahren. Die meisten Katheter wurden wegen einer malignen Erkrankungen implantiert, die entsprechend mit einer Chemotherapie, Stammzelltransplantation und/oder Radiotherapie behandelt wurden. Die Explantation der Katheter erfolgte in der Regel mit der Beendigung der Therapie. In 22% (85 von 386 tunnelierten Kathetern) traten postoperative Komplikationen auf, mit einer kumulativen Ein-Jahres-Inzidenz von 21 % und 0.93 Komplikationen pro 1000 Kathetertagen. Am häufigsten waren Katherinfektionen (0.56 pro 1000 Kathetertagen) gefolgt von Dislokationen (0.29 pro 1000 Kathetertagen). Folgende Risikofaktoren für postoperative Komplikationen wurden identifiziert: Ein Patient:innenenalter von unter einem Lebensjahr, eine parenterale Ernährung, eine Stammzelltransplantation bei nicht malignen Grunderkrankungen, eine hämatologische Erkrankung und Tumore des Zentralen Nervensystems, eine offen chirurgische Implantation des Katheters, die V. jugularis interna als Zielgefäß und die Anwendung einlumiger Katheter. Tunnelierte Katheter, die für die Behandlung von einer Leukämie, einem Lymphom, oder eines soliden Tumors implantiert wurden, wiesen am wenigsten Komplikationen auf.
Schlussfolgerung/Ausblick: Insgesamt zeigt die vorliegende Studie eine mit der internationalen Literatur vergleichbare hohe Rate an postoperativen Komplikationen auf. Katheterinfektionen und Katheterdislokationen sind dabei die häufigsten Komplikationen und sollten daher besondere Beachtung im klinischen Alltag finden. Ferner konnten spezifische, risikobehaftete Patient:innengruppen identifiziert werden. Insbesondere Patient:innen, welche eine parenterale Ernährung erhielten, wiesen Katheterinfektionen auf. Daraus ist abzuleiten, dass insbesondere diesen Patient:innen eine engmaschige Überwachung zu kommen sollte, um frühzeitig Komplikationen zu detektieren und diesen entgegenzuwirken.
Die Gesamtzahl der untersuchten Katheter ist groß, einzelne Subgruppen fallen aber klein aus. Sie beeinflussen sich teilweise gegenseitig. In Zukunft sollten multivariate Studien für eine genauere Extrahierung einzelner Risikofaktoren erfolgen.
Eisbildende Prozesse sind für die Wolkenbildung von großer Bedeutung und haben erhebliche Auswirkungen auf das Wetter und Klima der Erde, indem sie den Strahlungsantrieb und die Niederschlagsbildung beeinflussen. In den mittleren Breiten entsteht der meiste Niederschlag in sogenannten Mischphasenwolken (MPC), welche sowohl aus unterkühlten Wolkentröpfchen als auch aus Eiskristallen bestehen. Bei Temperaturen zwischen 0°C und -38°C erfolgt die Bildung von Eiskristallen in MPC in Gegenwart von Aerosolpartikeln, die als sogenannte Eiskeime (INP) die Fähigkeit besitzen, auf ihrer Oberfläche Eis zu nukleieren. Trotz der großen wissenschaftlichen Fortschritte in den letzten Jahrzehnten, weist der heterogene Eisbildungsprozess, als einer der wichtigsten in der Atmosphäre auftretenden Aerosol-Wolken-Wechselwirkungsprozesse, immer noch große Unsicherheiten auf. Um zukünftige Klimavorhersagen und -projektionen in Modellen besser abbilden zu können, ist es somit notwendig den Wissensgrad der räumlichen und zeitlichen Heterogenität von INP in Bezug auf Herkunft, Anzahl und Zusammensetzung zu erhöhen. Im Zentrum dieser Arbeit steht der Eiskeimzähler FINCH (Fast Ice Nucleus Chamber), der für Labor- und Feldexperimente von der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main entwickelt wurde. Durch das Mischen des Probenstroms mit einem warm-feuchten und einem kalten-trockenen Luftstrom wird eine Übersättigung in der in-situ Eiskammer erreicht, die benötigt wird, eisbildende Partikel zu aktivieren. Die aktivierten Partikel können beim Durchströmen der Kammer zu Wassertropfen oder Eiskristallen anwachsen. Am Ausgang der Kammer wird die Anzahl und Größe der Partikel durch die FINCH-Optik erfasst. Als grundlegender Schritt und aufbauend auf den Charakterisierungsmessungen von Frank (2017) wurden in der vorliegenden Arbeit die Leistung, die Zuverlässigkeit sowie die Reproduzierbarkeit von FINCH in Validierungsexperimenten im Labor überprüft. Im Zuge dessen wurden heterogene Gefrierexperimente mit definierten Referenzaerosolproben (bspw. K-Feldspat) bei wasserübersättigten Bedingungen und verschiedenen Gefriertemperaturen durchgeführt. Für den Großteil der erzielten Resultate konnte eine zufriedenstellende Übereinstimmung mit Literaturwerten von anderen INP-Messinstrumenten aus der ganzen Welt erzielt werden. Es zeigte sich, dass die Leistungsfähigkeit von FINCH messtechnische Limitationen für Messexperimente bei Temperaturen >-10°C und <-30°C aufweist, was eine Einschränkung des Messbereichs bedeutet. Hinsichtlich der Quantifizierung des Unsicherheitsbereiches des Messgerätes in Bezug auf Temperatur und relativer Feuchte bedarf es im Nachgang an dieser Arbeit weiterer Charakterisierungsmessungen. Im Rahmen der Ice Nuclei Research Unit (INUIT) Forschergruppe wurde FINCH mit einem gepumpten Gegenstrom-Impaktor PCVI und dem online Einzelpartikel-Massenspektrometer ALABAMA gekoppelt. Diese spezielle Messmethodik dient zur chemischen und mikrophysikalischen Charakterisierung der INP und der Eispartikelresiduen (IPR). Der Fokus lag zunächst darauf die Funktionalität des gekoppelten Messsystems im Labor zu überprüfen. Ausführliche Charakterisierungsmessungen zeigten unter eisübersättigten und unterkühlten Bedingungen, dass das Prinzip der Trennung der INP von nicht-aktivierten Aerosolen und unterkühlten Tropfen hinter FINCH durch den PCVI funktioniert. Ebenso konnten erste quantitative Aussagen zur chemischen Zusammensetzung der IPR getroffen werden. Es zeigte sich, dass bei den Aktivierungsexperimenten ein geringer Anteil an Partikeltypen metallischer Art von ALABAMA detektiert wurden, der nicht dem untersuchten Aerosoltyp zugeordnet werden konnte. Der Ursprung dieser Kontamination konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden und bedarf weiterer Validierungsmessungen im Labor. Atmosphärische Eiskeimkonzentrationen wurden im Rahmen von Feldmesskampagnen an der Hochalpinen Forschungsstation Jungfraujoch (JFJ) in den Schweizer Alpen und am Campus Riedberg der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main untersucht. Hier konnten erste Erfahrungen mit Außenluftmessungen bezüglich der Leistungsfähigkeit und der Nachweisgrenze (LOD) des Messgerätes gesammelt werden. Durch den Einfluss der freien Troposphäre am JFJ waren die Messungen hauptsächlich von aerosolpartikelarmer Luft mit einer geringen Anzahl von Eiskeimen geprägt, so dass sich die gemessenen INP-Konzentrationen oftmals unter die Nachweisgrenze von FINCH fielen. Unter Einsatz eines Aerosolkonzentrators konnte die Detektionseffizienz verbessert und das LOD herabgesetzt werden. Am JFJ wurden die INP im Mittel bei einer Temperatur von -23°C und einem Wassersättigungsverhältnis von 107% beprobt. Die mediane (mittlere) INP-Konzentration inklusive LOD lag bei 2,1 (3,3) sL-1 und oberhalb des LOD bei 3,1 (4,5) sL-1. Ein Vergleich mit den Messungen am Campus Riedberg unter annähernd gleichen Bedingungen resultiert in ähnlichen Konzentrationen.
Bei fehlender Milz nach einer totalen Splenektomie kann es unter anderem zum lebensgefährlichen Postsplenektomie-Syndrom (overwhelming postplenectomy infection, OPSI) kommen, weshalb die partielle Splenektomie (PS) zunehmend in den Fokus rückt. Die Reduktion perioperativer Komplikationen erscheint zudem wünschenswert, weswegen der laparoskopische Operationsansatz zunehmende medizinische Resonanz genießt. Letzteren verbinden Chirurgen häufig mit geringeren postoperativen Schmerzen für den Patienten, besseren kosmetischen Ergebnissen und einer Reduktion chirurgischer Komplikationen.
Ziel dieser Studie war es, anhand verschiedener Parameter die perioperativen Ergebnisse zwischen der laparoskopischen partiellen Splenektomie (LPS) und der offenen partiellen Splenektomie (OPS) bei Kindern und Jugendlichen zu vergleichen. Betrachtet wurde ein Zeitraum von etwa zehn Jahren (2008-2018), wobei insgesamt 26 Patienten die Einschlusskriterien erfüllten. 10 Patienten unterzogen sich der LPS, während bei 16 Patienten eine OPS durchgeführt wurde. Anhand der digitalen Patientenakten wurden verschiedene perioperative Parameter erhoben, welche unter anderem die postoperative Schmerzstärke, den Analgetikabedarf, verschiedene hämatologische Variablen sowie die perioperativen Komplikationen umfassten.
Zwischen den beiden Gruppen unterschieden sich das postoperative Schmerzbefinden mit entsprechend analgetischer Therapie, der zeitliche Beginn des oralen Kostaufbaus und der postoperativen Mobilisation sowie die Dauer des stationären Aufenthalts nicht signifikant. Ferner wurden die chirurgischen Komplikationen anhand der Clavien-Dindo-Klassifikation (CDC) in verschiedene Grade eingeteilt und konnten sowohl in der laparoskopischen als auch in der offen-chirurgisch operierten Gruppe zeigen, dass hauptsächlich leichte Komplikationen vorlagen, bei denen ein Großteil der Patienten lediglich eine medikamentöse Therapie (80.8%) für die aufgetretenen Komplikationen (CDC ≤ II) benötigte. Lediglich bei 13% der offen operierten Patienten bedurfte es einer chirurgischen bzw. endoskopischen Intervention (CDC ≥ III).
Die Operationsdauer zwischen den beiden Gruppen unterschied sich jedoch signifikant. Bei der partiellen Splenektomie nahm der laparoskopische Zugangsweg signifikant mehr Zeit in Anspruch als bei der offen-chirurgisch operierten Gruppe. Darüber hinaus wurde der perioperative Blutverlust anhand der Mercuriali-Formel berechnet und zeigte bei der LPS-Gruppe einen signifikant höheren perioperativen Blutverlust als bei der OPS.
Die durch diese Studie erzielten Resultate zeigen anhand verschiedener perioperativer Parameter, dass die LPS im Vergleich zur etablierten OPS trotz signifikanter Unterschiede in der Operationszeit und dem perioperativen Blutverlust beide sichere und praktikable Operationsverfahren sind. Zusammenfassend stellten sich hinsichtlich der weiteren perioperativen Ergebnisse keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen dar.
Im Rahmen unserer Untersuchung konnte zudem dargestellt werden, dass die postoperativen Rekonvaleszenzvariablen sowie die Scores zur Erfassung der chirurgischen Komplikationen keinen signifikanten Unterschied ergaben. Ebenso wies die postoperativ dokumentierte Schmerzstärke der Patienten und der daraus resultierende Analgetikabedarf keine signifikanten Unterschiede auf.
Im Rahmen dieser vorliegenden Thesis wurden verschiedene photosensitive Systeme anhand statischer und zeitaufgelöster optischer Spektroskopiemethoden charakterisiert. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit lag in der Entwicklung und Untersuchung neuer Quantenpunkt-basierter Hybridsysteme. Es war möglich die optischen Eigenschaften der Quantenpunkte über Optimierung der Syntheseschritte zu variieren und so auf geplante Projekte anzupassen.
Im Projekt „Quantenpunkte als Zwei-Photonen Antenne“ sollten die hohen Zwei-Photonen Einfangquerschnitte von Quantenpunkten ausgenutzt werden um in Kombination mit einer photolabilen Schutzgruppe, ein Uncaging im NIR-Bereich zu realisieren. Es wurden ZnSe/ZnS Partikel synthetisiert, die eine starke Emission im Bereich der Absorption der Schutzgruppe zeigen. Anhand von zeitaufgelösten transienten Absorptionsexperimenten mit einer Anregungswellenlänge bei 775 nm wurde eine Zwei-Photonen Absorption der Partikel nachgewiesen. Jedoch wurden starke Emissionsbeiträge aus Fallenzuständen und eine geringe Stabilität beobachtet. Die Synthese von CdS/ZnS Quantenpunkten lieferte stabile Partikel mit geringer trap state Emission. Diese Partikel wurden in einem Modellhybridsystem als Energiedonoren eingesetzt. Als Akzeptor wurde der Farbstoff Cumarin343 gewählt. In statischen Absorptions- und Emissionsmessungen, zeitkorrelierten Einzelphotonenmessungen sowie in fs-zeitaufgelösten transiente Absorptionsmessungen konnte ein ultraschneller Energietransfer nach Ein-Photonen Anregung des Hybridsystems beobachtet werden. Über TPiF Messungen wurde die Zwei-Photonen Absorption der Quantenpunkte detektiert. Ein Energietransfer nach Zwei-Photonen Anregung der Quantenpunkte wurde beobachtet. Schließlich wurde ein Hybridsystem aus CdS/ZnS und der photolabilen Schutzgruppe Az-NDBF (Synthese im AK Heckel, Goethe Universität, Frankfurt a. M.) untersucht. Auch in diesem System wurde ein Energietransfer von Quantenpunkt auf die Schutzgruppe nach Ein- und Zwei-Photonen Anregung beobachtet. Anhand von TA Experimenten wurde eine Zeitkonstante von <100 ps für den Energietransfer nach Ein-Photonen Anregung ermittelt. Es konnte anhand der vorgestellten Resultate gezeigt werden, dass sich Quantenpunkte, aufgrund der guten Anpassung ihrer optischen Eigenschaften generell sehr gut als Antennen für organische Verbindungen eigenen.
Des Weiteren wurde ein Hybridsystem aus CdSe/ZnS Quantenpunkten und einer Dyade (Verbindung eines DTE Photoschalters und BODIPY Derivats), entworfen und charakterisiert. Ein ultraschneller EET von BODIPY auf den geschlossenen DTE Schalter wurde in vorangegangenen Studien beobachtet. Dieser EET führte zur Löschung der BODIPY-Emission. Sobald der Photoschalter im offenen Zustand vorliegt, findet aufgrund des fehlenden spektralen Überlapps kein EET statt und es wird die BODIPY-Emission detektiert. Die Erweiterung der Dyade um einen Quantenpunkt zeigte nach Anregung des Quantenpunkts dessen Fluoreszenzlöschung. Da die Emissionsbande der Quantenpunkte im Absorptionsbereich des BODIPY Farbstoffes liegt, konnte über statische und zeitaufgelöste Experimente ein ultraschneller EET von CdS/ZnS auf den Farbstoff ermittelt werden. Dies führte zu der Erweiterung des Anregungsspektrums des BODIPY Farbstoffs. Die Kopplung der Dyade an die Quantenpunktoberfläche lieferte eine Verbindung mit dem breiten Anregungsspekrum des Quantenpunkts und der schaltbaren Fluoreszenz der Dyade.
Das Hybridsystem aus CdSe Quantenpunkten und PDI zeigte vom Verhältnis der Quantenpunkte zu gekoppelten PDI Molekülen abhängige Fluoreszenzsignale. In TA Experimenten wurde ein ultraschneller EET ermittelt. Für hohe PDI Konzentrationen wurde ein weiterer EET von höher angeregten Elektronen auf das PDI identifiziert. Neben der EET Charakterisierung konnte ein zusätzlicher Prozess innerhalb des Hybridsystems mit hoher PDI Konzentration beobachtet werden. Auf den EET von Quantenpunkt auf PDI folgt ein ET aus dem Valenzband des Quantenpunkts in das HOMO des PDI*. In vorangegangene Arbeiten zu Hybridsystemen aus CdSe/ZnS und PDI wurde kein ET beobachtet. In dem beschriebenen Projekt konnte der Einfluss einer passivierenden Schale auf die elektronischen Eigenschaften von CdSe Quantenpunkten gezeigt werden.
Im letzten Teil dieser Thesis wurde die spektroskopische Charakterisierung einer NVOC und zweier NDBF Schutzgruppen beschrieben. Es konnten anhand statischer Absorptionsmessungen eine Freisetzungsquantenausbeute für NVOC-Adenin von 1,1 % ermittelt werden. Die Charakterisierung der Schutzgruppen mit einer NDBF Grundstruktur (DMA-NDBF und Az-NDBF) ergab eine Abhängigkeit der Freisetzungs- und Fluoreszenzausbeute von der Polarität des Lösungsmittels. In polarer Umgebung reduzierten sich die Quantenausbeuten deutlich...
Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene metabolische Anpassungsmechanismen des humanpathogenen Bakteriums Acinetobacter baumannii an seinen Wirt untersucht. Im ersten Teil wurde die Rolle von verschiedenen Trimethylammoniumverbindungen (Cholin, Glycinbetain und Carnitin) und den zugehörigen Aufnahmesystemen, sowie ihren Stoffwechselwegen während dieses Prozesses analysiert. Für die Analyse der Transportsysteme wurde eine markerlose Vierfachmutante (Δbcct) von A. baumannii generiert, sodass alle bekannten Transportsysteme für die genannten Verbindungen deletiert vorlagen. Wachstumsversuche mit dieser Mutante zeigten, dass es in A. baumannii keine weiteren Transporter für die Aufnahme von Cholin gibt, jedoch weitere primär aktive oder sekundär aktive Transporter für die Aufnahme von Glycinbetain. Weiterhin konnten innerhalb dieser Arbeit die KM-Werte der Transporter bestimmt werden. Verschiedene Virulenz- und Infektionsanalysen führten zu dem Schluss, dass die Transporter keine Rolle bei der Virulenz von A. baumannii spielen. In Genomanalysen konnten die Gene, die für die Enzyme des Oxidationsweges von Cholin zu Glycinbetain kodieren identifiziert werden (Cholin-Dehydrogenase (betA), GlycinbetainAldehyd-Dehydrogenase (betB) und ein potenzieller Regulator (betI)). Es wurden Deletionsmutanten innerhalb dieses Genclusters generiert, mit dessen Hilfe gezeigt werden konnte, dass Cholin unter Salzstress ausschließlich als Vorläufer für das kompatible Solut Glycinbetain fungiert und nicht als kompatibles Solut von A. baumannii genutzt werden kann. Virulenz- und Infektionsstudien mit den Deletionsmutanten zeigten, dass der Cholin-Oxidationsweg keine Rolle bei der Virulenz von A. baumannii spielt.
Die Cholin-Dehydrogenase BetA wurde zusätzlich in E. coli produziert und anschließend mittels NiNTA-Affinitätschromatographie aufgereinigt. Die biochemische Charakterisierung des Enzyms zeigte, dass BetA membranständig ist und die höchste Aktivität bei einem pH-Wert von 9,0 hat. Salze wie NaCl oder KCl hatten keinen Effekt auf die Aktivität des Enzyms, während Glutamat die Aktivität stimulierte.
Weiterhin konnte FAD als Cofaktor identifiziert werden und der KM-Wert ermittelt werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Oxidation von Cholin zu Glycinbetain unter isoosmotischen Bedingungen zu einem Anstieg der ATP-Konzentration in A. baumannii-Zellsuspensionen führt und damit, dass Cholin als alternative Energiequelle genutzt wird. Das Phospholipid Phosphatidylcholin konnte als natürliche Cholinquelle identifiziert werden. Eine Rolle der Phospholipasen D bei der Abspaltung der Cholin-Kopfgruppe des Phosphatidylcholins konnte ausgeschlossen werden. Die Gene für die Oxidation von Cholin zu Glycinbetain werden ausschließlich in Anwesenheit von Cholin exprimiert, jedoch unabhängig von der extrazellulären Salzkonzentration. Diese Studien zeigten, dass der Cholin-Oxidationsweg eine Rolle in der metabolischen Adaptation von A. baumannii an den Wirt spielt. Phosphatidylcholin kann hier als natürliche Cholinquelle im Wirt genutzt werden, da die Wirtsmembranen aus bis zu 70 % Phosphatidylcholin bestehen. Transportstudien mit Carnitin führten zu dem Schluss, dass der Transporter Aci01347 aus A. baumannii neben Cholin ebenfalls Carnitin transportiert. Wachstumsversuche mit einer aci01347-Mutante bestätigen, dass Aci01347 essenziell für die Aufnahme und anschließende Verwertung von Carnitin als Kohlenstoffquelle ist. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass das Transportergen mit essenziellen Genen für den Carnitin-Abbau in einem Operon liegt. Für die Analyse des Abbauweges von Carnitin wurden markerlose Deletionsmutanten innerhalb des Operons generiert. In Wachstumsstudien mit diesen Mutanten konnte der Abbauweg aufgeklärt werden und der Regulator des Operons identifiziert werden. Carnitin wird hier über Trimethylamin und Malat-Semialdehyd zu D-Malat umgewandelt und anschließend über Pyruvat in den TCA-Zyklus eingespeist. Der Regulator wurde zusätzlich in E. coli produziert und mittels Ni-NTA-Affinitätschromatographie aufgereinigt. Mithilfe von EMSA-Studien konnte die Bindestelle des Regulators auf eine 634 Bp lange DNA-Sequenz stromaufwärts des CarnitinOperons eingegrenzt werden. Durch Transkriptomanalysen konnte gezeigt werden, dass bei Wachstum mit Acetylcarnitin, Carnitin und D-Malat die Expression des Carnitin-Operons induziert wurde. Darüber hinaus wurden die Gene konservierter Aromatenabbauwege wie z. B. des Homogentisatweges, des Phenylacetatweges und des Protocatechuat-Abbaus, verstärkt exprimiert. In G. mellonellaVirulenzstudien konnte eine Rolle des Abbaus von Carnitin bei der Virulenz von A. baumannii nachgewiesen werden. Zusätzlich konnte dieser Effekt dem entstehenden Trimethylamin zugesprochen werden...
Ziel unserer retrospektiven Studie war es, die refraktiven und kornealen Veränderungen nach DMEK bei pseudophaken Patienten, die sich auf Grund einer endothelialen Hornhauterkrankung behandeln ließen, zu untersuchen. Durch unsere einheitlich pseudophake Patientenkohorte wollten wir untersuchen, ob sich die refraktiven Veränderungen nach DMEK von den bereits bekannten Änderungen bei einer simultan durchgeführten Katarakt- und DMEK-Operation sogenannte „Triple“-DMEK unterscheiden. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung der Refraktion unter besonderer Berücksichtigung des sphärischen Äquivalents (SEQ) des jeweiligen pseudophaken Auges nach DMEK. Sekundäre Endpunkte umfassten die Entwicklung des Visus, der CCT, der ECD und verschiedener kornealer Parameter, die mittels Scheimpflug- Tomographie ermittelt wurden.
In der vorliegenden Arbeit erfolgte hierzu die retrospektive Analyse von Daten, die in den Patientenakten dokumentiert und digital gespeichert waren (Pentacam® HR). Es wurden 109 Augen von 95 Patienten, die sich im Zeitraum von Februar 2015 bis Dezember 2018 mittels DMEK in unserem Zentrum behandeln ließen, in die Studie eingeschlossen. Davon stammten 66 Augen (61%) von weiblichen und 43 Augen (39%) von männlichen Patienten. Es handelte sich bei 61 Augen (56%) um ein linkes und bei 48 Augen (44 %) um ein rechtes Auge. Die Patienten waren 20 bis 91 Jahre alt. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der DMEK-Operation betrug 71,9 Jahre (SD ±10,23). Der Altersmittelwert der Männer lag bei 70,4 Jahren (SD 11,23, Spannweite: 20-84) und der der Frauen bei 72,9 Jahren (SD 9,49, Spannweite: 47-91). Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 10,47 Monate (SD 6,78, Spannweite: 1-28 Monate).
Für das SEQ konnte bei Betrachtung aller ausgewerteten Daten eine leichte Tendenz in Richtung eines „hyperopen shifts“ mit einer mittleren Veränderung des SEQ von + 0,1 D gezeigt werden, die jedoch nicht statistisch signifikant war. Zwischenzeitlich kam es im Nachbeobachtungszeitraum zu einer klaren Tendenz hinsichtlich einer Myopisierung bei Betrachtung aller ausgewerteten Daten. Der „hyperope shift“ konnte erst am Ende, möglicherweise infolge einer deutlich reduzierten Patientenzahl, beobachtet werden. In der Subgruppe „vollständige Kontrollen“ für das SEQ zeigte sich eine Tendenz hinsichtlich einer leichten Abnahme des SEQ, die jedoch ebenfalls nicht statistisch signifikant war und aufgrund der geringen Gruppengröße (n=32) kritisch betrachtet werden sollte. In unserer Kohorte konnte somit keine eindeutige Aussage über eine postoperative Änderung des SEQ in Richtung eines „hyperopen shifts“ oder „myopen shifts“ gemacht werden. Die Refraktion verhielt sich in unserem Patientenkollektiv nach DMEK insgesamt weitestgehend stabil. Insofern sind refraktive "Überraschungen", wie sie weiterhin häufig nach "Triple"-DMEK zu beobachten sind, bei zuvor pseudophakisierten Patienten in einem weitaus geringeren Maße zu erwarten. Unter den mittels Scheimpflug-Technologie untersuchten kornealen Parametern wies lediglich der posteriore Astigmatismus signifikante Veränderungen im Sinne einer Reduktion der kornealen Krümmung auf. Indirekt heben unsere Ergebnisse damit die Bedeutung des posterioren Hornhautprofils auf die postoperative Refraktionsentwicklung und somit auch auf die IOL-Kalkulation bei "Triple"-DMEK-Prozeduren hervor. Außerdem scheint der postoperative Anstieg der Sehschärfe mit den gleichfalls signifikanten Änderungen der kornealen Densitometrie in der 2-6 mm Zone, des Hornhautvolumens und der zentralen Hornhautdicke umgekehrt korreliert zu sein.
Darüber hinaus lässt sich festhalten, dass auch unsere Untersuchung in einem gewissen Maße die Überlegenheit der DMEK gegenüber etablierten Techniken, wie beispielsweise der PK verdeutlicht. Sowohl anhand der refraktiven Stabilität als auch der Visusergebnisse konnten wir belegen, dass das DMEK-Verfahren nach der anfänglichen Lernkurve die wohl besten funktionellen Ergebnisse in der Behandlung von Patienten mit endothelialen Hornhauterkrankungen liefert. Besonders bei bereits pseudophaken Patienten weist die DMEK durch die zu erwartende hohe postoperative refraktive Stabilität viele Vorteile auf
und erscheint insbesondere hinsichtlich der Vorhersagbarkeit des postoperativen refraktiven Ergebnisses der „Triple“- DMEK überlegen.
Untersuchung von long non-coding RNA im Entzündungsmodell mit mesenchymalen Stamm-/Stromazellen
(2022)
Entzündungsprozesse sind essentiell zur Abwehr exogener und endogener Pathogene sowie bei der Geweberegeneration. Ihre Dysregulation ist an unzähligen Krankheitsprozessen beteiligt. Die Auslösung einer Entzündung ist besonders gut untersucht bei Toll-like Rezeptoren, die Strukturen von Mikroorganismen erkennen können und durch Signalkaskaden beispielsweise ΝF-κB aktivieren. LncRNAs regulieren die Genexpression und wurden dabei bereits im Rahmen von Entwicklung, Proliferation, Karzinogenese und Entzündung nachgewiesen. ASC sind für die regenerative Medizin aufgrund ihrer einfachen Gewinnung und ihrer Differenzierbarkeit höchst interessant. Zudem haben sie einen Einfluss auf inflammatorische Prozesse. Daher könnte es relevant sein, welche Rolle lncRNAs während Entzündungsprozessen bei ASC spielen. Daraus könnten sich auch potentielle Ansätze für Diagnostik und Therapie entwickeln.
Es wurde ein Entzündungsmodell mit ASC etabliert, welche mit Bakterientoxinen stimuliert wurden. Das Modell wurde mit einem im nephrologischen Labor etablierten Modell mit renalen Epithelzellen hinsichtlich der Entzündungsantwort verglichen. Diese Entzündungsantwort wurde anhand der Zytokinproduktion auf mRNA- und Proteinebene quantifiziert. Anschließend erfolgte eine RNA-Sequenzierung und Vergleich der RNA bei stimulierten und nicht-stimulierten ASC. Die detektierten veränderten lncRNAs wurden mittels qPCR validiert. Zuletzt wurde durch knockdown einer ausgewählten lncRNA versucht, Einfluss auf die Entzündungsprozesse zu nehmen.
Die vorgelegte Arbeit zeigt deutlich, dass ASC eine stärkere Entzündungsantwort als renale Epithelzellen zeigen. Als Mittelweg aus maximaler Entzündungsantwort und realistischen Stimulationsbedingungen wurde eine Stimulation mit 10 ng/ml LPS für 4 h gewählt. Nach der RNA-Sequenzierung zeigte die funktionelle Analyse der veränderten codierenden RNA Hinweise auf Entzündungsprozesse, Zellmigration, Chemotaxis, Differenzierung, Proliferation sowie Alkoholismus, Atherosklerose, Diabetes mellitus und Insulinresistenz. Diese Ergebnisse lassen sich mit dem aktuellen Stand der Forschung in Einklang bringen und legen die Bedeutung von Entzündung und ASC in diesen Bereichen dar. Bei den lncRNAs ergab die Sequenzierung insgesamt 48 expressionsveränderte Transkripte, H19 konnte hierbei erfolgreich validiert werden. Diese lncRNA war im Rahmen der LPS-induzierten Entzündung expressionsvermindert. Aufgrund donorspezifischer Einflussfaktoren auf die Genexpression bei ASC wie Körpergewicht und Morbidität sowie allgemeiner interindividueller Schwankung der Expression von lncRNA sind aber weitere Untersuchungen zur Detektion relevanter lncRNAs erforderlich. Die Transfektionsversuche zeigten Hinweise darauf, dass der H19-knockdown möglicherweise die LPS-vermittelte Entzündungsantwort bei ASC verstärkt.
Zusammenfassend wurde ein Modell zur Untersuchung von lncRNA bei LPS-induzierter Inflammation in ASC etabliert sowie im Rahmen dessen H19 als relevante lncRNA detektiert, die den Ausgangspunkt für weitere Forschung darstellt.