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Background: West Nile virus (WNV) infection can cause severe meningitis and encephalitis in humans. Apoptosis was recently shown to contribute to the pathogenesis of WNV encephalitis. Here, we used WNV-infected glioma cells to study WNV-replication and WNV-induced apoptosis in human brain-derived cells. Results: T98G cells are highly permissive for lytic WNV-infection as demonstrated by the production of infectious virus titre and the development of a characteristic cytopathic effect. WNV replication decreased cell viability and induced apoptosis as indicated by the activation of the effector caspase-3, the initiator caspases-8 and -9, poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) cleavage and the release of cytochrome c from the mitochondria. Truncation of BID indicated cross-talk between the extrinsic and intrinsic apoptotic pathways. Inhibition of the caspases-8 or -9 inhibited PARP cleavage, demonstrating that both caspases are involved in WNV-induced apoptosis. Pancaspase inhibition prevented WNV-induced apoptosis without affecting virus replication. Conclusions: We found that WNV infection induces cell death in the brain-derived tumour cell line T98G by apoptosis under involvement of constituents of the extrinsic as well as the intrinsic apoptotic pathways. Our results illuminate the molecular mechanism of WNV-induced neural cell death.
Unser die Welt : sprachphilosophische Grundlegungen der Erkenntnistheorie ; ausgewählte Artikel
(2007)
Die Weiterentwicklung der Gedanken, die Wilhelm K. Essler 1972 in seinem Buch "Analytische Philosophie I" vorgetragen hat, ist bislang nur in Artikeln erfolgt. Die hier vorgelegte Auswahl hat das Ziel, den Kern seines Philosophierens, nach Sachgebieten geordnet, darzustellen. Im Zentrum seines Philosophierens steht die Untersuchung des Reflektierens, genauer: des philosophischen Reflektierens, anhand semantischer und epistemologischer Beispiele. Er orientiert sich dabei nicht an der Untersuchung vorhandener Erkenntnisakte, die oft schwer faßbar und noch schwerer eindeutig bestimmbar sind, sondern an deren rationaler Rekonstruktion in Modellen, gemäß dem Vorgehen in experimentellen Wissenschaften, und das besagt in der Philosophie natürlich: in Modellsprachen. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, daß unter Einsatz des Instrumentariums der modernen Logik und ihrer Metalogik definitive Ergebnisse erzielt werden können, aufbauend auf den metalogischen Resultaten Gödels und Tarskis. In der Weiterführung der Ergebnisse von Gödel und Tarski wird gezeigt, daß die methodologische Unterscheidung von Erwähnen und Verwenden genau dem Vorgehen des semantischen Reflektierens gemäß der Sprachstufentheorie Tarskis entspricht und daß diese daher das geeignete Instrument zur Darstellung des epistemologischen Reflektierens und damit auch der erfahrungswissenschaftlichen Semantik ist. Anhand solcher präziser Sprachmodelle wird die Voraussetzungshaftigkeit allen sprachgebundenen Erkennens jeweils am Beispiel nachgewiesen. Macht man eben dieses Reflektieren zum neuen Gegenstand des untersuchenden Reflektierens, so benötigt man hierzu, will man die zuvor benützte Sprache des Reflektierens nun vollständig darstellen, abermals zusätzliche, in ihr noch nicht ausdrückbare Mittel des Reflektierens, und so fort ohne Ende. Dabei zeigt sich, daß dieses "und so fort ohne Ende" zum Problem der Grenze des Sagbaren gehört, und damit a fortiori zu den Grenzen des Philosophierens. Wie bei Platon wird Denken als ein inneres Sprechen verstanden, was eine enge Verbindung von Sprachphilosophie und Philosophie des Geistes impliziert. In neueren Untersuchungen hat Wilhelm K. Essler gezeigt, daß die Grundgedanken der buddhistischen Philosophie des Geistes mit diesen Ergebnissen des Reflektierens weitgehend übereinstimmen, daß jedoch diese über zwei Jahrtausende alte buddhistische Philosophie darüber hinaus auch Instrumente zur individuellen Anwendungen einer solchen sprachphilosophisch und erkenntnistheoretisch untermauerten Philosophie des Geistes enthält, die diese dann zu einer gelebten Philosophie werden lassen können, mit dem Ziel des Mottos, das auf der Eingangspforte des Tempels von Delphi zu lesen stand, nämlich: "Erkenne Dich selbst!"
Das Forschungsprojekt PROTOSOZIOLOGIE an der J.W. Goethe-Universität Frankfurt am Main hat seit 1991 eine grundlagentheoretische Forschung auf dem Gebiet der Theoriebildung der modernen Sozialwissenschaften durchgeführt. Dabei waren die drei Kontexte Phänomenologie, System- und Sprachtheorie relevant. Die Phänomenologie der Lebenswelt und die Systemtheorie haben in der Philosophie und Soziologie des 20. Jahrhunderts – neben dem Sprachbegriff – eine paradigmatische Bedeutung. Edmund Husserls Lebensweltbegriff ist in der phänomenologischen Schule und der phänomenologischen Soziologie von Alfred Schütz, in der konstruktiven Wissenschaftstheorie von Paul Lorenzen und seiner Schüler, in der Systemtheorie Niklas Luhmanns und der Theorie des kommunikativen Handelns von Jürgen Habermas wirkungsgeschichtlich geworden. Die Systemtheorie und der soziologische Funktionalismus hat seit den 40er Jahren eine paradigmatische Bedeutung für die Sozialwissenschaften und Wissenschaftstheorie. System und Lebenswelt avancierten somit zu den zentralen Begriffen der Philosophie, Soziologie und Kommunikationstheorie in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Für die beiden deutschen Soziologen Luhmann und Habermas ist darüber hinaus – wenn auch in unterschiedlicher Gewichtung – die Verbindung beider Begriffe von grundlegender Bedeutung. Im Rückblick können wir feststellen, daß in der Philosophie des 20. Jahrhunderts drei Philosophien dominierten: die Sprachphilosophie in der heute weitverzweigten und dominierenden analytischen Philosophie (Frege, Russell, Wittgenstein, Carnap u.a.), Husserls Phänomenologie in der »Phänomenologischen Schule« und Soziologie und Heideggers Fundamentalontologie in der Philosophischen Hermeneutik. Gemeinsam ist den Hauptrichtungen der Philosophie in diesem Jahrhundert, daß sie die Erkenntnistheorie nicht mehr cartesianisch und mentalistisch konstruieren. Paradigmatisch wurde diese Umorientierung in der Erkenntnistheorie Wittgensteins, der Frege folgend, in seinem »Tractatus« lakonisch formuliert: »Das denkende, vorstellende Subjekt gibt es nicht«. Husserl nimmt zwar eine Sonderstellung ein, da seine Egologie und Erkenntnistheorie cartesianisch orientiert ist. Mit der Hinwendung zur Lebensweltanalyse gibt er auch eine Antwort auf die Konstruktionsprobleme des modernen Mentalismus. Die Dekonstruktion des erkennenden Ichs (transzendentalen Bewußtseins) hat sich in der Philosophie, Wissenschaftstheorie und Soziologie des 20. Jahrhunderts durchgesetzt. Dies gilt sowohl für den radikalen Konstruktivismus, die allgemeine und die soziologische Systemtheorie Luhmanns aber auch für die konstruktive Philosophie von Lorenzen, den sogenannten »Erlangener Konstruktivismus« und seine heutigen Vertreter. Belegen läßt sich das Ende der Bewußtseinsphilosophie aber auch in der Erkenntnistheorie ohne erkennendes Subjekt von Popper, dem erkenntnistheoretischen Naturalismus von Quine und Davidson, der sprachtheoretischen Erkenntnis- und Wissenschaftstheorie von Essler (W.K.) und in der Organtheorie der Sprache von Chomsky. Inhalt Einleitung: »Lebenswelt« und »System« in Philosophie und Soziologie 9 Gerhard Preyer, Georg Peter, Alexander Ulfig ZUM BEGRIFF DER LEBENSWELT Ernst Wolfgang Orth ›Lebenswelt‹ als unvermeidliche Illusion? Husserls Lebensweltbegriff und seine kulturpolitischen Weiterungen 28 Walter Biemel Gedanken zur Genesis der Lebenswelt 41 Alexander Ulfig Lebenswelt und Reflexion. Anhang: Lebenswelt als Fundament der Wissenschaft 55 Gerhard Preyer Hintergrundwissen: Kritik eines Begriffs 81 Hubert A. Knoblauch Soziologie als strenge Wissenschaft? Phänomenologie, kommunikative Lebenswelt und soziologische Methodologie 93 LEBENSWELT – BEGRÜNDUNG – WISSENSCHAFT Jürgen Mittelstraß Das lebensweltliche Apriori 106 Peter Janich Die Rationalität der Naturwissenschaften 133 Jürgen Mittelstraß Rationalität und Reproduzierbarkeit 152 Elisabeth Ströker Lebenswelt durch Wissenschaft: Zum Strukturwandel von Welt- und Selbsterfahrung 163 Paul Janssen Lebenswelt, Wissen und Wissenschaft – Möglichkeiten ihrer Konstellation 184 Richard T. Murphy E. Husserl's Phenomenology of Reason 202 LEBENSWELT / LEBENSFORM – SPRACHE Pierre Kerszberg Lifeworld and Language 216 John F.M. Hunter The Motley Forms of Life in the Later Wittgenstein 228 Peter A. French Why did Wittgenstein read Tagore to the Vienna Circle? 241 Georg Peter Die Nebenbeschäftigung der Symbole: Zu Wahrheit und Funktion der Metapher 251 SYSTEM – SOZIALSYSTEM – GESELLSCHAFT Niklas Luhmann Die Lebenswelt nach Rücksprache mit Phänomenologen 268 Niklas Luhmann Observing Re-entries 290 Gerhard Preyer System-, Medien- und Evolutionstheorie. Zu Niklas Luhmanns Ansatz 302 Richard Münch Autopoesis per Definition 347 Hans Zitko Codierungen der Kunst: Zur Kunstsoziologie Niklas Luhmanns 357 James Bohman The Completeness of Macro-Sociological Explanations: System and Lifeworld 370 Göran Ahrne Outline of an Organisational Theory of Society 382 Anhang: Karl Otto Hondrich Zu Göran Ahrnes Ansatz 390
The multiplicity of hadronic species created in elementary, and in nucleus-nucleus collisions, are known to be well reproduced by the statistical hadronization model, in its canonical and grand-canonical versions.To understand the origin of the implied equilibrium we revisit the hadronization models developed for e+e- annihilation to hadrons which imply spatial color pre-confinement clusters forming at the end of the pQCD evolution, which decays into on-shell hadrons/resonances. The classical ensemble description arises as a consequence of decoherence and phase space dominance during cluster formation, and decay.For A+A collisions we assume that hadronization occurs from similar singlet clusters which will overlap spatially owing to the extreme density. This is imaged in the transition to the grand-canonical ensemble.This transition sets in with increasing A and collision centrality. It can be described by a percolation model.
We discuss the present collective flow signals for the phase transition to quark-gluon plasma (QGP) and the collective flow as a barometer for the equation of state (EoS). A study of Mach shocks induced by fast partonic jets propagating through the QGP is given. We predict a significant deformation of Mach shocks in central Au+Au collisions at RHIC and LHC energies as compared to the case of jet propagation in a static medium. Results of a hydrodynamical study of jet energy loss are presented.
The energy dependence of various hadronic observables is reviewed. The study of their evolution from AGS over SPS to the highest RHIC energy reveals interesting features, which might locate a possible onset of deconfinement. These observables include transverse spectra of different particle types and their total multiplicities, as well as elliptic flow. In this context especially the observation of a maximum of the strangeness to pion ratio is of particular interest, since on one hand it has been predicted as a signal for the onset of deconfinement but on the other hand also statistical model calculations exhibit qualitatively similar structures. The sharpness of these features is however not reproduced by hadronic scenarios. The significance of these structures will be discussed in this contribution. Other observables, such as radius parameters from Bose-Einstein correlations, on the other hand do not exhibit any structure in their energy dependence.
We study optimal investment in self-protection of insured individuals when they face interdependencies in the form of potential contamination from others. If individuals cannot coordinate their actions, then the positive externality of investing in self-protection implies that, in equilibrium, individuals underinvest in self-protection. Limiting insurance coverage through deductibles or selling “at-fault” insurance can partially internalize this externality and thereby improve individual and social welfare. JEL Classification: C72, D62, D80
Why is it hard to divide attention between dissimilar activities, such as reading and listening to a conversation? We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study interference between simple auditory and visual decisions, independently of motor competition. Overlapping activity for auditory and visual tasks performed in isolation was found in lateral prefrontal regions, middle temporal cortex and parietal cortex. When the visual stimulus occurred during the processing of the tone, its activation in prefrontal and middle temporal cortex was suppressed. Additionally, reduced activity was seen in modality-specific visual cortex. These results paralleled impaired awareness of the visual event. Even without competing motor responses, a simple auditory decision interferes with visual processing on different neural levels, including prefrontal cortex, middle temporal cortex and visual regions.
Das humane Cytomegalovirus (hCMV) ist ein ubiquitär verbreitetes Pathogen. Die CMV-Infektion ist eine nicht selten lebensbedrohliche Komplikation bei immunsupprimierten Organ- und Knochenmarktransplantat-Empfängern. Bei immunkompetenten Individuen hingegen verläuft eine CMV-Infektion in der Regel asymptomatisch. Wie am Beispiel der murinen CMV (mCMV)-Infektion gezeigt werden konnte, erfolgt die Immunkontrolle durch CD8 T-Zellen. Im Infektionsmodell der BALB/c (H-2d) Maus dominieren CD8 T-Zellen mit Spezifität für zwei antigene Peptide: Ein Ld-restringiertes Peptid aus dem immediate early (IE1)-Protein m123, sowie ein Dd-restringiertes Peptid aus dem early (E)-Protein m164. Der konzertierten Aktion der viralen Immunevasionsproteine von mCMV gelingt es nicht, die Expression dieser beiden Peptide auf der Oberfläche infizierter Zellen zu verhindern. Der ORFm164 wurde 1996 von Rawlinson et al. vorhergesagt und umfasst demnach 1284 Nukleotide, die für ein Protein von 46,6 kDa kodieren. Über die mRNA und das tatsächliche Genprodukt des ORFm164 war zu Beginn dieser Arbeit jedoch nichts bekannt. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Transkriptions- und Translations-Analysen zeigten, dass der eigentliche ORFm164 kürzer ist als vorhergesagt. So konnte mittels 5´/3´ RACE eine ungespleißte, 2004 Nukleotide große mRNA identifiziert werden, die einen 1011 Nukleotide langen ORF, sowie 5´ und 3´ flankierende UTRs umfasst. Das eigentliche Start-AUG der m164-mRNA liegt in einer Kozak-ähnlichen Konsensussequenz, wobei dieses Startcodon nicht dem von Rawlinson vorhergesagten ersten AUG entspricht. Vielmehr startet die Translation am dritten AUG und generiert ein m164 Genprodukt mit einer apparenten molekularen Masse von 38 kDa. Schließlich konnte m164 als Typ-I Membranglykoprotein charakterisiert werden. Das Protein ist ein frühes E-Phase Protein, das bereits ab 2 h p.i. und während der gesamten E-Phase abundant exprimiert wird. Pulse-Chase Experimente wiesen darauf hin, dass m164 relativ instabil ist. Mit Hilfe der indirekten Immunfluoreszenz konnte neben einer ER-Lokalisation auch eine Kolokalisation von m164/gp38 mit den Proteinen der inneren Kernmembran Emerin und LaminB2 nachgewiesen werden. Eine direkte Interaktion zwischen diesen Proteinen und m164/gp38 konnte durch Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET)-Experimente allerdings ausgeschlossen werden. FRAP (Fluorescence recovery after photobleaching)-Analysen haben ergeben, dass m164/gp38 in der äußeren Kernmembran lokalisiert ist. Somit könnte m164/gp38 eine Rolle beim Prozess des Deenvelopments der im Perinuklearraum lokalisierten primären Virionen spielen, indem es die Fusion zwischen primärer Virushülle und äußerer Kernmembran unterstützt und dadurch die Freisetzung der Kapside ins Zytoplasma ermöglicht. Diese Hypothese soll in weiterführenden Arbeiten überprüft werden.
Ausgehend von Brechts Regieanweisung im Gedicht „Das Zeigen muss gezeigt werden !“ befasst sich das erste Kapitel mit dem deiktischen Prinzip im Stück Die Dreigroschenoper. Nachgewiesen wird seine Zeigestruktur, die die Beggar’s Opera von John Gay durch die Bauform der Dreigroschenoper, letztlich aber die Oper als „romantisches Institut“ generell >beybringt<: Es handelt sich bei diesem Werk im Grunde um ein Lehrstück in Form einer Oper. Zur Darstellung kommt, wie sich das zeigt, was schon allgemein bekannt zu sein scheint (Hegel), wie die Oper und das Zeigen selbst. Im Großformat: Soziale Verelendung. In etlichen Kleinformaten: Eine Hochzeit. Oder Eifersucht, Armut, Prostitution, Trunksucht, Liebe und Verrat oder das, was gemeinhin als „Kriminalität“ bezeichnet wird. Die Dialektik von Einfühlung und Verfremdung tritt als Index zutage: Die Beteiligung am Unbeteiligtsein durch das Zeigen „ohne Mitleid“. Das zweite Kapitel nimmt Brechts Kritik der Einfühlung beim Schauspielen auf und stellt sie reformpädagogischen Unterrichtskonzepten gegenüber. Diese Studien zur Didaktik beleuch-ten die ideologischen morphings der Formel „vom Kinde aus“ und arbeiten einen völlig neuen Begriff von Verfremdung heraus. Es geht um die problematische Vorherrschaft von Familiarisierungen durch Zeigen und Verfremden unter dem Fanal einer sich kindgerecht und human ausgebenden Pädagogik – das „Einfühlungstheater“. Kritisiert werden in Rücksicht auf Brechts Theater in Theorie und Praxis die Illusionen, die das >Beybringen< betreffen. Sei es beim „erfahrungsoffenen Lernen“, das auf den Phänomenen stehe (Wagenschein, Rumpf), sei es beim „handlungs- und schülerorientierten Unterricht“ (Meyer) oder aber beim „Methoden-training“ und dem „eigenverantwortlichen Arbeiten und Lernen“ (Klippert). Das Resultat ist, dass diese Einlassungen theoretisch nicht ganz koscher sind. Die Diagnose gilt nicht minder für eine Pilotstudie zum Holocaust als Unterrichtsthema. Favorisiert wird in diesen Reformen der Pädagogik „das Anschauen des Grauens“ (Brumlik). Im Schlußkapitel entsteht aus den gewonnenen Erkenntnissen eine Theorie der Didaktik. Die Didaktik selbst wird auf ihre eigentliche Aufgabe zurückgeführt: Die Deixis. Die Säulen der vorliegenden Arbeit bilden von Anfang an die Schriften von Klaus Prange, werden aber an dieser Stelle mit den Brechtschen besonders pointiert zusammengebracht. Entgegen Pranges Auffassung ist die Artikulation des Zeigens bereits als Elementarform der Verfremdung zu konstatieren. Rezeptionsästhetische Aspekte kommen ins Spiel (Gandelmann), die Rolle von präsentativen und diskursiven Symbolisierungsformen: „Das Zeigen des Zeigens gehört zur Sprache“ (Prange). Und es gehört nicht nur zur Sprache, sondern die Sprache kommt zur Sprache. Sie erfährt durch das Zeigemoment eine Rhetorisierung, gerade weil sie auch klingt. Die Formel „vom Kinde aus“ entpuppt sich vor dem Hintergrund als „leere Benzintonne“ (Whorf): Die Claqueure der Pädagogik der Reformen wähnen sich mit ihren illusorischen Theorien in Sicherheit, „rauchen“ und „trinken“ wie gewohnt weiter und nehmen nicht für wahr, das auch hier das Wesentliche und in dem Fall Gefährliche für die Augen unsichtbar ist: „How to do Things with words“ (Austin) – diese Frage ist von zentraler Bedeutung für die Pädagogik. Der Räuberhauptmann Macheath würde sagen: „Da kannst du was lernen.“
Hintergrund: Die studentische Ausbildung sollte sowohl inhaltlich als auch organisatorisch auf qualitativ hohem Niveau durchgeführt werden. Während die Evidenzbasierte Medizin (EbM) auf inhaltlicher Ebene die medizinische Ausbildung optimieren kann, vermag dies auf organisatorischer Ebene das Qualitätsmanagement (QM). Aus diesem Grund führte die Arbeitsgruppe EBM Frankfurt des Instituts für Allgemeinmedizin am Universitätsklinikum Frankfurt am Main ein umfassendes Qualitätsmanagementsystem (QMS) ein.
Methoden: Auf Eigeninitiative einiger Arbeitsgruppenmitglieder wurde mit Unterstützung der Stabsstelle Qualitätsmanagement des Uniklinikums Frankfurt ab Oktober 2002 ein alle Teilbereiche der Arbeitsgruppe umfassendes QMS eingeführt. Unter Führung des QM-Lenkungsteams der Arbeitsgruppe wurden für alle relevanten Prozesse des Lehrbetriebs Ablaufdiagramme, Checklisten, Prozessbeschreibungen und Mindeststandards definiert und eingeführt. Hierbei wurden alle Mitglieder aktiv und kontinuierlich in den Erstellungsprozeß eingebunden.
Ergebnisse: Durch die kontinuierliche Beteiligung aller Mitarbeiter konnte ein allgemein akzeptiertes, lebendiges, effektives und zertifizierbares Qualitätsmanagementsystem eingeführt und aufrechterhalten werden. Wichtiger als eine Zertifizierung erscheint jedoch die kontinuierliche Verbesserung des Lehrbetriebs, die sich in zunehmend besseren Benotungen des curricularen EbM-Seminars (WiSe 2003/04: 2,37 vs. SoSe 2006: 1,54) und effektiver Kursgestaltung bei geringer Personalkapazität wiederspiegelt.
Schlussfolgerung/Implikation: Die Implementierung eines QMS auf freiwilliger Basis ist in Bereichen akademischer Lehre unter Beachtung wichtiger Erfolgsfaktoren mit moderatem Personal- und Sachkostenaufwand möglich und ein effektives Instrument zur Verbesserung der von den Studierenden wahrgenommenen Dienstleistungsqualität.
Hintergrund: Die praktische Anwendung der EbM bedarf neben interner Evidenz auch einiger Basis-Fertigkeiten, die schon während der medizinischen Ausbildung trainiert werden sollten. Während die EbM seit über 3 Jahren fester Bestandteil des Ausbildungscurriculums der medizinischen Fakultät in Frankfurt/Main ist, findet sie an vielen anderen Fakultäten nur langsam Einzug.
Um diesen Prozess zu unterstützen und zu beschleunigen, wurde von der Arbeitsgruppe EBM Frankfurt das Ausbildungskonzept Train the Teacher ins Leben gerufen.
Methoden: Der Train the Teacher-Kurs besteht aus zwei Teilen und basiert auf den Erfahrungen von 20 Basiskursen und über 50 curricularen Seminaren an der Universität Frankfurt. Er setzt sich aus einem „EbM-Aufbaukurs“ und einem „Didaktik-Kurs“ zusammen. Ziel des Kurses ist die Befähigung der Teilnehmer zur Konzeption eines eigenen EbM-Lehrangebotes an der jeweiligen Ausbildungseinrichtung. Beide Ausbildungsteile werden sowohl subjektiv als auch objektiv evaluiert.
Ergebnisse: Es konnten im Rahmen des Lehrkonzepts Train the Teacher mittlerweile 25 Personen aus unterschiedlichsten Fachbereichen und Einrichtungen aus dem gesamten Bundesgebiet ausgebildet werden. Sowohl die subjektiven als auch objektiven Evaluationen fallen durchweg positiv aus. Die Vorevaluation ergab bei der subjektiven Bewertung einen Score von 8,27 (Skala von 1 bis maximal 10). Bei der objektiven Evaluation wurden im Mittel 84% der gestellten Fragen richtig beantwortet.
Schlussfolgerung/Implikation: Der Train the Teacher – Kurs ist für das angestrebte Ziel Erfolg versprechend. Einige Absolventen haben bereits begonnen, an verschiedenen Ausbildungsstandorten evidenzbasierte Lehrangebote zu implementieren. Das Konzept wird erweitert und fortgeführt.
Hintergrund Die chronische Herzinsuffizienz erfordert als Systemerkrankung hausärztliche sowie spezialärztliche Versorgung. Die evidenzbasierte DEGAM-Leitlinie (LL) zur hausärztlichen Versorgung der Herzinsuffizienz wurde formal interdisziplinär konsentiert, nachdem der Entwurf ein mehrstufiges internes und externes Reviewverfahren durchlaufen hatte. Methode Wissenschaftliche Fachgesellschaften und Organisationen (FG/O) wurden zu einem Nominalen Gruppenprozeß (NGP) eingeladen und entsandten autorisierte Teilnehmer. Diese erhielten den LL-Entwurf inkl. Methodenreport sowie eine Liste zentraler LL-Empfehlungen für ein persönliches Ranking (44-Items; 6-stufige Likert-Skala). Beim Konsentierungstreffen wurden aus dem 1. Ranking Themen ohne deutliche Übereinstimmung (Likert =4) identifiziert, unter Hinzunahme weiterer Themenvorschläge in priorisierter Reihenfolge diskutiert und erneut abgestimmt. Der überarbeitete LL-Entwurf wurde in einem zweiten Ranking im Delphi-Verfahren konsentiert. Ergebnisse Im Abstimmungsprozess mit 10 Vertretern aus 11 FG/O wurden ~35 Themen diskutiert. Bei zwei Empfehlungen mit fehlender Evidenz wurde ein von internationalen LL abweichender Konsens getroffen (z.B. ß-Blocker bei asymptomatischen Patienten nur nach durchgemachtem Herzinfarkt). Vier Formulierungen bewertenden Charakters zur BNP-Bestimmung wurden zugunsten einer Negativempfehlung gestrichen, eine Empfehlung mit der STIKO harmonisiert (Pneumokokkenimpfung), bei weiteren wurden ergänzende Konditionen im Wortlaut eingefügt oder sprachliche Änderungen vorgenommen. Fünf Themen wurden neu erstellt (z.B. kontraindizierte Pharmaka). Bis auf drei (z.B. Flussdiagramme nicht vollständig konsensfähig: unangemessene Vereinfachung vs. fehlende Praktikabilität) wurden alle Empfehlungen der LL konsentiert. Schlussfolgerungen Der NGP ist für evidenzbasierte LL eine geeignete Vorgehensweise. Interdisziplinarität ist insbesondere bei Entscheidungsunsicherheit (fehlende oder inkonsistente Evidenz) und zur Schnittstellendefinition wertvoll.
Die Vermittlung der Zusammenhänge zwischen psychologischen Funktionen und körperlichen Veränderungen sowie deren Relevanz für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Krankheiten stellt ein zentrales Ziel der Ausbildung in Medizinischer Psychologie dar. Zur Veranschaulichung dieser Zusammenhänge führten wir ein Psychophysiologie-Praktikum im ersten vorklinischen Semester ein. Die Studierenden führten in Vierergruppen mit Hilfe ausführlicher schriftlicher Instruktionen jeweils ca. 30 Minuten andauernde praktische Übungen durch, die die folgenden Themen behandelten: (1) Stress (abhängige Variable: Herzrate), (2) "Lügendetektor" (abhängige Variable: Hautleitwertsreaktionen), (3) Biofeedback (abhängige Variable: Hauttemperatur) und (4) Elektroenzephalogramm (abhängige Variable: Amplituden der vier klassischen Frequenzbänder). Die praktischen Übungen wurden durch theoretische Gruppenarbeiten und einen Termin zur Zusammenfassung der Ergebnisse der Übungen ergänzt. Die studentische Evaluation des Praktikums war durchweg positiv. So wurde das Praktikum als Bereicherung des Kurses angesehen, und der selbstbeurteilte Kenntnisstand auf dem Gebiet der Psychophysiologie zeigte eine signifikante Verbesserung. Diese Ergebnisse sowie unsere Eindrücke während des Praktikums bekräftigten unseren Entschluss, ein Psychophysiologie-Praktikum als Teil des Kurses der Medizinischen Psychologie und Medizinischen Soziologie fest zu etablieren.
Spatial interpolation of precipitation data is uncertain. How important is this uncertainty and how can it be considered in evaluation of high-resolution probabilistic precipitation forecasts? These questions are discussed by experimental evaluation of the COSMO consortium's limited-area ensemble prediction system COSMO-LEPS. The applied performance measure is the often used Brier skill score (BSS). The observational references in the evaluation are (a) analyzed rain gauge data by ordinary Kriging and (b) ensembles of interpolated rain gauge data by stochastic simulation. This permits the consideration of either a deterministic reference (the event is observed or not with 100% certainty) or a probabilistic reference that makes allowance for uncertainties in spatial averaging. The evaluation experiments show that the evaluation uncertainties are substantial even for the large area (41 300 km2) of Switzerland with a mean rain gauge distance as good as 7 km: the one- to three-day precipitation forecasts have skill decreasing with forecast lead time but the one- and two-day forecast performances differ not significantly.
This paper documents the experiences of assurance evaluation during the early stage of a large software development project. This project researches, contracts and integrates privacy-respecting software to business environments. While assurance evaluation with ISO 15408 Common Criteria (CC) within the certification schemes is done after a system has been completed, our approach executes evaluation during the early phases of the software life cycle. The promise is to increase quality and to reduce testing and fault removal costs for later phases of the development process. First results from the still-ongoing project suggests that the Common Criteria can define a framework for assurance evaluation in ongoing development projects.
RNA-Interferenz (RNAi) erlangte eine herausragende Bedeutung zum Studium der Genfunktion, nachdem auch in Säugersystemen gezeigt wurde, daß durch Applikation von 21 nt langen siRNAs (small interfering RNAs) eine Sequenz-spezifische Degradierung der mRNA-Transkripte kognitiver Gene erreicht werden konnte. Im Gegensatz zur antisense-Technologie erwies sich die Wirkung von siRNA im Hinblick auf die Hemmung der Genexpression um ein Vielfaches potenter und hoch spezifisch. Für eine längerfristige Unterdrückung von Genen kristallisierte sich die Methode der Plasmid-Vektor-vermittelten intrazellulären Expression von shRNA (short hairpin RNA) heraus, welche transient oder stabil angewendet werden kann. Diese exprimierte shRNA wird intrazellulär enzymatisch zu wirksamer siRNA prozessiert, welche den eigentlichen Enzym-vermittelten RNAi-Mechanismus der Degradierung von mRNA-Transkripten kognitiver Gene auslöst. Die Anwendung von RNA-Polymerase III-abhängigen Promotoren für die stabile konstitutive Expression von shRNA stellte ein großes Problem für behandelte Zellen dar, wenn es sich bei dem zu unterdrückenden Zielgen um ein Gen mit essentiellen Funktionen für die Zelle handelte. Im Falle der Polo-like Kinase 1 (Plk1), einer in vielen Spezies hoch konservierten Serin/Threonin-Kinase mit essentiellen mitotischen Funktionen, bedeutete eine dauerhafte und stringente Unterdrückung einen veränderten Phänotyp beteiligter Zellen, welcher sich durch Defekte bei mitotischen Ereignissen bemerkbar machte. Plk1 ist in zahlreiche mitotische Prozesse, wie den Eintritt der Zellen in die Mitose, die Segregation der Chromosomen und die Aktivierung des APC/C (anaphase promoting complex / cyclosome), eingebunden. Darüber hinaus ist bekannt, daß Plk1 in nahezu allen Tumorarten überexprimiert vorliegt und die Prognose von Tumorwachstum und Metastasierungspotential über den Plk1-Gehalt definiert werden kann. Des weiteren bewirkte eine RNAi-vermittelte Unterdrückung der Plk1-Expression bei Tumorzellen eine Hemmung der Zellproliferation mit Auslösung der Apoptose. Hingegen konnte bei gesunden primären Zellen weder eine signifikante Hemmung der Proliferation noch die Auslösung der Apoptose beobachtet werden, was die große Bedeutung von Plk1 als Ansatzpunkt für eine Krebstherapie hervorhebt. Um die Funktion von Plk1 im Hinblick auf molekularbiologische Zusammenhänge besser studieren zu können, war es notwendig, den intrazellulären Plk1-Gehalt zu variieren. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit wurden dazu induzierbare RNAi-Elemente entwickelt, mit deren Hilfe die intrazelluläre Plk1-Expression konditionell inhibiert werden konnte. Unter Verwendung des prokaryotischen Tet-Systems wurden auf Basis des RNA-Polymerase abhängigen H1-Promotors durch Insertion von einer oder zwei Operatorsequenzen (TetO) für den Tetrazyklin-Repressor (TetR) an verschiedene Orte innerhalb der Sequenz des H1-Promotors drei induzierbare Promotor-Derivate geschaffen. Die drei entwickelten H1-Promotor-Derivate wurden zur Expression von shRNA gegen Plk1 eingesetzt und in bezug auf die Auslösung der RNAi-Antwort getestet und untereinander verglichen. Zu diesem Zwecke wurde der endogene Plk1-Gehalt von HeLa-Tumorzellen auf Transkript- und auf Proteinebene bestimmt. Die Zellen wurden zuvor mit Plasmid-Vektoren für konstitutive TetR-Expression und jeweils einer der verschiedenen shRNA-Expressions-Kassetten ko-transfiziert. Als Kontrollen dienten dabei Wildtyp-H1-Promotoren, welche zur konstitutiven Expression von shRNA gegen Plk1 und einer unwirksamen Kontroll-shRNA eingesetzt wurden. Mit Hilfe des synthetischen Tetrazyklin-Analogons Doxyzyklin, welches einen potenten Aktivator für TetR darstellt, konnten die hergestellten Promotor-Derivate induziert werden, was durch einen reduzierten intrazellulären Plk1-Gehalt sichtbar wurde. Dabei fiel auf, daß alle drei Promotor-Typen unterschiedliche Eigenschaften im nichtinduzierten Zustand wie auch im induzierten Zustand unter Anwesenheit von Doxyzyklin aufwiesen. Für die Basalaktivität in Abwesenheit von Doxyzyklin (leakiness) war die relative Lage der TetO-Sequenz(en) innerhalb des Promotors verantwortlich. So veränderte die Insertion einer TetO-Sequenz in 3’-Richtung der TATA-Box die Eigenschaften des Wildtyp-H1-Promotors weniger als die Insertion einer TetO-Sequenz in 5’-Richtung der TATA-Box. Zum Studium von Plk1 als Zielgen in der Krebstherapie wurde das Proliferationsverhalten von HeLa-Tumorzellen als Antwort auf die Doxyzyklin-vermittelte Induktion der shRNAExpression unter Kontrolle eines der induzierbaren Promotoren ermittelt. Dabei konnte die Proliferation von Tumorzellen durch einen reduzierten Plk1-Gehalt, welcher durch die Doxyzyklin-induzierte Auslösung der RNAi-Antwort vermittelt wurde, erfolgreich inhibiert werden. Zur Überprüfung der Eignung entwickelter Systeme, Tumorwachstum in vivo inhibieren zu können, wurden die entwickelten RNAi-Kassetten in das Genom von TetRexprimierenden HeLa-Zellen integriert und so stabile Klone geschaffen. Stabile HeLa-Klone zur induzierbaren Expression von Plk1-spezifischer shRNA, wie auch zur induzierbaren Expression von einer Kontroll-shRNA, wurden in die gegenüberliegenden Flanken von immunsupprimierten Nacktmäusen inokuliert, um anhand von Xenograft-Modellen einen direkten Vergleich des Tumorwachstums unter gleichen äußeren Bedingungen zu ermöglichen. Einem Teil der Mäuse wurde Doxyzyklin ins Trinkwasser gegeben, während Kontrollmäuse kein Doxyzyklin verabreicht bekamen. Das Tumorwachstum von Xenograft-Tumoren, welche aus Klonen zur Expression von shRNA gegen Plk1 hervorgingen, konnte in Doxyzyklin-behandelten Mäusen um 53% auf 47% an Tag 51 nach Inokulierung der Zellen inhibiert werden. Tumoren nicht-induzierter Mäuse, sowie Tumoren aus induzierten Mäusen, welche Kontroll-shRNA exprimierten, wuchsen dagegen unverändert in gleichem Maße. Anhand der in dieser Arbeit entwickelten induzierbaren H1-Promotor-Derivate zur konditionellen Auslösung von RNAi wurden wertvolle genetische Werkzeuge geschaffen, welche für das Studium der Genfunktion eingesetzt werden können. Im Falle der Unterdrückung von Plk1 können mit ihrer Hilfe sowohl grundlegende molekularbiologische Zusammenhänge studiert als auch die Bewertung von Plk1 als Zielgen in der Krebstherapie bewertet werden. Im Gegensatz zu kürzlich entwickelten Kinase-Inhibitoren, welche auf Proteinebene gegen Plk1 gerichtet sind und aufgrund ihrer bislang nicht nachgewiesenen Spezifität verwandte Kinasen in ihrer Wirkungsweise beeinflussen könnten, ist eine RNAibasierte Strategie hoch spezifisch und verspricht eine große Relevanz für zukünftige therapeutische Ansätze. Vorraussetzung für erfolgversprechende RNAi-basierte Strategien ist eine hohe Konservierung der Sequenz beteiligter Zielgene. Im Falle von Plk1 konnte eine hohe Konservierung durch Sequenzanalyse der Plk1-Gene von 15 Mamma-Karzinomen, 11 Ovarial-Karzinomen und mehrerer Tumorzellinien bestätigt werden.
Synaptopodin is the founding member of a family of actin-associated proline-rich proteins. It is present in a subset of telencephalic dendritic spines, where it is tightly associated with the dendritic spine apparatus, a putative calcium store. Synaptopodin-deficient mice lack the spine apparatus and show deficits in long-term potentiation and spatial memory. Thus, synaptopodin appears to play a role in synaptic plasticity. In the present thesis, three major questions were addressed: (1) What is the distribution of synaptopodin and the spine apparatus in identified hippocampal neurons? (2) Is the distribution of synaptopodin affected by denervation? (3) Is synaptopodin involved in the regulation of denervation-induced spine loss? The major findings of this thesis are: (1) Immunohistochemistry in the hippocampus of wildtype and EGFP-transgenic mice revealed significant layer-specific differences in the prevalence of synaptopodin at the level of individual neurons. (2) Light and electron microscopic analysis also revealed the presence of synaptopodin in axon initial segments of cortical and hippocampal principal neurons. There, it was found to be an essential component of the cisternal organelle, a putative axonal homologue of the dendritic spine apparatus. (3) Immunohistochemistry in the rat fascia dentata before and following entorhinal deafferentation revealed changes in synaptopodin expression in denervated and non-denervated layers of the hippocampus, suggesting that the distribution of synaptopodin in hippocampal neurons is regulated by presynaptic signals. (4) The dynamics of denervation-induced spine plasticity were studied in vitro using confocal live imaging of organotypic entorhino-hippocampal slice cultures. Whereas spines were remarkably stable under control conditions, spine loss and spine formation were seen following denervation. No significant differences were observed between cultures from wildtype and synaptopodin-deficient mice, suggesting that synaptopodin is not involved in lesion-induced spine plasticity. (5) Finally, a set of transgenic mice expressing fluorescently tagged synaptopodin were generated to facilitate future experiments on the dynamics and function of synaptopodin. In summary, this thesis presents novel findings on (1) the subcellular distribution of synaptopodin in spines and the axon initial segment, (2) the molecular composition of the cisternal organelle, and (3) the dynamics of spines and the spine apparatus organelle following deafferentation in vivo and in vitro.
Die Unternehmensbesteuerung ist eines der Instrumentarien das im Wettbewerb um den mobilen Faktor Kapital von den Industriestaaten eingesetzt wird. Hinsichtlich der wissenschaftlichen Forschung, die den Zusammenhang zwischen der Unternehmensbesteuerung und dem unternehmerischen Kapitalstock untersucht, ist mittlerweile eine beträchtliche Zahl von Literatur entstanden. Aus der vorhandenen Literatur sind jedoch zwei Schwächen zu erkennen. Erstens basieren viele der empirischen Analysen auf makroökonomischen Zeitreihendaten und zweitens finden vor allem Reduzierte-Form-Modelle Anwendung. Die vorliegende Dissertation gliedert sich in die Reihe empirischer Arbeiten unter Verwendung von Mikrodaten ein, die Aspekte der Unternehmensbesteuerung untersuchen. Die Arbeiten liefern einen Beitrag zum tieferen Verständnis aus den Teilbereichen der Finanzierunkstruktur, der gemeinsamen Bemessungsgrundlage sowie der Messung der marginalen Steuerbelastung. Dabei konzentrieren sich die Analysen auf die Aktivitäten deutscher Unternehmen im In- und Ausland sowie ausländischer Unternehmen in Deutschland. Grundlage der empirischen Untersuchungen sind vor allem vertrauliche Mikrodaten der Deutschen Bundesbank. Im Rahmen der deskriptiven und multivariaten Analyse werden Hinweise für den Zusammenhang zwischen der Besteuerung und dem unternehmerischen verhalten nachgewiesen. Damit dienen die Resultate auch als Diskussionsgrundlage für die Ausgestaltung künftiger Steuerpolitik in Deutschland und der EU.
According to the opinion of the author literary heritage of L.Holberg (Denmark, XVIII c) may be considered as a series of various realizations of one underlying ideal. Being statuary as to its essence, this ideal manifests self-sufficient and detached structure always identical with itself. But the main genre of Holberg’s work is the comedy. That’s why this ideal appears first of all indirectly, through the satirical demonstration of its opposite. Such opposite is brightly presented in image of Jeppe, the protagonist of his most renowned comedy “Jeppe paa Bierget” (1722). Jeppe is noteworthy for correlation of his weak self-consciousness and his degraded self-sensation i.e. by almost full absence of feeling of bounds proper to his own body. Close analysis shows that in accordance with nature of Holberg’s creative phantasy this antithesis of his ideal (as well as some other similar characters in Holbergian plays) is endowed with structure which is not identical with itself, unstable and disintegrating.
The potential use of variola virus, the causative agent of smallpox, as a bioweapon and the endemic presence of monkeypox virus in Africa demonstrate the need for better therapies for orthopoxvirus infections. Chemotherapeutic approaches to control viral infections have been less successful than those targeting bacterial infections. While bacteria commonly reproduce themselves outside of cells and have metabolic functions against which antibiotics can be directed, viruses replicate in the host cells using the cells' metabolic pathways. This makes it very difficult to selectively target the virus without damaging the host. Therefore, the development of antiviral drugs against poxviruses has initially focused on unique properties of the viral replication cycle or of viral proteins that can be selectively targeted. However, recent advances in molecular biology have provided insights into host factors that represent novel drug targets. The latest anti-poxvirus drugs are kinase inhibitors, which were originally developed to treat cancer progression but in addition block egress of poxviruses from infected cells. This review will summarize the current understanding of anti-poxvirus drugs and will give an overview of the development of the latest second generation poxvirus drugs.
Retirees confront the difficult problem of how to manage their money in retirement so as to not outlive their funds while continuing to invest in capital markets. We posit a dynamic utility maximizer who makes both asset location and allocation decisions when managing her retirement financial wealth and annuities, and we prove that she can benefit from both the equity premium and longevity insurance in her retirement portfolio. Even without bequests, she will not fully annuitize; rather, her optimal stock allocation amounts initially to more than half of her financial wealth and declines with age. Welfare gains from this strategy can amount to 40 percent of financial wealth (depending on risk parameters and other resources). In practice, it turns out that many retirees will do almost as well by purchasing a variable annuity invested 60/40 in stocks/bonds. JEL Classification: G11, G23, G22, D14, J26, H55
Background Olfactory receptors work at the interface between the chemical world of volatile molecules and the perception of scent in the brain. Their main purpose is to translate chemical space into information that can be processed by neural circuits. Assuming that these receptors have evolved to cope with this task, the analysis of their coding strategy promises to yield valuable insight in how to encode chemical information in an efficient way. Results We mimicked olfactory coding by modeling responses of primary olfactory neurons to small molecules using a large set of physicochemical molecular descriptors and artificial neural networks. We then tested these models by recording in vivo receptor neuron responses to a new set of odorants and successfully predicted the responses of five out of seven receptor neurons. Correlation coefficients ranged from 0.66 to 0.85, demonstrating the applicability of our approach for the analysis of olfactory receptor activation data. The molecular descriptors that are best-suited for response prediction vary for different receptor neurons, implying that each receptor neuron detects a different aspect of chemical space. Finally, we demonstrate that receptor responses themselves can be used as descriptors in a predictive model of neuron activation. Conclusions The chemical meaning of molecular descriptors helps understand structure-response relationships for olfactory receptors and their 'receptive fields'. Moreover, it is possible to predict receptor neuron activation from chemical structure using machine-learning techniques, although this is still complicated by a lack of training data.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit einem Wandbild aus dem Jahre 1914 von Professor Dr. Wilhelm Steinhausen, das in mehrfacher Hinsicht Neugier weckt. Es ist sein letztes Werk vor dem Ersten Weltkrieg, während eines Jahres, als Frucht eines 40-jährigen Künstlerlebens, gereift, wovon der Erste und der Zweite Weltkrieg nichts haben sichtbar bleiben lassen - bis 2006, als der größere Teil an bisher unveröffentlichten Quellen zu Tage gefördert wurde, die Einblicke erlauben, wie biographische Entwicklungen im Leben eines Künstlers sowie die theologischen Inhalte seines Bildes in der kriegsideologischen Inanspruchnahme gewichen sind. Der Schwerpunkt des Themas liegt zwar auf Territorialkirchengeschichte, da das Ölbild Bestandteil der Kirchenraumausmalung der Frankfurter Lukaskirche war und der Verfasser von Haus aus Theologe ist. Maler Steinhausen war gebürtiger Jude; auch deswegen wurde sein Gemälde, obwohl Teil der teuersten deutschen Kirchenausmalung im 20. Jahrhundert, bewußt nicht vor Bombenangriffen in Sicherheit gebracht und verbrannte am 22. März 1944 mit der Lukaskirche. Die Arbeit ließe sich deshalb ebenso in der Kunst-, Zeit- und Stadtgeschichte einordnen. Mit dieser Publikation werden zum einen Bilder (in der pdf-Version nicht zugänglich), zum andern Dokumente (Briefe, Protokolle, Akten, Urkunden), die in verschiedenen Archiven gefunden und transkribiert wurden, erstmalig veröffentlicht und ausgewertet.
An application of EPR spectroscopy that is becoming increasingly important is the measurement of distances between electron spins. Several EPR methods have been developed for this purpose, all based on measuring the dipolar coupling between two spins. Due to the specific nature of the sample, we applied dipolar relaxation enhancement measurements to study the geometry of a protein-protein complex. The paramagnetic centers in question had EPR spectra that were too broad and had such short relaxation time that they could not be studied using the more straightforward PELDOR technique. EPR spectral resolution can be increased appreciably by measuring at a frequency higher than conventional X-band (9 GHz) frequency. The spectra of many paramagnetic species can only be resolved at frequencies higher than 90 GHz. For accurate measurement of the orientation of the vector between two dipolar coupled spins with respect to the g-tensors of the spins, high spectral resolution is required. We therefore performed our EPR measurements at G-band (180 GHz) frequency. Dipolar relaxation measurements were applied to study the complex that is formed by the two electron-transfer proteins cytochrome c and cytochrome c oxidase (CcO) from the soil bacterium Paracoccus denitrificans. We were able to detect dipolar relaxation enhancement due to complex formation of soluble subunit II of P.d. CcO (CcOII) with two substrate cytochromes, which was practically absent in a mixture of CcOII with the negative control protein cytochrome c1. This complex formation was characterized by a pronounced temperature dependence that could be simulated using a home-written computer program. The G-band EPR measurements could not be simulated with a single complex geometry. This provided evidence for the hypothesis that electron-transfer protein complexes are short-lived and highly dynamic; they do not seem to form one specific electron-transfer conformation, but rather move around on each other’s binding surfaces and transfer an electron as soon as the distance between donor and acceptor is short enough. As a test of our simulation program, we also applied dipolar relaxation measurements to specially synthesized organic molecules that contained a nitroxide radical and a metal center. The transverse relaxation of Cu2+-OEP-TPA was compared to the relaxation of Ni2+-OEP-TPA at temperatures between 20 and 120 K. In this temperature range, the nitroxide relaxation was enhanced due to the presence of Cu2+, but not by Ni2+. Similarly, relaxation enhancement was found in the nitroxide-Mn2+ pair in Mn2+-terpyridine-TPA with respect to the terpyridine-TPA ligand. Due to the fast T2 relaxation of the nitroxide radical at high temperatures, the measurements were all performed in the low-temperature regime where the T1 relaxation rate of the metal ion was smaller than the dipolar coupling frequency. In this region, no structural information about the molecule can be deduced, since the dipolar relaxation enhancement is only determined by the T1 of the metal ion. The dipolar relaxation measurements we performed at high field indicated a difference in relaxation times between X-band and G-band frequencies. Extensive T1 - measurements of different paramagnetic centers (CuA, Cu2+) confirmed a strong dependence of T1 on magnetic field in the temperature range where the direct process is the dominating T1 relaxation process. This dependence is very strong (factor of 103 with respect to X-band), but does not follow the B04 dependence predicted in literature. The T1 relaxation of low-spin iron in cytochrome c at high magnetic field, estimated from dipolar relaxation data, is also in agreement with a larger contribution by the direct process (factor of 104). Dipolar relaxation enhancement was found to be a technique that is useful for measuring distances between paramagnetic centers, but only for systems where several important conditions are met, such as: the system exists in one certain static geometry, and the relaxation rate of the fast-relaxing spin is faster than the dipolar coupling frequency within the accessible temperature range. Additionally, it is a great advantage for the analysis of dipolar relaxation data if the procedure of dividing the relaxation trace of the dipolar-coupled slow-relaxing spin by the relaxation trace of the slow-relaxing spin in absence of dipolar coupling can be applied. Another useful application of dipolar relaxation enhancement measurements is the measurement of T1 relaxation of extremely fast-relaxing spins, or spins that are otherwise difficult to detect.
Using a unique data set on trade credit defaults among French firms, we investigate whether and how trade credit is used to relax financial constraints. We show that firms that face idiosyncratic liquidity shocks are more likely to default on trade credit, especially when the shocks are unexpected, firms have little liquidity, are likely to be credit constrained or are close to their debt capacity. We estimate that credit constrained firms pass more than one fourth of the liquidity shocks they face on to their suppliers down the trade credit chain. The evidence is consistent with the idea that firms provide liquidity insurance to each other and that this mechanism is able to alleviate the consequences of credit constraints. In addition, we show that the chain of defaults stops when it reaches firms that are large, liquid, and have access to financial markets. This suggests that liquidity is allocated from large firms with access to outside finance to small, credit constrained firms through trade credit chains.
Public employee pension systems throughout the developed world have traditionally been of the pay-as-you-go (PAYGO) defined benefit (DB) variety, where pensioner payments are financed by taxes (contributions) levied on the working generation. But as the number of retirees rises relative to the working-age group, such systems have begun to face financial distress. This trend has been exacerbated in many countries, among them Germany, by high unemployment rates producing further deterioration of the contribution base. In the long run, public sector pension benefits will have to be cut or contributions increased, if the systems are to be maintained. An alternative path sometimes offered to ease the crunch of paying for public employee pensions is to move toward funding: here, plan assets are gradually built up, invested, and enhanced returns devoted to partly defray civil servants’ pension costs. In this study, we evaluate the impact of introducing partial prefunding, paired with a strategic investment policy for the German federal state of Hesse. The analysis assesses the impact of introducing a supplementary tax-sponsored pension fund whose contributions are invested in the capital market and used to relieve the state budget from (some) pension payments. Our model determines the expectation and the Conditional Value-at-Risk of economic pension costs using a stochastic simulation process for pension plan assets. This approach simultaneously determines the optimal contribution rate and asset allocation that controls the expected economic costs of providing the promised pensions, while at the same time controlling investment risk. Specifically, we offer answers to the following questions: 1. How can the plan be designed to control cash-flow shortfall risk, so as to mitigate the potential burden borne by future generations of taxpayers? 2. What is the optimal asset allocation for this fund as it is built up, to generate a maximum return while simultaneously restricting capital market and liability risk? 3. What are reasonable combinations of annual contribution rates and asset allocation to a state-managed pension fund, which will limit costs of providing promised public sector pensions? We anticipate that this research will interest several sorts of policymaker groups. First, focusing on the German case, the state and Federal governments should find it relevant, as these entities face considerable public sector pension liabilities. Second, our findings will also be of interest to other European countries, as most have substantial underfunded defined benefit plans for civil servants. In what follows, we first offer a brief description of the structure of civil servant pensions in Germany, focusing on their benefit formulas, their financing, and the resulting current as well as future plan obligations for taxpayers. Next, we turn to an analysis of the actuarial status of the Hesse civil servants’ pension plan and evaluate how much would have to be contributed to fund this plan in a nonstochastic context. Subsequently we evaluate the asset-liability and decision-making process from the viewpoint of the plan sponsor, to determine sensible plan asset allocation behavior. A final section summarizes findings and implications.
Das im Theiss-Verlag erschienene Buch „Grenzen des Imperiums. Leben am römischen Limes“ von Margot Klee behandelt die Regionen an den Rändern des römischen Reiches und nimmt die Bedeutung des Limes für diese Gebiete in Augenschein. Der geographische Bogen spannt sich dabei vom Hadrians- und Antoninuswall in Großbritannien über die römischen Provinzen Mittel- und Osteuropas bis nach Kleinasien, die Levante und Nordafrika. Dabei werden in jedem Kapitel nicht allein die jeweiligen archäologisch nachgewiesenen Limesanlagen, sondern auch Kastelle, Brücken und Straßen entlang der Grenze untersucht und in kurzen Abschnitten dargestellt, um so einen möglichst breitflächigen Gesamteindruck der Anlage vermitteln zu können. ...
Das Odeion des Perikles am Südabhang der Athener Akropolis – in direkter Nachbarschaft zum Dionysostheater – stellte mit seinem nahezu quadratischen Grundriss, dem pyramidalen Dach und den neun zu zehn Säulenreihen im Inneren eine architektonische Besonderheit innerhalb der Gattung der hypostylen Gebäude dar, worunter rechteckige bis quadratische Hallen zu verstehen sind, deren Dach von meist zahlreichen Säulen getragen wird1. Derlei Gebäude können geschlossen oder offen konzipiert sein. Die Athener Anlage gilt mit 68 x 62 m als größter überdachter Bau, der in der griechischen Antike fertig gestellt wurde und ist zudem das einzige in Resten überlieferte Odeion dieser Zeit (Abb. 1). Dieses Beispiel muss allerdings deutlich vom römischen odeum abgesetzt werden, denn es besitzt keinerlei Ähnlichkeit mit allen späteren Odeia, als welche spätestens ab dem 2. Jh. n. Chr. gemeinhin die überdachten Theater galten, die sich durch ansteigende Sitzreihen und eine meist halbrunde Orchestra mit Bühne auszeichneten6.Eine bauliche Übereinstimmung ist somit trotz des gleichen Terminus nicht gegeben. Über die Gestaltung des Odeion ist von Plutarch zu erfahren, dass es „im Inneren eine große Zahl von Sitzen und viele Säulen enthielt, während sich das Dach, von einer Spitze ausgehend, in ringsum gleichmäßiger Neigung herabsenkte.“ Die Umzeichnung einer Münze stellt das einzige Abbild der Anlage dar (Abb. 2). Sie ist jedoch wegen der verkürzten Darstellung für eine Rekonstruktion nur bedingt heranzuziehen. Auch ist das Münzbild aufgrund der Umzeichnung in seiner Authentizität einschränkt. So bleibt zudem offen, ob es sich bei dem die Spitze des Daches bekrönenden Aufsatz um ein Opaion, eine Öffnung zur Beleuchtung, handelt. Dass die optische Wirkung des Bauwerkes indes beträchtlich gewesen sein muss, spiegelt sich in den Worten des Pseudo-Dikaiarch, der in der Mitte des 4. Jhs. v. Chr. das Odeion als „das Schönste der Welt“ bezeichnet.
Im Folgenden sollen zwei zoomorph gestaltete Keramiken aus dem Umfeld der römischen Töpfereien von Mainz-Weisenau vorgestellt werden. Beide Stücke wurden bereits 1965 bzw. 1972 von privater Seite geborgen und stammen aufgrund der überlieferten Fundortangaben aus dem nördlichen Teil der römischen Siedlung.
Dynamische Aspekte im Kaufverhalten : die Determinanten von Kaufzeitpunkt, Marken- und Mengenwahl
(2007)
Die vorliegende Arbeit untersucht das Wahlverhalten von Konsumenten in differenzierten Produktkategorien des Konsumgütermarktes. Ausgangspunkt ist die Beobachtung, dass ein Marketing-Mix nicht nur die aktuellen Reaktionen der Konsumenten, sondern auch die resultierenden Konsequenzen für die Zukunft berücksichtigen muss. So führen insbesondere Preispromotions, welche den größten Anteil des Marketing-Budgets bei Konsumgütern in Anspruch nehmen, oft lediglich zu einer Vorverlagerung der Käufe statt zu einem Mehrabsatz durch Markenwechsel und sind daher durchaus kritisch zu bewerten. Anhand von Haushaltspaneldaten zweier Produktkategorien wird der Einfluss dynamischer Aspekte im Rahmen der Konsumentenentscheidungen hinsichtlich Kaufzeitpunkt, Marken- und Mengenwahl untersucht. Auf Grund kontroverser Diskussionen in der Marketing-Forschung bezüglich der korrekten Modellierung der drei Entscheidungen, steht diese neben der expliziten Spezifikation der Dynamiken im Fokus der Betrachtungen. Die empirischen Analysen sowie die anschließenden Simulationen von Marktszenarien zeigen zunächst die Überlegenheit einer getrennten gegenüber einer gemeinsamen Nutzenfunktion bei der Modellierung der drei Entscheidungen auf. Des Weiteren findet sich in einer Produktkategorie die Abhängigkeit der Preissensitivität der Konsumenten von der in der Vergangenheit beobachteten Häufigkeit von Preispromotions. Die Preissensitivität in der Mengenwahl ist dabei von dieser Häufigkeit wesentlich stärker betroffen als die der Markenwahl, was als Erklärungsansatz für die empirisch beobachtete Vorverlagerung von Käufen gewertet werden kann.
Die vorliegende Arbeit verdeutlicht für das Handlungsfeld „Ethnomarketing in Deutschland“, wie ethnische Grenzen gezogen werden. Sein Ausgangspunkt ist der gesellschaftliche Diskurs über das Deutschsein und seine Gegenstücke: das Türkische, Russische, Orientalische, Südländische usw.. Im Niemandsland zwischen Fremdem und Eigenem führen die Akteure des Ethnomarketings ihr eigenes Spiel mit der Ethnizität auf, indem sie sich die kursierenden ethnischen Zuschreibungen zu nutze machen. Sie übernehmen selektiv die im Diskurs vorgefundenen ethnischen Konstruktionen eines „kollektiven Gedächtnisses“ in der Gesellschaft über sich selbst und „die Anderen“, modifizieren diese Konstruktionen in ihrem Marketing entsprechend eigener Vorstellungen und Interessen, verstärken ihre Wirkung durch Ausstrahlung in den Medien und greifen so selbst ein in den machtbasierten gesellschaftlichen Prozess ethnischer Rollenzuweisung und Anerkennung. Die Gestaltung des eigenen Marketings zwingt die Akteure, sich auf eindeutige Werbebilder festzulegen, und ihre Präsenz in der Öffentlichkeit nötigt sie, sich und ihr ethnisches Marketing zu erklären. Sie offenbaren dadurch ihre Persönlichkeiten, Interessen, Vorstellungen, Fähigkeiten, Rollenverständnisse und Strategien – nicht jedoch das vermeintliche „Wesen“ ethnischer Zielgruppen, die sie adäquat zu bewerben glauben. Wie aus einleitender Definition hervorgeht, ist für Ethnomarketing ein Umfeld ethnischer Divergenz notwendig, um bestehen und funktionieren zu können. Es sind die fortwährenden Debatten in Deutschland über Ausländer, Asylanten, deutsche Werte, Einbürgerung, Fundamentalismus usw., in welchen entlang vermeintlich realer Kriterien wie Herkunft, Mentalität, Religion, Aussehen, Sprache usw. die soziale Realität ethnischer Gruppen (re-)konstruiert und ihnen stigmatisierend Eigenschaften zugeschrieben werden. Am vorläufigen Ende dieses Prozesses stehen Einbürgerungstests, mit welchen das „Deutsche“ vom „Undeutschen“ getrennt und bewahrt werden soll, die jedoch lediglich den Glauben ihrer Urheber demonstrieren, dies sei möglich. Als Gegenpol zum „guten“ Deutschen hat der Diskurs eine Chimäre aus zahlreichen, zumeist abwertenden Zuschreibungen für das Östliche, Südländische, Orientalische, Islamische usw. hervorgebracht, die im Türkischen oft einen Platzhalter findet: „Der Türke“ ist für viele Menschen zum Bild vom „unliebsamen“ Ausländer generell geworden. Vor diesem gesellschaftlichen Hintergrund ist Ethnomarketing erfolgreich, wenn es gelingt, den „verletzten Seelen“ die ethnische Wertschätzung zu geben, die sie sich von der „deutschen“ Gesellschaft vergeblich wünschen. Ethnomarketing kompensiert jedoch nicht nur das Gefühl mangelnder ethnischer Akzeptanz, das viele ethnisch stigmatisierte Rezipienten empfinden, sondern ist auch ein Mikrokosmos, in welchem die gleichen Prozesse der Konstruktion und Instrumentalisierung von Ethnizität wirksam sind wie in der umschließenden Gesellschaft. ....
Die Kernidee der kommunalen Kriminalprävention – die Sicherheitsgewährleistung auf der örtlichen Ebene – ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt sicherheitspolitischer Debatten gerückt. Schlüsselkonzepte wie Gemeinschaftlichkeit, Vernetzung und Bürgernähe gewinnen in den Kommunen zunehmend an Relevanz und münden in die Etablierung lokaler ressortübergreifender Zusammenschlüsse zur Kriminalitätsverhütung. Unter der Bezeichnung „Kriminalpräventionsräte“ versammeln sich allerdings sehr unterschiedliche inhaltliche und strategische Konzepte sowie eine Vielzahl lokaler Institutionalisierungsformen. Eine systematische Bestandaufnahme und Gegenüberstellung hat bislang nicht stattgefunden. Hinzu kommt, dass die Verbreitung lokaler Präventionsgremien in Deutschland von anhaltender Kritik begleitet wird: Auf Tagungen zur kommunalen Kriminalprävention werden z. B. immer wieder unzureichende Handlungsbefugnis, mangelnde Einbindung der Bürger/innen oder die große Bandbreite an Maßnahmen der Präventionsarbeit bemängelt, die letztlich zu einer Aushöhlung des Konzepts führten. Die Beobachtungen waren Anlass für die vorliegende Studie. In den zahlreichen Gesprächen mit Akteuren aus dem Bereich der kommunalen Kriminalprävention hat sich abgezeichnet, dass das Feld lokaler Präventionsarbeit nicht systematisch erfasst ist. Es gibt bislang keine Studie, die einen deutschlandweiten Überblick über die Verteilung der Gremien, die unterschiedlichen Organisationsformen, die beteiligten Akteure und die Projektarbeit liefert. Vor diesem Hintergrund erschien es notwendig, die Gremien deutschlandweit zu erheben und das Feld lokaler Präventionsarbeit zu strukturieren. Zu diesem Zweck werden im Folgenden die lokalen Netzwerke in vier thematischen Blöcken untersucht: • Präventionslandschaft: Wie verteilen sich die Gremien in Deutschland und in welchen Bundesländern sind lokale Präventionsnetzwerke besonders verbreitet? • Organisation: Wie sind die Präventionsgremien intern strukturiert und lokal ausgerichtet? • Vernetzung: Welche lokalen Institutionen arbeiten in den Gremien zusammen? Inwieweit sind die Bürger in die Präventionsarbeit einbezogen? • Projektarbeit: In welchen Bereichen sind die Gremien aktiv und welche Projekte werden durchgeführt? An welchen Zielen orientiert sich die Projektarbeit? Die vorliegende Studie ist die erste deutschlandweite Online-Befragung unter lokalen Präventionsgremien. An ihr haben sich über 250 Gremien beteiligt. Ihnen gilt besonderer Dank, sowie dem Deutschen Forum Kriminalprävention (DFK), dem Europäischen Zentrum für Kriminalprävention (EZK) und dem Leibniz-Institut für Länderkunde (IfL) für die Unterstützung bei der Umfrage.
Scholars of institutional design attribute large importance to the choice of new institutions. The comparative analysis of how Rwanda and Zambia crafted their new electoral systems and the systems of government regards procedural, structural and rational choice variables which may influence the option for particular solutions. External influences and the type of transition are determinants that can decide which actors make their interests prevail. The degree of innovation or conservatism of new institutions is mainly a result of the speed of the process and the kind of actors involved. However, rational reflections on how to produce legitimacy and minimize personal risks which take into consideration the state of conflict in the country decide on the speed and on innovative outcomes. The structured analysis of only two cases uncovers already that it is rather difficult to realise the transfer of design recommendations into reality.
Starting from controversial findings about the relationship between party systems and the prospects of democratic consolidation, this article argues that problems can only be properly addressed on the basis of a differentiated typology of party systems. Contradictory research results do not pose an ‘African puzzle’ but can be explained by different and inadequate approaches. We argue that a modified version of Sartori's typology of party systems provides an appropriate method for classifying African party systems. Based on Sartori's framework, a preponderance of predominant and dominant party systems is identified. This can partly be explained by the prevailing authoritarian nature of many multiparty regimes in Africa as well as by the ethnic plurality of African societies. High ethnic fragmentation is not transformed into highly fragmented party systems. This phenomenon can be attributed to the most frequent ‘ethnic congress party’ which is based on an ethnic elite coalition.
This paper focuses on dynamic interactions of equity prices among theoretically related assets. We explore the existence of intraday non-linearities in the FTSE 100 cash and futures indices. We test whether the introduction of the electronic trading systems in the London Stock Exchange in 1997 and in the London International Financial Futures and Options Exchange (LIFFE) in 1999 has eliminated the non-linear dynamic relationship in the FTSE 100 markets. We show that the introduction of the electronic trading systems in the FTSE 100 markets has increased the efficiency of the markets by enhancing the price discovery process, namely by facilitating the increase of the speed of adjustment of the futures and cash prices to departures of the mispricing error from its non-arbitrage band. Nevertheless, we conclude that the automation of the markets has not completely eliminated the non-linear properties of the FTSE 100 cash and futures return series. JEL Classification: G12, G14, G15
Exchanges in Europe are in a process of consolidation. After the failure of the proposed merger between Deutsche Börse and Euronext, these two groups are likely to become the nuclei for further mergers and co-operation with currently independent exchanges. A decision for one of the groups entails a decision for the respective trading platform. Against that background we evaluate the attractiveness of the two dominant continental European trading systems. Though both are anonymous electronic limit order books, there are important differences in the trading protocols. We use a matched-sample approach to compare execution costs in Euronext Paris and Xetra. We find that both quoted and effective spreads are lower in Xetra. When decomposing the spread we find no systematic differences in the adverse selection component. Realized spreads, on the other hand, are significantly higher in Euronext. Neither differences in the number of liquidity provision agreements nor differences in the minimum tick size or in the degree of domestic competition for order flow explain the different spread levels. We thus conclude that Xetra is the more efficient trading system. JEL Classification: G10, G15
The European Central Bank has assigned a special role to money in its two pillar strategy and has received much criticism for this decision. The case against including money in the central bank’s interest rate rule is based on a standard model of the monetary transmission process that underlies many contributions to research on monetary policy in the last two decades. In this paper, we develop a justification for including money in the interest rate rule by allowing for imperfect knowledge regarding unobservables such as potential output and equilibrium interest rates. We formulate a novel characterization of ECB-style monetary cross-checking and show that it can generate substantial stabilization benefits in the event of persistent policy misperceptions regarding potential output. JEL Classification: E32, E41, E43, E52, E58
The European Central Bank has assigned a special role to money in its two pillar strategy and has received much criticism for this decision. In this paper, we explore possible justifications. The case against including money in the central bank’s interest rate rule is based on a standard model of the monetary transmission process that underlies many contributions to research on monetary policy in the last two decades. Of course, if one allows for a direct effect of money on output or inflation as in the empirical “two-pillar” Phillips curves estimated in some recent contributions, it would be optimal to include a measure of (long-run) money growth in the rule. In this paper, we develop a justification for including money in the interest rate rule by allowing for imperfect knowledge regarding unobservables such as potential output and equilibrium interest rates. We formulate a novel characterization of ECB-style monetary cross-checking and show that it can generate substantial stabilization benefits in the event of persistent policy misperceptions regarding potential output. Such misperceptions cause a bias in policy setting. We find that cross-checking and changing interest rates in response to sustained deviations of long-run money growth helps the central bank to overcome this bias. Our argument in favor of ECB-style cross-checking does not require direct effects of money on output or inflation. JEL Classification: E32, E41, E43, E52, E58
Die Richtlinie vom 6. September 2006 zur Änderung der Kapitalrichtlinie soll den Mitgliedstaaten erlauben, das bislang geltende Kapitalschutzregime in verschiedenen Bereichen zu liberalisieren. Größerer Freiraum kann danach den betroffenen Unternehmen unter anderem für einen Erwerb eigener Aktien eingeräumt werden. Der nachfolgende Beitrag geht der Frage nach, welcher Gestaltungsspielraum den Mitgliedstaaten bei der Umsetzung der insoweit maßgeblichen Bestimmungen zusteht und welcher Anpassungsbedarf sich für das deutsche Recht ergibt.
Der vorstehende Beitrag hat untersucht, ob die Praxis, „defensive bids“ in Staatsanleiheauktionen abzugeben oder die Veröffentlichung einer künstlich erhöhten „Bid to Cover-Ratio“ durch die Emittenten von Staatsanleihen sowie ihre „Primary Dealers“ eine verbotene Marktmanipulation im Sinne des § 20 a WpHG darstellen. Das rechtspolitisch wenig überzeugende Ergebnis ist, dass der Emittent und Auslöser dieser Vorgänge – mangels Anwendbarkeit der Norm – nicht gegen das Verbot des § 20 a WpHG verstößt, die privatrechtlich organisierten „Primary Dealers“ – durch die Veröffentlichung der Kennzahl – hingegen durchaus. Inwiefern das aufgezeigte und als Marktmanipulation erkannte Verhalten strafrechtlich sanktioniert werden kann, soll hier nicht erörtert werden, hängt es doch sehr stark vom jeweiligen Einzelfall ab. Der Reputationsschaden, der aus dem Vorwurf der Marktmanipulation entsteht, ist indes nicht zu unterschätzen. Vielleicht gelingt es den „Primary Dealers“ aber gerade deswegen, unter Hinweis auf § 20 a WpHG die Finanzagenturen der Emittenten davon abzuhalten, „defensive bids“ von ihnen einzufordern. Insbesondere der gemeinschaftsrechtliche Hintergrund des Verbots der Marktmanipulation und das Streben nach einem Gleichlauf der Aufsichtspraxis für Marktmanipulationen legen es nahe, dass sich die Aufsichtsbehörden der entsprechenden Emittenten genauer mit den Vorgängen um die Staatsanleiheauktionen befassen. Schließlich besteht auch in Frankreich ein Verbot der Marktmanipulation in Form der Art. L. 465-2 Code monétaire et financier i.V.m. Art. 631-1 Règlement général de l’autorité des marchés financiers (AMF). Darüber hinaus stehen die Anforderungen der Richtlinie über Märkte für Finanzinstrumente (MiFiD) zur „best practice“ und dem Transparenzgebot zum Schutz der Anleger im Widerspruch zu dem geschilderten Verhalten. Vor diesem Hintergrund sollten weder „defensive bids“ eingefordert noch abgegeben werden. Damit wäre nicht nur den „Primary Dealers“, sondern vor allem dem Markt für Staatsanleihen und den Anlegern gedient.
Unerwartete Geschäftszahlen und die daraus resultierende Notwendigkeit der Anpassung von Ergebnisprognosen zeigen sich bereits bei der Vorbereitung der Regelberichterstattung. Damit stellt sich für die Unternehmensleitung die Frage, ob sie solche Insiderinformationen adhoc publizieren muss oder ob sie die Veröffentlichung aufschieben und bis zu dem für die Regelberichterstattung vorgesehenen Termin zuwarten darf. ... Zusammenfassung Ergeben sich bei den Vorbereitungen für die Regelberichterstattung Abweichungen von den Erwartungen an die Geschäftszahlen, die im Falle ihres Bekanntwerdens erheblichen Einfluss auf den Kurs von Insiderpapieren haben können, kann sich der Vorstand des Emittenten vor die Frage gestellt sehen, ob er die Ad-hoc-Veröffentlichung dieser Insiderinformation bis zu dem Zeitpunkt aufschieben darf, der im Finanzkalender für die Regelberichterstattung vorgesehen ist. Jedenfalls dann, wenn der Termin für diese Berichterstattung unmittelbar bevorsteht, überwiegt das Interesse des Emittenten an einem solchen Aufschub regelmäßig das Interesse des Kapitalmarkts an sofortiger Veröffentlichung. Das gilt auch dann, wenn aufgrund der Geschäftszahlen Ergebnisprognosen angepasst werden müssen. Sofern nicht ausnahmsweise eine Irreführung der Öffentlichkeit zu befürchten ist oder Bedenken hinsichtlich der Gewährleistung der Vertraulichkeit der Insiderinformation bestehen, ist der Emittent daher nach § 15 Abs. 3 WpHG bis zu dem für die Regelberichterstattung angekündigten Zeitpunkt von der Pflicht zur Veröffentlichung befreit.
This paper will sketch out some of the developments in European company law as seen from the current moment, which might be referred to as post- 2003 Action Plan, and from my purely personal viewpoint. I will thus restrict myself to presenting the current and expected legislative projects of the EU, with particular focus on the plans and activities of the Commission, and for the moment bracket out both a number of important and interesting decisions of the European Court of Justice and the debates among European legal scholars.
Die vorliegende Arbeit behandelt die Entwicklung und Überprüfung von Modellen zur Berechnung von Schwingungspektren von Peptiden und Proteinen. Solche Modelle verbinden die Konformationsstruktur eines Moleküls mit seinen Schwingungseigenschaften und sind demzufolge wichtig für die Interpretation der Schwingungspektren. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte theoretische Erforschung dieses Gebietes beschränkt sich auf die Betrachtung der Amide-I-Moden, welche aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften sich zur Untersuchung der Peptidkonformationen eignen. Die Arbeit kann prinzipiell in zwei Teile separiert werden. In dem ersten Teil werden Fragen betrachtet, die mit der Entwicklung des Schwingungshamiltonian verbunden sind. Im zweiten Teil wurden die erhaltenen Hamiltonian für die Berechnung der Schwingungspektren verwendet. Bei der Berechnung der Schwingungspektren wurden verschiedene spektroskopische Näherungen verwendet und erforscht. Die Entwicklung des Schwingungshamiltonian beinhaltet zwei Aufgaben. Die ab initio Parametrisierung des Schwingungshamiltonian von Dipeptiden, sowie die Analyse der Entwicklungsmethoden für Schwingungshamiltonian von Polypeptiden. Die Entwicklungsmethoden stützen sich auf ab initio berecheten Schwingungseigenschaften von Dipeptiden und/oder elektrostatische Modelle. Die ab initio Parametrisierung basiert auf einer Geometrieoptimierung und anschließender Berechnung von Normalmoden. Hierbei wurde die Abhängigkeit der Ergebnisse vom theoretischen Niveau und dem verwendeten Basissatz untersucht. Die Transformation der errechneten Normalmoden lieferte die Schwingungseigenschaften der lokale Amide-I-Mode. Die Lokalisierung der Normalmode folgt diversen Kriterien. Sie ist von der Wahl der Lokalmoden und somit implizit auch von der Art der Geometrieoptimierung abhängig. Mit dieser Arbeit konnte die Abhängigkeit der Ergebnisse von der Parameterwahl weitgehend aufgeklärt und eine für das Amide-I-System geeignet Parametrisierung gefunden werden. Im nächsten Arbeitsschritt wurde die Abhängigkeit der Amide-I-Schwingungseigenschaften von den Peptidseitenketten und terminalen Gruppen untersucht. Desweiteren wurden Methoden zur Formulierung der Hamiltonian für Polypeptide konzeptionell entwickelt. Diese Untersuchung ist außerordentlich wichtig, da direkte quantenmechanische Berechnungen von Polypeptiden zu zeitaufwendig sind. Solche Methoden beruhen auf dem sogenannten “Building-Block”-Ansatz und verschiedenen elektrostatischen Modellen. In dieser Arbeit wurden sowohl die einzelnen Methoden als auch ihre Kombination für die Entwicklung des Hamiltonians verwendet. Zur Abschätzung der Genauigkeit der verwendeten Methoden wurden Vergleichsrechnungen durchgeführt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden die erhaltenen Schwingungshamiltonian zur Berechnung von Schwingungsspektren diverser gelöster Peptide angewandt. In diesem Zusammenhang konnte die Genauigkeit unterschiedlicher spektroskopischer Approximationen überprüft werden. Auf Grundlage der erhaltenen Ergebnisse können wir sagen, dass eine angemessene Beschreibung der konformationellen Verteilung und eine korrekte Berechnung des dynamischen Absorptionsspektrum gewährleistet ist. Was noch fehlt, ist ein hinreichend genaues quantenchemisches Modell für die Schwingungsfrequenzen eines gelösten Peptids. Diese Aufgabe stellt zur Zeit ein aktives Forschungsgebiet dar. Zuletzt wurde das Schwingungsspektrum eines sogenanten “Photoschaltbaren”-Peptids simuliert. Mit Hilfe des dafür aufgestellten Hamiltonians ist man in der Lage spektroskopische Beobachtungen auf Konformationsänderungen direkt zu übertragen.
The development of novel drugs targeting GPCRs is of particular interest since modulation of subfamilies of this receptor class highly influences neurotransmission in the central nervous system. This study has focused on the development of ligands for the dopamine D3 receptor. The receptor belongs to the dopamine D2-like family among the biogenic amine binding GPCRs. The dopamine D3 receptor is involved in neurological and neuropsychiatric disorders such as Parkinson’s disease, schizophrenia and drug addiction. Due to its close structural similarity to the dopamine D2 receptor subtype, it is still a challenge to identify and further optimize new leads. Therefore an in vitro screening assay, which also allows elucidating comprehensive structure-affinity relationships, is required. In this investigation the implementation and evaluation of radioligand binding assays for human dopamine D2S and dopamine D3 receptors and for the related aminergic human histamine H1 receptor stably expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells has been performed. Saturation binding experiments with [³H]spiperone at dopamine D2S and D3 receptors and with [³H]mepyramine at histamine H1 receptors were carried out. The determined equilibrium dissociation constant of radioligands (Kd) and the total number of specific binding sites (Bmax) of the receptor membrane preparations were in good agreement with reference data. Inhibition constants (Ki) of reference ligands obtained in radioligand competition binding experiments at dopamine hD2S, hD3 and histamine H1 receptors validated the reliability and reproducibility of the assay. In order to discriminate agonists from antagonists, a GTP shift assay has been investigated for dopamine D2S and D3 receptors. In competition binding studies at dopamine D2S receptors the high- and low affinity state in the absence of the GTP analogue Gpp(NH)p has been recognized for the agonists pramipexole and the seleno analogue 54. In the presence of Gpp(NH)p a decrease in affinity, referred to as “GTP shift”, has been revealed for agonists at dopamine D2S and D3 receptors. An effect of Gpp(NH)p on dopamine D2S receptor binding has not been observed for the antagonists ST 198 and BP 897, while a reverse “GTP shift” has been noticed at the dopamine D3 receptor. For the development of novel ligands with high affinity and selectivity for dopamine D3 receptors, investigation in refined structure-affinity relationships (SAR) of analogues of the lead BP 897 has been performed. Replacement of the naphthalen-2-carboxamide of BP 897 by aryl amide residues (1 - 4) had a clear influence on affinity binding and selectivity for dopamine D3 receptors. Introduction of the benzo[b]thiophen-2-carboxamide (1) has markedly improved binding with subnanomolar affinity and enhanced selectivity for dopamine D3 receptors. Exchanging the aryl substituted basic alkanamine residue of 1 by a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline moiety (6) emphasized the benefit of the 4-(2-methoxyphenyl) piperazine residue of BP 897 regarding dopamine D2 and D3 receptor affinities. The change of particular elements of BP 897 and the rearrangement of the amide functionality resulted in inverse amide compounds with new chemical properties. Moderate affinity binding data, as obtained for the isoindol-1-carbonyl compound 11, suggest that inverse amides provide a worthwhile new lead structure with a novel structural scaffold. A hybrid approach combining privileged scaffolds of histamine H1 receptor antagonists and fragments of dopamine D3 receptor-preferring ligands, related to BP 897and analogues has been investigated. Various benzhydrylpiperazine derivatives and related structures have shown moderate to high affinities for dopamine D3 receptors with the impressive enhancement of the cinnamide substituted bamipine-related hybrid 39, exhibiting the highest affinity and selectivity for dopamine D3 receptors. Improved affinity profiles of structural modified histamine H1 receptor antagonists for dopamine D2 and D3 receptors and a refined SAR has been achieved. A SAR of derivatives of the dopamine agonist pramipexole and the related etrabamine has been studied. The propargyl substituted etrabamine derivative 61 demonstrated highest affinity and selectivity. The ligand attracts attention since neuroprotective properties have been reported for the propargyl functionality. Further development resulted in the most promising compound 64, a cinnamide derivative with 4-fluoro substitution on the phenyl ring. Subnanomolar affinity and remarkable selectivity for dopamine D3 receptors has aroused particular interest in this ligand due to its development potential as a radioligand for PET studies. Radioligand binding studies in combination with virtual screening and different classification techniques of chemoinformatic methods resulted in further elucidation of SAR. New leads with novel chemical scaffolds have been found in the bicycle[2.2.1]heptane derivative 95 and the benzhydrylidene substituted pyrrolidindione 112 and can be further optimized by chemical modifications. The outcome of the studies provides the development of various novel high affine and dopamine D3 receptor selective ligands. Modifications of lead structures or application of chemoinformatic tools in combination with radioligand competition binding assays have resulted in new leads with different chemical scaffolds. Furthermore, a comprehensive insight into structure-affinity relationships of ligands at dopamine D3 receptors has been revealed. This refined SAR is valuable to develop more affine and selective drug candidates with a designed pharmacological receptor profile.
We propose a new approach to measuring the effect of unobservable private information or beliefs on volatility. Using high-frequency intraday data, we estimate the volatility effect of a well identified shock on the volatility of the stock returns of large European banks as a function of the quality of available public information about the banks. We hypothesise that, as the publicly available information becomes stale, volatility effects and its persistence should increase, as the private information (beliefs) of investors becomes more important. We find strong support for this idea in the data. We argue that the results have implications for debate surrounding the opacity of banks and the transparency requirements that may be imposed on banks under Pillar III of the New Basel Accord.
This paper traces the location of foreign banks in Germany from 1949 to 2006. As suggested by new economic geography models we find a ‘u’-shaped concentration of foreign banks in Germany. Only after a competition between several cities, Frankfurt has emerged as the pre-eminent financial centre, triggered by the ‘historical event’ of setting up the German central bank in Frankfurt. After a strong increase, Frankfurt’s share in the location of foreign banks in Germany decreases slowly but significantly since the mid 1980’s. We conclude that there will be a lesser role in Europe for secondtier financial centres in the future.
Many tax-codes around the world allow for special taxable treatment of savings in retirement accounts. In particular, profits in retirement accounts are usually tax exempt which allow investors to increase an asset’s return by holding it in such a retirement account. While the existing literature on asset location shows that risk-free bonds are usually the preferred asset to hold in a retirement account, we explain how the tax exemption of profits in retirement accounts affects private investors’ asset allocation. We show that total final wealth can be decomposed into what the investor would have earned in a taxable account and what is due to the tax exemption of profits in the retirement account. The tax exemption of profits can thus be considered a tax-gift which is similar to an implicit bond holding. As this tax-gift’s impact on total final wealth decreases over time, so does the investor’s equity exposure.
This paper analyses cross-border contagion in a sample of European banks from January 1994 to January 2003. We use a multinomial logit model to estimate the number of banks in a given country that experience a large shock on the same day (“coexceedances”) as a function of variables measuring common shocks and coexceedances in other countries. Large shocks are measured by the bottom 95th percentile of the distribution of the first difference in the daily distance to default of the bank. We find evidence in favour of significant cross-border contagion. We also find some evidence that since the introduction of the euro cross-border contagion may have increased. The results seem to be very robust to changes in the specification.
We compute the optimal dynamic asset allocation policy for a retiree with Epstein-Zin utility. The retiree can decide how much he consumes and how much he invests in stocks, bonds, and annuities. Pricing the annuities we account for asymmetric mortality beliefs and administration expenses. We show that the retiree does not purchase annuities only once but rather several times during retirement (gradual annuitization). We analyze the case in which the retiree is restricted to buy annuities only once and has to perform a (complete or partial) switching strategy. This restriction reduces both the utility and the demand for annuities.
Germanistik im Netz - das Fachportal zur deutschen Sprach- und Literaturwissenschaft - ist seit Juni 2006 online. Germanistik im Netz richtet sich vorrangig an Germanistinnen und Germanisten in Forschung und Lehre und ermöglicht eine übergreifende Suche nach ausgewählten digitalen und konventionellen Medien sowie nach weiteren fachrelevanten Informationen. Beteiligt waren bei Projektstart Ende 2004 vier Partner: Die Universitätsbibliothek Frankfurt/Main (SSG-Bibliothek für Germanistik), das Deutsche Literaturarchiv Marbach, der Deutsche Germanistenverband sowie die Initiativgruppe Fachportal Germanistik, im Juni 2005 stieß die Mailingliste H-Germanistik hinzu, in Förderphase II verstärken u.a. die Anna Amalia Bibliothek Weimar und die Herzog August Bibliothek Wolfenbüttel das Projektkonsortium.
Worum geht es in dieser Arbeit? Dies ist eine Arbeit über Websites. Darüber, wie sie gelesen und geschrieben werden und wie man das lernen kann. Da es in dieser Arbeit um Lesen, Schreiben und Lernen geht, fließen in sie sowohl Aspekte der Sprachwissenschaft als auch der Sprachdidaktik ein. Was will diese Arbeit? Diese Arbeit hat zwei Ziele, ein sprachwissenschaftliches und ein sprachdidaktisches. In sprachwissenschaftlicher Hinsicht sollen, auf der Grundlage einer gründlichen Analyse seiner Eigenschaften, die Besonderheiten des Lesens und Schreibens im World Wide Web herausgearbeitet werden. Aufbauend auf dieser Analyse sollen im sprachdidaktischen Teil der Arbeit die Kompetenzen ermittelt und in Beziehung zueinander gesetzt werden, die zur Erstellung von Websites notwendig sind. Das so entstehende Kompetenzmodell bildet die Basis für eine zielgerichtete, effektive und evaluierbare Umsetzung der Gestaltung von Websites in der Schule und die Grundlage für weiterführende empirische Arbeiten. Wie ist die Arbeit aufgebaut? Im ersten Kapitel der Arbeit wird die Entwicklung der technischen und strukturellen Formate geschildert, welche die Grundlage des Websiteformats bilden. Darauf aufbauend werden seine wichtigsten Eigenschaften beschrieben. Im zweiten Kapitel wird das Websiteformat von anderen kommunikativen Formaten abgegrenzt und mit Hilfe der besonderen Charakteristika, die es besitzt, sein überwältigender Erfolg erklärt. Im dritten Kapitel wird unter Rückgriff auf Ergebnisse der Leseforschung und empirische Untersuchungen zum Lesen im World Wide Web erarbeitet, welchen Einfluss das Websiteformat auf das Lesen von Texten hat und welche Unterschiede es zum Lesen von Texten in anderen kommunikativen Formaten gibt. Auf dieser Grundlage wird ein Bewertungs- und Analyseraster für die Lesbarkeit von Texten im Websiteformat entwickelt. Im vierten Kapitel wird auf der Grundlage verschiedener Modelle des Schreibprozesses dargestellt, was das Schreiben für das Websiteformat vom Schreiben für andere Formate unterscheidet, was dabei besonders beachtet werden muss und welche Entwicklungen für die Zukunft zu erwarten sind. Dabei werden, unter Berücksichtigung des in Kapitel drei erarbeiteten Bewertungs- und Analyserasters, Hinweise für eine sinnvolle Vorgehensweise bei der Gestaltung von Websites gegeben. Im fünften Kapitel wird vor dem Hintergrund der aktuellen bildungspolitischen Diskussion ein Kompetenzmodell für die Gestaltung von Websites entwickelt, das als Basis für die Festlegung von Bildungsstandards und die Beschreibung der Rahmenbedingungen dient, unter denen diese in der Schule verwirklicht werden können. In einer abschließenden Diskussion werden die wichtigsten Ergebnisse nochmals herausgearbeitet und es wird auf Perspektiven für zukünftige sprachwissenschaftliche und sprachdidaktische Forschungsvorhaben hingewiesen.
Compared to all other organisms with 1 to 3 heat stress transcription factors (Hsfs) or Hsf-related factors, plants have extraordinarily large Hsf families with more than 20 Hsfs. Plant Hsfs are classified into three classes according to their oligomerization domains which is built of hydrophobic heptad repeats (HR) in two parts, HR-A and HR-B. Both parts may be immediately adjacent (class B), or they are separated by insertion of 21 (class A) and 7 amino acid residues (class C). In plant Hsf family, detailed investigations are so far limited to Hsfs A1a, A2, A3, A4d, A9, and B1. They strongly indicate functional diversification to be the main reason for the coexistence of multiple Hsfs. As an example the functional triad of HsfA1a, HsfA2, and HsfB1 is essential for all three phases of the hs response, (i) the triggering of the response by HsfA1a as master regulator, (ii) the maintenance and high efficiency of hs gene transcription by cooperation of HsfA1a with Hsfs A2 and B1, and finally, (iii) the restoration of house-keeping gene transcription during the recovery phase mediated by HsfB1 in cooperation with house-keeping transcription factors. The results presented in this thesis for Hsfs A4 and A5 open completely different aspects of functional diversification and cooperation of Hsfs. HsfA4 and HsfA5 homooligomerize and bind to corresponding HSE motifs. But in contrast to the highly active HsfA4, HsfA5 is completely inactive as transcriptional activator. Yeast two hybrid and GST pull-down techniques showed that both Hsfs have strong tendency for heterooligomerization. Using fluorescence microscopy the HsfA4/A5 heterooligomers were found to localize in the nucleus. These complexes are transcriptionally inactive due to the impairment of DNA binding. The repressor function of HsfA5 requires only its OD and no additional factors, e.g. a putative co-repressor recruited by the C-terminal domain, are involved. Evidently, the repressor effect mainly results from the interference with the oligomeric state of HsfA4b, which is essential for efficient DNA binding and activator functions. EST database search revealed that plants have a single HsfA5 and usually two A4-type Hsfs. Using bioinformatics tools, Hsfs A4 and A5 were found to be phylogenetically closely related and clearly distinct from the other members of the Hsf family. On the basis of RT-PCR and Microarray data the representatives of the A4/A5 group are well expressed in different plant tissues albeit at very different levels which change with the developmental stages and stress conditions In rice and Arabidopsis, HsfA4 functions as an anti-apoptotic factor for stress induced oxidative damages. Based on my results, I hypothesize that HsfA5 functions as a novel type of selective repressor, regulating the function of A4-type Hsfs in plants. Considering the high sequence conservation with in plant Hsf family, it is tempting to speculate that this role of Hsf4/A5 pair is a fundamental feature of the Hsf system in plants.
Aims: To analyze the relationship between exposure to chlorinated and aromatic organic solvents and malignant lymphoma in a multi-centre, population-based case-control study.
Methods: Male and female patients with malignant lymphoma (n=710) between 18 and 80 years of age were prospectively recruited in six study regions in Germany (Ludwigshafen /Upper Palatinate, Heidelberg/ Rhine-Neckar-County, Wurzburg/ Lower Frankonia, Hamburg, Bielefeld/ Gutersloh, and Munich). For each newly recruited lymphoma case, a gender, region and age-matched (+/- 1 year of birth) population control was drawn from the population registers. In a structured personal interview, we elicited a complete occupational history, including every occupational period that lasted at least one year. On the basis of job task-specific supplementary questionnaires, a trained occupational physician assessed the exposure to chlorinated hydrocarbons (trichloroethylene, tetrachloroethylene, dichloromethane, carbon tetrachloride) and aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, styrene). Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated using conditional logistic regression analysis, adjusted for smoking (in pack years) and alcohol consumption. To increase the statistical power, patients with specific lymphoma subentities were additionally compared with the entire control group using unconditional logistic regression analysis.
Results: We observed a statistically significant association between high exposure to chlorinated hydrocarbons and malignant lymphoma (Odds ratio = 2.1; 95% confidence interval 1.1-4.3). In the analysis of lymphoma subentities, a pronounced risk elevation was found for follicular lymphoma and marginal zone lymphoma. When specific substances were considered, the association between trichloroethylene and malignant lymphoma was of borderline statistical significance. Aromatic hydrocarbons were not significantly associated with the lymphoma diagnosis.
Conclusions: In accordance with the literature, this data point to a potential etiologic role of chlorinated hydrocarbons (particularly trichloroethylene) and malignant lymphoma. Chlorinated hydrocarbons might affect specific lymphoma subentities differentially. Our study does not support a strong association between aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, or styrene) and the diagnosis of a malignant lymphoma.
Die originalschriftliche Erfassung ausländischer Literatur in nichtlateinischen Schriften durch den Einsatz von Unicode ist ein aktuelles Ziel vieler Bibliotheken. Trotzdem behalten auch transliterierte Formen und die dafür notwendigen Transliterationsstandards ihre Bedeutung, denn universell ausgerichtete Bibliotheken müssen sich darauf einstellen, ihren Benutzern beide Varianten anzubieten. Die Bibliothekare erhalten dabei Unterstützung durch ihre Bibliothekssysteme, die zumindest teilweise bereits Funktionen für eine automatische Transliteration nach originalschriftlicher Eingabe durch eine hinterlegte Umschrifttabelle bereit halten. In diesem Kontext arbeitet der Arbeitsausschuss "Transliteration und Transkription" an einer Modernisierung der vorhandenen Standards und deren Einbettung in internationale Usancen. Außerdem werden bei Bedarf neue Transliterationsstandards entwickelt. Bereits erfolgreich abgeschlossen wurde das Projekt zur Revision von DIN 31636 (Umschrift des hebräischen Alphabets). Der Vortrag gibt einen Überblick über sämtliche laufenden Projekte des Ausschusses (Griechisch, Kyrillisch, Armenisch, Georgisch, Japanisch) und berücksichtigt auch die entsprechenden Aktivitäten der International Organization for Standardization (ISO) auf internationaler Ebene.
Bernd Nothofer : 65 Jahre ; [Professor der Südostasienwissenschaften an der Universität Frankfurt]
(2007)
John Andrew Skillen : gestorben ; [ehem. Leiter des International Office der Universität Frankfurt]
(2007)
Poster presentation: Light is the main phase-adjusting stimulus of the circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN). A candidate pathway transmitting photic information at the postsynaptic site in the SCN is the extracellular signal-regulated kinase (ERK 1/2) which has been previously shown to be an essential element in the photoentrainment of the circadian rhythm. An upstream activator of the ERK signalling route is the small intracellular GTPase Ras. Here we observed that endogenous Ras activity in the SCN was subjected to rhythmic changes, reaching maximum levels at the late subjective day and minimum levels at the late subjective night (CT22). In order to investigate if Ras would modulate the circadian cycle, we used transgenic mice expressing constitutively activated Val-12 Ha-Ras selectively in neurons (synRas mice). In these mice Ras activity was also cycling during the circadian rhythm yet, Ras activities were up-regulated at each time point measured. We investigated if this change in Ras activity translates into a behavioral phenotype by monitoring free-running activity rhythms under conditions of constant darkness. SynRas mice exhibited circadian rhythms in locomotor activities similar to WT mice. However, when challenged by applying a 15 minutes light pulse at CT22 to promote phase advance shifts, synRas mice were completely non-responsive. As a first step towards the possible intracellular mechanism of this behavioral change we analyzed ERK1/2 activities in more details: We found a 1,7-fold increase of circadian peak levels of ERK 1/2 activities at CT10 and CT14 in synRas mice, while at minimum levels (CT18, CT22) no differences were found between ERK1/2 activities of WT and synRas mice. In WT animals the 15 minutes light pulse at CT22 resulted in rapid up regulations of Ras, ERK1/2 and CREB activities as described previously by others. However, in correlation with the lack of a behavioral response, ERK1/2 but not Ras and CREB activities remained unchanged in synRas mice, suggesting that Ras-dependent and Ras-independent pathways may co-exist to regulate ERK1/2 and behavioral phase shifts in response to the acute light treatment. Next we investigated the length "tau" of the locomotor activity rhythm during constant darkness and found a slight shortening by about 10 minutes in synRas mice as compared to the WT littermates. Recently, "tau" has been discussed to be modulated by the interaction between glycogen synthase 3beta (GSK3beta) and a clock gene product (Per 2) that is involved in the determination of circadian phase durations. We describe here a down-regulation of GSK3beta phosphorylation in synRas mice as a possible mechanism of "tau" shortening. Taken together, cycling of Ras activity at elevated levels in the SCN during the circadian rhythm results in a distinct pattern of behavioral phenotype changes correlating with de-regulated ERK1/2 or GSK3beta activities.
Poster presentation: Hyperphosphorylation of tau is a characteristic of Alzheimer's disease (AD). Our group has established a model for tau hyperphosphorylation by mutating 10 residues from Ser/Thr to Glu to simulate the negative charge of phosphorylated residues ("pseudohyperphosphorylated (PHP)-tau"). In order to analyze temporal and spatial effects of hyperphosphorylation of tau in a systemic context, we have established transgenic mouse lines that express human wild-type (wt)- or PHP-tau under the control of the CamKIIalpha-promoter that leads to a forebrain specific moderate expression in neurons, i.e. the region where also tau-pathology in AD is abundant. For the evaluation of tau-induced changes in the transgenic mice, we quantified spine densities in the neocortex and hippocampus of transgenic mice. The spine densitiy was significantly increased in PHP-tau compared to wt-tau expressing mice. It is known that AD is associated with aberrant pre- and postsynaptic sprouting. Axonal sprouting is also observed in transgenic mice expressing mutated amyloid precursor protein (APP), which suggests that Abeta plays a significant role in this process. We deduce from our results, that (pseudo)-hyperphosphorylation of tau is sufficient to induce aberrant sprouting in the absence of Abeta. Analyses whether this sprouting is induced by pre- or postsynaptic changes and if functionally active synapses are formed are in progress. It will be interesting to determine if stabilization of these newly formed synapses slows or – in contrary – accelerates the progression of the disease. Sprouting as observed in our PHP-tau expressing mice is part of neuronal differentiation. One family of enzymes that is involved in cell differentiation are mitogen-acitvated protein kinases (MAPK). Western blot analysis was performed with brain lysates from transgenic mice to check whether PHP-tau induced sprouting is associated with MAPK activation. In fact, we also observed an increased activation of the MAPK ERK1/2 evident by phosphorylation of the residues Thr202 and Tyr204. ERK1/2 is also known to phosphorylate tau at sites characteristic for AD. Our results suggest the presence of a vicious circle by which (pseudo)-hyperphosphorylated tau activates ERK1/2 which in turn phosphorylates tau.
Poster presentation: Here we investigated the role of the amyloid precursor protein (APP) in regulation of Ca2+ store depletion-induced neural cell death. Ca2+ store depletion from the endoplasmic reticulum (ER) was induced by the SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase) inhibitor thapsigargin which led to a rapid induction of the unfolded protein response (UPR) and a delayed activation of executioner caspases in the cultures. Overexpression of APP potently enhanced cytosolic Ca2+ levels and cell death after ER Ca2+ store depletion in comparison to vector-transfected controls. GeneChipR and RT-PCR analysis revealed that the expression of classical UPR chaperone genes was not altered by overexpression of APP.Interestingly, the induction of the ER stress-responsive pro-apoptotic transcription factor CHOP was significantly upregulated in APP-overexpressing cells in comparison to vectortransfected controls. Chelation of intracellular Ca2+ with BAPTA-AM revealed that enhanced CHOP expression after store depletion occured in a Ca2+-dependent manner in APPoverexpressing cells. Prevention of CHOP induction by BAPTA-AM and by RNA interference was also able to abrogate the potentiating effect of APP on thapsigargin-induced apoptosis. Application of the store-operated channel (SOC)-inhibitors SK F96365 and 2-APB downmodulated APP-triggered potentiation of cytosolic Ca2+ levels and apoptosis after treatment with thapsigargin. Our data demonstrate that APP-mediated regulation of ER Ca2+ homeostasis significantly modulates Ca2+ store depletion-induced cell death in a SOC- and CHOP-dependent manner, but independent of the UPR.
Poster presentation: The transcription factor NF-kappaB plays a pivotal role in the development and maintenance of the central nervous system and its constitutive activation in neurons has been previously reported. NF-kappaB is post-translationally activated upon phosphorylation of the IkappaBalpha inhibitory protein by the activated IkappaB kinase (IKKalpha/beta) and the subsequent degradation of IkappaBalpha by the proteasome. Recently, we had demonstrated an unexpected accumulation of three components of the NF-kappaB cascade in the axon initial segment (AIS): Activated IKK, phosphorylated IkappaBalpha and phosphorylated-p65(Ser536). These are all associated with detergent-insoluble cytoskeletal components of the AIS. We observed further compartimentalization as pIKKalpha/beta primarily associated with the membrane cytoskeleton, whereas pIkappaBalpha was sequestered to fasciculated microtubules. Colchicine-induced depolymerization of microtubules was associated with reduced sequestration of pIkappaBalpha in the AIS, which could be blocked by use of proteasome inhibitors like Mg-132 or Lactacystin. Concurrently, enhanced nuclear immunoreactivity for the NF-kappaB subunit p65 was noted. Using NF-kappaB-dependent reporter gene assays, a significant increase in NF-kappaB activity was observed after depolymerization of microtubules and this was inhibited by the microtubule-stabilizing drug paclitaxel. The use of transiently transfected, photoactivatable-GFP p65 fusion proteins will allow us to specifically analyse the compartimentalized signal transduction pathways in unique spatial and temporal resolution. Taken together, these observations provide strong evidence for compartmentalized activation of NF-kappaB in the AIS and modulation of neuronal NF-kappaB activity by microtubule dynamics.
Poster presentation: The mammalian pineal organ is a peripheral oscillator, depending on afferent information from the so-called master clock in the suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus. One of the best studied outputs of the pineal gland is the small and hydrophobic molecule melatonin. In all vertebrates, melatonin is synthesized rhythmically with high levels at night, signalling the body the duration of the dark period. Changes or disruptions of melatonin rhythms in humans are related to a number of pathophysiological disorders, like Alzheimer's disease, seasonal affective disorder or the Smith-Magenis-Syndrome. To use melatonin in preventive or curative interferences with the human circadian system, a complete understanding of the generation of the rhythmic melatonin signal in the human pineal gland is essential. Melatonin biosynthesis is best studied in the rodent pineal gland, where the activity of the penultimate and rate-limiting enzyme, the arylalkylamine N-acetyltransferase (AA-NAT), is regulated on the transcriptional level, whereas the regulatory role of the ultimate enzymatic step, achieved by the hydroxyindole O-methyltransferase (HIOMT), is still under debate. In rodents, Aa-nat mRNA is about 100-fold elevated during the night in response to adrenergic stimulation of the cAMP-signalling pathway, with AA-NAT protein levels closely following this dynamics. In contrast, in all ungulates studied so far (cow, sheep), a post-transcriptional regulation of the AA-NAT is central to determine rhythmic melatonin synthesis. AA-NAT mRNA levels are constantly elevated, and lead to a constitutive up-regulation of AA-NAT protein, which is, however, rapidly degraded via proteasomal proteolysis during the day. AA-NAT proteolysis is only terminated upon the nocturnal increase in cAMP levels. Similar to ungulates, a post-transcriptional control of this enzyme seems evident in the pineal gland of the primate Macaca mulatta. Studies on the molecular basis of melatonin synthesis in the human being are sparse and almost exclusively based on phenomenological data, derived from non-invasive investigations. Yet the molecular mechanisms underlying the generation of the hormonal message of darkness can currently only be deciphered using autoptic material. We therefore analyzed in human post-mortem pineal tissue Aa-nat and Hiomt mRNA levels, AA-NAT and HIOMT enzyme activity, and melatonin levels for the first time simultaneously within tissue samples of the same specimen. Here presented data show the feasibility of this approach. Our results depict a clear diurnal rhythm in AA-NAT activity and melatonin content, despite constant values for Aa-nat and Hiomt mRNA, and for HIOMT activity. Notably, the here elevated AA-NAT activity during the dusk period does not correspond to a simultaneous elevation in melatonin content. It is currently unclear whether this finding may suggest a more important role of the ultimate enzyme in melatonin synthesis, the HIOMT, for rate-limiting the melatonin rhythm, as reported recently for the rodent pineal gland. Thus, our data support for the first time experimentally that post-transcriptional mechanisms are responsible for the generation of rhythmic melatonin synthesis in the human pineal gland.
Poster presentation: The transcription factor NF-kappaB plays a central role in the development and maintenance of the central nervous system and its constitutive activation in neurons has been repeatedly reported. Previous work from our laboratories (poster presentation: Compartimentalized NF-kappaB activity in the axon initial segment) had revealed an intriguing clustering of activated IKKalpha/beta and other downstream elements of an activated NF-kappaB cascade (phospho-IkappaBalpha, phospho-p65(Ser536)) in the axon initial segment (AIS). Accumulation of certain voltage-gated sodium channels (Na(v)1.2), M-type potassium channels (KCNQ2) as well as cytoskeletal anchoring proteins (AnkyrinG) characterise the AIS. However, it is not yet clear how AIS-localized IKK gets activated and whether this can be connected to the constitutive activation of NF-kappaB. Long-term blockade of sodium channels with tetrodotoxin, potassium-channels with linopirdine or NMDA-receptors with MK-801 did not elicit any change upon the constitutive activation of the pathway. Strikingly, the occurrence of phosphorylated IkappaBalpha was even unaltered by 24 h of incubation with protein synthesis inhibitors. Others have reported that impairment of NF-kappaB inhibits neuritogenesis. In this line we observed that the early initiation of IkappaBalpha phosphorylation was susceptible to inhibition of IKK in DIV1–2 neurons. We therefore aim to identify the interaction partners of the activated IKK complex in the AIS. Proteomic methods such as co-immunoprecipitation analyses and mass-spectrometry will help us to identify the key players in the initiation of constitutive IKK phosphorylation and activation in neurons.
Background Identification and evaluation of surface binding-pockets and occluded cavities are initial steps in protein structure-based drug design. Characterizing the active site's shape as well as the distribution of surrounding residues plays an important role for a variety of applications such as automated ligand docking or in situ modeling. Comparing the shape similarity of binding site geometries of related proteins provides further insights into the mechanisms of ligand binding. Results We present PocketPicker, an automated grid-based technique for the prediction of protein binding pockets that specifies the shape of a potential binding-site with regard to its buriedness. The method was applied to a representative set of protein-ligand complexes and their corresponding apo-protein structures to evaluate the quality of binding-site predictions. The performance of the pocket detection routine was compared to results achieved with the existing methods CAST, LIGSITE, LIGSITEcs, PASS and SURFNET. Success rates PocketPicker were comparable to those of LIGSITEcs and outperformed the other tools. We introduce a descriptor that translates the arrangement of grid points delineating a detected binding-site into a correlation vector. We show that this shape descriptor is suited for comparative analyses of similar binding-site geometry by examining induced-fit phenomena in aldose reductase. This new method uses information derived from calculations of the buriedness of potential binding-sites. Conclusions The pocket prediction routine of PocketPicker is a useful tool for identification of potential protein binding-pockets. It produces a convenient representation of binding-site shapes including an intuitive description of their accessibility. The shape-descriptor for automated classification of binding-site geometries can be used as an additional tool complementing elaborate manual inspections.
We consider the theory of high temperature superconductivity from the viewpoint of a strongly correlated electron system. In particular, we discuss Gutzwiller projected wave functions, which incorporate strong correlations by prohibiting double occupancy in orbitals with strong on-site repulsion. After a general overview on high temperature superconductivity, we discuss Anderson’s resonating valence bond (RVB) picture and its implementation by renormalized mean field theory (RMFT) and variational Monte Carlo (VMC) techniques. In the following, we present a detailed review on RMFT and VMC results with emphasis on our recent contributions. Especially, we are interested in spectral features of Gutzwiller-Bogoliubov quasiparticles obtained by extending VMC and RMFT techniques to excited states. We explicitly illustrate this method to determine the quasiparticle weight and provide a comparison with angle resolved photoemission spectroscopy (ARPES) and scanning tunneling microscopy (STM). We conclude by summarizing recent successes and by discussing open questions, which must be solved for a thorough understanding of high temperature superconductivity by Gutzwiller projected wave functions.
Pflanzliche Arzneimittel erfreuen sich nach wie vor einer großen Beliebtheit. Da sie sich in enger Konkurrenz zu den auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit untersuchten chemisch definierten Arzneistoffen befinden, reicht es heute häufig nicht mehr aus, wenn Phytopharmaka sich nur auf ihre tradierte und dokumentierte Verwendung berufen. „Rationale“ Phytopharmaka müssen dieselben Anforderungen erfüllen, wie synthetische Arzneimittel. Das führt dazu, dass sich die Forschung neben der Aufklärung der chemischen Strukturen und Zusammensetzung der Pflanzenzubereitung, darüber hinaus auch der in-vitro und in-vivo Wirkung von Phytopharmaka widmet. Bei einigen dieser Untersuchungen konnte nicht nur die Wirkung des untersuchten Phytopharmakons aufgeklärt, sondern ebenso neue Indikationsgebiete eröffnet werden. So führte die Aufklärung des Wirkmechanismus des traditionell in der indischen Volksmedizin als Antirheumamittel angewandten Boswellia serrata-Extraktes dazu, dass Weihrauchzubereitungen heute in klinischen Studien auf Ihre Wirksamkeit bei der Behandlung des peritumoralen Hirnödems geprüft werden. In vorausgegangenen Tierstudien und klinischen Pilotstudien mit Glioblastom-Patienten konnte nämlich eine Reduktion des Hirnödems unter Weihrauchtherapie beobachtet werden. Die antiinflammatorischen, zytostatischen wie auch antiödematösen Effekte werden den im Weihrauch enthalten Boswelliasäuren zugeschrieben. Vor allem die ketylierten Boswelliasäuren KBA und AKBA zeigen in in-vitro Untersuchungen eine sehr hohe Wirksamkeit und gelten deshalb auch als Leitsubstanzen in der Monographie Boswellia serrata des DAC. Während einige Daten zur Bioverfügbarkeit von KBA bereits vorliegen, reichen die bisher zur Verfügung stehenden analytischen Methoden nicht aus, um die wesentlich geringere AKBA-Konzentration im Plasma zu bestimmen. Des Weiteren fehlte bisher der Nachweis, ob die Keto-Boswelliasäuren die Blut-Hirnschranke in der Tat überwinden können, um im ZNS zu wirken. Für die parallele Bestimmung von KBA und AKBA aus Plasma und Hirnmatrix wurde deshalb in dieser Arbeit eine sensitive analytische Methode entwickelt und gemäß internationalen Richtlinien validiert. Diese Methode ist charakterisiert durch eine sehr einfache Probenaufarbeitung mittels sorbensgestützter Flüssig-Flüssig-Extraktion auf Kieselgurbasis, gefolgt von einer chromatographischen Trennung auf einer RP-18-Säule und einer massenspektrometrischen Detektion anhand der Übergänge m/z 471,2 --> 95,1 für KBA und m/z 513,4 --> 91,1 für AKBA im positiven MRM-Modus. Die Quantifizierung erfolgte über die pentazyklische Triterpensäure „Asiatische Säure“, die als interner Standard eingesetzt wurde. Bei der anschließenden Validierung konnte die Spezifität der Methode nachgewiesen, sowie die international anerkannten Grenzen für die Linearität, die Nachweisgrenze sowie die inter- und intraday Präzision und Richtigkeit eingehalten werden. Die Stabilität der Plasma- und Hirnproben konnte bei T=-20°C für fünf Monate, bei Raumtemperatur für 24 Stunden und nach mehreren Einfrier-Auftauzyklen belegt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die entwickelte analytische Methode zur Aufnahme von Plasma-Spiegel-Kurven von KBA und AKBA nach oraler Administration von Weihrauchzubereitungen eingesetzt werden kann. Gegenüber den bereits beschriebenen HPLC-UV- und GC-MS-Methoden besitzt die neu entwickelte Methode den Vorteil, dass mit der Nachweisgrenze von 5 ng/ml für KBA und AKBA, auch die Plasmakonzentrationen von AKBA erstmals valide erfasst werden konnten. Da sie darüber hinaus eine einfache Probenaufarbeitung mit einer kurzen Analysenzeit von 6 Minuten verbindet, ist sie für die Durchführung von Pharmakokinetikstudien gut geeignet. Wie wichtig derartige pharmakokinetische Studien für die Etablierung von Weihrauch als rationales Phytopharmakon sind, erbrachte der Vergleich der Bioverfügbarkeit von H15™-Ayurmedica mit einem Referenzpräparat. Hierbei wurde deutlich, dass für die Resorption von KBA und AKBA neben der Extraktzusammensetzung auch die Arzneiform eine entscheidende Rolle spielt. Für die Zukunft stellt daher die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von KBA und AKBA z.B. durch eine verbesserte technologische Formulierung einer der wichtigsten Meilensteine im Sinne einer verbesserten Therapie mit Weihrauchextrakt dar. Im Hinblick auf die potentielle Indikation von Boswellia serrata Extrakt für die Therapie des tumor-assoziierten Hirnödems wurde darüber hinaus untersucht, ob die beiden Keto-Boswelliasäuren die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das Hirn gelangen können. Dazu wurden die Konzentrationen von KBA und AKBA im Hirn nach einem Fütterungsversuch an neun gesunden Ratten bestimmt. Es konnten Spiegel von 99 ng/g für KBA und 95 ng/g für AKBA drei Stunden nach Gabe von 240 mg/kg Körpergewicht H15™-Ayurmedica detektiert werden. Bei gliominplantierten Ratten konnte mit der 3-mal täglichen Gabe dieses Präparates in dieser Dosierung eine Reduktion des Ödemvolumens, eine Zunahme von apoptotischen Zellen und eine Verlängerung der Überlebenszeit beobachtet werden. Interessant ist deshalb auch die Frage, wie es sich mit den Konzentrationen der Keto-Boswelliasäuren in Tumorgeweben verhält. Zur Klärung dieses Aspektes könnte die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte LC-MS/MS-Methode beitragen. Häufig können die Chemotherapeutika in den Tumorzellen nicht die Spiegel des gesunden Gewebes erreichen. Dies kann in vielen Fällen in Verbindung mit der Effluxpumpe P-Glycoprotein (Pgp) gebracht werden. Dieses membranständige Transportprotein hindert Arzneistoffe daran in das Cytoplasma zu gelangen. Inwieweit eine Pgp vermittelte Resistenz bei den Glioblastomen eine Rolle spielt, ist derzeit noch nicht vollständig geklärt. Pgp ist darüber hinaus in seiner physiologischen Funktion an der schnellen Ausscheidung von Fremdstoffen und am Schutz spezieller Kompartimente, wie dem Gehirn, beteiligt. Eine Interaktion von Arzneistoffen mit Pgp kann deshalb auch die Pharmakokinetik dieser Substanzen empfindlich beeinflussen. Unter diesen Gesichtspunkten wurden in dieser Arbeit auch die pharmakologisch wichtigen Inhaltsstoffe des Weihrauchextraktes auf eine mögliche Modulation der Pgp-Funktion untersucht. Dieser Test erfolgte mittels zellbasierten Calcein-AM-Assays in Schweinehirnendothel-Zellen (PBCEC-Zellen) und in einer Pgp-expremierenden humanen Leukämiezelllinie (VLB-Zellen). In beiden Zellsystemen erwies sich Weihrauchextrakt (84Mikrogramm/ml H15™-Ayurmedica) als ein Modulator der Transportfunktion von Pgp. Bei der Untersuchung der einzelnen Boswelliasäuren, stellte sich heraus, dass die im Extrakt am häufigsten vorkommenden Beta-Boswelliasäuren und Acetyl-Beta-Boswelliasäuren für diesen Effekt nicht verantwortlich sind. Auch die Alpha-Boswelliasäure und Acetyl-Alpha-Boswelliasäure beeinflussen ebenfalls die Transportaktivität nicht. Eine Interaktion mit dem Transportprotein konnte dagegen bei den Keto-Boswelliasäuren KBA (10 MikroM) und AKBA (3 MikroM) in den Schweinehirnendothelzellen beobachtet werden. In der Leukämiezelllinie konnte bei beiden Keto-Boswelliasäuren ebenfalls einen Einfluss auf die Transportaktivität des Pgp festgestellt werden, der allerdings nur bei AKBA (3 MikroM) signifikant war. Um zu verifizieren, ob die 11-Ketogruppe für die modulierende Wirkung der Boswelliasäuren verantwortlich ist, wurde Glycyrrhetinsäure, eine pentazyklische Triterpensäure, die wie KBA und AKBA eine Ketofunktion an Position 11 besitzt, getestet. Da im Calcein-AMAssay bei dieser Substanz ein mit AKBA vergleichbarer Effekt auftrat, scheint für eine Wechselwirkung des P-Glycoproteins mit Boswelliasäuren die 11-Ketogruppe essentiell zu sein. In dieser Arbeit wurde ein erster Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Keto-Boswelliasäuren und Pgp erbracht. Inwiefern diese in-vitro-Daten auch auf in-vivo klinische Relevanz besitzen, muss noch in weiteren Studien mit Weihrauch geklärt werden. Gerade für die Behandlung des peritumoralen Hirnödems von Glioblastom-Patienten wäre es wichtig, den Mechanismus der Wechselwirkung von KBA und AKBA mit P-Glycoprotein näher zu untersuchen. Da Weihrauchextrakt häufig in der Co-Medikation verwendet wird, sollte auch im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit geprüft werden, ob es zu Arzneimittelinteraktionen auf Pgp-Ebene mit Weihrauchextrakt kommen kann.
Der neue Geist des Naturalismus : Kritik eines wissenschaftstheoretischen Eroberungsfeldzuges
(2007)
Der radikale Konstruktivismus ist eine philosophische Perspektive, deren Kernidee auf eine jahrhundertealte Tradition zurückblicken kann. Zuletzt gelang es diesem Konzept in den 1980er Jahren, in den Vordergrund aktueller wissenschaftlicher Debatten zu drängen. Während es um diese Diskurse mittlerweile still geworden, tritt mit den cognitive neuro sciences bei näherer Betrachtung eine Neuformation der Kernidee auf. Diese naturalistische Ausbuchstabierung des Radikalkonstruktivismus erhebt nichts weniger als den Anspruch, Erkenntnisse zu produzieren, die für die Epistemologie aller Wissenschaften Auswirkungen haben. Eine kritische Analyse, die den Weg von der Philosophie zum Naturalismus nachzeichnet, offenbart allerdings, dass hinter den Prämissen radikaler Konstruktivismen, bei aller scheinbaren Loslösung von objektiven Verbindlichkeiten, nicht zuletzt ein wissenschaftstheoretischer Machtanspruch steht.
Background The connection of the variable part of the heavy chain (VH) and and the variable part of the light chain (VL) by a peptide linker to form a consecutive polypeptide chain (single chain antibody, scFv) was a breakthrough for the functional production of antibody fragments in Escherichia coli. Being double the size of fragment variable (Fv) fragments and requiring assembly of two independent polypeptide chains, functional Fab fragments are usually produced with significantly lower yields in E. coli. An antibody design combining stability and assay compatibility of the fragment antigen binding (Fab) with high level bacterial expression of single chain Fv fragments would be desirable. The desired antibody fragment should be both suitable for expression as soluble antibody in E. coli and antibody phage display. Results Here, we demonstrate that the introduction of a polypeptide linker between the fragment difficult (Fd) and the light chain (LC), resulting in the formation of a single chain Fab fragment (scFab), can lead to improved production of functional molecules. We tested the impact of various linker designs and modifications of the constant regions on both phage display efficiency and the yield of soluble antibody fragments. A scFab variant without cysteins (scFabdeltaC) connecting the constant part 1 of the heavy chain (CH1) and the constant part of the light chain (CL) were best suited for phage display and production of soluble antibody fragments. Beside the expression system E.coli, the new antibody format was also expressed in Pichia pastoris. Monovalent and divalent fragments (DiFabodies) as well as multimers were characterised. Conclusion A new antibody design offers the generation of bivalent Fab derivates for antibody phage display and production of soluble antibody fragments. This antibody format is of particular value for high throughput proteome binder generation projects, due to the avidity effect and the possible use of common standard sera for detection.
This paper proposes a possible way of assessing the effect of interest rate dynamics on changes in the decision-making approach, communication strategy and operational framework of a Central bank. Through a GARCH specification we show that the USA and Euro area displayed a limited but significant spillover of volatility from money market to longer-term rates. We then checked the stability of this phenomenon in the most recent period of improved policymaking and found empirical evidence that the transmission of overnight volatility along the yield curve vanished soon after specific policy changes of the FED and ECB.
Background The Radical Pair model proposes that magnetoreception is a light-dependent process. Under low monochromatic light from the short-wavelength part of the visual spectrum, migratory birds show orientation in their migratory direction. Under monochromatic light of higher intensity, however, they showed unusual preferences in other directions or axial preferences. To determine whether or not these responses are still controlled by the respective light regimes, European robins, Erithacus rubecula, were tested under UV, Blue, Turquoise and Green light at increasing intensities, with orientation in migratory direction serving as a criterion whether or not magnetoreception works in the normal way. Results Under low light with a quantal flux of 8 times 10 to 15 power quanta s-1 m-2, the birds were well oriented in their seasonally appropriate migratory direction under 424 nm Blue, 502 nm Turquoise and 565 nm Green light, indicating unimpaired magnetoreception. Under 373 nm UV of the same quantal flux, they were not oriented in migratory direction, showing a preference of the east-west axis instead, but they showed excellent orientation in migratory direction under UV of lower intensity. Intensities of above 36 times 10 to 15 power quanta s-1 m-2 of Blue, Turquoise and Green light elicited a variety of responses: disorientation, headings along the east-west axis, headings along the north-south axis or 'fixed' direction tendencies. These responses changed as the intensity was increased from 36 times 10 to the 15 power quanta s-1 m-2 to 54 and 72 times 10 to 15 power quanta s-1 m-2. Conclusion The specific manifestation of responses in directions other than migratory direction clearly depends on the ambient light regime. This implies that although mechanisms normally providing magnetic compass information seem disrupted, processes that are activated by light still control the behavior. It suggests complex interactions between different types of receptors, magnetic and visual. The nature of the receptors involved and details of their connections are not yet known; however, a role of the color cones in the processes mediating magnetic input is suggested.
Im Jahr 2000 wurde am Soreq Nuclear Research Center in Yavne bei Tel Aviv, Israel, der Neubau der Forschungsanlage SARAF (Soreq Applied Research Accelerator Facility) begonnen. Mit dem Bau der Anlage sollen neue Forschungsfelder erschlossen, sowie die vorhandenen Experimente erweitert werden, der Forschungsreaktor IRR1 und die vorhandenen Beschleunigeranlagen werden damit abgelöst. Kernstück der Anlage ist der Linearbeschleuniger aus EZR-Ionenquelle, LEBT, RFQ, MEBT und 46 supraleitenden HWRs, damit soll ein 5 mA Deuteronen CW-Strahl der Teilchenenergie 40 MeV erzeugt werden.
We model sequential synchronous circuits on the logical level by signal-processing programs in an extended lambda calculus Lpor with letrec, constructors, case and parallel or (por) employing contextual equivalence. The model describes gates as (parallel) boolean operators, memory using a delay, which in turn is modeled as a shift of the list of signals, and permits also constructive cycles due to the parallel or. It opens the possibility of a large set of program transformations that correctly transform the expressions and thus the represented circuits and provides basic tools for equivalence testing and optimizing circuits. A further application is the correct manipulation by transformations of software components combined with circuits. The main part of our work are proof methods for correct transformations of expressions in the lambda calculus Lpor, and to propose the appropriate program transformations.
This paper extends the internal frank report 28 as follows: It is shown that for a call-by-need lambda calculus LRCCP-Lambda extending the calculus LRCC-Lambda by por, i.e in a lambda-calculus with letrec, case, constructors, seq and por, copying can be done without restrictions, and also that call-by-need and call-by-name strategies are equivalent w.r.t. contextual equivalence.
Call-by-need lambda calculi with letrec provide a rewritingbased operational semantics for (lazy) call-by-name functional languages. These calculi model the sharing behavior during evaluation more closely than let-based calculi that use a fixpoint combinator. In a previous paper we showed that the copy-transformation is correct for the small calculus LR-Lambda. In this paper we demonstrate that the proof method based on a calculus on infinite trees for showing correctness of instantiation operations can be extended to the calculus LRCC-Lambda with case and constructors, and show that copying at compile-time can be done without restrictions. We also show that the call-by-need and call-by-name strategies are equivalent w.r.t. contextual equivalence. A consequence is correctness of all the transformations like instantiation, inlining, specialization and common subexpression elimination in LRCC-Lambda. We are confident that the method scales up for proving correctness of copy-related transformations in non-deterministic lambda calculi if restricted to "deterministic" subterms.
This paper proves several generic variants of context lemmas and thus contributes to improving the tools to develop observational semantics that is based on a reduction semantics for a language. The context lemmas are provided for may- as well as two variants of mustconvergence and a wide class of extended lambda calculi, which satisfy certain abstract conditions. The calculi must have a form of node sharing, e.g. plain beta reduction is not permitted. There are two variants, weakly sharing calculi, where the beta-reduction is only permitted for arguments that are variables, and strongly sharing calculi, which roughly correspond to call-by-need calculi, where beta-reduction is completely replaced by a sharing variant. The calculi must obey three abstract assumptions, which are in general easily recognizable given the syntax and the reduction rules. The generic context lemmas have as instances several context lemmas already proved in the literature for specific lambda calculi with sharing. The scope of the generic context lemmas comprises not only call-by-need calculi, but also call-by-value calculi with a form of built-in sharing. Investigations in other, new variants of extended lambda-calculi with sharing, where the language or the reduction rules and/or strategy varies, will be simplified by our result, since specific context lemmas are immediately derivable from the generic context lemma, provided our abstract conditions are met.
Background The Deltaretrovirus genus comprises viruses that infect humans (HTLV), various simian species (STLV) and cattle (BLV). HTLV-I is the main causative agent in adult T-cell leukemia in endemic areas and some of the simian T-cell lymphotropic viruses have been implicated in the induction of malignant lymphomas in their hosts. BLV causes enzootic bovine leukosis in infected cattle or sheep. During the past few years several new Deltaretrovirus isolates have been described in various primate species. Two new HTLV-like viruses in humans have recently been identified and provisionally termed HTLV-III and HTLV-IV. In order to identify a broad spectrum of Deltaretroviruses by a single PCR approach we have established a novel consensus PCR based on nucleotide sequence data obtained from 42 complete virus isolates (HTLV-I/-II, STLV-I/-II/-III, BLV). The primer sequences were based on highly interspecies-conserved virus genome regions. We used this PCR to detect Deltaretroviruses in samples from adult patients with a variety of rare T-cell neoplasms in Germany. Results: The sensitivity of the consensus PCR was at least between 10-2 and 10-3 with 100% specificity as demonstrated by serial dilutions of cell lines infected with either HTLV-I, HTLV-II or BLV. Fifty acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) samples and 33 samples from patients with various rare mature T-cell neoplasms (T-PLL, Sezary syndrome and other T-NHL) were subsequently investigated. There were no cases with HTLV-I, HTLV-II or any other Deltaretroviruses. Conclusions: The results rule out a significant involvement of HTLV-I or HTLV-II in these disease entities and show that other related Deltaretroviruses are not likely to be involved. The newly established Deltaretrovirus PCR may be a useful tool for identifying new Deltaretroviruses.
Background A procedure for including activity against enveloped viruses in the post-contamination treatment of hands has been recommended, but so far no European standard is available to implement it. In 2004, the German Robert Koch-Institute (RKI) and the German Association for the Control of Virus Disease (DVV) suggested that vaccinia virus and bovine viral diarrhea virus (BVDV) should be used as test viruses in a quantitative suspension test to determine the activity of a disinfectant against all enveloped viruses. Methods We have studied the activities of three commonly-used alcohol-based hand rubs (hand rub A, based on 45% propan-2-ol, 30% propan-1-ol and 0.2% mecetronium etilsulfate; hand rub B, based on 80% ethanol; hand rub C, based on 95% ethanol) against vaccinia virus and BVDV, and in addition against four other clinically relevant enveloped viruses: herpes simplex virus (HSV) types 1 and 2, and human and avian influenza A virus. The hand rubs were challenged with different organic loads at exposure time of 15, 30 and 60 s. According to the guidelines of both BGA/RKI and DVV, and EN 14476:2005, the reduction of infectivity of each test virus was measured on appropriate cell lines using a quantitative suspension test. Results All three alcohol-based hand rubs reduced the infectivity of vaccinia virus and BVDV by >= 4 log10-steps within 15 s, irrespective of the type of organic load. Similar reductions of infectivity were seen against the other four enveloped viruses within 15 s in the presence of different types of organic load. Conclusions Commonly used alcohol-based hand rubs with a total alcohol concentration >= 75% can be assumed to be active against clinically relevant enveloped viruses if they effectively reduce the infectivities of vaccinia virus and BVDV in a quantitative suspension test.
We develop a utility based model of fluctuations, with nominal rigidities, and unemployment. In doing so, we combine two strands of research: the New Keynesian model with its focus on nominal rigidities, and the Diamond-Mortensen-Pissarides model, with its focus on labor market frictions and unemployment. In developing this model, we proceed in two steps. We first leave nominal rigidities aside. We show that, under a standard utility specification, productivity shocks have no effect on unemployment in the constrained efficient allocation. We then focus on the implications of alternative real wage setting mechanisms for fluctuations in unemployment. We then introduce nominal rigidities in the form of staggered price setting by firms. We derive the relation between inflation and unemployment and discuss how it is influenced by the presence of real wage rigidities. We show the nature of the tradeoff between inflation and unemployment stabilization, and we draw the implications for optimal monetary policy. JEL Classification: E32, E50
We focus on a quantitative assessment of rigid labor markets in an environment of stable monetary policy. We ask how wages and labor market shocks feed into the inflation process and derive monetary policy implications. Towards that aim, we structurally model matching frictions and rigid wages in line with an optimizing rationale in a New Keynesian closed economy DSGE model. We estimate the model using Bayesian techniques for German data from the late 1970s to present. Given the pre-euro heterogeneity in wage bargaining we take this as the first-best approximation at hand for modelling monetary policy in the presence of labor market frictions in the current European regime. In our framework, we find that labor market structure is of prime importance for the evolution of the business cycle, and for monetary policy in particular. Yet shocks originating in the labor market itself may contain only limited information for the conduct of stabilization policy. JEL Classification: E32, E52, J64, C11
I employ a large set of scanner price data collected in retail stores to document that (i) although the average magnitude of price changes is large, a substantial number of price changes are small in absolute value; (ii) the distribution of non-zero price changes has fat tails; and (iii) stores tend to adjust prices of goods in narrow product categories simultaneously. I extend the standard menu costs model to a multi-product setting in which firms face economies of scale in the technology of adjusting prices. The model, because of its ability to replicate this additional set of micro-economic facts, can generate aggregate fluctuations much larger than those in standard menu costs economies. JEL Classification: E31, E32
This paper uses factor-augmented vector autoregressions (FAVAR) estimated using a large data set to disentangle fluctuations in disaggregated consumer and producer prices which are due to macroeconomic factors from those due to sectorial conditions. This allows us to provide consistent estimates of the effects of US monetary policy on disaggregated prices. While sectorial prices respond quickly to sector-specific shocks, we find that for a large number of price series, there is a significant delay in the response of prices to monetary policy shocks. In addition, price responses display little evidence of a “price puzzle,” contrary to existing studies based on traditional VARs. The observed dispersion in the reaction of producer prices is relatively well explained by the degree of market power, as predicted by models with monopolistic competition. JEL Classification: E32, E52
Economists are beginning to investigate the causes and consequences of financial illiteracy to better understand why retirement planning is lacking and why so many households arrive close to retirement with little or no wealth. Our review reveals that many households are unfamiliar with even the most basic economic concepts needed to make saving and investment decisions. Such financial illiteracy is widespread: the young and older people in the United States and other countries appear woefully under-informed about basic financial concepts, with serious implications for saving, retirement planning, mortgages, and other decisions. In response, governments and several nonprofit organizations have undertaken initiatives to enhance financial literacy. The experience of other countries, including a saving campaign in Japan as well as the Swedish pension privatization program, offers insights into possible roles for financial literacy and saving programs. JEL Classification: D80, D91, G11
This paper studies a dynamic general equilibrium model with sticky prices and rational expectations in an environment of low interest rates and deflationary pressures. We show that small changes in the public’s beliefs about the future inflation target of the government can lead to large swings in both inflation and output. This effect is much larger at low interest rates than under regular circumstances. This highlights the importance of effective communication policy at zero interest rates. We argue that confusing communications by the US Federal Reserve, the President of the United States, and key administration officials about future price objectives were responsible for the sharp recession in the US in 1937-38, one of the sharpest recessions in US economic history. Poor communication policy is the mistake of 1937. Before committing the mistake of 1937 the US policy makers faced economic conditions that are similar in some respect to those confronted by Japanese policy makers in the first half of 2006. JEL Classification: E32, E52, E61
In this paper, we examine three famous episodes of deliberate deflation (or disinflation) in U.S. history, including episodes following the Civil War, World War I, and the Volcker disinflation of the early 1980s. These episodes were associated with widely divergent effects on the real economy, which we attribute both to differences in the policy actions undertaken, and to the transparency and credibility of the monetary authorities. We attempt to account for the salient features of each episode within the context of a stylized DSGE model. Our model simulations indicate how a more predictable policy of gradual deflation could have helped avoid the sharp post-WWI depression. But our analysis also suggests that the strong argument for gradualism under a transparent monetary regime becomes less persuasive if the monetary authority lacks credibility; in this case, an aggressive policy stance (as under Volcker) can play a useful signalling role by making a policy shift more apparent to private agents. JEL Classification: E31, E32, E52