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Acute myeloid leukemia (AML) is a hematopoietic cell disorder characterized by a block in differentiation and increased proliferation and survival of malignant blasts. Expansion of the malignant cell clone effects the normal production of blood cells and – if left untreated – leads to death. Receptor tyrosine kinases (RTKs) play an important role in the pathogenesis of AML, as they are either often mutated or overexpressed. In normal hematopoiesis, RTK signal termination is tightly controlled, and involves ubiquitination, internalization, endocytosis and degradation. Cbl proteins are E3 ligases and have been shown to ubiquitinate several activated RTKs, including Flt3 and Kit, targeting them for degradation. Recently, several Cbl mutations have been identified: Cbl-R420Q was identified in an AML patient and Cbl-70Z was identified in a mouse lymphoma model. In this thesis work, the role of these Cbl mutants in Kit signaling and in a mouse transplantation model was studied. Cbl mutants (Cbl-R420Q, Cbl-70Z) have the ability to transform the myeloid 32D cell line in cooperation with Kit WT. Cbl mutants along with Kit promoted interleukin-3 (IL3)-independent proliferation and enhanced the cell survival of 32D cells. In contrast, expression of the Cbl mutants alone did not confer IL3-independent growth. Stem cell factor (SCF, the Kit ligand) dependent growth was enhanced in the presence of Cbl mutants and Cbl mutants promoted colonogenic growth in the presence of Kit. Furthermore, Cbl mutants inhibited the ubiquitination of the activated Kit receptor. In addition, Cbl mutants inhibited the endocytosis of the activated Kit receptor. Retroviral expression of Cbl mutants in transplanted bone marrow induced a generalized mastocytosis, a myeloproliferative disease and, in rare care cases, myeloid leukemia. Splenomegaly was observed in the presence of Cbl mutants. Furthermore, mast cells with variable range of infiltration were noticed in all the vital organs (spleen, liver, bone marrow, lung, kidney, heart) of Cbl (mutant) transplanted mice. Almost all recipients of bone marrow cells transduced with Cbl mutants developed a lethal hematologic disorder with a mean latency of 341 days in the Cbl-R420Q group and 395 days in the Cbl-70Z group. This is the first published report on a hematological disease with Cbl mutants in a mouse model. Co-immunoprecipitation studies indicated that Cbl-70Z binds to Kit, even in the absence of Kit ligand. Cbl-R420Q also bound to Kit in the absence of SCF, albeit to a lesser extent. Association of Cbl mutants to Kit was enhanced in the presence of SCF. Signaling studies demonstrated the constitutive activation of Akt and Erk in the presence of Cbl mutants and Kit. In addition, Cbl mutants enhanced the SCF-dependent Kit, Akt and Erk activation. Cbl-70Z, in association with kinase-dead Kit (Kit-KD) or kinase-dead Flt3 (Flt3-KD), conferred IL3-independent growth and survival to the myeloid 32D cell line. Cbl-R420Q provided only a slight growth advantage in the presence of Kit-KD. As demonstrated by pharmacological inhibition studies, Akt activation was necessary for the transformation mediated by Cbl-70Z and Kit-KD / Flt3-KD. Cbl mutants enhanced the Src family kinases (SFKs) activity. The pharmacological inhibition of SFK activity inhibited the proliferation and colonogenic growth. Interaction was found between Cbl-70Z, SFKs and Kit-KD. The SFK member Fyn was identified to bind to Cbl. In addition, kinase activity of SFKs was necessary for binding to Cbl, since SFKs inhibition by PP-2 abolished the binding between the complex-binding partners. Dasatinib and PP-2, both SFK inhibitors, inhibited the Cbl and Akt phosphorylation indicating that Fyn acts upstream of Akt. Inhibition of Kit with imatinib reduced the proliferation of cells overexpressing Kit WT and Cbl-70Z much stronger compared with cells expressing Kit-KD and Cbl-70Z, but much less than the dual KIT/SFK inhibitor dasatinib. This indicated that Kit kinase activity was required but not essential. The data presented in this thesis work implies that both RTK and SFK inhibition may have to be targeted, in order to effectively prevent transformation. In summary, the present thesis work indicates an important role of Cbl, Kit and SFKs in myeloid transformation and deregulated signal transduction.
In dieser Arbeit wird der Frage nachgegangen, wie sich eine Darstellung des Nichts durch die Darstellung von Etwas vollzieht. Wie Arnold P. Hinchliffe richtig feststellt zerstört das Konzept von Nichts sich selbst, denn es produziert Etwas , dennoch haben wir eine Vorstellung von dem mit Nichts bezeichneten. Diese Arbeit stellt es sich zur Aufgabe die Leerstellen in der Handlung von Samuel Becketts En attendant Godot und Franz Kafkas Der Prozess zu analysieren. Hierfür ist es notwendig verschiedene Motive zu betrachten, die Lücken in ihren Definitionen aufweisen. Es sind diese Leerstellen auf denen gerade die Handlung aufbaut und sie nehmen einen großen Teil dabei ein, die Handlung zum Voranschreiten zu bewegen. Anhand von Becketts En attendant Godot und Kafkas Der Prozess sollen die Darstellungsweisen der nicht vorhandenen Begebenheiten betrachtet und analysiert werden. Das sich äußernde Nicht-sein durch Etwas führt zum Sein der Schriften selbst. Sie thematisieren ihre eigene nicht vorhandene Handlung, eine Leerstelle und handeln eben dadurch von etwas. Sowohl En attendant Godot als auch Der Prozess können infolge dessen als von sich selbst handelnde Schriften gelesen werden, was sich diese Arbeit zum Ziel setzt. Sie sind intratextuell, gehen jedoch auf Grund der Art dieser intratextuellen Darstellung weit über einen bloßen Intratext hinaus. In Becketts En attendant Godot stellt sich das Fehlen einer eigentlichen Handlung sehr deutlich dar. Das Erwartete, das Eintreffen von Godot, bleibt aus. Selbst die Gewissheit der Verabredung und der Existenz Godots verschwindet. Es bleibt nichts außer der Hoffnung der Charaktere, Vladimir und Estragon, die keine herkömmlichen Rollen haben, also eigentlich Nicht-Rollen sind. Vor anderem Hintergrund (dem der Gesetze) stellt sich das Nichts bei Kafkas Prozess dar. Josef K. wird eines Morgens verhaftet, doch die Verhaftung ist keine, die ihn an seiner gewöhnlichen Lebensweise hindert. Es ist eine Verhaftung ohne Festnahme, ein hängen bleiben an etwas Unbestimmtem, ein festhalten, ohne vor etwas zu bewahren.
Tongruben sind bedeutende Sekundärstandorte seltener und gefährdeter Pflanzenarten sowie bemerkenswerter Pflanzengesellschaften. Charakteristische, darunter gefährdete Arten, die in Tongruben Nordrhein-Westfalens nachgewiesen werden konnten, werden genannt. Aussagen über den naturschutzfachlichen Wert und die Entwicklung derartiger Biotope werden diskutiert. Rekultivierungsarbeiten sollten sich deshalb auf Flächen beschränken, die Bodenbefestigung erfordern. Zudem sollte höchstens bodenständiges Saat- und Pflanzgut verwendet werden.
Die Verbreitung und Vorkommen der im östlichen Ruhrgebiet, besonders in Dortmund und Umgegend, bisher aufgetretenen Vertreter der Gattung Liebesgras werden dargestellt. Insbesondere wird auf Eragrostis minor, das Kleine Liebesgras, eingegangen, welches schon längst nicht mehr das typische Gras von Bahnanlagen ist. Die jüngst erfolgte, scheinbar explosionsartige Ausbreitung des Japanischen Liebesgrases (Eragrostis multicaulis s. l.) wird näher beschrieben.
Die mediterrane Flora zählt mit zu den artenreichsten und vielfältigsten aus globaler Sicht. Der Mittelmeerraum umfasst nach Schätzungen insgesamt mehr als 20.000 Arten an Gefäßpflanzen (SCHULZ 1995). In Portugal sind es ca. 2500 Arten (MABBERLEY & PLACITO 1993). Daher ist ein Aufenthalt im Mittelmeerraum, speziell in Portugal, für den mitteleuropäischen Botaniker und botanisch Interessierten von besonderem Interesse, zumal dort eine Vielzahl an Taxa präsent sind, die als typisch mediterrane Florenelemente in Mitteleuropa nicht vertreten sind. Obwohl die Flora des Portugiesischen Festlandes als Teil der Iberischen Halbinsel der Festlandsflora zugeordnet werden kann, sind einige endemische Sippen im West-Algarve vertreten, so dass die Flora des Algarve in Teilen als einzigartig angesehen werden kann.
Im Flachland Nordrhein-Westfalens konnten in den letzten Jahren mehrere Vorkommen der montanen Sippe Dryopteris affinis s. l. (Spreuschuppiger Wurmfarn i. w. S.) beobachtet werden. Mögliche Tendenzen einer Arealexpansion der Sippe sowie in Frage kommende Ursachen für diese Ausbreitung wie z. B. ein für Nordrhein-Westfalen prognostizierter Klimawandel werden diskutiert. Des Weiteren werden Bestimmungshilfen für den kritischen Formenkreis Dryopteris affinis s. l. gegeben.
Der Blaue Bubikopf (Pratia pedunculata, Lobeliaceae), eine Zierpflanze aus Australien, hat sich in zwei Zierrasen in Bochum-Querenburg eingebürgert, wie dies vom echten Bubikopf (Soleirolia soleirolii) im Stadtgebiet schon länger bekannt ist. Über die Fundumstände und die Geschichte der Einbürgerung der für Westfalen neuen Art wird berichtet.
Zum Wandel der Flora von Bochum im Ruhrgebiet (Nordrhein-Westfalen) in den letzten 120 Jahren
(2009)
In der vorliegenden Arbeit wird die historische Flora von Bochum (HUMPERT 1887) mit der rezenten Online-Flora von Bochum (JAGEL 2009) quantitativ und qualitativ verglichen. Der Wandel in der Flora wird exemplarisch anhand verschiedener Lebensräume dargestellt und der Landschaftswandel in Bochum aufgezeigt. Die dargestellte Entwicklung kann als typisch für die gesamte Region des Ballungsraumes Ruhrgebiet angesehen werden. Trotz der 142 ausgestorbenen Arten liegt die Gesamtartenzahl der dauerhaft ansässigen Arten in Bochum heute bei 779 und damit höher als bei HUMPERT (602 dauerhaft ansässige Arten). Die Anzahl der Neuzugänge überwiegen die Abgänge, dies wird beispielsweise durch den Anstieg eingebürgerter Neophyten von 26 (4 % der Gesamtflora) in HUMPERTS FLORA auf 110 (16 %) heute deutlich. Ein "Rückgang der Arten" liegt also quantitativ nicht vor, wohl aber qualitativ. Der tiefgreifende Wandel der Flora kommt im Wesentlichen durch einen deutlichen Rückgang der Arten landwirtschaftlicher Flächen (Äcker und Grünland) zustande. Insbesondere Arten mit Ansprüchen an nährstoffarme Standorte sind deutlich im Rückgang begriffen. Einige dieser Arten konnten einen Standortwechsel auf Bahn- und Industriebrachen vollziehen und sind nur deswegen noch nicht aus dem Stadtgebiet verschwunden. Ungefähr die Hälfte der Rote-Liste-Arten Bochums wachsen heute auf solchen Brachflächen (fast ein Drittel sogar ausschließlich), nur knapp ein Viertel dagegen in Naturschutzgebieten. Mit der zunehmenden Bebauung bzw. durch eine sog. “Inwertsetzung“ dieser Brachen gehen nun auch diese Standorte zunehmend verloren und durch den Niedergang der Montanindustrie und dem bereits vollzogenen Strukturwandel fallen heute keine neuen Industrieflächen mehr brach, die diesen Flächenverlust kompensieren können. Es ist daher zu befürchten, dass viele der gefährdeten Arten in näherer Zukunft aussterben werden. Ebenfalls einen starken Rückgang erfuhren die Arten der Gewässer. Dieser begann bereits Ende des 19 Jhds. durch den Einfluss der Zechen und Schwerindustrie, hält aber auch heute noch durch Eutrophierung der Landschaft und den hohen Freizeitdruck auf entsprechende Lebensräume an. Verglichen mit der verheerenden Situation dieser Lebensräume zu Zeiten des Bergbaus hat sich die Situation der Bachsysteme heute aufgrund erfolgter Renaturierungsmaßnahmen aber etwas gebessert.