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In dieser Arbeit setze ich mich mit den Themen Existenz, Tod und Absurdität in Thomas Bernhards Romanen 'Frost' und 'Verstörung' auseinander. Da beide Texte viele inhaltliche und formale Ähnlichkeiten aufweisen, bieten sie sich als Gegenstand für eine einzelne Analyse an. 'Frost' wurde 1963 veröffentlicht, 'Verstörung' 1967. Es sind die ersten umfangreichen Prosawerke Bernhards. Zuvor erschienen hauptsächlich Gedichte und kürzere Prosatexte. Thomas Bernhard lässt sich literarhistorisch als kanonisierter1 Autor der Moderne charakterisieren.
In Deutschland erkranken pro Jahr ~1800 Kinder neu an Krebs, wobei Leukämien mit 33,8 % die häufigste diagnostizierte Krebsform darstellen. Besonders Leukämien mit dem Phänotyp einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sind mit der Erkrankung im Kindesalter assoziiert. Die häufigsten genetischen Ursachen kindlicher ALLs sind ein hyperdiploider Karyotyp oder chromosomale Translokationen. Unter Säuglingen im Alter von nur wenigen Monaten mit einer ALL treten hier oft reziproke chromosomale Translokationen mit Beteiligung des MLL-Gens auf. Die t(4;11)-assoziierte Leukämie, mit dem AF4-Gen als Translokationspartner, stellt den häufigsten Krankheits-Phänotyp dieser Patientengruppe dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine stark erhöhte Leukozytenzahl im peripheren Blut bei Diagnose aus. Aufgrund immunphänotyperischer und morphologischer Analysen werden die Leukozyten und auch die Erkrankung durch einen pro B-Zell Phänotyp charakterisiert. Ein weiteres klinisches Merkmal ist das schnell auftretende Rezidiv, welches schlecht auf eine folgende Therapie anspricht und zu sehr geringen Überlebensraten führt, wodurch die t(4;11)-assoziierte Leukämie als Hochrisiko-Leukämie klassifiziert wird. Als genetische Grundlage des Mechanismus der t(4;11)-Leukämogenese wird die Expression der resultierenden Fusionsproteine MLL•AF4 und AF4•MLL angenommen. Durch die Expression beider Fusionsproteine wird die Funktion des Wildtyp MLL-Proteins gehemmt, welches als epigenetischer Regulator für die Hämatopoese und die Ausbildung des Körperbauplans während der Embryogenese essenziell ist. Weiterhin wird auch die Funktion des Wildtyp AF4-Proteins gehemmt, welches einen bedeutenden Bestandteil der zellulären Transkriptionsinitiations- und Elongationsmaschinerie darstellt. Außerdem beeinflussen beide Fusionsproteine zelluläre Mechanismen wie die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung, weshalb die Erforschung des Pathomechanismus der Fusionsproteine essenziell für die Rekapitulation und damit für die Therapie und Heilung der Erkrankung ist.
Aktuell rekapitulieren Studien der beiden Fusionsproteine die humane Erkrankung jedoch nur unzureichend. Das MLL•AF4-Protein zeigte bisher eine Blockierung der Apoptose nach unterschiedlichsten Induktionen in zellbasierten Systemen. Allerdings konnte dem Fusionsprotein kein onkogenes Potenzial in vitro nachgewiesen werden und auch in vivo führte die Expression von MLL•AF4 zur Bildung von hauptsächlich myeloischen Neoplasien nach langen Latenzzeiten. Die Expression des reziproken AF4•MLL-Proteins führte in zellbasierten Systemen zu einem verstärkten Metabolismus durch die Steigerung der zellulären Transkription und beeinflusste so die Proliferation. Parallel trat eine hohe Apoptoserate auf, sodass die Proliferation nahezu unverändert schien. Da in vitro jedoch die Kontaktinhibition und Wachstumstransformation von Zellen gezeigt werden konnte und im Mausmodell der humane Phänotyp einer pro B-ALL ausgelöst wurde, scheint das AF4•MLL-Protein das treibende Onkogen der t(4;11)-assoziierten Leukämie zu sein. Allerdings wird die Erkrankung auch in diesem Modell erst nach einer langen Latenzzeit beobachtet und auch die zellulären Mechanismen, in welchen das onkogene Potenzial des reziproken Fusionsproteins entscheidend ist, bleiben weiter zu untersuchen. Deshalb sollten im Rahmen dieser Arbeit hauptsächlich die Auswirkungen der Expression des onkogenen AF4•MLL-Proteins unter verschiedenen Aspekten untersucht, und kooperierende Ereignisse analysiert werden.
Grundlegend sollte die Auswirkung des reziproken Fusionsproteins in humanen Zellen studiert, und auch Effekte des MLL•AF4-Proteins mit früheren Studien verglichen werden, um zellbiologisch relevante Mechanismen aufzudecken. Weiterhin sollte der Einfluss möglicher sekundärer Mutationen und die Wirkung von Koffein als Stimulans untersucht werden, um mögliche Ursachen der langen Latenzzeiten in t(4;11)-assoziierten Mausmodellen zu identifizieren. Da jedoch etwa 20 % aller t(4;11)-Patienten kein AF4•MLL-Protein bilden und als Reziprok oft der solitäre MLL C-Terminus exprimiert wird, sollte zudem der Effekt des MLL•C-Proteins im Mausmodell studiert werden. Insgesamt konnten alle erhobenen Daten mit Resultaten früherer Studien kombiniert werden, wodurch ein spezifisches Modell der t(4;11)-assoziierten Leukämogenese entstand. Das Modell diskutiert die onkogene Funktion des AF4•MLL-Proteins besonders während der hämatopoetischen Differenzierung. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit zum klonogenen Wachstum der humanen Zellen nach Expression von AF4•MLL und der Ergebnisse im MLL•C-Mausmodell konnte ein Einfluss des Reziproks auf die Differenzierung von Leukozyten gezeigt werden.
Weiterhin konnte nach AF4•MLL-Expression in humanen Zellen die Steigerung des Metabolismus aber auch die einhergehende vermehrte Apoptose bestätigt werden, welche die lange Latenzzeit im AF4•MLL-Mausmodell begründen könnte. Durch Kooperation mit dem MLL•AF4-Protein, welches anti-apoptotische Effekte zeigt, könnte es jedoch zum frühen Ausbruch der Erkrankung im Säuglingsalter kommen. Allerdings konnte in dieser Arbeit auch eine Steigerung der Proliferation von MLL•AF4-exprimierenden Zellen beobachtet werden, wenn anti-apoptotische Mechanismen des Fusionsproteins inaktiv sind, welche aus der Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs resultiert. Werden neben der Translokation zusätzliche RAS-Mutationen aquiriert, die bei 26 % der Kinder mit einer t(4;11)-Leukämie auftreten, wird der Signalweg und somit die Proliferation der leukämischen Blasten zusätzlich stabilisiert. Dadurch kommt es zu höheren Leukozytenzahlen und einem noch früheren Ausbruch der Erkrankung. Weiterhin deckte die Analyse von sekundären Mutationen auch die Beteiligung des FLT3-Signalwegs an der Therapieresistenz durch Quieszenz auf. Ein besonderer Einfluss von Koffein als Stimulans in t(4;11)-Zellen konnte hingegen ausgeschlossen werden. So wurde der Pathomechanismus der t(4;11)-assoziierten Leukämie in dieser Arbeit weiterführend aufgeklärt, wodurch Strategien zur Therapie und Heilung der Erkrankung in Zukunft intensiviert werden können.
Ein milder Winter hat dazu geführt, dass recht früh Blütezeit und Pollenflug eingesetzt haben. Auch einige heimische Insekten haben sich stärker vermehrt. Doch wie sieht es aus mit neuen „Plagegeistern“ wie exotischen Stechmücken oder eingewanderten Pflanzen wie der Beifußambrosie? Welche Gefahren lauern, was kann man gegen ein weiteres Vordringen invasiver Arten tun? Die Experten vom LOEWE Biodiversität und Klima Forschungszentrum BiK-F, Prof. Sven Klimpel und Dr. Oliver Tackenberg, geben Auskunft.
In der Diskussion zwischen verschiedenen Spielarten der Diskursanalyse und den Gouvernementalitätsstudien haben Vertreter beider Seiten das Dispositiv als vermittelnden Begriff vorgeschlagen. In diesem Zusammenhang wird die Frage »Was ist ein Dispositiv?« neu gestellt. Durch eine Relektüre von Foucaults Texten wird ein Debattenbeitrag zum Dispositivkonzept entworfen, welcher der Verwässerung einerseits und andererseits einer methodischen Schließung durch Operationalisierung des Dispositivkonzepts entgehen soll. Als Destillat dieser Rekonstruktion werden sechs Kernelemente für eine dispositivanalytische Forschungsperspektive vorgeschlagen. Der anschließende Teil bringt Foucaults Analysen mit Bruno Latours Akteur-Netzwerk-Theorie (ANT) ins Gespräch, um potentielle Leerstellen in der Dispositivanalyse zu schließen. Diese betreffen vor allem die Bereiche »Natur«, »Technik« und »Medien«. Neben Latours Akteur-Netzwerk-Theorie wird im letzten Teil Karen Barads Agentieller Realismus für die Dispositivanalyse produktiv gemacht und in das Konzept eingearbeitet.
In dieser Arbeit wurden die ersten Schritte unternommen um Elektronen aus den Zerfällen schwerer Quarks zu messen. Im Folgenden wird zunächst ein Überblick zum physikalische Hintergrund gegeben und der elliptische Fluss als Sonde zur Untersuchung des QGP motiviert. Anschließend werden der LHC und ALICE näher beleuchtet und die einzelnen Detektorsysteme, die für diese Analyse wichtig sind, vorgestellt. Im weiteren wird eine Methode zur Identifizierung von Elektronen vorgestellt und die Kontamination des Elektronensignals durch Hadronen bestimmt. Abschließend wird der elliptische Fluss eines von Hadronen bereinigten Inklusiv-Elektronen Spektrums bestimmt und ein Ausblick auf weitere Analyseschritte gegeben.
Zunächst und grundsätzlich: Hier gilt es eine große Leistung zu würdigen, die auf – im Wortsinn – entsagungsvoller, langjähriger Kärrnerarbeit beruht, auf den Mühen eines Einzelkämpfers angesichts einer Quellenfülle von 86 Registerbänden aus dem Pontifikat Clemens’ VII. samt Finanzdokumenten der Zeit aus der Apostolischen Kammer. Darauf und wohlgemerkt »nur« darauf fokussiert, zeichnet der aus Genf stammende Verfasser das Bild des Genfer Grafensohns Robert als eines Papstes – bewusst wird aus solcher Sicht dessen römischer Gegner als »intrus« bezeichnet –, der aufs Ganze seine Obödienz recht pragmatisch zu lenken verstand. Dabei stützte Clemens VII. sich auf einen Hof und eine Administration – ihr Wirken soll noch in einem eigenen Folgeband thematisiert werden –, deren Profil zwar durchaus, doch keineswegs extrem von Nepotismus sowie der persönlichen Nähe und heimatlichen Verbundenheit manchen Amtsträgers zum Pontifex geprägt war, weitaus stärker aber von den Interessen der – ihrerseits mit austarierendem Bedacht ausgewählten – Kardinäle und vor allem natürlich der Fürsten bestimmt wurde, zu denen das Genfer Grafenhaus wiederum in vielfältigen, im Besonderen nach Frankreich reichenden verwandtschaftlichen Beziehungen stand. Auf den Punkt gebracht, und so auch in der »Conclusion« zu lesen (S. 391–412): Clemens VII. war weder Visionär noch eigneten ihm Originalität oder gar spirituelle Tiefe, doch verstand er es im Rückgriff auf traditionelle Methoden unter dem Signum der Kontinuität und klugen Nutzung personeller Netzwerke – ein zentrales Thema für den der prosopographischen Methode verpflichteten Autor –, realistische Politik im Rahmen des Möglichen zu betreiben. Der einstige Schlächter von Cesena war vor- und umsichtig geworden, wie auch der Umgang mit seinen Gegnern und denen der Anjou in der Provence zeigt. ...
Ende des Jahres 1104 verließ Heinrich V. im Vorfeld eines Sachsenzuges das Hoflager seines Vaters, dem langjährigen Herrscher Kaiser Heinrich IV., und verband sich mit der antikaiserlichen Opposition im Reich. Nach mehreren Konfrontationen zwischen Vater und Sohn dankte Heinrich IV. schließlich 1106 als Herrscher ab.
Die zeitgenössischen Quellen schildern dieses Ereignis als einen Verrat Heinrichs V. an seinem Vater und bedienen sich dabei unterschiedlicher Motive.
Von den Quellen, die die Ereignisse schildern, werden in dieser Arbeit die Kapitel 9 und 10 des Vita Heinrici IV. imperatoris genannten Werkes eines Anonymous, das nach dem Tode des Kaisers entstand, die Briefe 37 und 39 Heinrichs IV. und die auf Ekkehard aufbauende Anonyme Kaiserchronik betrachtet.
Hierbei wird die Darstellung des Anonymous in dem Vita Heinrici IV. imperatoris genannten Werk mit den Briefen 37 und 39 sowie der Anonymen Kaiserchronik konfrontiert und anhand von Forschungsliteratur hinterfragt. Die dabei zu beantwortetenden Fragen lauten: Hat Heinrich V. seinen Vater tatsächlich verraten oder folgte er einem gemeinsamen Plan? Falls dies der Fall war: Zu welchem Zeitpunkt ist der Plan, der offensichtlich nicht aufgegangen ist, gescheitert? Betreffend der Darstellung des Anonymous soll folgende Frage verfolgt werden: Lässt die Darstellung des Anonymous in dem Vita Heinrici IV. imperatoris genannten Werk Heinrich IV. als Persönlichkeit erkennen?
Die chronologische Betrachtung der einzelnen Schritte von dem Fortgang Heinrichs V. vom Hoflager seines Vaters bis hin zur Abdankung Heinrichs IV. werden in zusammenfassender Betrachtung erkennen lassen, dass der angebliche Verrat Heinrichs V. an seinem Vater keine eindeutige Sache ist, wie es die zeitgenössischen Quellen und die auf ihr basierende neuzeitliche Literatur darzustellen versuchen.
Heinrich Kalteisen
(2014)
Vorhofflimmern ist die am weitesten verbreitete Herzrhythmusstörung. Die bisherige antiarrhythmische Therapie ist durch erhebliche kardiale und extrakardiale Nebenwirkungen nur wenig zufriedenstellend. Die Erforschung neuer antiarrhythmischer Substanzen ist aufgrund begrenzt zur Verfügung stehenden menschlichen Probematerials erschwert. Vorhofgewebe wird z.B. bei Herzoperationen gewonnen und kann dann für Forschungszwecke eingesetzt werden. Die Herzzellen sind allerdings sehr empfindlich, weswegen sie meist bereits nach einigen Stunden nicht mehr für weitere Untersuchungen zu gebrauchen sind. Man ist daher auf das Tiermodell angewiesen. Da das Schweineherz dem des Menschen sehr ähnlich ist, stellt es hier ein ideales Testsystem für neue Antiarrhythmika dar. In neuesten Studien wurde in Schweineherzen der IK,PO als ein vielversprechenden Angriffspunkt vorhofselektiver Antiarrhythmika beschrieben. Die diesem Strom zugrundeliegenden Kanaleinheiten sind jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht genau erforscht.
Ziel der Arbeit war, ein stabiles Modell der Zellkultur mit atrialen Kardiomyozyten zu etablieren. An den kultivierten Herzzellen sollten elektrophysiologische aber auch molekular- und proteinbiologische Methoden angewandt werden. Das Modell sollte mit Zellen aus Schweineherzen erprobt werden und dazu dienen Untersuchungen an Zellen aus einer Gewebepräparation über mehrere Tage durchzuführen. Darüber hinaus sollte die Zellkultur dazu dienen einen Gen-„Knockdown“ anwenden zu können. Der IK,PO und dem diesem Strom möglicherweise zugrundeliegenden Kanaluntereinheiten Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 sollten hierbei charakterisiert werden.
Atriumzellen aus Schweineherzen wurden isoliert und direkt nach Zellisolation sowie unter dem Einfluss der Zellkultur nach bis zu 48 Stunden untersucht. Es kamen die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR- und Western-Blot-Analysen zum Einsatz. Die Wirkung verschiedener Substanzen auf den IK,PO wurde getestet. Das Kv1.5-Protein wurde dargestellt und mRNA-Analysen für Kv1.5, Kv4.3, KChIP2 und TASK-1 durchgeführt.
Ein Teil der Zellen wurde mit einer gegen Kv1.5 gerichteten siRNA behandelt und anschließend mRNA-Analysen durchgeführt sowie der IK,PO–Strom gemessen.
Die atrialen Kardiomyozyten des Schweines in Kultur zeigten bis zu 48 Stunden vitale Eigenschaften und zeigten sich für die Patch-Clamp-Technik, Real-time-PCR und Western-Blot-Analysen als geeignet. Im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen war eine signifikante Zunahme der Stromdichte für den IK,PO zu messen. Die Kinetik des IK,PO-Stroms sowie das Verhalten gegenüber den Substanzen AV0118, Heteropodatoxin und PAP-1 blieben im Vergleich zu den frisch präparierten Zellen unverändert. In Western-Blot-Analysen war im Vergleich zu frisch isolierten Zellen eine Zunahme des Kv1.5-Proteins zu sehen. Die mRNA-Expression des Kv1.5 war dagegen auf ca. ein Sechstel verringert. Eine Abnahme der mRNA-Expression auf ein Zehntel konnte für die Kanaleinheit KChIP2 gesehen werden. Kv4.3 wurde hingegen bis fast auf ein Zweieinhalbfaches vermehrt exprimiert, während die RNA-Expression für TASK-1 konstant blieb. Ein „Knockdown“ des Kv1.5 mit siRNA zeigte eine weitere Reduktion der Kv1.5 mRNA ohne eine messbare zusätzliche Veränderung des IK,PO.
Die Arbeit hat gezeigt, dass primäre Kulturen atrialer Kardiomyozyten des Schweines für elektrophysiologische sowie molekularbiologische Versuche geeignet sind. Der im Interesse stehende Strom IK,PO hat sich unter Kulturbedingungen zwar vergrößert, jedoch blieben Kinetik und vor allem die Eigenschaft auf verschiedene Substanzen zu reagieren unverändert. Es ist somit möglich neue Substanzen in der Entwicklung von Antiarrhythmika an kultivierten Herzzellen zu testen und somit die Anzahl der für die Experimente benötigten Tiere zu verringern. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben dem Kv1.5 die Kanaleinheiten der Kv4.3 und KChIP2 wesentlich zum IK,PO betragen. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf, dass Kv1.5 den Grundstrom des IK,PO bildet und Kv4.3 vornehmlich den Spitzenstrom des IK,PO ausmacht. Kv1.5 wird dabei vermutlich wesentlich durch KChIP2 gehemmt. KChIP2 spielt eine nachweisliche Rolle in der Pathogenese von Herzrhythmusstörungen und zeigt im Vergleich zu Kv1.5 und Kv4.3 eine höhere Gewebespezifität. KChIP2-Blocker könnten in der Entwicklung vorhofselektiver Antiarrhythmika vielversprechende Ergebnisse liefern.