Institutes
Refine
Year of publication
Document Type
- Article (1778)
- Doctoral Thesis (430)
- Preprint (157)
- Conference Proceeding (104)
- Review (32)
- Book (17)
- Part of Periodical (12)
- Contribution to a Periodical (9)
- Part of a Book (7)
- Report (3)
Has Fulltext
- yes (2551)
Is part of the Bibliography
- no (2551)
Keywords
- COVID-19 (43)
- SARS-CoV-2 (36)
- inflammation (30)
- Epilepsy (19)
- Video (19)
- Inflammation (17)
- prostate cancer (16)
- ADHD (13)
- Cancer (12)
- autophagy (12)
Institute
- Medizin (2551) (remove)
In dieser Arbeit wurden zur Funktionsanalyse gelagerter ThZ zwei ex vivo Messverfahren verwendet, die unterschiedliche Qualitäten der ThZ-Funktion quantifizieren. Die in vitro Aggregationsfunktion der ThZ wurde mittels Multiplate® Analyzer untersucht, die Mitochondrienfunktion mittels Oxyraph-2k.
Der Multiplate® Analyzer ist eine wohl etablierte und gut zugängliche POC-Methode, die zeitnah verlässliche Daten zur ThZ-Aggregationsfähigkeit in Vollblutproben liefert. Von Interesse war zunächst die Frage nach der Durchführbarkeit valider Multiplate®-Messungen an POOL-TK. Das für Vollblutproben konzipierte Multiplate® kann unseren Ergebnissen zufolge zur in vitro Testung von POOL-TK herangezogen werden. Die Kombination der verwendeten Mischungsverhältnisse, Suspensionsmedien und Reagenzien eignen sich zur ThZ-Stimulation außerhalb der physiologischen Umgebung des Vollbluts. In zukünftigen Studien mit höheren Fallzahlen sollte jedoch die Messgenauigkeit des Multiplate® an TK durch Anpassungen der Suspensionsmedien, sowie der ThZ- und Reagenzienkonzentration überprüft und optimiert werden. Die Entwicklung der ThZ-Funktion im Verlauf der viertägigen TK-Haltbarkeit wurde hinsichtlich der thrombozytären Aggregations- und Mitochondrienfunktion beurteilt. Weiterhin wurde der Einfluss einer kontinuierlichen Agitation durch Vergleich mit der TK-Lagerung ohne Agitation untersucht. Während die Aggregationsfähigkeit der ThZ über den viertägigen Beobachtungszeitraum überwiegend erhalten blieb, verzeichnet die mitochondriale Funktion einen signifikanten Rückgang. Unter kontinuierlicher Agitation der TK verzeichnete sich keine signifikante Abnahme der thrombozytären Aggregationsfähigkeit im Laufe der TK-Haltbarkeit. Wurden die TK ohne Agitation gelagert zeigte das Aggregationsausmaß in den ersten Tagen gegenüber den richtlinienkonform gelagerten TK keine signifikante Verschlechterung. Am vierten Tag resultierte lediglich die ThZ-Stimulation mit TRAP in einer signifikant verminderten Plättchenaggregation in der Gruppe der nicht agitierten TK. Eine Toleranz der TK bezüglich temporären Agitationspausen von ein bis zwei Tagen ist demnach anzunehmen. Nach längeren Agitationspausen ist mit signifikanten Beeinträchtigungen der Aggregationsfunktion zu rechnen.
Der Oxygraph-2k ist ein anerkanntes Messgerät zur Analyse der mitochondrialen Leistungsfähigkeit mittels hochauflösender Respirometrie. Die Daten dieser Arbeit demonstrieren eine signifikante Abnahme der mitochondrialen Leistungsfähigkeit mit - 116 -zunehmendem Alter der TK. Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen kontinuierlich agitierten und ruhenden TK am Ende der Lagerungsperiode. Auch an den restlichen Lagerungstagen waren ruhende TK nicht verstärkt in ihrer mitochondrialen Leistung eingeschränkt, als stetig agitierte TK. Dies impliziert, dass sich die mitochondriale Leistungsfähigkeit im Laufe der TK-Alterung reduziert, ungeachtet dessen, ob die Lagerung unter der empfohlenen kontinuierlichen oder unterlassenen Agitation erfolgt. Aus den Multiplate®- und Oxygraph-Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass ein TK den für die Transfusion erforderlichen Qualitätsanspruch nicht durch kurzzeitige Agitationspausen verliert. Im Klinikalltag kann es, irrtümlich sowie durch Organisationsversagen bedingt, zu unterbrochener oder gar unterlassener Agitation vor TK-Transfusion kommen. Gemäß den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge, wird darunter jedoch die TKQualität nicht nennenswert negativ beeinflusst.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Untersuchung des Einflusses von Extrembedingungen, wie Kälte von 4°C oder Be- und Entschleunigungen sowie Turbulenzen beim Transport durch Rohrpostsysteme. Die Mehrzahl der Testergebnisse verzeichnete keine signifikante Beeinträchtigung der ThZ-Aggregationsfunktion. Die vorübergehende, fehlerhafte Deposition eines TK im Kühlschrank und der Rohrpostversand können somit als unbedenklich für die mittels Multiplate® und Oxygraph gemessenen TK-Qualitätsparameter angesehen werden.
Die Gesamtheit der Ergebnisse zeigt, dass kurzfristige Abweichungen von der richtlinienkonformen TK-Lagerung keine negativen Auswirkungen auf die thrombozytäre Aggregationsfähigkeit und Mitochondrienfunktion ausüben. Die Berücksichtigung dieser Erkenntnisse könnte verhindern, dass kurzzeitig fehlgelagerte TK verworfen werden, was sich positiv auf die Nutzung dieser begrenzten Ressource auswirken würde. Als Einschränkung ist zu erwähnen, dass die dargebotenen Veränderungen lediglich ex vivo ermittelt wurden. Aufgrund der Nutzung etablierter Verfahren kann angenommen werden, dass sich unsere Ergebnisse gleichsinnig auf die tatsächliche in vivo ThZ-Funktion auswirken. Der Effekt auf die in vivo ThZ-Funktion muss in zukünftigen Studien verifiziert werden. Insbesondere bleibt die Frage offen, inwiefern ein Zusammenhang zwischen einer eingeschränkten mitochondrialen Respirationsleistung und der Aggregationsfunktion besteht.
Das Capillary-Leak-Syndrom (CLS) präsentiert sich als plötzlicher Verlust von intravasaler Flüssigkeit ins Interstitium und kann als Komplikation nach einer Stammzelltransplantation (SZT) auftreten. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die CLS-Inzidenz, Risikofaktoren für das Auftreten und den Einfluss auf das Überleben nach SZT in einer pädiatrischen Kohorte allogener SZT-Empfänger zu bestimmen. Wir untersuchten die klinischen Berichte aller Patienten unter 18 Jahren, die in der Abteilung für Stammzelltransplantation der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Frankfurt am Main zwischen Januar 2002 und Mai 2012 allogen stammzelltransplantiert wurden. 234 Patienten erhielten 275 SZT im oben genannten Zeitraum. In 15 Fällen (5,5 %) entwickelten Patienten ein CLS.
Bedingung für die Vergabe der CLS-Diagnose war das Vorhandensein dieser drei Kriterien: Gewichtszunahme von über 3 % des Körpergewichts in 24 Stunden, positive Ein-/Ausfuhrbilanz trotz Diuretikagabe und Ödeme.
Die Wahrscheinlichkeit, ein CLS zu entwickeln war signifikant höher bei Patienten, die auch unter einer Sepsis litten (p < 0,001). Patienten mit CLS hatten zudem ein höheres Risiko innerhalb der ersten 30 Tage nach SZT an einer GvHD zu erkranken (p = 0,005).
10 der 15 CLS-Patienten mussten intensivmedizinisch behandelt werden.
CLS hängt signifikant mit dem Gesamtüberleben an Tag + 100 und Tag + 365 nach SZT zusammen (p < 0,001), indem es einen starken prädiktiven Faktor für die TRM an Tag + 100 und Tag + 365 nach SZT darstellt (p < 0,001).
CLS ist eine schwere Komplikation bei pädiatrischen SZT-Empfängern. Der biologische Zusammenhang zwischen Sepsis, GvHD und CLS-Entwicklung im Hinblick auf Zytokinfreisetzung und Endothelschaden sollte in weiteren Studien untersucht werden, um neue zielgerichtete Therapien zu unterstützen.
Background: The most common technique used worldwide to quantify blood loss during an operation is the visual assessment by the attending intervention team. In every operating room you will find scaled suction canisters that collect fluids from the surgical field. This scaling is commonly used by clinicians for visual assessment of intraoperative blood loss. While many studies have been conducted to quantify and improve the inaccuracy of the visual estimation method, research has focused on the estimation of blood volume in surgical drapes. The question whether and how scaling of canisters correlates with actual blood loss and how accurately clinicians estimate blood loss in scaled canisters has not been the focus of research to date.
Methods: A simulation study with four “bleeding” scenarios was conducted using expired whole blood donations. After diluting the blood donations with full electrolyte solution, the sample blood loss volume (SBL) was transferred into suction canisters. The study participants then had to estimate the blood loss in all four scenarios. The difference to the reference blood loss (RBL) per scenario was analyzed.
Results: Fifty-three anesthetists participated in the study. The median estimated blood loss was 500 ml (IQR 300/1150) compared to the RBL median of 281.5 ml (IQR 210.0/1022.0). Overestimations up to 1233 ml were detected. Underestimations were also observed in the range of 138 ml. The visual estimate for canisters correlated moderately with RBL (Spearman’s rho: 0.818; p < 0.001). Results from univariate nonparametric confirmation statistics regarding visual estimation of canisters show that the deviation of the visual estimate of blood loss is significant (z = − 10.95, p < 0.001, n = 220). Participants’ experience level had no significant influence on VEBL (p = 0.402).
Conclusion: The discrepancies between the visual estimate of canisters and the actual blood loss are enormous despite the given scales. Therefore, we do not recommend estimating the blood loss visually in scaled suction canisters. Colorimetric blood loss estimation could be a more accurate option.
Patient care in a neurointensive care unit (neuro-ICU) is challenging. Multidrug-resistant organisms (MDROs) are increasingly common in the routine clinical practice. We evaluated the impact of infection with MDROs on outcomes in patients with subarachnoid hemorrhage (SAH). A single-center retrospective analysis of SAH cases involving patients treated in the neuro-ICU was performed. The outcome was assessed 6 months after SAH using the modified Rankin Scale [mRS, favorable (0–2) and unfavorable (3–6)]. Data were compared by matched-pair analysis. Patient characteristics were well matched in the MDRO (n = 61) and control (n = 61) groups. In this center, one nurse was assigned to a two-bed room. If a MDRO was detected, the patient was isolated, and the nurse was assigned to the patient infected with the MDRO. In the MDRO group, 29 patients (48%) had a favorable outcome, while 25 patients (41%) in the control group had a favorable outcome; the difference was not significant (p > 0.05). Independent prognostic factors for unfavorable outcomes were worse status at admission (OR = 3.1), concomitant intracerebral hematoma (ICH) (OR = 3.7), and delayed cerebral ischemia (DCI) (OR = 6.8). Infection with MRDOs did not have a negative impact on the outcome in SAH patients. Slightly better outcomes were observed in SAH patients infected with MDROs, suggesting the benefit of individual care.
Hintergrund: Aphasien gehören nicht zu den typischen klinischen Manifestationen lakunärer Hirninfarkte, sind jedoch im Rahmen seltener atypischer lakunärer Syndrome beschrieben.
Ziel der Arbeit: Beschreibung von Aphasiemustern und betroffener Fasertrakte bei lakunären Infarkten.
Material und Methoden: Fallserie von drei Patienten mit in der Magnetresonanztomographie nachgewiesenen lakunären Hirninfarkten und Aphasie. Identifikation betroffener Faserbahnen mittels Fasertraktographie der koregistrierten Schädigungsorte in Gehirnen zweier gesunder Probanden.
Ergebnisse: Radiologisch waren die Lakunen, die Aphasien hervorriefen, weit lateral im Marklager der linken Hemisphäre gelegen und befanden sich im Vergleich zu der Lakune eines nichtaphasischen Kontrollpatienten weiter rostrodorsal. Klinisch fand sich trotz Aussparung des Kortex, Thalamus und weiter Teile der Basalganglien eine leichte bis moderate nichtflüssige Aphasie mit syntaktischen Defiziten. In der Fasertraktographie zeigten die aphasischen im Vergleich zum nichtaphasischen Patienten eine stärkere Affektion der Fasern des linken Fasciculus arcuatus sowie eine Beteiligung des frontostriatalen und frontalen Aslant-Trakts.
Diskussion: Links lateral gelegene lakunäre Infarkte können durch Beteiligung sprachrelevanter Fasertrakte eine klinisch relevante Aphasie hervorrufen.
Ein durch einen chronischen Ethanolabusus vorgeschädigter Organismus erfährt nach Hämorrhagie/Reperfusions (H/R) Trauma eine vermehrte inflammatorische Antwort und höheres Ausmaß an hepatischer Schädigung. Dies ist mit häufigerem Auftreten von Komplikationen und verlängertem Intensivaufenthalt vergesellschaftet.
Andere sowie eigene Studien haben gezeigt, dass durch D-JNK-1, ein spezifisches zellgängiges, proteaseresistentes Peptid, welches die c-Jun-N-terminale Kinase hemmt, die Inflammationsreaktion und das Ausmaß der hepatischen Schädigung nach H/R vermindert werden kann.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, ob auch bei einem durch chronischen Ethanolabusus vorgeschädigten Organismus, die D-JNK-1 Gabe zu einer Abschwächung der Inflammation im Tiermodell führt. Des Weiteren sollte auch die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-κB in der Inflammationskaskade unter D-JNK-1 Gabe bei der chronisch ethanolvorgeschädigter Leber genauer betrachtet werden.
Wir arbeiteten mit einem H/R Modell, sowie einem etablierten chronischen Ethanol Fütterungsregime mittels Lieber-DeCarli Diät. Die Versuchstiere erhielten nach der Durchführung von Hämorrhagie vor der Reperfusion eine D-JNK-1- oder NaCl-Gabe. Zwei Stunden nach Beendigung des Versuches wurden Leberenzyme, Lactatdehydrogenase und pro-inflammatorische Zytokine im Serum sowie die Konzentrationen der pro-inflammatorischen Mediatoren im Lebergewebe untersucht. Die Aktivität von NF-κB und c-Jun wurde durch Nachweis der relativen Proteinexpression mittels Westernblot quantifiziert. Zusätzlich wurde die NF-κB Aktivierung immunhistologisch durch die GFP Färbung untersucht. Der Leberschaden wurde histologisch mittels HE-Färbung nachgewiesen.
Durch eine 4-wöchige chronische ethanolhaltige Fütterung wird bei den Versuchstieren eine Steatosis hepatis, mit den entsprechenden strukturellen und funktionellen Veränderungen ausgelöst. Durch zusätzliche Durchführung der H/R-Prozedur wird eine relevante hepatische Schädigung sowie Inflammationsreaktion ausgelöst. NF-κB und c-Jun spielen in der Regulation der Inflammationsraktion nach H/R-Trauma eine wesentliche Rolle. Durch die chronische Ethanol-Fütterung kommt es ebenso wie durch die H/R-Prozedur zu einer Aktivierung von NF-κB und wenn auch in geringerem Ausmaß von c-Jun.
Die Intensität der durch H/R-Trauma ausgelösten Inflammationsreaktion und des Gewebeschadens in der durch chronischen ethanolgeschädigten Leber kann durch eine eimalige D-JNK-1 Gabe im Tiermodel nicht wesentlich beeinflusst werden. In der Kontrollgruppe kann durch die D-JNK-1 Applikation jedoch eine Abschwächung der posttraumatischen Inflammationsreaktion beobachtet werden.
Dies führt zu dem Schluss, dass nachdem im ersten Schritt die Grundlagen und Ursachen eines pathologischen Sachverhaltes untersucht wurden, im Anschluss an den zweiten Schritt, der weiterführenden Erforschung und Erarbeitung von therapeutischen Ansätzen, die erarbeiteten Ansätze in Hinsicht auf ihre Wirksamkeit bei Vorliegen weiterer Pathologien nochmals gesondert betrachtet werden müssen. Da das Zusammenspiel verschiedener pathologischer Zustände oftmals zur Zunahme der Komplexität führt und neue Sachverhalte aufzeigt. Jedoch bleibt es in weiterführenden Studien zu untersuchen, ob eine wiederholte Applikation des spezifischen c-Jun Inhibitors oder eine Erhöhung seiner Dosis sowie eine Modulation des Therapiezeitfensters die in vorherigen Studien beobachteten benefiziellen Effekte auch in diesem Modell herbeiführen können.
Diese retrospektive Arbeit aus 7 Jahren Schockraumdiagnostik hatte zum Ziel das diagnostische Potential des Glascow Coma Scales (GCS), des Unfallmechanismus, der Unfallschwere und der klinischen Untersuchung in Bezug auf die Indikationsstellung der Ganzkörper-Computertomographie (GKCT) bei polytraumatisierten Kindern zu untersuchen.
Dazu wurden 100 Kinder, die in dem Zeitraum zwischen Juli 2007 und November 2016 einer GKCT unterzogen wurden, strukturell in Bezug auf Alter, Geschlecht, Unfallmechanismus, Unfallschwere, initiale GCS-Werte und bei Aufnahme, Ergebnisse der klinischen Untersuchung und FAST-Sonografie, ISS und Dosimetrie analysiert. Korrelationen zwischen allen klinischen Variablen und detektierter Pathologien in der GKCT wurden berechnet.
Das mittlere Alter betrug 9,13 ± 4,4 Jahre (72% männliche und 28% weibliche Patienten). Bei 71% aller Patienten konnten relevante Verletzungen in der GKCT nachgewiesen werden. Mit 43% war der Kopf/Hals-Bereich am häufigsten betroffen. Es zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen dem Unfallmechanismus und der Verletzungsschwere, gemessen anhand des ISS (p>0,1), auch nicht zwischen der Unfallschwere und der Verletzungsschwere. Jedoch erschienen schwere Traumata nach mildem Unfallhergang und ohne Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung unwahrscheinlich. In diesen Fällen sollten selektive CT-Untersuchungen einzelner Körperregionen der GKCT vorgezogen werden, um die Strahlenexposition zu reduzieren. In diesem Zusammenhang zeigte der GCS-Wert bei Aufnahme ein gutes diagnostisches Potential in Bezug auf kraniozerebrale Pathologien. Daher empfehlen wir die Durchführung einer kranialen CT ab einem GCS-Wert von ≤ 13. Bezogen auf andere Körperregionen war der GCS nicht als zuverlässiger Index dienlich. Die Kombination aus Unfallschwere, äußeren Verletzungserscheinungen und dem thorakalen Auskultationsbefund eignete sich am besten zur Identifikation von thorakalen Pathologien. Im Bereich des Abdomens zeigten die Ergebnisse der FAST-Sonografie in Kombination mit muskulärer Abwehrspannung die besten Vorhersagewerte. Keine der getesteten Variablen ergab alleinstehend einen signifikanten Vorhersagewert für die diagnostizierten Pathologien in der GKCT. Auf Grund dessen sollte die Indikation zur GKCT bei polytraumatisierten Kindern stets individuell und anhand der Ergebnisse aller klinischer Variablen und Untersuchungen gestellt werden. Weitere Studien erscheinen sinnvoll, um die Auswirkung der diagnostizierten Pathologien in der GKCT auf das Notfallmanagement, die Interventionsbedürftigkeit und das finale Outcome der Kinder zu untersuchen.
Hirnmetastasen stellen eine schwerwiegende Komplikation der häufigsten Tumorerkrankungen wie der Lungenkarzinome, der Mammakarzinome und der Kolonkarzinome dar. Die mediane Überlebenszeit nach Metastasierung in das zentrale Nervensystem beträgt trotz leitliniengerechter Therapie meist nur wenige Monate. Neue zielgerichtete Therapien zeigten bereits erfolgreich eine Wirkung in Hirnmetastasen unterschiedlicher Entitäten. Auch aus diesem Grund sind zielgerichtete Therapien, die ihre Wirkung über das Tumormikromilieu erreichen wie beispielsweise Immuncheckpoint-Inhibitoren, immer interessanter für die klinische Anwendung. Damit rückt auch das Tumormikromilieu bzw. das zellarme, bindegewebige Tumorstroma immer weiter in den Vordergrund der aktuellen onkologischen Forschung.
Auch Hirnmetastasen können ein eigenes bindegewebiges Tumorstroma innerhalb des Tumormikromilieus bilden, das sich histologisch stark von der physiologischen zerebralen Mikroumgebung unterscheidet, welche sich typischerweise aus Gliazellen, Neuronen, neurovaskulären Einheiten und Mikroglia zusammensetzt. Ortständige, Stromagenerierende Fibroblasten, wie sie z.B. im Lungen- und Brustgewebe vorkommen, können daher nicht die Ursprungszellen des Tumorstromas in Hirnmetastasen sein. Es ist bislang nicht eindeutig geklärt, welche Zelltypen an der Formation des Tumorstromas beteiligt sind. Weiterhin ist bislang nicht dezidiert geklärt wie sich das Tumormikromilieu auf Zellebene in Hirnmetastasen zusammensetzt und ob bestimmte Zusammensetzungen einen Einfluss auf das Überleben von Patienten haben.
In dieser Arbeit wurde aus diesem Grund mit Hilfe von immunhistochemischen Färbungen das Tumormikromilieu in einer großen Kohorte von insgesamt 244 Hirnmetastasen-Patienten genauer charakterisiert. Fokus lag darin herauszufinden, welche Zellen an der Produktion des Tumorstromas beteiligt sind. Im Anschluss wurde mit Hilfe der klinischen Daten geprüft, ob bestimmte Zusammensetzungen oder Eigenschaften des Tumormikromilieus Einfluss auf das Überleben der Patienten haben. Weiterhin wurde mithilfe der durch Immunhistochemie erhobenen Daten untersucht, ob sich das Tumormikromilieu von Patienten, bei denen die Hirnmetastase zur Erstmanifestation der Tumorerkrankung geführt hatte, im Vergleich zu Patienten mit Hirnmetastasen unterscheidet, bei denen bereits die Tumorerkrankung bekannt war.
In den vorliegenden Daten ergab sich eine starke Assoziation zwischen der Expression von mesenchymalen Markern FAP, PDGFRb und Kollagen I, einem Hauptbestandteil von Stroma. Es zeigte sich wiederum keine eindeutige Assoziation zwischen Kollagen I und GFAP, dem Intermediärfilament der Gliazellen. Insgesamt konnte eine große Heterogenität in der Zusammensetzung des Tumormikromilieus zwischen den unterschiedlichen Entitäten festgestellt werden. So zeigten insbesondere die Hirnmetastasen von Nierenzellkarzinomen eine erhöhte Gefäßdichte. Zusätzlich zeigte sich in Nierenzellkarzinomen als auch Lungenkarzinomen eine erhöhte mediane Immunzellinfiltration von CD8-positiven Zellen im Vergleich zu anderen Entitäten. Das Tumormikromilieu hatte zumeist keinen Einfluss auf das Überleben der Hirnmetastasen-Patienten. Lediglich die Expression von vaskulärem PDGFRb hatte in NSCLC-Patienten einen negativen Einfluss auf das Überleben. Außerdem zeigten Kolonkarzinom-Patienten mit erhöhter FAP-Expression ein verbessertes Überleben nach Hirnmetastasen-OP. Patienten mit Hirnmetastase als Erstmanifestation der Tumorerkrankung zeigten zur Vergleichsgruppe mit Patienten, die eine Hirnmetastase unter bekannter Tumorerkrankung entwickelten, eine signifikant erhöhte PD-L1-Expression als auch Infiltration von zytotoxischen T-Zellen. Für weitere klinische oder biologische Parameter wie Geschlecht, Proliferationsrate oder Mutationsstatus fanden sich keine eindeutigen statistischen Unterschiede zwischen diesen beiden Patientengruppen.
Die vorliegenden Daten bekräftigten die Idee, dass das Tumorstroma von Hirnmetastasen durch mesenchymale Zellen produziert wird. So könnte eine zielgerichtete Therapie von Stroma-produzierenden Zellen ein interessanter Angriffspunkt zur Prävention einer soliden Hirnmetastasen sein. Patienten mit Hirnmetastase als Erstmanifestation der Tumorerkrankungen sollten in Zukunft vermehrt innerhalb klinischer Studien beachtet werden, da diese aufgrund des veränderten Tumormikromilieus mit erhöhter Infiltration von zytotoxischen T-Zellen als auch PD-L1-Expression von Immuntherapien stärker profitieren könnten.
Haut- und Weichteilinfektionen (Skin and Soft Tissue Infection, SSTI) stellen eine verbreitete Krankheitsentität mit schwierigem Therapiemanagement dar. Im Fokus dieser Arbeit liegt die Wundinfektion. Der aktuelle Goldstandard ist das radikale chirurgische Débridement und die systemische Gabe von antibiotisch wirksamen Stoffen. Dieses Therapieregime kann von der lokalen Antibiotikatherapie flankiert werden, wobei die antibiotisch aktive Substanz entweder allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial auf die Wunde aufgebracht wird. Eine Möglichkeit zur lokalen antibiotischen Therapie ist die Besprühung der Wundfläche mit einem Antibiotikum-Fibrinkleber-Gemisch. Es ist nach aktuellem Stand unklar, wie sich die Konzentration von Colistin in einem Zeitraum von vier Stunden nach Besprühung und Fixierung durch Fibrinkleber verhält und mit welcher Applikationsmethode die Wirkstoffkonzentration des Antibiotikums im Gewebe am höchsten ist.
Unter Berücksichtigung geltender Labor- und Tierwohlstandards wurde eine tierexperimentelle Studie an 29 männlichen Ratten aus dem Stamm Wistar durchgeführt. Es wurden vier je 100 mm² große subkutane Wunden auf Muskel-/Faszienniveau auf dem Rücken der Tiere, die unter sterilen Kautelen operativ zugefügt worden waren, entweder nur mit Colistin (C) oder nur gleichzeitig (CF+) oder nur aufeinanderfolgend (CF-) mit Colistin und einem Fibrinkleber besprüht.
Durch flüssigkeitschromatografische und massenspektrometrische Analysen konnten eine Stunde nach Applikation signifikant höhere Gewebekonzentrations¬werte von Colistin A in der Gruppe CF+ gegenüber CF- (p = 0,02) und C (p = 0,00) sowie in der Gruppe CF- gegenüber C (p = 0,00) gemessen werden: mediane Gewebekonzentrationen von Colistin A 185,67 ng/mg (CF+), 89,45 ng/mg (CF-) und 60,95 ng/mg (C). Nach zwei Stunden waren die Unterschiede nicht signifikant. Nach vier Stunden zeigten sich signifikant höhere Werte in der Gruppe CF+ gegenüber C (p = 0,01): mediane Gewebekonzentrationen von Colistin A: 37,00 ng/mg (CF+), 19,03 ng/mg (CF-) und 9,95 ng/mg (C).
Die Fixierung von Colistin durch das Besprühen mit Fibrinkleber stellt eine unkomplizierte und günstige Methode zur lokalen antibiotischen Therapie dar und ergibt eine längere Antibiotikaverfügbarkeit im Gewebe. Eine Stunde nach Applikation liegen in allen Gruppen die höchsten Messwerte vor. Die simultane Besprühung ist die zu bevorzugende Methode. Als zusätzliche Maßnahme neben dem chirurgischen Débridement und der systemischen Antibiotikatherapie kann die Besprühung mit einem Gemisch aus Colistin und Fibrinkleber als ein vielversprechendes Verfahren in der Therapie von Haut- und Weichteilwunden angesehen werden.
Modeling long-term neuronal dynamics may require running long-lasting simulations. Such simulations are computationally expensive, and therefore it is advantageous to use simplified models that sufficiently reproduce the real neuronal properties. Reducing the complexity of the neuronal dendritic tree is one option. Therefore, we have developed a new reduced-morphology model of the rat CA1 pyramidal cell which retains major dendritic branch classes. To validate our model with experimental data, we used HippoUnit, a recently established standardized test suite for CA1 pyramidal cell models. The HippoUnit allowed us to systematically evaluate the somatic and dendritic properties of the model and compare them to models publicly available in the ModelDB database. Our model reproduced (1) somatic spiking properties, (2) somatic depolarization block, (3) EPSP attenuation, (4) action potential backpropagation, and (5) synaptic integration at oblique dendrites of CA1 neurons. The overall performance of the model in these tests achieved higher biological accuracy compared to other tested models. We conclude that, due to its realistic biophysics and low morphological complexity, our model captures key physiological features of CA1 pyramidal neurons and shortens computational time, respectively. Thus, the validated reduced-morphology model can be used for computationally demanding simulations as a substitute for more complex models.
Due to the continued high incidence and mortality rate worldwide, there is a need to develop new strategies for the quick, precise, and valuable recognition of presenting injury pattern in traumatized and poly-traumatized patients. Extracellular vesicles (EVs) have been shown to facilitate intercellular communication processes between cells in close proximity as well as distant cells in healthy and disease organisms. miRNAs and proteins transferred by EVs play biological roles in maintaining normal organ structure and function under physiological conditions. In pathological conditions, EVs change the miRNAs and protein cargo composition, mediating or suppressing the injury consequences. Therefore, incorporating EVs with their unique protein and miRNAs signature into the list of promising new biomarkers is a logical next step. In this review, we discuss the general characteristics and technical aspects of EVs isolation and characterization. We discuss results of recent in vitro, in vivo, and patients study describing the role of EVs in different inflammatory diseases and traumatic organ injuries. miRNAs and protein signature of EVs found in patients with acute organ injury are also debated.
Das Neuroblastom ist der am häufigsten vorkommende extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und reicht von spontaner Regression der Erkrankung bis zum Tod trotz intensiver multimodaler Therapie. Vor allem die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms hat sich in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Nach wie vor versterben 50% der Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastom trotz intensiver Therapie. Chemoresistenz zählt zu den größten Problemen der heutigen Krebstherapie. In der AG Cinatl am Institut für Medizinische Virologie des Universitätsklinikum Frankfurt existiert eine Sammlung von adaptierten chemoresistenten Tumorzelllinien (Resistant Cancer Cell Line Collection).
Die humane Neuroblastomzelllinie IMR5 und ihre chemoresistenten Sublinien (adaptiert gegen Cisplatin, Gemcitabin, Vincristin und Doxorubicin) wurden in der vorliegenden Arbeit zunächst hinsichtlich der Resistenzmechanismen charakterisiert. In IMR5 wurde durch die Adaption an Vincristin und Doxorubicin eine MDR1-Expression induziert, nicht jedoch durch Adaption an Gemcitabin und Cisplatin. MDR1 vermittelt in IMR5 die Kreuzresistenz zwischen Vincristin und Doxorubicin. Anhand der Daten kann von einer Kreuzresistenz der Vincristin und Doxorubicin adaptierten Sublinien zu anderen MDR1-abhängigen Substraten ausgegangen werden. Verapamil wurde zur Revertierung der MDR1-vermittelten Resistenz verwendet. In der Sequenzierung des TP53-Gens konnte bei allen IMR5-Sublinien Wildtyp-TP53 mit dem Polymorphismus P72R bestätigt und somit TP53-Mutationen als Resistenzmechanismus ausgeschlossen werden. Auch gegen den MDM2-Inhibitor und p53-Aktivator Nutlin-3 zeigen die resistenten Sublinien keine signifikanten Unterschiede. Die Adaptierung hat in keiner Sublinie zu TP53-Mutationen geführt.
Des Weiteren wurde die Wirksamkeit von vier PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) in den resistenten IMR5-Sublinien getestet. Talazoparib zeigt sich dabei als der wirksamste PARP-Inhibitor mit IC50-Werten im nM-Bereich. Eine Kreuzresistenz der MDR1-exprimierenden Sublinien IMR5rVCR10 und IMR5rDOXO20 zu den als MDR1-Substraten bekannten PARP-Inhibitoren Olaparib, Rucaparib und Talazoparib konnte ebenfalls nachgewiesen und auf die MDR1-Expression zurückgeführt werden. Auffällig ist die gleich starke Wirksamkeit von Niraparib in allen Sublinien, unabhängig von der Adaption und des MDR1-Status der jeweiligen IMR5-Sublinie. Niraparib ist somit sehr interessant für die klinische Anwendung.
IMR5rCDDP1000 zeigt trotz nur geringer MDR1-Expression eine signifikante Kreuzresistenz gegen Rucaparib und Talazoparib. Verapamil zeigt an IMR5rCDDP1000 keine Veränderung der Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren. In IMR5rCDDP1000 ist die Kreuzresistenz gegen PARP-Inhibitoren also MDR1-unabhängig. IMR5rGEMCI20 zeigt dagegen gegen alle PARP-Inhibitoren die gleiche Sensitivität wie IMR5 PAR, gegen Olaparib sogar eine Hypersensitivität.
Die Trinukleotidreduktase SAMHD1 ist als Resistenzmechanismus gegenüber Cytarabin und möglicher Biomarker der AML bekannt. Auch in der Neuroblastomzelllinie IMR5 konnte durch den Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Cytarabin erhöht werden. Die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Gemcitabin konnte durch den Abbau von SAMHD1 in den IMR5-Sublinien nicht erhöht werden. Eine Beteiligung von SAMHD1 an der Hydrolyse von Gemcitabin konnte somit nicht nachgewiesen werden. Außerdem konnte eine Beteiligung von SAMHD1 an der DNA-Reparatur nicht bestätigt werden: Durch den Abbau von SAMHD1 wurde die Wirksamkeit von DNA-schädigenden Cytostatika wie Topotecan und PARP-Inhibitoren nicht erhöht.
Im Verlauf der Arbeit wurde zusätzlich die Olaparib-resistente Sublinie IMR5rOLAPARIB20 etabliert. Die erworbene Resistenz gegen Olaparib wurde bestätigt, die Zelle zeigt zusätzlich eine MDR1-unabhängige Kreuzresistenz zu Niraparib, Rucaparib und Talazoparib. Die Resistenz beruht wahrscheinlich auf der verminderten Expression von PARP. In IMR5rOLAPARIB20 erhöht der Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs wie erwartet die Wirksamkeit von Cytarabin, zeigt aber keinen Einfluss auf die Toxizität von PARP-Inhibitoren. Erstaunlicherweise konnte eine erhöhte Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren in Kombination mit VPR-VLPs in IMR5 PAR und IMR5rOLAPARIB20 gezeigt werden. PARP-Inhibitoren werden bereits bei soliden Tumoren wie Eierstock- und Brustkrebs eingesetzt und könnten in Kombination mit VPR-VLPs eine weitere Therapiemöglichkeit des Neuroblastoms sein.
In Deutschland werden jährlich gut drei Millionen Erythrozytenkonzentrate (EKs) transfundiert. Moderne Herstellungsmethoden und molekulare Diagnoseverfahren konnten die Sicherheit von Blutprodukten im Laufe der Jahre weiter verbessern. Wie bei jedem Medikament kann es nichtsdestotrotz bei der Therapie mit EKs zu Nebenwirkungen kommen. Dazu gehören unter anderem allergische Reaktionen, hämolytische und nicht hämolytische Transfusionsreaktionen, Übertragungen von Infektionskrankheiten und Eisenüberladung. Es werden weitere Nebenwirkungen postuliert, deren Zusammenhang mit Hämotherapie allerdings hinsichtlich einer möglichen Kausalität noch nicht abschließend untersucht wurde. Im Hinblick auf Malignompatienten zeigen retrospektive Untersuchungen eine deutliche Assoziation von Transfusionen und ungünstigem Behandlungsausgang. Diese Beobachtung könnte kausal oder durch Störfaktoren wie den medizinischen Umständen einer Transfusion oder patienteneigener Risikofaktoren erklärt werden. Während randomisierte Studien zur Überprüfung einer Kausalität sich aus ethischen Gründen verbieten, wurden mögliche Mechanismen aufgedeckt, die diese Assoziation erklären könnten. Dazu gehört unter anderem die transfusion-related immunomodulation (TRIM), an der auch erythrozytäre Mikropartikel (red blood cell-derived microparticles, RMPs) beteiligt sein könnten.
RMPs sind extrazelluläre Vesikel (EVs), die von Erythrozyten bei der Apoptose und bei Einwirken verschiedener Stressoren gebildet werden. Bei der Prozessierung und Lagerung von EKs akkumulieren RMPs in unphysiologischer Menge, und möglicherweise sind diese RMPs anders als jene, die in vivo gebildet werden. Ob RMPs direkte Effekte auf Malignomzellen haben, wurde noch nicht untersucht.
Das Forschungsgebiet rund um EVs ist relativ jung, weshalb noch keine echten Goldstandards bei Isolierung und Quantifizierung vorliegen. Während bei den RMPs hierfür am häufigsten Ultrazentrifugation (UZ) und Durchflusszytometrie verwendet werden, haben beide Methoden gewisse Einschränkungen. Mit der Größenausschlusschromatographie (size exclusion chromatography, SEC) liegt ein Verfahren vor, das sich bei anderen EVs als effektive Alternative zur UZ gezeigt hat und das zudem die Eigenschaften und biologischen Aktivitäten der empfindlichen EVs möglicherweise besser erhält.
Ziel dieser Arbeit war es, im Zellkulturmodell zu untersuchen, ob RMPs aus EKs möglicherweise einen Einfluss auf Viabilität, Migration und Invasion maligner Zellen haben. Hierzu wurde die Kolonkarzinomzelllinie HCT-116 genutzt. Zudem sollte mit der SEC eine alternative Isolierungsmethode für RMPs etabliert werden und ein möglicher Einfluss der Isolierungsmethode auf die biologische Aktivität der RMPs untersucht werden.
Insgesamt zeigte sich in den in vitro-Untersuchungen ein geringer Effekt von RMPs auf die Viabilität, Migration und Invasion von HCT-116-Zellen und dies auch nur in sehr hohen Konzentrationen, die in der Hämotherapie eines Patienten vermutlich nie erreicht werden. Es gilt, diese Beobachtungen in weiterführenden in vivo-Studien (zum Beispiel in Tiermodellen) zu verifizieren.
Die SEC zeigte sich als gut geeignet zur Isolierung von RMPs im Hinblick auf die RMP-Ausbeute und die Auftrennung der RMPs von Proteinen. Die RMPs, die via SEC isoliert wurden, hatten im Gegensatz zu RMPs, die via UZ isoliert wurden, keinen Einfluss auf die Viabilität von HCT-116-Zellen.
Die primäre Quantifizierungsmethode für RMPs war die Durchflusszytometrie, welche bei der Untersuchung kleiner EVs einige Einschränkungen hat, da die Auflösungsgrenze im Bereich der EV-Größe liegt. Ein Vergleich mit einer für EVs ausgelegten Technik, der Nanopartikel-Tracking-Analyse (NTA), zeigte, dass der Großteil der in den RMP-Isolaten enthaltenen Partikel in der Durchflusszytometrie nicht erkannt wird. Dieses Ergebnis könnte durch eine mangelhafte Sensitivität der Durchflusszytometrie, aber auch durch die Unspezifität der NTA erklärt werden. Es wurde in der NTA keine Färbung verwendet, daher konnten auch andere EVs und Partikel wie Lipoproteine mitgezählt werden.
Aortic valve (AV) and root replacement with composite graft and re-implantation of coronary arteries described first by Bentall and de Bono in 1968, is considered as a standard operation for treatment of different pathologies of the AV and aortic root. In centres where aortic valve and root repair techniques and Ross operation are well established, generally severely diseased patients remain indicated for this procedure. The aim of this study was to evaluate the early and long-term outcomes after Bentall-De Bono (BD) procedures in high-risk population with complex pathologies and multiple comorbidities.
Between 2005 and 2018, a total of 273 consecutive patients (median age 66 years; 23 % female) underwent AV and root replacement with composite-graft in so called button technique. We divided our population in the following groups: 1. acute type A aortic dissection group (ATAAD) (n = 48), 2. endocarditis group (n = 99) and 3. all other pathologies group (n = 126). The surgery has been per- formed emergent/urgent in 131 patients (49 %) and in 109 cases (40%) as a reoperation. Concomitant surgery was required in 97 patients (58%) and 167 pa- tients (61%) received a biological composite-graft.
Follow-up was completed in 96% (10 patients lost to follow-up) with a mean of 8.6 years (range 0.1-15.7 years), counting a total of 1450 patient-years. Thirty- day mortality was 17% (46 patients). The overall estimated survival in 5 and 10 years was 64% ± 3%) and 46% ±4 %). Group comparison showed a significant difference in favour of patient from the dissection group (p = 0.008). Implantation of a biological valve graft was associated with lower survival probability (p < 0.001). There was no significant difference in the freedom of reoperation rate between the groups. The same applies for freedom of postoperative endocarditis, thromboembolic events, and aortic prosthesis dysfunction. According to the uni- variate and multivariate logistic regression analysis primarily postoperative neu- rological dysfunction (OR 5.45), hypertension (OR 4.8) peripheral artery disease (OR 4.4), re-exploration for bleeding (OR 3.37) and postoperative renal replace- ment therapy (OR 3.09) were identified as leading predictors of mortality.
In conclusion, the BD operation can be performed with acceptable short- and long-term results in high-risk patients with complex aortic pathologies in a centre with well-established AV repair and Ross operation program.
Heterozygous mice that express Cre-recombinase under the dopamine transporter promoter (DAT-Cre knock in mice, or KI) are widely used for targeting midbrain dopamine neurons, under the assumption that their constitutive physiology is not affected. We report here that these mice display striking sex-dependent behavioral and molecular differences in relation to wildtypes (WT). Male and female KI mice were constitutively hyperactive, and male KI mice showed attenuated hyperlocomotor responses to amphetamine. In contrast, female KIs displayed a marked reduction in locomotion (“calming” effect) in response to the same dose of amphetamine. Furthermore, male and female DAT-Cre KI mice showed opposing differences in reinforcement learning, with females showing faster conditioning and males showing slower extinction. Other behavioral variables, including working memory and novelty preference, were not changed compared to WT. These effects were paralleled by differences in striatal DAT expression that disproportionately affected female KI mice. Our findings reveal clear limitations of the DAT-Cre line that must be considered when using this model.
Purpose: Perfusion-weighted MRI (PWI) and O-(2-[18F]fluoroethyl-)-l-tyrosine ([18F]FET) PET are both applied to discriminate tumor progression (TP) from treatment-related changes (TRC) in patients with suspected recurrent glioma. While the combination of both methods has been reported to improve the diagnostic accuracy, the performance of a sequential implementation has not been further investigated. Therefore, we retrospectively analyzed the diagnostic value of consecutive PWI and [18F]FET PET.
Methods: We evaluated 104 patients with WHO grade II–IV glioma and suspected TP on conventional MRI using PWI and dynamic [18F]FET PET. Leakage corrected maximum relative cerebral blood volumes (rCBVmax) were obtained from dynamic susceptibility contrast PWI. Furthermore, we calculated static (i.e., maximum tumor to brain ratios; TBRmax) and dynamic [18F]FET PET parameters (i.e., Slope). Definitive diagnoses were based on histopathology (n = 42) or clinico-radiological follow-up (n = 62). The diagnostic performance of PWI and [18F]FET PET parameters to differentiate TP from TRC was evaluated by analyzing receiver operating characteristic and area under the curve (AUC).
Results: Across all patients, the differentiation of TP from TRC using rCBVmax or [18F]FET PET parameters was moderate (AUC = 0.69–0.75; p < 0.01). A rCBVmax cutoff > 2.85 had a positive predictive value for TP of 100%, enabling a correct TP diagnosis in 44 patients. In the remaining 60 patients, combined static and dynamic [18F]FET PET parameters (TBRmax, Slope) correctly discriminated TP and TRC in a significant 78% of patients, increasing the overall accuracy to 87%. A subgroup analysis of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant tumors indicated a superior performance of PWI to [18F]FET PET (AUC = 0.8/< 0.62, p < 0.01/≥ 0.3).
Conclusion: While marked hyperperfusion on PWI indicated TP, [18F]FET PET proved beneficial to discriminate TP from TRC when PWI remained inconclusive. Thus, our results highlight the clinical value of sequential use of PWI and [18F]FET PET, allowing an economical use of diagnostic methods. The impact of an IDH mutation needs further investigation.
While B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL) can be described as the leukaemia of childhood, chronic myeloid leukaemia (CML) mostly develops in elderly individuals. Understanding and utilising mechanisms involved in the development and persistence of these leukaemias as possible targets for treatment strategies has received particular interest. Processes that happen in the vicinity of the cancerous cells themselves could influence cancer growth and behaviour and hence can serve as novel targets, leading to the development of two-pronged therapies that act both on leukaemic cells directly as well as their niche. The niche in the case of leukaemia is the bone marrow microenvironment (BMM) where these cells are not only generated but also instructed and protected. As the BMM is situated inside bones that undergo drastic changes and growth processes during the ageing process, the BMM itself is also being altered throughout life. These alterations and the very process of expansion itself may therefore also provide distinct regulatory influences on the cells (healthy or malignant) that are generated inside this niche, leading to the question: Does the age of the bone marrow microenvironment differentially influence the development of (“childhood”) B-ALL versus (“adult”) CML by the release of cytokines?
In previous studies by the host-laboratory the age distribution of B-ALL versus CML in a murine transduction/ transplantation model could be recapitulated; young mice which received the same number of leukaemia-initiating cells as their old counterparts died significantly earlier of B-ALL while showing a significantly delayed clinical course, when they were suffering from CML. The tumour load and other leukaemia-associated parameters also showed a clear disposition towards preferential induction of CML in elderly and B-ALL in younger mice.
In this project we could support the hypothesis that the age of the BMM differentially influences the proliferation of leukaemic cells and thereby the development and persistence of different types of leukaemias by utilising different in vitro culture experiments. Specifically, we could show that young (compared to old) bone marrow
11 stroma cells (BMSC) support the growth of (BCR-ABL1+) B-ALL cells both in a direct, cell on cell co-culture setting, as well as in young BMSC-derived conditioned medium. This supports the hypothesis that varying factors are differentially released from a young versus an old BMM and influence the growth of the leukaemia cells. The opposite might be true for CML cells (BCR-ABL1+ 32D cells); BMSC obtained from old animals showed a tendency to support their growth more profoundly than cells acquired from young animals.
Possible proteins responsible for the distinct regulation of myeloid versus lymphatic leukaemic cells by young versus old BMM have also been studied. We investigated C-X-C motif chemokine 13 (CXCL13) and growth differentiation factor 11 (GDF11) in their effect on leukaemia cells, as both proteins having previously been described to have tumour-modelling properties and age-dependent levels (see below).
We identified an increased secretion of CXCL13, a B-cell chemotactic factor, into conditioned medium from young versus old BMSC. In accordance with this we found migration of B-ALL cells towards BMSC from young compared to old mice to be improved, while adhesion of both B-ALL and CML cells to young versus old BMSC did not show any differences. By blocking CXCL13 the proliferation-supporting effect of young BMSC on B-ALL cells could be diminished. Similar effects could be demonstrated by blocking GDF11.
In the case of CML cells we could observe the opposite effect; blocking CXCL13 and GDF11 increased their proliferation in a co-culture with BMSC. This supported our hypothesis that both cytokines differentially regulate B-ALL and CML behaviour. After the completion of this thesis, another member of the host-laboratory convincingly demonstrated the role of BMM age in the regulation of B-ALL via CXCL13 signalling (see discussion).
The current SARS-CoV-2 outbreak leads to a growing need of point-of-care thoracic imaging that is compatible with isolation settings and infection prevention precautions. We retrospectively reviewed 17 COVID-19 patients who received point-of-care lung ultrasound imaging in our isolation unit. Lung ultrasound was able to detect interstitial lung disease effectively; severe cases showed bilaterally distributed B-Lines with or without consolidations; one case showed bilateral pleural plaques. Corresponding to CT scans, interstitial involvement is accurately depicted as B-Lines on lung ultrasound. Lung ultrasound might be suitable for detecting interstitial involvement in a bedside setting under high security isolation precautions.
Recent studies suggest that synaptic lysophosphatidic acids (LPAs) augment glutamate-dependent cortical excitability and sensory information processing in mice and humans via presynaptic LPAR2 activation. Here, we studied the consequences of LPAR2 deletion or antagonism on various aspects of cognition using a set of behavioral and electrophysiological analyses. Hippocampal neuronal network activity was decreased in middle-aged LPAR2−/− mice, whereas hippocampal long-term potentiation (LTP) was increased suggesting cognitive advantages of LPAR2−/− mice. In line with the lower excitability, RNAseq studies revealed reduced transcription of neuronal activity markers in the dentate gyrus of the hippocampus in naïve LPAR2−/− mice, including ARC, FOS, FOSB, NR4A, NPAS4 and EGR2. LPAR2−/− mice behaved similarly to wild-type controls in maze tests of spatial or social learning and memory but showed faster and accurate responses in a 5-choice serial reaction touchscreen task requiring high attention and fast spatial discrimination. In IntelliCage learning experiments, LPAR2−/− were less active during daytime but normally active at night, and showed higher accuracy and attention to LED cues during active times. Overall, they maintained equal or superior licking success with fewer trials. Pharmacological block of the LPAR2 receptor recapitulated the LPAR2−/− phenotype, which was characterized by economic corner usage, stronger daytime resting behavior and higher proportions of correct trials. We conclude that LPAR2 stabilizes neuronal network excitability upon aging and allows for more efficient use of resting periods, better memory consolidation and better performance in tasks requiring high selective attention. Therapeutic LPAR2 antagonism may alleviate aging-associated cognitive dysfunctions.
Background: Rare Diseases (RDs) are difficult to diagnose. Clinical Decision Support Systems (CDSS) could support the diagnosis for RDs. The Medical Informatics in Research and Medicine (MIRACUM) consortium developed a CDSS for RDs based on distributed clinical data from eight German university hospitals. To support the diagnosis for difficult patient cases, the CDSS uses data from the different hospitals to perform a patient similarity analysis to obtain an indication of a diagnosis. To optimize our CDSS, we conducted a qualitative study to investigate usability and functionality of our designed CDSS. Methods: We performed a Thinking Aloud Test (TA-Test) with RDs experts working in Rare Diseases Centers (RDCs) at MIRACUM locations which are specialized in diagnosis and treatment of RDs. An instruction sheet with tasks was prepared that the participants should perform with the CDSS during the study. The TA-Test was recorded on audio and video, whereas the resulting transcripts were analysed with a qualitative content analysis, as a ruled-guided fixed procedure to analyse text-based data. Furthermore, a questionnaire was handed out at the end of the study including the System Usability Scale (SUS). Results: A total of eight experts from eight MIRACUM locations with an established RDC were included in the study. Results indicate that more detailed information about patients, such as descriptive attributes or findings, can help the system perform better. The system was rated positively in terms of functionality, such as functions that enable the user to obtain an overview of similar patients or medical history of a patient. However, there is a lack of transparency in the results of the CDSS patient similarity analysis. The study participants often stated that the system should present the user with an overview of exact symptoms, diagnosis, and other characteristics that define two patients as similar. In the usability section, the CDSS received a score of 73.21 points, which is ranked as good usability. Conclusions: This qualitative study investigated the usability and functionality of a CDSS of RDs. Despite positive feedback about functionality of system, the CDSS still requires some revisions and improvement in transparency of the patient similarity analysis.
Durch körperliche Aktivität oder auch im Rahmen einer Ergometrie (Laufband oder Fahrrad) wird die Muskulatur derart belastet, dass sich die Herz-Kreislauf-Funktion verändert. Hierdurch ist ca. 2 h nach der Belastung der Anstieg der Kreatininkinase (CK) und der Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut als Indikator für die Muskelbeanspruchung messbar. Auch der Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA), insbesondere bei Männern, ist ein diagnostischer Parameter zur Beurteilung der Prostatafunktion, der bei Belastung der Prostataregion, wie z. B. Rennradfahren, beeinträchtigt werden kann. CK samt Isoenzyme, LDH und PSA können gezielt als Indikatoren für körperliche Belastung eingesetzt werden, insofern eine Aussage zur Vitalität des Patienten formuliert werden soll.
Purpose: To test the effect of anatomic variants of the prostatic apex overlapping the membranous urethra (Lee type classification), as well as median urethral sphincter length (USL) in preoperative multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) on the very early continence in open (ORP) and robotic-assisted radical prostatectomy (RARP) patients. Methods: In 128 consecutive patients (01/2018–12/2019), USL and the prostatic apex classified according to Lee types A–D in mpMRI prior to ORP or RARP were retrospectively analyzed. Uni- and multivariable logistic regression models were used to identify anatomic characteristics for very early continence rates, defined as urine loss of ≤ 1 g in the PAD-test. Results: Of 128 patients with mpMRI prior to surgery, 76 (59.4%) underwent RARP vs. 52 (40.6%) ORP. In total, median USL was 15, 15 and 10 mm in the sagittal, coronal and axial dimensions. After stratification according to very early continence in the PAD-test (≤ 1 g vs. > 1 g), continent patients had significantly more frequently Lee type D (71.4 vs. 54.4%) and C (14.3 vs. 7.6%, p = 0.03). In multivariable logistic regression models, the sagittal median USL (odds ratio [OR] 1.03) and Lee type C (OR: 7.0) and D (OR: 4.9) were independent predictors for achieving very early continence in the PAD-test. Conclusion: Patients’ individual anatomical characteristics in mpMRI prior to radical prostatectomy can be used to predict very early continence. Lee type C and D suggest being the most favorable anatomical characteristics. Moreover, longer sagittal median USL in mpMRI seems to improve very early continence rates.
Endokrin inaktives Hypophysenadenom und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz : ein Fallbericht
(2021)
Das Hypophysenadenom als Ursache einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz, nur mit isoliertem ACTH-Defizit, ist außergewöhnlich. Ein ACTH-Mangel tritt in der Regel nicht isoliert, sondern zusammen mit dem Ausfall anderer Hypophysenfunktionen auf. Besonders bei Patienten mit Kinderwunsch sollte den Erkrankungen der Hypophyse und der Nebennieren große Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Caspase-8 is an aspartate-specific cysteine protease, which is best known for its apoptotic functions. Caspase-8 is placed at central nodes of multiple signal pathways, regulating not only the cell cycle but also the invasive and metastatic cell behavior, the immune cell homeostasis and cytokine production, which are the two major components of the tumor microenvironment (TME). Ovarian cancer often has dysregulated caspase-8 expression, leading to imbalance between its apoptotic and non-apoptotic functions within the tumor and the surrounding milieu. The downregulation of caspase-8 in ovarian cancer seems to be linked to high aggressiveness with chronic inflammation, immunoediting, and immune resistance. Caspase-8 plays therefore an essential role not only in the primary tumor cells but also in the TME by regulating the immune response, B and T lymphocyte activation, and macrophage differentiation and polarization. The switch between M1 and M2 macrophages is possibly associated with changes in the caspase-8 expression. In this review, we are discussing the non-apoptotic functions of caspase-8, highlighting this protein as a modulator of the immune response and the cytokine composition in the TME. Considering the low survival rate among ovarian cancer patients, it is urgently necessary to develop new therapeutic strategies to optimize the response to the standard treatment. The TME is highly heterogenous and provides a variety of opportunities for new drug targets. Given the variety of roles of caspase-8 in the TME, we should focus on this protein in the development of new therapeutic strategies against the TME of ovarian cancer.
Background: Cerebral radiation injury, including subacute radiation reactions and later stage radiation necrosis, is a severe side effect of brain tumor radiotherapy. A protocol of four infusions of the monoclonal antibody bevacizumab has been shown to be a highly effective treatment. However, bevacizumab is costly and can cause severe complications including thrombosis, bleeding and gastrointestinal perforations.
Methods: We performed a retrospective analysis of patients treated in our clinic for cerebral radiation injury who received only a singular treatment with bevacizumab. Single-shot was defined as a singular administration of bevacizumab without a second administration during an interval of at least 6 weeks.
Results: We identified 11 patients who had received a singular administration of bevacizumab to treat cerebral radiation injury. Prior radiation had been administered to treat gliomas (ten patients) or breast cancer brain metastases (one patient). 9 of 10 patients with available MRIs showed a marked reduction of edema at first follow-up. Discontinuation of Dexamethasone was possible in 6 patients and a significant dose reduction could be achieved in all other patients. One patient developed pulmonary artery embolism 2 months after bevacizumab administration. The median time to treatment failure of any cause was 3 months.
Conclusions: Single-shot bevacizumab therefore has meaningful activity in cerebral radiation injury, but durable control is rarely achieved. In patients where a complete protocol of four infusions with bevacizumab is not feasible due to medical contraindications or lack of reimbursement, single-shot bevacizumab treatment may be considered.
Ziel: Obwohl es eine Fülle an Literatur zur Messung der Jodaufnahme mittels Dual-Energy-CT bei unterschiedlichen Pathologien gibt, wurden bisher noch keine zuverlässigen physiologischen Referenzwerte für diese Messtechnik bestimmt. Aus diesem Grund wurde die Jodaufnahme von morphologisch gesunden abdominellen Organen sowie Organen des Beckens in einer großen Studienkohorte untersucht.
Material und Methoden: Aufeinanderfolgende portalvenöse abdominelle DECT-Aufnahmen wurden überprüft und morphologisch gesunde Untersuchungsunterlagen wurden eingeschlossen (n=599; weiß/asiatisch=574, durchschnittliches Alter=58 ± 16,6Jahre; 263w/ 336m). ROI-Messungen wurden in den folgenden anatomischen Regionen durchgeführt (Anzahl der ROIs): Leber (9), Pankreas (3), Milz (3), Nebenniere (2), Nieren (6), Prostata (4), Uterus (2), Blasenwand (1) und Lymphknoten (3). Die Jodaufnahme wurde zwischen unterschiedlichen Organen verglichen und eine Subgruppenanalyse fand statt (jung vs alt/ männlich vs weiblich/niedriger BMI vs. hoher BMI).
Ergebnisse: Die gesamte Jodaufnahme war wie folgt (mg/ml): Leber=1,96 ± 0,59, Pankreas=2,07 ± 0,58, Milz=2,45 ± 0,66, Nebenniere=1,61 ± 0,43, Nieren=6,1 ± 1,32, Prostata=1,1 ± 0,53, Uterus=1,01 ± 0,68, Blasenwand=0,69 ± 0,26 und Lymphknoten=0,71 ± 0,28.
Bei Frauen kommt es zu einer höheren Jodaufnahme in der Leber (2,12 ± 0,54 vs 1,84 ± 0,43 mg/ml), Pankreas (2,27 ± 0,54 vs 1,91±0,46 mg/ml), Milz (2,7 ± 0,64 vs 2,3 ± 0,51 mg/ml), Nebenniere (1,72 ± 0,47 vs 1,52 ± 0,39 mg/ml) und Niere (6,6 ± 1,31 vs 5,65 ± 1,1 mg/ml) als bei Männern (P < 0,001). In älteren Patienten nimmt die Jodaufnahme in der Leber (1,80 ± 0,45 vs 2,04 ± 0,52 mg/ml), im Pankreas (1,87 ± 0,46 vs. 2,21 ± 0,52 mg/ml) und der Milz (2,21 ± 0,46 vs 2,64 ± 0,65 mg/ml) verglichen mit jüngeren Studienteilnehmern zu (P ≤ 0.040). Einzig im Uterus präsentierten sich niedrigere Werte in älteren Frauen (01,31 ± 0,72 vs 0,75 ± 0,46 mg/ml, P < 0,001). Bei Patienten mit einem hohen BMI kommt es in der Leber (2,32 ± 0,54 vs. 1,84 ± 0,45 mg/ml), im Pankreas (2,54 ± 0,67 vs. 1,95 ± 0,48 mg/ml), in der Milz (2,85 ± 0,66 vs. 2,32 ± 0,55 mg/ml) und in den Nebennieren (1,79 ± 0,38 vs. 1,56 ±0,44 mg/ml) zu einer signifikanten Abnahme der Jodaufnahme (P < 0,001).
Fazit: Die physiologische Jodaufnahme zeigt alters-, geschlechts- und BMI-abhängige Unterschiede für Leber, Pankreas und Milz. Pankreas und Nebennieren zeigen einen höheren Jod Durchfluss in Frauen. Während die Perfusion des Prostataparenchyms sich unverändert über die gesamte Altersspanne zeigt, nimmt die Jodaufnahme des Uterus bei Frauen im Laufe des Lebens ab. Lymphknoten als auch die Blase zeigen sich unbeeinflusst von demographischen Faktoren sowie von der Veränderung des BMI.
Klinische Relevanz: Wir definierten physiologische Referenzwerte für den statischen Durchfluss der abdominellen Organe wie angegeben mittels DECT-Jodaufnahme-Messungen in einer großen Studienkohorte und beschrieben die zusammenhängenden Unterschiede in Bezug auf Alter und Geschlecht. Dies soll die zuverlässige klinische Anwendung erleichtern und zu einer potentiellen Implementierung in zukünftige Richtlinien führen.
Trotz vielfältiger Ansätze, das Trauma der empfindlichen Innenohrstrukturen während des Einsetzens der Elektrode eines Cochlea-Implantats (CI) zu reduzieren, wird das postoperative Auftreten von Schwindel immer noch als eine der häufigsten Komplikationen in der aktuellen Literatur beschrieben.
Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, die Häufigkeit sowie die Ursache von postoperativem Schwindel im Zusammenhang mit einer CI-Operation zu ermitteln. Darüber hinaus wurden der zeitliche Verlauf des postoperativen Schwindels, sowie der Einfluss des Elektrodendesigns und des Einführungswinkels auf das Auftreten von Schwindel untersucht. Die Auswahl der Patienten und die Untersuchung erfolgte an der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main.
29 Erwachsene wurden rekrutiert und erhielten ein unilaterales CI unter Verwendung eines von sechs verschiedenen Elektrodenträgern, die in folgende Kategorien eingeteilt wurden: "strukturerhaltend" (I), "potentiell strukturerhaltend" (II) und "nicht strukturerhaltend" (III).
Der subjektive Schwindel wurde anhand von Fragebögen, die im Anhang zu finden sind, zu fünf verschiedenen Zeitpunkten vor bis zu sechs Monaten nach der Operation beurteilt. Die Teilnehmer wurden in vier Gruppen eingeteilt, abhängig vom Zeitpunkt des Auftretens von Schwindel vor und nach der Operation. Präoperativ und sechs Monate postoperativ wurde eine umfassende Schwindeldiagnostik, bestehend aus Romberg-Test, Unterberger-Test, Test der subjektiven visuellen Vertikalen, optokinetischem Test, Video-Kopf-Impuls-Test (vHIT) und kalorischem Spültest durchgeführt. Zusätzlich wurde der Insertionswinkel (IA) bestimmt und die Patienten wurden in zwei Gruppen (<430°; ≥430°) eingeteilt.
Ergebnis der Studie war, dass 45,8% der Teilnehmer neuen Schwindel nach der Implantation erlebten. Basierend auf den Fragebogendaten wurde bei 72,7% ein vestibulärer Ursprung vermutet. Es zeigte sich keine signifikante Korrelation von auffälligen Ergebnissen der durchgeführten Tests mit dem Auftreten von subjektivem Schwindel.
In der Gruppe 1 (ohne präoperativen Schwindel und mit postoperativem Schwindel) zeigten 18% der Patienten auffällige Ergebnisse in der quantitativen Analyse des kalorischen Spültests, obwohl in dieser Gruppe Elektroden der Kategorie I oder II implantiert wurden, die zur Strukturerhaltung der Cochlea geeignet sind. Der durchschnittliche IA betrug 404° für die Gesamtgruppe und 409° für Gruppe 1. Es gab keine statistisch signifikante Korrelation zwischen IA und wahrgenommenem Schwindel.
Obwohl Schwindel nach CI-Operation eine häufige Komplikation zu sein scheint, konnte die hier verwendete Testbatterie die Symptome nicht objektivieren. Ebenso wurde keine Korrelation zwischen Elektrodendesign, Einführungswinkel oder vestibulären Testergebnissen und selbstberichtetem Schwindel gefunden. Weitere Studien sollten klären, ob dies an einer multifaktoriellen Ursache des Schwindels oder an der mangelnden Sensitivität der derzeit verwendeten Tests liegt. Der Nachweis einer verringerten Schwindelwahrscheinlichkeit bei Verwendung wenig traumatischer Elektrodenträger gelang nicht, ebenso wenig der Nachweis eines Einflusses der verwendeten Einstecktiefe.
Insgesamt reiht sich dieses Manuskript in eine überschaubare Anzahl von Arbeiten ein, die die Schwierigkeit für Kliniker beschreiben, eine nachweisbare Ursache für Schwindelsymptome nach Cochlea-Implantation sicher zu definieren.
Hintergrund: Die ASA-Klassifikation wurde 1941 von den Anästhesisten Saklad, Rovenstine und Taylor gegründet und seither mehrfach überarbeitet, zuletzt 2014 und 2020 durch Hinzunahme von Beispieldiagnosen durch die ASA. Sie bietet eine prägnante Zusammenfassung des präoperativen Gesundheitsstatus des Patienten anhand von sechs Klassen. Je schwerer die Vorerkrankungen eines Patienten sind, desto höher die Klasse und desto mehr anästhesiologische Aufmerksamkeit sollte dem Patienten prä-, intra- und postoperativ gewidmet werden. Ziel der Untersuchung war es, die Reproduzierbarkeit jenes Klassifizierungssystems anhand der Interrater-Reliabilität zu bestimmen sowie ihre prädiktive Validität zu überprüfen.
Methoden: In die vorliegende Studie wurden 684 allgemeinchirurgische Patienten >18 Jahre (Frauen 43%) eingeschlossen. Es erfolgte die Klassifizierung sämtlicher Patienten durch drei Gruppen: Chirurgen, Anästhesisten sowie ein Board bestehend aus einer Oberärztin der Chirurgie und einem Oberarzt der Anästhesie. Die Interrater-Reliabilität zwischen allen drei Rater-Gruppen sowie zwischen je zwei der Gruppen wurde mittels Kappa-Statistik (Fleiss‘ Kappa) berechnet. Weiterhin wurde in einer Subgruppenanalyse die Interrater-Reliabilität bei Bewertung onkologischer Patienten und Patienten ohne Malignom, bei multimorbiden sowie bei geriatrischen Patienten untersucht. Ferner wurde der Einfluss der Arbeitserfahrung (Assistenzarzt vs. Facharzt) auf den Grad der Übereinstimmung untersucht. Zur Überprüfung der prädiktiven Validität der Klassifikation wurde eine Korrelationsanalyse nach Spearman zwischen ASA-Status und Komplikationsklassifikation nach Clavien-Dindo (CDC) durchgeführt.
Ergebnisse und Beurteilung: Die Interrater-Reliabilität zwischen allen Ratern (κ = 0,28, CI 0,21-0,34, p < 0,0001) und zwischen jeweils zwei der Rater-Gruppen ergab eine ausreichende Übereinstimmung (Chirurgen vs. Anästhesisten: κ = 0,25, CI 0,19-0,30, Chirurgen vs. ASA-Board: κ = 0,21, CI 0,15-0,27 und Anästhesisten vs. ASA-Board: κ = 0,36, CI 0,30-0,43, jeweils mit p < 0,0001). Der höchste Grad an Übereinstimmung war zwischen den Anästhesisten und dem ASA-Board zu verzeichnen.
Die Subgruppenanalyse im Vergleich onkologischer und nicht-onkologischer Patienten erbrachte einen niedrigeren Grad an Übereinstimmung in der Gruppe der Patienten mit Malignom (κ = 0,18, CI 0,10-0,26 vs. κ = 0,38, CI 0,29-0,47, jeweils mit p<0,0001). Der Faktor Multimorbidität (κ = 0,19, CI 0,1-0,28, p = 0,00004) sowie ein hohes Patientenalter ≥ 75 Jahre (κ = 0,19, CI 0,03-0,34, p = 0,02) gingen ebenfalls mit einer geringeren Übereinstimmung einher.
Mit steigender Berufserfahrung zeigte sich in der Gruppe der Chirurgen eine höhere Übereinstimmung zwischen den Ratern und dem ASA-Board (Assistenzärzte κ = 0,20, CI 0,13-0,26, p < 0,0001, Fachärzte κ = 0,32, CI 0,12-0,51, p = 0,002), in der Gruppe der Anästhesisten zeigte sich kein nennenswerter Unterschied zwischen jungen und erfahrenen Ärzten (Assistenzärzte κ = 0,37, CI 0,29-0,44, Fachärzte κ = 0,35, CI 0,24-0,46, jeweils p < 0,0001). Es zeigte sich in der hiesigen Arbeit eine Korrelation zwischen ASA-Status und CDC (ϱ = 0,11, CI 0,04-0,19, p = 0,003).
Schlussfolgerung: Vorteil der ASA-Klassifikation ist ihre einfache Erhebung ohne die Notwendigkeit aufwändiger Diagnostik. Sie erweist sich als valides Tool zur Erhebung des präoperativen Gesundheitsstatus der Patienten und korreliert mit den postoperativen Komplikationen. Ein wesentlicher Nachteil ist ihre schwache Reproduzierbarkeit aufgrund ihrer Subjektivität und Untersucherabhängigkeit. Faktoren wie onkologische Begleiterkrankungen, Multimorbidität sowie ein hohes Patientenalter sind schwierig zu kategorisieren und führen zur Verunsicherung der Bewerter. Sie sollten im Beispielkatalog der ASA aufgeführt werden, was die Reproduzierbarkeit erleichtern könnte. Wie auch bereits durch einschlägige Vorstudien aufgezeigt wurde, wäre grundsätzlich eine Überarbeitung der ASA-Klassifikation wünschenswert.
In haploidentical stem cell transplantation (SCT), achieving a balance between graft versus host disease (GvHD), graft versus leukemia effect (GvL) and bridging the vulnerable phase of aplasia against viral infections is still a challenge. Graft preparation strategies attempt to achieve this balance by removing and retaining harmful and helpful cells. At this point it is known that T cell subpopulations hold different properties concerning GvHD promotion and immunocompetence towards pathogens. CD45RA+ naïve T cells show the greatest, while CD45RO+ memory T cells show less alloreactive potential but provide immunocompetence. CD45RA depletion is a promising new approach to graft processing that potentially combines GvHD prevention, GvL promotion and transfer of immunological competence by removing potentially harmful CD45RA+ naïve T cells and retaining CD45RO+ memory cells. This work focused on manufacturing CD45RA-depleted grafts within a one- or two-step approach, as well as a feasibility assessment of the process and the establishment of a 10-color fluorescence activated cell sorting (FACS) measurement panel for clinical-scale graft generation. CD45RA depletions were conducted from granulocyte-colony stimulated factor (G-CSF) mobilized peripheral blood stem cells (PBSC) applying two different strategies, direct depletion of CD45RA+ cells (one-step approach), or depletion following preceding CD34 selection. A 10-color FACS measurement panel was established ensuring quality control and enabling preliminary data acquisition on CD45RA co-expression for cell loss estimations. Residual virus-specific T cells after depletion were measured using MHC multimers. It was observed that the depletion antibody occupied the cell binding sites, resulting in insufficient binding of the fluorescent dye for subsequent FACS measurement. Therefore, three FACS antibodies were tested and compared, and CD45RA-PE (clone:2H4) was found to be the best choice for reliable cell detection. To further characterize residual T cells, two homing markers, CD62L and CCR7, were compared, with particular attention paid to the expression of the surface markers after cooling. Both markers were complementary to each other, resulting in the decision to include an additional FACS measuring tube whenever samples are cooled or further T cell characterization is needed. With a median log depletion of -3.9 (one-step) and -3.8 (two-step) data showed equally efficient removal of CD45RA+CD3+ T cells for both approaches. Close to complete B cell removal was obtained without additional reagent use. However, also close to complete NK cell loss occurred due to high CD45RA co-expression. Stem cells recovered at a median of 52% (range: 49.7 - 67.2%) after one-step CD45RA depletion. CD45RO+ memory T cells recovery was statistically not differing between both approaches. Virus-specific T cells were detectable after depletion, suggesting that virus-specific immunocompetence is transferable. In conclusion, CD45RA depletions are equally feasible for both approaches when performed from fresh, non-cryopreserved starting products, show reliable reduction of CD45RA and B cells, but also result in co-depletion of NK cells. Stem cell recovery and NK cell losses must be considered carefully especially regarding overcoming HLA barriers, pathogen protection during aplasia, early engraftment an GvL. Therefore, a combination of CD45RA-depleted products with already established other processing methods to ensure sufficient stem and NK cells is desirable to allow high clinical flexibility.
Background: Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by impaired social communication and interaction, and stereotyped, repetitive behaviour and sensory interests. To date, there is no effective medication that can improve social communication and interaction in ASD, and effect sizes of behaviour-based psychotherapy remain in the low to medium range. Consequently, there is a clear need for new treatment options. ASD is associated with altered activation and connectivity patterns in brain areas which process social information. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a technique that applies a weak electrical current to the brain in order to modulate neural excitability and alter connectivity. Combined with specific cognitive tasks, it allows to facilitate and consolidate the respective training effects. Therefore, application of tDCS in brain areas relevant to social cognition in combination with a specific cognitive training is a promising treatment approach for ASD. Methods: A phase-IIa pilot randomized, double-blind, sham-controlled, parallel-group clinical study is presented, which aims at investigating if 10 days of 20-min multi-channel tDCS stimulation of the bilateral tempo-parietal junction (TPJ) at 2.0 mA in combination with a computer-based cognitive training on perspective taking, intention and emotion understanding, can improve social cognitive abilities in children and adolescents with ASD. The main objectives are to describe the change in parent-rated social responsiveness from baseline (within 1 week before first stimulation) to post-intervention (within 7 days after last stimulation) and to monitor safety and tolerability of the intervention. Secondary objectives include the evaluation of change in parent-rated social responsiveness at follow-up (4 weeks after end of intervention), change in other ASD core symptoms and psychopathology, social cognitive abilities and neural functioning post-intervention and at follow-up in order to explore underlying neural and cognitive mechanisms. Discussion: If shown, positive results regarding change in parent-rated social cognition and favourable safety and tolerability of the intervention will confirm tDCS as a promising treatment for ASD core-symptoms. This may be a first step in establishing a new and cost-efficient intervention for individuals with ASD.
Individual patient data (IPD) from the CELESTIAL trial (cabozantinib) and population-level data from the REACH-2 trial (ramucirumab) were used. To align with REACH-2, the CELESTIAL population was limited to patients who received first-line sorafenib only and had baseline serum AFP ≥ 400 ng/mL. The IPD from CELESTIAL were weighted to balance the distribution of 11 effect-modifying baseline characteristics with those of REACH-2. Overall survival (OS; primary endpoint) and progression-free survival (PFS) were compared for the CELESTIAL (matching-adjusted) and REACH-2 populations using weighted Kaplan-Meier (KM) curves and parametric (OS, Weibull; PFS, log-logistic) modeling. Rates of treatment-related adverse events (TRAEs) and TRAE-related discontinuations were also compared.
Pathogenic genetic variants in the ATP7B gene cause Wilson disease, a recessive disorder of copper metabolism showing a significant variability in clinical phenotype. Promoter mutations have been rarely reported, and controversial data exist on the site of transcription initiation (the core promoter). We quantitatively investigated transcription initiation and found it to be located in immediate proximity of the translational start. The effects human single-nucleotide alterations of conserved bases in the core promoter on transcriptional activity were moderate, explaining why clearly pathogenic mutations within the core promoter have not been reported. Furthermore, the core promoter contains two frequent polymorphisms (rs148013251 and rs2277448) that could contribute to phenotypical variability in Wilson disease patients with incompletely inactivating mutations. However, neither polymorphism significantly modulated ATP7B expression in vitro, nor were copper household parameters in healthy probands affected. In summary, the investigations allowed to determine the biologically relevant site of ATP7B transcription initiation and demonstrated that genetic variations in this site, although being the focus of transcriptional activity, do not contribute significantly to Wilson disease pathogenesis.
'Skelettfund' im Keller
(2021)
Bei der Identifizierung einer unbekannten, stark verwesten Leiche oder eines Skelettes ohne Hinweise auf die Identität durch die Auffindesituation spielt die Erstellung des sog. biologischen Profils eine entscheidende Rolle. Vorgestellt wird ein Leichenfund in einem mehr oder weniger frei zugänglichen Kellerabteil eines Mehrfamilienhauses. Der Leichnam war weitgehend skelettiert, das Skelett jedoch durch mumifizierte Weichteilreste noch nahezu vollständig zusammengehalten. Bei den Hinweisen auf die Identität ergaben sich insbesondere in der Altersschätzung scheinbare Widersprüche, die jedoch zufällig eine relativ genau zutreffende Schätzung lieferten. Die Überreste konnten mittels forensischer DNA-Analyse einer seit 4 Jahren vermissten 49-Jährigen zugeordnet werden. Als Todesursache wurde ein Kältetod diskutiert.
Der Fall wies eine außergewöhnliche Auffindesituation auf, die an Bilder von „Skelettfunden“ in Kriminalverfilmungen erinnerte. Derartige Befunde dürften jedoch in der Realität wohl nur sehr selten vorkommen. Darüber hinaus werden die Wichtigkeit und die Probleme der forensisch-osteologischen Untersuchungen bei der Identifizierung eines stark verwesten, unbekannten Leichnams demonstriert.
Die Bestimmung von Procalcitonin im Serum stellt einen wesentlichen Bestandteil der Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung septischer Infektionen dar. Das Procalcitonin ist ein Marker, der in der Diagnostik von Infektionen, schweren Entzündungen und Sepsis wertvolle und therapieentscheidende Aussagen ermöglicht. Er sollte allerdings nicht zum Screening asymptomatischer Personen im Rahmen arbeitsmedizinischer Vorsorgen oder sog. Manager-Untersuchungen genutzt werden, sondern lediglich beim klinischen Verdacht einer vorliegenden systemischen Infektion bei entsprechenden Symptomen.
More than 97 percent of the transcribed RNA in mammalian cells is not coding for proteins. Among these are micro RNAs (miRs), transfer RNAs (tRNA) as well as ribosomal RNAs (rRNA) but also long non-coding RNAs (lncRNAs). This RNA class is only defined by its sequence length of more than 200 nucleotides and its lack of protein coding potential. The human genome encodes for more than 18.000 lncRNAs which contribute to gene expression control. Here, we discuss the function of these lncRNAs and how they modulate the angiogenic process of vessel growth.
Retrospektive Analyse der RSV Bronchiolitis bei hospitalisierten Kindern im ersten Lebensjahr
(2021)
Einleitung: RSV ist der häufigste Erreger einer Bronchiolitis bei Säuglingen und Kleinkindern. Besonders oft betroffen sind Säuglinge in den ersten vier Lebensmonaten. RSV-Infektionen führen saisonal gehäuft weltweit zu zahlreichen Hospitalisierungen. Dennoch gibt es in Deutschland keine aktuellen Daten über die Krankheitslast.
Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Analyse der elektronischen Krankenakten an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Erfasst wurden alle von 2007 bis 2017 stationär aufgenommenen Patienten mit positivem RSV-Nachweis. Die Daten wurden aus dem elektronischen Patientenverwaltungsprogramm ORBIS in Exceltabellen übertragen.
Ergebnisse: Insgesamt wurden in den letzten zehn Jahren 800 Kinder mit RSV-Infektion stationär aufgenommen. Die Mehrzahl der Kinder befand sich in den ersten 12 Lebensmonaten, n = 564 (70,5 %) und der Hauptteil bestand aus Patienten in den ersten vier Lebensmonaten, n = 341 (60,4 %). In diesem Patientenkollektiv stand bei 289 Kindern eine elektronische Krankenakte zur Datenauswertung zur Verfügung. Von den 289 Patienten handelte es sich bei 35 (12,1 %) um FG und 25 Patienten mussten intensivmedizinisch betreut werden. Von den intensivmedizinisch betreuten Kindern waren 15 Patienten (60 %) FG. Klassischerweise unterschied sich das Gewicht der FG von dem der RG (Frühgeborene: Median 3,43 kg vs Reifgeborene: 5 kg). Unter den FG zeigte sich folgende Verteilung nach Schwangerschaftswochen bei insgesamt 289 analysierten Patienten: < 28. SSW (extremely preterm): n = 4 (1,38 %) der Patienten; < 32. SSW (very preterm): n = 8 (2,76 %) der Patienten und 32 + 1 bis 36 + 6 SSW (late preterms): n = 23 (7,95 %) der Patienten. Die geringe Anzahl an RSV-Infektionen bei FG < 28. SSW hängt vermutlich mit einer erfolgreichen Palivizumab Prophylaxe zusammen. Dafür spricht auch, dass sich der Anteil der späten FG (late 43 preterms), die keine Prophylaxe erhielten, in unserer Untersuchung ähnlich wie in frühere Studien darstellte.
Von den 254 RG mussten 10 (3,9 %) Kinder auf Intensivstation (Schwergrad 3 der WHO-Klassifikation), während 102 (40,2 %) Patienten eine Bronchiolitis (Grad 2 der WHO-Klassifikation) aufwiesen und 142 (55,9 %) Patienten hatten eine RSV-Infektion mit Sättigungswerten > 95 %.
Schlussfolgerung: Die Krankheitslast der RSV-Bronchiolitis in Deutschland ist sehr hoch, vor allem in den ersten vier Lebensmonaten. Typischerweise ging die RSV-Saison von Dezember bis März, sodass eine Immunprophylaxe bei Risikokindern in dieser Zeit verabreicht werden sollte.
Objective: Trauma is the most common cause of death among young adults. Alcohol intoxication plays a significant role as a cause of accidents and as a potent immunomodulator of the post-traumatic response to tissue injury. Polytraumatized patients are frequently at risk to developing infectious complications, which may be aggravated by alcohol-induced immunosuppression. Systemic levels of integral proteins of the gastrointestinal tract such as syndecan-1 or intestinal fatty acid binding proteins (FABP-I) reflect the intestinal barrier function. The exact impact of acute alcohol intoxication on the barrier function and endotoxin bioactivity have not been clarified yet. Methods: 22 healthy volunteers received a precisely defined amount of alcohol (whiskey–cola) every 20 min over a period of 4 h to reach the calculated blood alcohol concentration (BAC) of 1‰. Blood samples were taken before alcohol drinking as a control, and after 2, 4, 6, 24 and 48 h after beginning with alcohol consumption. In addition, urine samples were collected. Intestinal permeability was determined by serum and urine values of FABP-I, syndecan-1, and soluble (s)CD14 as a marker for the endotoxin translocation via the intestinal barrier by ELISA. BAC was determined. Results: Systemic FABP-I was significantly reduced 2 h after the onset of alcohol drinking, and remained decreased after 4 h. However, at 6 h, FABP-I significantly elevated compared to previous measurements as well as to controls (p < 0.05). Systemic sCD14 was significantly elevated after 6, 24 and 48 h after the onset of alcohol consumption (p < 0.05). Systemic FABP-I at 2 h after drinking significantly correlated with the sCD14 concentration after 24 h indicating an enhanced systemic LPS bioactivity. Women showed significantly lower levels of syndecan-1 in serum and urine and urine for all time points until 6 h and lower FABP-I in the serum after 2 h. Conclusions: Even relative low amounts of alcohol affect the immune system of healthy volunteers, although these changes appear minor in women. A potential damage to the intestinal barrier and presumed enhanced systemic endotoxin bioactivity after acute alcohol consumption is proposed, which represents a continuous immunological challenge for the organism and should be considered for the following days after drinking.
Depletion of the enzyme cofactor, tetrahydrobiopterin (BH4), in T-cells was shown to prevent their proliferation upon receptor stimulation in models of allergic inflammation in mice, suggesting that BH4 drives autoimmunity. Hence, the clinically available BH4 drug (sapropterin) might increase the risk of autoimmune diseases. The present study assessed the implications for multiple sclerosis (MS) as an exemplary CNS autoimmune disease. Plasma levels of biopterin were persistently low in MS patients and tended to be lower with high Expanded Disability Status Scale (EDSS). Instead, the bypass product, neopterin, was increased. The deregulation suggested that BH4 replenishment might further drive the immune response or beneficially restore the BH4 balances. To answer this question, mice were treated with sapropterin in immunization-evoked autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis. Sapropterin-treated mice had higher EAE disease scores associated with higher numbers of T-cells infiltrating the spinal cord, but normal T-cell subpopulations in spleen and blood. Mechanistically, sapropterin treatment was associated with increased plasma levels of long-chain ceramides and low levels of the poly-unsaturated fatty acid, linolenic acid (FA18:3). These lipid changes are known to contribute to disruptions of the blood–brain barrier in EAE mice. Indeed, RNA data analyses revealed upregulations of genes involved in ceramide synthesis in brain endothelial cells of EAE mice (LASS6/CERS6, LASS3/CERS3, UGCG, ELOVL6, and ELOVL4). The results support the view that BH4 fortifies autoimmune CNS disease, mechanistically involving lipid deregulations that are known to contribute to the EAE pathology.
Hintergrund
In Anbetracht ihres bedeutenden Potenzials zur Verbesserung der medizinischen Versorgung wird Telemedizin weiterhin zu wenig genutzt. Trotz einiger erfolgreicher Pilotprojekte in den vergangenen Jahren ist insbesondere über die Hindernisse der Etablierung und Verstetigung von Telemedizin wenig bekannt. Diese Studie hatte das Ziel, die Einstellung niedergelassener Neurologen hinsichtlich der Nutzung von Telemedizin in der Epileptologie und resultierende Hinderungsgründe zu verstehen. Gleichzeitig werden mögliche Lösungsansätze präsentiert.
Methoden
Mithilfe eines individuell erstellten 14-Item-Fragebogens befragten wir prospektiv alle Neurologen, die zuvor die Teilnahme an einem transregionalen Telemedizinpilotprojekt im Bereich der Epileptologie abgelehnt oder keine Rückmeldung gegeben hatten, zu Gründen für und gegen den generellen Einsatz von bzw. die Teilnahme an Telemedizin.
Ergebnisse
Von 58 kontaktierten Neurologen antworteten 33 (57 %). Die häufigsten Gründe für die fehlende Nutzung der Telemedizin waren ein vermuteter Zeitmangel oder ein vermuteter zu großer organisatorischer Aufwand (49 %). Zudem wurden Bedenken bezüglich der technischen Ausstattung (30 %) und eine Präferenz für alternative Wege der intersektoralen Kommunikation (30 %) angegeben. Befürchtete Probleme in Bezug auf die Kostenerstattung für telemedizinische Leistungen waren für 27 % ein Hindernis. Neurologen in ländlichen Gebieten waren signifikant häufiger bereit, zunächst eine telemedizinische Konsultation anzufordern, bevor sie eine Überweisung ausstellen (p = 0,006).
Schlussfolgerungen
Die flächendeckende Etablierung von Telemedizinstrukturen ist immer noch durch Hindernisse erschwert, die meist im organisatorischen Bereich liegen. Die bestehenden Herausforderungen im Gesundheitswesen in ländlichen Gebieten sind eine besondere Chance für die Implementierung von Telemedizin. Die meisten Probleme der Telemedizin können gelöst werden, sollten aber bereits bei der Konzeptionierung von Projekten mitbedacht werden, um ihre Verstetigung zu erleichtern.
Despite major improvements of the therapy, many B-cell Non-Hodgkin’s lymphoma (B-NHL) entities still have a poor prognosis. New therapeutic options are urgently needed. Therefore this study sets out to investigate oncogenic signalling pathways in the two B-NHL entities mantle cell lymphoma (MCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in order to define new potential therapeutic targets.
MCL cells overexpress the anti-apoptotic protein BCL-2, thereby they evade apoptosis. With venetoclax, the first-in-class BCL-2 specific inhibitor was approved and achieved good response rates in MCL. However, some cases display intrinsic or acquired resistance to venetoclax. In order to improve the therapy, this study aimed to identify genes which confer sensitivity or resistance towards venetoclax upon their respective knockout. To this end, a genome-wide CRISPR/Cas9-based loss-of-function screen was conducted in the MCL cell line Maver-1. The E3 ubiquitin
ligase MARCH5 was identified as one of the top hits conferring sensitivity
towards venetoclax upon its knockout. This finding was validated in a competitive growth assay including two more MCL cell lines, Jeko-1 and Mino. MARCH5 knockout also sensitised Jeko-1 cells towards venetoclax even though this cell line was insensitive towards venetoclax in its wild-type form. Using BH3 profiling, an increased dependency on BCL-2 of MARCH5-depleted cells confirmed this finding. The sensitisation was found to be based on induction of apoptosis upon MARCH5 knockout and to an even higher extent upon additional treatment of MARCH5-depleted cells with venetoclax. As already described for epithelial cancer entities, the BCL-2 family members MCL-1 and NOXA were upregulated in MCL cell lines upon MARCH5 knockout. This led to the hypothesis that MARCH5 is a potential
regulator of intrinsic apoptosis with NOXA as a key component. A competitive growth assay with MARCH5 and NOXA co-depleted cells revealed a partial reversion of the BCL-2 sensitisation compared to MARCH5 knockout alone. Furthermore, mass spectrometry-based methods were used to gain more insight into other cellular pathways and networks which might be regulated in a MARCH5-dependent manner. In an interactome analysis, proteins which regulate mitochondrial morphology, such as Drp-1 were identified as MARCH5 interactors. Besides this expected finding, interaction between MARCH5 and several members of the BCL-2 family as well as a potential connection between MARCH5 and vesicular trafficking was discovered. As expected, an ubiquitinome analysis of MARCH5-depleted cells revealed decreased levels of MCL-1 and NOXA ubiquitination. Additionally, a potential role of MARCH5 in the ubiquitination of several members of the cell cycle regulatory
pathway was discovered. Based on the broad spectrum of cellular pathways which seem to be regulated in a MARCH5-dependent manner, it was hypothesised that MARCH5 primarily regulates BCL-2 family members which in turn regulate intrinsic apoptosis on the one hand and additionally are involved in the regulation of various other pathways on the other hand.
In summary, this study provides insight into a MARCH5-dependent MCL1-1/NOXA axis in MCL cells and potential implications into related cellular processes.
In addition to the anti-apoptotic pathways described above, B-cell receptor (BCR) signalling is known to provide a pro-survival signal to both normal and malignant B-cells. Targeting the BCR signalling pathway therefore is a promising therapeutic target for B-cell malignancies. In order to gain more insight into the differential modes of BCR signalling of ABC- and GCB-DLBCL cells, genes/proteins which displayed differential essentiality in ABC- and GCB-DLBCL cells were aimed to be defined. Consequently, data sets from a CRISPR/Cas9-based loss-of-function screen
were re-analysed. SASH3 was identified as a gene which was essential for GCB- but not for ABC-DLBCL cells. Since this protein is known to be involved in T-cell receptor (TCR)-signalling, SASH3 was assumed to play a potential role in BCR signalling as well and was therefore investigated in more detail. A competitive growth assay confirmed that SASH3 knockout was toxic exclusively for GCB-DLBCL cell lines. An interactome analysis in ABC- and GCB-DLBCL cells revealed interaction between SASH3 and many components of the proximal BCR signalling pathway as well as several downstream signalling pathways such as the PI3K or the NF-ΚB pathway.
An integration of the interactome with data from the CRISPR/Cas9-based loss-offunction screen revealed differential essentiality of the SASH3-interacting proteins in ABC- and GCB-DLBCL cells. It was hypothesised that SASH3 might regulate PI3K signalling on which GCB- but not ABC-DLBCL cells are known to dependent. Discontinuation of the regulation of PI3K signalling could therefore be exclusively toxic to GCB-DLBCL cells.
Taken together, this study describes a subtype-specific dependency of GCB-DLBCL cells on SASH3. Furthermore, the SASH3 interactome has been investigated in B-cells for the first time, thereby highlighting a potential role in proximal BCR signalling and involvement in specific BCR-related downstream signalling pathways.
Einleitung: Empathie ist ein entscheidender Faktor mit direktem Bezug auf das therapeutische Outcome in der Arzt-Patienten Beziehung. Die Ausbildung junger Mediziner:innen ist jedoch sehr fachlich orientiert, soziale Fähigkeiten werden nur in geringem Ausmaß gelehrt. Am Fachbereich Medizin der Goethe Universität Frankfurt wurden Simulationspatient:innen (SPs) bisher hauptsächlich in Prüfungen eingesetzt, nicht aber in der Lehre. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Fragestellung, ob der Einsatz von SPs in der curricularen Lehre im Fach Chirurgie zur Vermittlung von strukturierten chirurgischen Anamnese- und Aufklärungsgesprächen umsetzbar ist, ob dieses einen Einfluss auf das empathische Verhalten der Studierenden hat, und ob es bei der gezeigten Empathie einen Unterschied zwischen SPs und reale Patient:innen (RPs) gibt. Zusätzlich wird untersucht, ob der Einsatz von SPs einen Einfluss auf den Lernerfolg in kommunikationsbasierten Prüfungen hat.
Methoden: Studienteilnehmende waren Studierende im 3. klinischen Semester am Fachbereich Medizin der Goethe Universität, die aktuell ihr curriculares Blockpraktikum Chirurgie absolvierten. Im Rahmen des Blockpraktikums Chirurgie durchliefen die Studierenden das ‚Training Praktischer Fertigkeiten‘ und hierbei das Modul ‚Kommunikation (Anamnese und Aufklärung)‘. Das Modul dauerte insgesamt 210 Minuten und setzte sich aus theoretischen Einheiten sowie praktischen Übungen (Rollenspielen) zusammen. Die Studienteilnehmenden wurden in 3 Studiengruppen randomisiert. Alle Teilnehmenden füllten zunächst zwei Fragebögen zum selbsteingeschätzten Empathielevel aus und lernten die identischen theoretischen Inhalte des Moduls. In den Rollenspielen trainierte Gruppe 1 mit SPs und wusste auch, dass es sich um SPs handelt. Gruppe 2 übte ebenfalls mit SPs, ging aber davon aus, dass es sich um reale Patient:innen handelte (Inkognito Patient:innen = IPs), Gruppe 3 übte mit RPs und war auch darüber informiert. Im Anschluss wurden die Studierenden anhand eines 10-Items Fragebogen in Hinblick auf die gezeigte Empathie durch die (Simulations-)-Patient:innen bewertet. Der Lernerfolg wurde anhand der Ergebnisse des Chirurgie-OSCE’s, den die Teilnehmenden 5-12 Wochen nach dem Modul absolvierten, ausgewertet.
Ergebnisse: Es zeigten sich signifikante Unterschiede bei dem vom Patienten wahrgenommenen Empathielevel zwischen Gruppe 1 (SP) und 2 (IP) und 1 (SP) und 3 (RP), nicht aber zwischen Gruppe 2 (IP) und 3 (RP). In dieser Konstellation wurden Studierende, welche mit RPs übten oder zumindest davon ausgingen, signifikant weniger empathisch bewertet. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in der Eigeneinschätzung zwischen Männern und Frauen, nicht aber in der Fremdeinschätzung. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Ergebnissen der kommunikationsbasierenden Stationen der Chirurgie-OSCE zwischen den einzelnen Gruppen.
Schlussfolgerung: Der Einsatz von SPs im Hinblick auf den Lernerfolg in kommunikationsbasierenden Prüfungen ist gerechtfertigt und eine gute Möglichkeit, um Studierenden das Üben von Gesprächssituationen realistisch zu ermöglichen, ohne dabei akut klinische Patient:innen rekrutieren zu müssen. Dabei muss aber beachtet werden, dass das empathische Verhalten der Studierenden ein anderes ist, wenn sie mit RPs arbeiten, beziehungsweise davon ausgehen, mit einem RP zu arbeiten. Zur Förderung der Empathie sollten RPs und Feedback durch diese früh in die studentische Lehre implementiert werden.
The postthrombotic syndrome (PTS) is beside the venous thromboembolism (VTE) recurrence and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) a long-term adverse outcome and chronic complication of deep vein thrombosis (DVT) in the lower extremities and can occur in up to 20–50% of patients within 2 years after DVT. The prevalence of PTS in the adult population is expected to increase due to the growing incidence of VTE in the elderly. Although not life threatening it can impose significant morbidity and can be associated with a negative impact on quality of life associated with disease severity. From an economic point of view, PTS is an important predictor of increased health care costs after VTE.
Factors potentially related to the development of the PTS are older age, obesity, a history of previous ipsilateral DVT, iliofemoral location of the current thrombosis, failure to promptly recover from the acute symptoms and insufficient quality of oral anticoagulant therapy. Furthermore, it is known that the severity of PTS correlates with the location of the DVT, the more proximal the more severe.
PTS induces a range of symptoms and clinical signs, which can be assessed in different scales. The Villalta scale is one of the most suitable scales for defining the presence and severity of subjective symptoms and physical signs of PTS.
In the last century, various therapeutic strategies have been developed to prevent mortality due to VTE or long-term morbidity due to PTS.
Conservative treatment today consists of anticoagulation - usually using direct oral anticoagulants - and compression therapy. One of the first invasive treatments with the aim of thrombus removal was surgical venous thrombectomy by Läwen in 1938. Mahorner and Fontaine improved the technique in the 1950s combining it with a course of anticoagulant treatment to prevent rethrombosis and PTS.
Mechanical thrombectomy by the use of Fogarty balloons, which started in 1963, or the creation of a transient arteriovenous fistula, performed since 1974, are now no longer recommended due to the high invasiveness, risk of fatal intraoperative embolism and a high rethrombosis rate.
In current practice, early thrombus removal mainly relies on the use of catheter-directed pharmacologic thrombolytic therapy. Another approach currently is the endovenous, device-driven thrombectomy and stenting in case of venous obstruction. There is an ongoing broad discussion as to whether these invasive therapies should be offered to patients with iliofemoral thrombosis (IFT), which remains controversial.
IFT, the major target for endovenous thrombectomy respectively pharmacologic thrombolytic therapy, is not enough represented in current literature because the used definition of proximal DVT does not necessarily include the iliac veins. In consequence, it may not be representative enough concerning questions like prevalence and severity of PTS or the effects on quality of life.
The present registry – the Iliaca-PTS registry – addresses exactly these patients and tries to answer these questions. The data of 85 patients who had suffered an IFT in the past were evaluated in the prospective registry documenting the severity of PTS, the occurrence of iliac vein compression syndrome in left-sided IFT and quality of life. A significant predictor for the development of severe PTS or venous claudication in our patient population is a high BMI.
The results of this registry show that IFT is frequently observed and only ten percent develop a moderate or severe PTS respectively venous claudication. In conclusion, the conservative treatment strategy with optimal effective anticoagulant therapy can lead to a low incidence of PTS and a high quality of life.
Response to upfront azacitidine in juvenile myelomonocytic leukemia in the AZA-JMML-001 trial
(2021)
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only curative therapy for most children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Novel therapies controlling the disorder prior to HSCT are needed. We conducted a phase 2, multicenter, open-label study to evaluate the safety and antileukemic activity of azacitidine monotherapy prior to HSCT in newly diagnosed JMML patients. Eighteen patients enrolled from September 2015 to November 2017 were treated with azacitidine (75 mg/m2) administered IV once daily on days 1 to 7 of a 28-day cycle. The primary end point was the number of patients with clinical complete remission (cCR) or clinical partial remission (cPR) after 3 cycles of therapy. Pharmacokinetics, genome-wide DNA-methylation levels, and variant allele frequencies of leukemia-specific index mutations were also analyzed. Sixteen patients completed 3 cycles and 5 patients completed 6 cycles. After 3 cycles, 11 patients (61%) were in cPR and 7 (39%) had progressive disease. Six of 16 patients (38%) who needed platelet transfusions were transfusion-free after 3 cycles. All 7 patients with intermediate- or low-methylation signatures in genome-wide DNA-methylation studies achieved cPR. Seventeen patients received HSCT; 14 (82%) were leukemia-free at a median follow-up of 23.8 months (range, 7.0-39.3 months) after HSCT. Azacitidine was well tolerated and plasma concentration-–time profiles were similar to observed profiles in adults. In conclusion, azacitidine monotherapy is a suitable option for children with newly diagnosed JMML. Although long-term safety and efficacy remain to be fully elucidated in this population, these data demonstrate that azacitidine provides valuable clinical benefit to JMML patients prior to HSCT. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02447666.
Hintergrund und Ziel der Arbeit: Aufgrund des demografischen Wandels ist mit einer Änderung des Altersspektrums bei den Obduktionen zu rechnen. Ziel der Arbeit war die Untersuchung der nichtnatürlichen Todesfälle, bei denen die Verstorbenen ein Mindestalter von 65 Jahren erreicht hatten, da dieser Populationsgruppe zukünftig eine wachsende Bedeutung zukommen wird. Material und Methoden: In dieser retrospektiven Mortalitätsstudie wurden alle nichtnatürlichen Todesfälle mit einem Sterbealter ≥ 65 Jahren analysiert, die in den Jahren 2000–2002 (Zeitraum I) und 2013–2015 (Zeitraum II) im Institut für Rechtsmedizin des Universitätsklinikums der Goethe-Universität in Frankfurt am Main obduziert wurden. Für die Analyse der suizidal Verstorbenen wurden zudem Daten nichtobduzierter Selbsttötungen (n = 100) aus Besichtigungen aufgenommen. Ergebnisse: Aus den 1206 Obduktionen resultierten 669 natürliche (55,5 %) und 404 nichtnatürliche (33,5 %) Todesfälle. Darunter ergaben sich 221 Unfälle (Zeitraum I n = 105; Zeitraum II n = 116), 82 Suizide (Zeitraum I n = 55; Zeitraum II n = 27), 41 Todesfälle im Zusammenhang mit medizinischen Interventionen (Zeitraum I n = 7; Zeitraum II n = 34) und 40 Tötungsdelikte (Zeitraum I n = 23; Zeitraum II n = 17). Verkehrsunfälle und Stürze bilden die größten Subgruppen bei den Unfällen. Erhängen und Erschießen sind die am meisten angewandten Suizidarten. Vergleicht man Zeitraum I mit II, so fällt die signifikante Zunahme von Todesfällen im Zusammenhang mit ärztlichen Maßnahmen auf. Eine signifikante Abnahme von Suizidenten ist durch die abnehmende Obduktionsrate in dieser Gruppe zu begründen. Die relative und absolute Fallzahl an Tötungsdelikten im Obduktionsgut weisen keine wesentliche Veränderung auf. Diskussion/Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie stimmen großteils mit der Literatur überein. Im Zeitvergleich zeigt sich eine relative Zunahme nichtnatürlicher Todesfälle im gerontologischen Obduktionsgut. Dies wird durch den Anstieg von Obduktionen nach iatrogenen Komplikationen wesentlich mitgeprägt.
Background: Tuberous sclerosis complex (TSC), a multisystem genetic disorder, affects many organs and systems, characterized by benign growths. This German multicenter study estimated the disease-specific costs and cost-driving factors associated with various organ manifestations in TSC patients. Methods: A validated, three-month, retrospective questionnaire was administered to assess the sociodemographic and clinical characteristics, organ manifestations, direct, indirect, out-of-pocket, and nursing care-level costs, completed by caregivers of patients with TSC throughout Germany. Results: The caregivers of 184 patients (mean age 9.8 ± 5.3 years, range 0.7–21.8 years) submitted questionnaires. The reported TSC disease manifestations included epilepsy (92%), skin disorders (86%), structural brain disorders (83%), heart and circulatory system disorders (67%), kidney and urinary tract disorders (53%), and psychiatric disorders (51%). Genetic variations in TSC2 were reported in 46% of patients, whereas 14% were reported in TSC1. Mean total direct health care costs were EUR 4949 [95% confidence interval (95% CI) EUR 4088–5863, median EUR 2062] per patient over three months. Medication costs represented the largest direct cost category (54% of total direct costs, mean EUR 2658), with mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibitors representing the largest share (47%, EUR 2309). The cost of anti-seizure drugs (ASDs) accounted for a mean of only EUR 260 (5%). Inpatient costs (21%, EUR 1027) and ancillary therapy costs (8%, EUR 407) were also important direct cost components. The mean nursing care-level costs were EUR 1163 (95% CI EUR 1027–1314, median EUR 1635) over three months. Total indirect costs totaled a mean of EUR 2813 (95% CI EUR 2221–3394, median EUR 215) for mothers and EUR 372 (95% CI EUR 193–586, median EUR 0) for fathers. Multiple regression analyses revealed polytherapy with two or more ASDs and the use of mTOR inhibitors as independent cost-driving factors of total direct costs. Disability and psychiatric disease were independent cost-driving factors for total indirect costs as well as for nursing care-level costs. Conclusions: This study revealed substantial direct (including medication), nursing care-level, and indirect costs associated with TSC over three months, highlighting the spectrum of organ manifestations and their treatment needs in the German healthcare setting.
Objectives: The aim of this study was to investigate the relationship between anamnestic, axiographic and occlusal parameters and postural control in healthy women aged between 41 and 50 years. Materials and methods: A total of 100 female participants aged between 41 and 50 (45.12 ± 2.96) years participated in the study. In addition to completing a general anamnesis questionnaire, lower jaw movements were measured axiographically, dental occlusion parameters were determined using a model analysis and postural parameters were recorded using a pressure measurement platform. The significance level was 5%. Results: An increasing weight and a rising BMI lead to a weight shifted from the rearfoot (p ≤ 0.01/0.04) to the forefoot (p ≤ 0.01/0.02). A limited laterotrusion on the right resulted in a lower forefoot load and an increased rearfoot load (p ≤ 0.01). Laterotrusion to the left (extended above the standard) showed a lower frontal sway (p ≤ 0.02) and a reduced elliptical area, height and width (p ≤ 0.01, 0.02, 0.03). Thus, the extent of deviation correlated with reduced right forefoot loading (p ≤ 0.03) and the extent of deflection correlated with increased left foot loading (p ≤ 0.01). The higher the extent of angle class II malocclusion, the larger the ellipse area (p ≤ 0.04) and the ellipse height (p ≤ 0.02) resulted. Conclusions: There is a connection between weight, BMI and laterotrusion, as well as between angle class II malocclusion and postural control in women aged between 41 and 50 years. Interdisciplinary functional examinations of mandibular movements treating possible limitations can be conducive for an improvement of postural control. Clinical relevance: Angle class II malocclusion has a negative influence on postural control.
Glioblastoma (GBM) is a cancer type with high thrombogenic potential and GBM patients are therefore at a particularly high risk for thrombotic events. To date, only limited data on anticoagulation management after pulmonary embolism (PE) in GBM is available and the sporadic use of DOACs remains off-label. A retrospective cohort analysis of patients with GBM and postoperative, thoracic CT scan confirmed PE was performed. Clinical course, follow-up at 6 and 12 months and the overall survival (OS) were evaluated using medical charts and neuroradiological data. Out of 584 GBM patients, 8% suffered from postoperative PE. Out of these, 30% received direct oral anticoagulants (DOACs) and 70% low-molecular-weight heparin (LMWH) for therapeutic anticoagulation. There was no significant difference in major intracranial hemorrhage (ICH), re-thrombosis, or re-embolism between the two cohorts. Although statistically non-significant, a tendency to reduced mRS at 6 and 12 months was observed in the LMWH cohort. Furthermore, patients receiving DOACs had a statistical benefit in OS. In our analysis, DOACs showed a satisfactory safety profile in terms of major ICH, re-thrombosis, and re-embolism compared to LMWH in GBM patients with postoperative PE. Prospective, randomized trials are urgent to evaluate DOACs for therapeutic anticoagulation in GBM patients with PE.
Objective: The aim of this study was to retrospectively review the midface and orbital floor fractures treated at our institution with regard to epidemiological aspects, surgical treatment options and postoperative complications and discuss this data with the current literature. Study design: One thousand five hundred and ninety-four patients with midface and orbital fractures treated at the Department of Oral, Cranio-Maxillofacial and Facial Plastic Surgery of the Goethe University Hospital in Frankfurt (Germany) between 2007 and 2017 were retrospectively reviewed. The patients were evaluated by age, gender, etiology, fracture pattern, defect size, surgical treatment and complications. Results: The average patient age was 46.2 (± 20.8). Most fractures (37.5%) occurred in the age between 16 and 35. Seventy-two percent of patients were male while 28% were female. The most common cause of injury was physical assault (32.0%) followed by falls (30.8%) and traffic accidents (17.0%). The average orbital wall defect size was 297.9 mm2 (± 190.8 mm2). For orbital floor reconstruction polydioxanone sheets (0.15 mm 38.3%, 0.25 mm 36.2%, 0.5 mm 2.8%) were mainly used, followed by titanium meshes (11.5%). Reconstructions with the 0.15 mm polydioxanone sheets showed the least complications (p < 0.01, r = 0.15). Eighteen percent of patients who showed persistent symptoms and post-operative complications: 12.9% suffered from persistent hypoesthesia, 4.4% suffered from post-operative diplopia and 3.9% showed intra-orbital hematoma. Conclusion: Results of the clinical outcome in our patients show that 0.15 mm resorbable polydioxanone sheets leads to significantly less post-operative complications for orbital floor defects even for defects beyond the recommended 200 mm2.
Objectives: To determine the diagnostic accuracy of dual-energy CT (DECT) virtual noncalcium (VNCa) reconstructions for assessing thoracic disk herniation compared to standard grayscale CT. Methods: In this retrospective study, 87 patients (1131 intervertebral disks; mean age, 66 years; 47 women) who underwent third-generation dual-source DECT and 3.0-T MRI within 3 weeks between November 2016 and April 2020 were included. Five blinded radiologists analyzed standard DECT and color-coded VNCa images after a time interval of 8 weeks for the presence and degree of thoracic disk herniation and spinal nerve root impingement. Consensus reading of independently evaluated MRI series served as the reference standard, assessed by two separate experienced readers. Additionally, image ratings were carried out by using 5-point Likert scales. Results: MRI revealed a total of 133 herniated thoracic disks. Color-coded VNCa images yielded higher overall sensitivity (624/665 [94%; 95% CI, 0.89–0.96] vs 485/665 [73%; 95% CI, 0.67–0.80]), specificity (4775/4990 [96%; 95% CI, 0.90–0.98] vs 4066/4990 [82%; 95% CI, 0.79–0.84]), and accuracy (5399/5655 [96%; 95% CI, 0.93–0.98] vs 4551/5655 [81%; 95% CI, 0.74–0.86]) for the assessment of thoracic disk herniation compared to standard CT (all p < .001). Interrater agreement was excellent for VNCa and fair for standard CT (ϰ = 0.82 vs 0.37; p < .001). In addition, VNCa imaging achieved higher scores regarding diagnostic confidence, image quality, and noise compared to standard CT (all p < .001). Conclusions: Color-coded VNCa imaging yielded substantially higher diagnostic accuracy and confidence for assessing thoracic disk herniation compared to standard CT.
Rationale: Dysregulation of dopaminergic neurotransmission, specifically altered reward processing assessed via the reward anticipation in the MID task, plays a central role in the etiopathogenesis of neuropsychiatric disorders. Objectives: We hypothesized to find a difference in the activity level of the reward system (measured by the proxy reward anticipation) under drug administration versus placebo, in that amisulpride reduces, and L-DOPA enhances, its activity. Methods: We studied the influence of dopamine agonist L-DOPA and the antagonist amisulpride on the reward system using functional magnetic resonance imaging (fMRI) during a monetary incentive delay (MID) task in n = 45 healthy volunteers in a randomized, blinded, cross-over study. Results: The MID paradigm elicits strong activation in reward-dependent structures (such as ventral striatum, putamen, caudate, anterior insula) during reward anticipation. The placebo effect demonstrated the expected significant blood oxygen level–dependent activity in reward-dependent brain regions. Neither amisulpride nor L-DOPA led to significant changes in comparison with the placebo condition. This was true for whole-brain analysis as well as analysis of a pre-defined nucleus accumbens region-of-interest mask. Conclusion: The present results cast doubt on the sensitivity of reward anticipation contrast in the MID task for assessing dopamine-specific changes in healthy volunteers by pharmaco-fMRI. While our task was not well-suited for detailed analysis of the outcome phase, we provide reasonable arguments that the lack of effect in the anticipation phase is not due to an inefficient task but points to unexpected behavior of the reward system during pharmacological challenge. Group differences of reward anticipation should therefore not be seen as simple representatives of dopaminergic states.
Der Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie und die Kommission „Epilepsie und Synkopen“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie haben die aktuelle Datenlage zur Impfung zur Vorbeugung der Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19) sowie zur Impfpriorisierung bei Menschen mit Epilepsie gesichtet, diese zusammengefasst und geben die unten genannten Empfehlungen ab.
Hintergrund: In Frankfurt am Main (~750.000 Einwohner) wird die erste Leichenschau im Auftrag der Polizei tagsüber durch einen dafür eingerichteten rechtsmedizinischen Dienst vorgenommen. Nachts und am Wochenende führen diese Tätigkeit Ärzte des ärztlichen Bereitschaftsdienstes (ÄBD) der kassenärztlichen Vereinigung durch. Material und Methoden: Für das Jahr 2019 wurden die im Rahmen dieser ersten Leichenschauen ausgestellten Leichenschauscheine hinsichtlich der attestierten Todesart ausgewertet und die Ergebnisse mit denen einer ggf. im Nachgang durchgeführten Sektion, inklusive Zusatzuntersuchungen, verglichen. Von den Ärzten des ÄBD konnten 461 Leichenschauen in die Auswertung eingeschlossen werden, davon erfolgte in 76 Fällen eine Obduktion. Im Nachgang der 364 rechtsmedizinischen Leichenschauen wurden 78 Obduktionen durchgeführt. Ergebnisse: Veränderungen in der Todesart nach Sektion ergaben sich für die Leichenschauen des ÄBD in 57, bei den rechtsmedizinischen Leichenschauen in 49 Fällen, wobei insbesondere eine bei Leichenschau attestierte ungeklärte Todesart in einen natürlichen Tod spezifiziert werden konnte. Nach der Obduktion fanden sich bei den rechtsmedizinischen Leichenschauen 8 Fälle, bei denen des ÄBD 19 Fälle eines nichtnatürlichen (statt weiterhin ungeklärten) Todes. Bei den rechtsmedizinisch beschauten Fällen änderte sich zudem nach der Sektion in einem Fall die Todesart von natürlich zu nichtnatürlich, bei denen des ÄBD kam es in einem Fall zu einer Änderung von nichtnatürlich zu natürlich. Diskussion: Die Veränderung bzw. Spezifizierung der Todesart nach der Sektion beider Kollektive verdeutlicht, wie wichtig eine Steigerung der Sektionsrate wäre, und dass auch bei professioneller Durchführung der Leichenschau das Erkennen der Todesart Probleme bereitet.
Background: About 30 million people in the EU and USA, respectively, suffer from a rare disease. Driven by European legislative requirements, national strategies for the improvement of care in rare diseases are being developed. To improve timely and correct diagnosis for patients with rare diseases, the development of a registry for undiagnosed patients was recommended by the German National Action Plan. In this paper we focus on the question on how such a registry for undiagnosed patients can be built and which information it should contain. Results: To develop a registry for undiagnosed patients, a software for data acquisition and storage, an appropriate data set and an applicable terminology/classification system for the data collected are needed. We have used the open-source software Open-Source Registry System for Rare Diseases (OSSE) to build the registry for undiagnosed patients. Our data set is based on the minimal data set for rare disease patient registries recommended by the European Rare Disease Registries Platform. We extended this Common Data Set to also include symptoms, clinical findings and other diagnoses. In order to ensure findability, comparability and statistical analysis, symptoms, clinical findings and diagnoses have to be encoded. We evaluated three medical ontologies (SNOMED CT, HPO and LOINC) for their usefulness. With exact matches of 98% of tested medical terms, a mean number of five deposited synonyms, SNOMED CT seemed to fit our needs best. HPO and LOINC provided 73% and 31% of exacts matches of clinical terms respectively. Allowing more generic codes for a defined symptom, with SNOMED CT 99%, with HPO 89% and with LOINC 39% of terms could be encoded. Conclusions: With the use of the OSSE software and a data set, which, in addition to the Common Data Set, focuses on symptoms and clinical findings, a functioning and meaningful registry for undiagnosed patients can be implemented. The next step is the implementation of the registry in centres for rare diseases. With the help of medical informatics and big data analysis, case similarity analyses could be realized and aid as a decision-support tool enabling diagnosis of some undiagnosed patients.
Nitrogen oxides (NOx), especially nitrogen dioxide (NO2), are among the most hazardous forms of air pollution. Tobacco smoke is a main indoor source of NOx, but little information is available about their concentrations in second-hand smoke (SHS), particularly in small indoors. This study presents data of NOx and its main components nitric oxide (NO) and NO2 in SHS emitted by ten different cigarette brands measured in a closed test chamber with a volume of 2.88 m3, similar to the volume of vehicle cabins. The results show substantial increases in NOx concentrations when smoking only one cigarette. The NO2 mean concentrations ranged between 105 and 293 µg/m3, the NO2 peak concentrations between 126 and 357 µg/m3. That means the one-hour mean guideline of 200 µg/m3 for NO2 of the World Health Organization was exceeded up to 47%, respectively 79%. The measured NO2 values show positive correlations with the values for tar, nicotine, and carbon monoxide stated by the cigarette manufacturers. This study provides NO2 concentrations in SHS at health hazard levels. These data give rise to the necessity of health authorities’ measures to inform about and caution against NOx exposure by smoking in indoor rooms.
Background: High sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and NT-pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) are often elevated in chronic kidney disease (CKD) and associated with both cardiovascular remodeling and outcome. Relationship between these biomarkers and quantitative imaging measures of myocardial fibrosis and edema by T1 and T2 mapping remains unknown. Methods: Consecutive patients with established CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 59 ml/min/1.73 m2 (n = 276) were compared to age/sex matched patients with eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 (n = 242) and healthy controls (n = 38). Comprehensive cardiovascular magnetic resonance (CMR) with native T1 and T2 mapping, myocardial ischemia and scar imaging was performed with venous sampling immediately prior to CMR. Results: Patients with CKD showed significant cardiac remodeling in comparison with both healthy individuals and non-CKD patients, including a stepwise increase of native T1 and T2 (p < 0.001 between all CKD stages). Native T1 and T2 were the sole imaging markers independently associated with worsening CKD in patients [B = 0.125 (95% CI 0.022–0.235) and B = 0.272 (95% CI 0.164–0.374) with p = 0.019 and < 0.001 respectively]. At univariable analysis, both hs-cTnT and NT-pro BNP significantly correlated with native T1 and T2 in groups with eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2 and eGFR < 29 ml/min/1.73 m2 groups, with associations being stronger at lower eGFR (NT-pro BNP (log transformed, lg10): native T1 r = 0.43 and r = 0.57, native T2 r = 0.39 and r = 0.48 respectively; log-transformed hs-cTnT(lg10): native T1 r = 0.23 and r = 0.43, native T2 r = 0.38 and r = 0.58 respectively, p < 0.001 for all, p < 0.05 for interaction). On multivariable analyses, we found independent associations of native T1 with NT-pro BNP [(B = 0.308 (95% CI 0.129–0.407), p < 0.001 and B = 0.334 (95% CI 0.154–0.660), p = 0.002 for eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2 and eGFR < 29 ml/min/1.73 m2, respectively] and of T2 with hs-cTnT [B = 0.417 (95% CI 0.219–0.650), p < 0.001 for eGFR < 29 ml/min/1.73 m2]. Conclusions: We demonstrate independent associations between cardiac biomarkers with imaging markers of interstitial expansion, which are CKD-group specific. Our findings indicate the role of diffuse non-ischemic tissue processes, including excess of myocardial fluid in addition to diffuse fibrosis in CKD-related adverse remodeling.
Despite a high clinical need for the treatment of colorectal carcinoma (CRC) as the second leading cause of cancer-related deaths, targeted therapies are still limited. The multifunctional enzyme Transglutaminase 2 (TGM2), which harbors transamidation and GTPase activity, has been implicated in the development and progression of different types of human cancers. However, the mechanism and role of TGM2 in colorectal cancer are poorly understood. Here, we present TGM2 as a promising drug target.
In primary patient material of CRC patients, we detected an increased expression and enzymatic activity of TGM2 in colon cancer tissue in comparison to matched normal colon mucosa cells. The genetic ablation of TGM2 in CRC cell lines using shRNAs or CRISPR/Cas9 inhibited cell expansion and tumorsphere formation. In vivo, tumor initiation and growth were reduced upon genetic knockdown of TGM2 in xenotransplantations. TGM2 ablation led to the induction of Caspase-3-driven apoptosis in CRC cells. Functional rescue experiments with TGM2 variants revealed that the transamidation activity is critical for the pro-survival function of TGM2. Transcriptomic and protein–protein interaction analyses applying various methods including super-resolution and time-lapse microscopy showed that TGM2 directly binds to the tumor suppressor p53, leading to its inactivation and escape of apoptosis induction.
We demonstrate here that TGM2 is an essential survival factor in CRC, highlighting the therapeutic potential of TGM2 inhibitors in CRC patients with high TGM2 expression. The inactivation of p53 by TGM2 binding indicates a general anti-apoptotic function, which may be relevant in cancers beyond CRC.
Erratum zu: Rechtsmedizin 2020. https://doi.org/10.1007/s00194-020-00447-4. Der Artikel „Aktuelle Normwerte der Organgewichte und -indizes für die rechtsmedizinische Praxis, Teil 2. Leber, Lunge, Milz und Nieren“ von C. Holländer, H. Ackermann und M. Parzeller wurde ursprünglich Online First ohne „Open Access“ auf der Internetplattform des Verlags publiziert. Nach der Veröffentlichung in Bd. 31 Heft 2 pp. 117–130 hatten sich die Autoren für eine „Open Access“-Veröffentlichung entschieden. Das Urheberrecht des Artikels wurde deshalb in © Der/die Autoren 2020 geändert. Dieser Artikel ist jetzt unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Erratum zu: Rechtsmedizin 2020. https://doi.org/10.1007/s00194-020-00447-4. Im o. g. Beitrag wurde im Abschnitt Material und Methoden auf S. 118 bei den Organindizes aufgrund eines Tippfehlers „mit p = 0,95“ statt „mit P = 0,95“ angegeben. Durch den Tippfehler könnte angenommen werden, es handle sich um eine Irrtumswahrscheinlichkeit, obwohl es sich um eine Konfidenz handelt. Zudem wurden in den Abschnitten Material und Methoden sowie Limitationen bezüglich der Erhebung von Organindizes versehentlich angeführt, es seien bei der linken und rechten Niere (♂, ♀) Ausreißer entfernt worden. Richtigerweise wurden Ausreißer bei der rechten Niere nur bei den Frauen entfernt. Die Überschrift in Tab. 6 muss richtigerweise „Tab. 6: Nichtparametrischer Toleranzbereich …“ und nicht „Tab. 6: Nichtparametrischer Normbereich …“ lauten. In Tab. 7, die sich auf den Kruskal-Wallis-Test bezieht, ist als Anmerkung „* Signifikante Korrelation“ angegeben. Aufgrund des Testverfahrens ist dies als „* Signifikanter Unterschied“ zu bezeichnen. Der Originalbeitrag wurde entsprechend korrigiert. Für diese Fehler möchten wir uns entschuldigen.
The article Therapeutic Options for Patients with Refractory Status Epilepticus in Palliative Settings or with a Limitation of Life‑Sustaining Therapies: A Systematic Review, written by Laurent M. Willems, Sebastian Bauer, Kolja Jahnke, Martin Voss, Felix Rosenow, Adam Strzelczyk, was originally published Online First without Open Access. After publication in volume 34, issue 8, pages 801–826 the author decided to opt for Open Choice and to make the article an Open Access publication. Post-publication open access was funded by Projekt DEAL. Therefore, the copyright of the article has been changed to © The Author(s) 2021 and the article is forthwith distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, which permits any non-commercial use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/. The original article has been corrected.
Beneficial acute effects of resistance exercise on cognitive functions may be modified by exercise intensity or by habitual physical activity. Twenty-six participants (9 female and 17 male; 25.5 ± 3.4 years) completed four resistance exercise interventions in a randomized order on separate days (≥48 h washout). The intensities were set at 60%, 75%, and 90% of the one repetition maximum (1RM). Three interventions had matched workloads (equal resistance*nrepetitions). One intervention applied 75% of the 1RM and a 50% reduced workload (resistance*nrepetitions = 50%). Cognitive attention (Trail Making Test A—TMTA), task switching (Trail Making Test B—TMTB), and working memory (Digit Reading Spans Backward) were assessed before and immediately after exercise. Habitual activity was assessed as MET hours per week using the International Physical Activity Questionnaire. TMTB time to completion was significantly shorter after exercise with an intensity of 60% 1RM and 75% 1RM and 100% workload. Friedman test indicated a significant effect of exercise intensity in favor of 60% 1RM. TMTA performance was significantly shorter after exercise with an intensity of 60% 1RM, 90% 1RM, and 75% 1RM (50% workload). Habitual activity with vigorous intensity correlated positively with the baseline TMTB and Digit Span Forward performance but not with pre- to post-intervention changes. Task switching, based on working memory, mental flexibility, and inhibition, was beneficially influenced by acute exercise with moderate intensity whereas attention performance was increased after exercise with moderate and vigorous intensity. The effect of regular activity had no impact on acute exercise effects.
Oral Progestins in Hormonal Contraception: Importance and Future Perspectives of a New Progestin Only-Pill Containing 4 mg Drospirenone
Thomas Römer, Johannes Bitzer, Christian Egarter et al. Geburtsh Frauenheilk. doi:10.1055/a-1471-4408
In the e-first version of this article the name of the co-author was incorrect. Correct is: Katrin Schaudig
Acinetobacter baumannii is a highly antibiotic resistant Gram-negative bacterium that causes life-threatening infections in humans with a very high mortality rate. A. baumannii is an extracellular pathogen with poorly understood virulence mechanisms. Here we report that A. baumannii employs the release of outer membrane vesicles (OMVs) containing the outer membrane protein A (OmpAAb) to promote bacterial pathogenesis and dissemination. OMVs containing OmpAAb are taken up by mammalian cells where they activate the host GTPase dynamin-related protein 1 (DRP1). OmpAAb mediated activation of DRP1 enhances its accumulation on mitochondria that causes mitochondrial fragmentation, elevation in reactive oxygen species (ROS) production and cell death. Loss of DRP1 rescues these phenotypes. Our data show that OmpAAb is sufficient to induce mitochondrial fragmentation and cytotoxicity since its expression in E. coli transfers its pathogenic properties to E. coli. A. baumannii infection in mice also induces mitochondrial damage in alveolar macrophages in an OmpAAb dependent manner. We finally show that OmpAAb is also required for systemic dissemination in the mouse lung infection model. In this study we uncover the mechanism of OmpAAb as a virulence factor in A. baumannii infections and further establish the host cell factor required for its pathogenic effects.
BCOR-rearranged sarcomas are rare and belong to the Ewing-like sarcomas (ELS). Their morphology and histopathological features make the diagnosis challenging. We present a case, initially diagnosed as an unusual extraskeletal myxoid chondrosarcoma (EMC). A 54-year-old male patient developed an asymptomatic swelling of the lower leg. Imaging showed a 9.5-cm large intramuscular soft tissue mass. Due to its morphological and immunohistochemical profile on biopsy, it was initially diagnosed as an EMC. The patient was treated by complete resection and adjuvant radiotherapy and remained free of tumor at 7 years follow-up. Using next-generation sequencing (NGS), we retrospectively identified RGAG1-BCOR gene fusion (confirmed by RT-PCR), which has not been described in somatic soft tissue tumors so far. This finding broadens the spectrum of partner genes in the BCOR-rearranged sarcomas in a tumor with a well-documented, long clinical follow-up.
Background: Radiochemotherapy (RCT) has been shown to induce changes in immune cell homeostasis which might affect antitumor immune responses. In the present study, we aimed to compare the composition and kinetics of major lymphocyte subsets in the periphery of patients with non-locoregional recurrent (n = 23) and locoregional recurrent (n = 9) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) upon primary RCT. Methods: EDTA-blood of non-locoregional recurrent SCCHN patients was collected before (t0), after application of 20–30 Gy (t1), in the follow-up period 3 (t2) and 6 months (t3) after RCT. In patients with locoregional recurrence blood samples were taken at t0, t1, t2 and at the time of recurrence (t5). EDTA-blood of age-related, healthy volunteers (n = 22) served as a control (Ctrl). Major lymphocyte subpopulations were phenotyped by multiparameter flow cytometry. Results: Patients with non-recurrent SCCHN had significantly lower proportions of CD19+ B cells compared to healthy individuals before start of any therapy (t0) that dropped further until 3 months after RCT (t2), but reached initial levels 6 months after RCT (t3). The proportion of CD3+ T and CD3+/CD4+ T helper cells continuously decreased between t0 and t3, whereas that of CD8+ cytotoxic T cells and CD3+/CD56+ NK-like T cells (NKT) gradually increased in the same period of time in non-recurrent patients. The percentage of CD4+/CD25+/FoxP3+ regulatory T cells (Tregs) decreased directly after RCT, but increased above initial levels in the follow-up period 3 (t2) and 6 (t3) months after RCT. Patients with locoregional recurrence showed similar trends with respect to B, T cells and Tregs between t0 and t5. CD4+ T helper cells remained stably low between t0 and t5 in patients with locoregional recurrence compared to Ctrl. NKT/NK cell subsets (CD56+/CD69+, CD3−/CD56+, CD3−/CD94+, CD3−/NKG2D+, CD3−/NKp30+, CD3−/NKp46+) increased continuously up to 6 months after RCT (t0-t3) in patients without locoregional recurrence, whereas in patients with locoregional recurrence, these subsets remained stably low until time of recurrence (t5). Conclusion: Monitoring the kinetics of lymphocyte subpopulations especially activatory NK cells before and after RCT might provide a clue with respect to the development of an early locoregional recurrence in patients with SCCHN. However, studies with larger patient cohorts are needed. Trial registration: Observational Study on Biomarkers in Head and Neck Cancer (HNprädBio), NCT02059668. Registered on 11 February 2014, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02059668.
Background: Refractory status epilepticus (RSE) represents a serious medical condition requiring early and targeted therapy. Given the increasing number of elderly or multimorbid patients with a limitation of life-sustaining therapy (LOT) or within a palliative care setting (PCS), guidelines-oriented therapy escalation options for RSE have to be omitted frequently. Objectives: This systematic review sought to summarize the evidence for fourth-line antiseizure drugs (ASDs) and other minimally or non-invasive therapeutic options beyond guideline recommendations in patients with RSE to elaborate on possible treatment options for patients undergoing LOT or in a PCS. Methods: A systematic review of the literature in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines, focusing on fourth-line ASDs or other minimally or non-invasive therapeutic options was performed in February and June 2020 using the MEDLINE, EMBASE and Cochrane databases. The search terminology was constructed using the name of the specific ASD or therapy option and the term ‘status epilepticus’ with the use of Boolean operators, e.g. “(brivaracetam) AND (status epilepticus)”. The respective Medical Subject Headings (MeSH) and Emtree terms were used, if available. Results: There is currently no level 1, grade A evidence for the use of ASDs in RSE. The best evidence was found for the use of lacosamide and topiramate (level 3, grade C), followed by brivaracetam, perampanel (each level 4, grade D) and stiripentol, oxcarbazepine and zonisamide (each level 5, grade D). Regarding non-medicinal options, there is little evidence for the use of the ketogenic diet (level 4, grade D) and magnesium sulfate (level 5, grade D) in RSE. The broad use of immunomodulatory or immunosuppressive treatment options in the absence of a presumed autoimmune etiology cannot be recommended; however, if an autoimmune etiology is assumed, steroid pulse, intravenous immunoglobulins and plasma exchange/plasmapheresis should be considered (level 4, grade D). Even if several studies suggested that the use of neurosteroids (level 5, grade D) is beneficial in RSE, the current data situation indicates that there is formal evidence against it. Conclusions: RSE in patients undergoing LOT or in a PCS represents a challenge for modern clinicians and epileptologists. The evidence for the use of ASDs in RSE beyond that in current guidelines is low, but several effective and well-tolerated options are available that should be considered in this patient population. More so than in any other population, advance care planning, advance directives, and medical ethical aspects have to be considered carefully before and during therapy.
Gene-drive suppression of mosquito populations in large cages as a bridge between lab and field
(2021)
CRISPR-based gene-drives targeting the gene doublesex in the malaria vector Anopheles gambiae effectively suppressed the reproductive capability of mosquito populations reared in small laboratory cages. To bridge the gap between laboratory and the field, this gene-drive technology must be challenged with vector ecology. Here we report the suppressive activity of the gene-drive in age-structured An. gambiae populations in large indoor cages that permit complex feeding and reproductive behaviours. The gene-drive element spreads rapidly through the populations, fully supresses the population within one year and without selecting for resistance to the gene drive. Approximate Bayesian computation allowed retrospective inference of life-history parameters from the large cages and a more accurate prediction of gene-drive behaviour under more ecologically-relevant settings. Generating data to bridge laboratory and field studies for invasive technologies is challenging. Our study represents a paradigm for the stepwise and sound development of vector control tools based on gene-drive.
Background: There is evidence of a volume outcome relationship for liver transplantation. In Germany, there is a minimum volume threshold of 20 transplantations per year for each center. Thresholds potentially lead to centralization of the healthcare supply, generating longer travel times. Objective: This study assessed whether patients are willing to travel longer times to transplantation centers for better outcomes (lower hospital mortality and higher 3-year survival) and identified patient characteristics influencing their choices. Methods: Participants were recruited in hospitals and via random samples at registration offices. Discrete choice experiments were used to identify trade-offs in their choices between local and regional centers. Descriptive statistics and logistic regression models were used to measure patients’ preferences and quantify potentially influencing characteristics. Results: Overall, 82.22% (in-hospital mortality) and 84.44% (3-year survival) of the participants opted to accept a longer travel time in order to receive a liver transplantation with better outcomes. Conclusion: Most participants were willing to trade shorter travel times for lower mortality risks and higher 3-year survival in cases of liver transplantation.
Background: Increasingly, informal caregivers in Belgium care in group for an older patient. This study aimed to decrease the caregiver burden and to increase the well-being of caregivers and patients by supporting the needs of informal care groups of older patients (≥70 years).
Method: Through an online self-management tool, the groups were supported to make informed choices concerning the care for the older patient, taking into account the standards, values, concerns and needs of every caregiver and patient. A pre-post study was performed.
Results: Although patients and caregivers considered the self-management tool as useful and supportive, no clear evidence for decreased caregiver burden was found. There was a positive trend in group characteristics such as the distribution of tasks, communication and prevalence of conflicts. Caregivers also stated that they took more time for themselves, had less feelings of guilt and experienced less barriers to ask help.
Conclusion: Tailor-made support of informal care groups starts with facilitating and guiding a process to achieve consent within the group to optimise the care for the patient and also for the caregivers. With a shared vision and supported decisions, caregivers can enter into conversations with the professional caregiver to coordinate adjusted support regarding the care needs.
Purpose: While more advanced COVID-19 necessitates medical interventions and hospitalization, patients with mild COVID-19 do not require this. Identifying patients at risk of progressing to advanced COVID-19 might guide treatment decisions, particularly for better prioritizing patients in need for hospitalization.
Methods: We developed a machine learning-based predictor for deriving a clinical score identifying patients with asymptomatic/mild COVID-19 at risk of progressing to advanced COVID-19. Clinical data from SARS-CoV-2 positive patients from the multicenter Lean European Open Survey on SARS-CoV-2 Infected Patients (LEOSS) were used for discovery (2020-03-16 to 2020-07-14) and validation (data from 2020-07-15 to 2021-02-16).
Results: The LEOSS dataset contains 473 baseline patient parameters measured at the first patient contact. After training the predictor model on a training dataset comprising 1233 patients, 20 of the 473 parameters were selected for the predictor model. From the predictor model, we delineated a composite predictive score (SACOV-19, Score for the prediction of an Advanced stage of COVID-19) with eleven variables. In the validation cohort (n = 2264 patients), we observed good prediction performance with an area under the curve (AUC) of 0.73 ± 0.01. Besides temperature, age, body mass index and smoking habit, variables indicating pulmonary involvement (respiration rate, oxygen saturation, dyspnea), inflammation (CRP, LDH, lymphocyte counts), and acute kidney injury at diagnosis were identified. For better interpretability, the predictor was translated into a web interface.
Conclusion: We present a machine learning-based predictor model and a clinical score for identifying patients at risk of developing advanced COVID-19.
Background: We aimed to determine the association between seizure termination and side effects of isoflurane for the treatment of refractory status epilepticus (RSE) and super-refractory status epilepticus (SRSE) in neurointensive care units (neuro-ICUs).
Methods: This was a multicenter retrospective study of patients with RSE/SRSE treated with isoflurane for status epilepticus termination admitted to the neuro-ICUs of nine German university centers during 2011–2018.
Results: We identified 45 patients who received isoflurane for the treatment of RSE/SRSE. During isoflurane treatment, electroencephalograms showed no epileptiform discharges in 33 of 41 (80%) patients, and burst suppression pattern was achieved in 29 of 41 patients (71%). RSE/SRSE was finally terminated after treatment with isoflurane in 23 of 45 patients (51%) for the entire group and in 13 of 45 patients (29%) without additional therapy. Lengths of stay in the hospital and in the neuro-ICU were significantly extended in cases of ongoing status epilepticus under isoflurane treatment (p = 0.01 for length of stay in the hospital, p = 0.049 for length in the neuro-ICU). During isoflurane treatment, side effects were reported in 40 of 45 patients (89%) and mainly included hypotension (n = 40, 89%) and/or infection (n = 20, 44%). Whether side effects occurred did not affect the outcome at discharge. Of 22 patients with follow-up magnetic resonance imaging, 2 patients (9%) showed progressive magnetic resonance imaging alterations that were considered to be potentially associated with RSE/SRSE itself or with isoflurane therapy.
Conclusions; Isoflurane was associated with a good effect in stopping RSE/SRSE. Nevertheless, establishing remission remained difficult. Side effects were common but without effect on the outcome at discharge.
Mild acquired factor XIII deficiency and clinical relevance at the ICU - a retrospective analysis
(2021)
Acquired FXIII deficiency is a relevant complication in the perioperative setting; however, we still have little evidence about the incidence and management of this rarely isolated coagulopathy. This study aims to help find the right value for the substitution of patients with an acquired mild FXIII deficiency. In this retrospective single-center cohort study, we enrolled critically ill patients with mild acquired FXIII deficiency (>5% and ≤70%) and compared clinical and laboratory parameters, as well as pro-coagulatory treatments. The results of the present analysis of 104 patients support the clinical relevance of FXIII activity out of the normal range. Patients with lower FXIII levels, beginning at <60%, had lower minimum and maximum hemoglobin values, corresponding to the finding that patients with a minimum FXIII activity of <50% needed significantly more packed red blood cells. FXIII activity correlated significantly with general coagulation markers such as prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and fibrinogen. Nevertheless, comparing the groups with a cut-off of 50%, the amount of fresh frozen plasma, thrombocytes, PPSB, AT-III, and fibrinogen given did not differ. These results indicate that a mild FXIII deficiency occurring at any point of intensive care unit stay is also probably relevant for the total need of packed red blood cells, independent of pro-coagulatory management. In alignment with the ESAIC guidelines, the measurement of FXIII in critically ill patients with the risk of bleeding and early management, with the substitution of FXIII at levels <50%-60%, could be suggested.
Background and purpose: The ENIGMA-EEG working group was established to enable large-scale international collaborations among cohorts that investigate the genetics of brain function measured with electroencephalography (EEG). In this perspective, we will discuss why analyzing the genetics of functional brain activity may be crucial for understanding how neurological and psychiatric liability genes affect the brain. Methods: We summarize how we have performed our currently largest genome-wide association study of oscillatory brain activity in EEG recordings by meta-analyzing the results across five participating cohorts, resulting in the first genome-wide significant hits for oscillatory brain function located in/near genes that were previously associated with psychiatric disorders. We describe how we have tackled methodological issues surrounding genetic meta-analysis of EEG features. We discuss the importance of harmonizing EEG signal processing, cleaning, and feature extraction. Finally, we explain our selection of EEG features currently being investigated, including the temporal dynamics of oscillations and the connectivity network based on synchronization of oscillations. Results: We present data that show how to perform systematic quality control and evaluate how choices in reference electrode and montage affect individual differences in EEG parameters. Conclusion: The long list of potential challenges to our large-scale meta-analytic approach requires extensive effort and organization between participating cohorts; however, our perspective shows that these challenges are surmountable. Our perspective argues that elucidating the genetic of EEG oscillatory activity is a worthwhile effort in order to elucidate the pathway from gene to disease liability.
Einleitung: Die Obduktion nimmt einen wichtigen Stellenwert in der Medizin ein, da sie nicht nur der Klärung der Todesart und -ursache eines Verstorbenen dient, sondern auch zum Verständnis der Pathophysiologie von Erkrankungen beiträgt. In diesem zweiten Teil der Studie wurden aktuelle Normwerte für das Gewicht für die folgenden adulten Organe entwickelt: Leber, Lunge, Milz, Nieren. Zudem wurden Zusammenhänge zwischen Organgewichten und der Todesart untersucht. Material und Methoden: Die im Dreijahreszeitraum von 2011 bis 2013 im Institut für Rechtsmedizin in Frankfurt am Main durchgeführten Obduktionen wurden retrospektiv ausgewertet. Die statistischen Berechnungen erfolgten mithilfe des Programmes „BiAS. für Windows“ (epsilon-Verlag GbR, Hochheim-Darmstadt, Deutschland). Ergebnisse: Folgende Normwerte bzw. -bereiche wurden an der Studienpopulation erhoben: Leber 1047,0–2740,0 g (♂, n = 191) bzw. 749,0–2182,0 g (♀, n = 115), linke Lunge 230,0–840,0 g (♂, n = 119) bzw. 186,8–891,3 g (♀, n = 97), rechte Lunge 249,3–1005,8 g (♂, n = 116) bzw. 215,3–907,5 g (♀, n = 100), Milz 55,0–373,2 g (♂, n = 306) bzw. 50,0–355,0 g (♀, n = 204), linke Niere 110,0–255,0 g (♂, n = 258) bzw. 71,8–215,0 g (♀, n = 137), rechte Niere 100,0–270,0 g (♂, n = 266) bzw. 75,0–212,1 g (♀, n = 140). Für die am stärksten mit Organgewichten korrelierenden Körpermaße, nämlich Body-Mass-Index (BMI), Körperoberfläche („body surface area“, BSA) und Körpergewicht, wurden nach Subgruppen getrennte Normwerte ermittelt. Ein signifikanter Unterschied des Organgewichtes je nach Todesart lag bei Männern bei der Milz und bei den Nieren vor. Bei Frauen war bei keinem der Organe ein von der Todesart abhängiger signifikanter Gewichtsunterschied feststellbar. Außerdem wurden Organindizes entwickelt, mittels derer der Anwender berechnen kann, ob ein Organgewicht, Körpermaßen bzw. Alter entsprechend, im Normbereich liegt. Diskussion: Organgewichte unterliegen wie Körpermaße einem säkularen Trend, welcher jedoch nicht linear und für jedes Organ individuell verläuft. Für die Auswertung von Organgewichten im Rahmen der Obduktion werden deshalb aktuelle, an einer vergleichbaren Population erhobene Normtabellen benötigt. Bei deren Erstellung können sowohl Fälle mit natürlichem als auch mit nichtnatürlichem Tod unter weitestgehendem Ausschluss pathologisch veränderter Organe herangezogen werden.
Portal hypertension, defined as increased pressure in the portal vein, develops as a consequence of increased intrahepatic vascular resistance due to the dysregulation of liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) and hepatic stellate cells (HSCs), frequently arising from chronic liver diseases. Extrahepatic haemodynamic changes contribute to the aggravation of portal hypertension. The pathogenic complexity of portal hypertension and the unsuccessful translation of preclinical studies have impeded the development of effective therapeutics for patients with cirrhosis, while counteracting hepatic and extrahepatic mechanisms also pose a major obstacle to effective treatment. In this review article, we will discuss the following topics: i) cellular and molecular mechanisms of portal hypertension, focusing on dysregulation of LSECs, HSCs and hepatic microvascular thrombosis, as well as changes in the extrahepatic vasculature, since these are the major contributors to portal hypertension; ii) translational/clinical advances in our knowledge of portal hypertension; and iii) future directions.
22q11.2 Deletion Syndrome (22q11.2DS) is the most common microdeletion in humans, with a heterogenous clinical presentation including medical, behavioural and psychiatric conditions. Previous neuroimaging studies examining the neuroanatomical underpinnings of 22q11.2DS show alterations in cortical volume (CV), cortical thickness (CT) and surface area (SA). The aim of this study was to identify (1) the spatially distributed networks of differences in CT and SA in 22q11.2DS compared to controls, (2) their unique and spatial overlap, as well as (3) their relative contribution to observed differences in CV. Structural MRI scans were obtained from 62 individuals with 22q11.2DS and 57 age-and-gender-matched controls (aged 6–31). Using FreeSurfer, we examined differences in vertex-wise estimates of CV, CT and SA at each vertex, and compared the frequencies of vertices with a unique or overlapping difference for each morphometric feature. Our findings indicate that CT and SA make both common and unique contributions to volumetric differences in 22q11.2DS, and in some areas, their strong opposite effects mask differences in CV. By identifying the neuroanatomic variability in 22q11.2DS, and the separate contributions of CT and SA, we can start exploring the shared and distinct mechanisms that mediate neuropsychiatric symptoms across disorders, e.g. 22q11.2DS-related ASD and/or psychosis/schizophrenia.
Purpose: Despite the high number of patients with phalangeal fractures, evidence-based recommendations for the treatment of specific phalangeal fractures could not be concluded from the literature. The purpose of the present study was to assess current epidemiological data, classification of the fracture type, and mode of treatment.
Methods: This study presents a retrospective review of 261 patients with 283 phalangeal fractures ≥ 18 years of age who were treated in our level I trauma centre between 2017 and 2018. The data were obtained by the analysis of the institution’s database, and radiological examinations.
Results: The average age of the patients was 40.4 years (range 18–98). The ratio of male to female patients was 2.7:1. The two most typical injury mechanisms were crush injuries (33%) and falls (23%). Most phalangeal fractures occurred in the distal phalanx (P3 43%). The 4th ray (D4 29%) was most frequently affected. The P3 tuft fractures, and the middle phalanx (P2) base fractures each accounted for 25% of fracture types. A total of 74% of fractures were treated conservatively, and 26% required surgery, with Kirschner wire(s) (37%) as the preferred surgical treatment. The decision for surgical treatment correlated with the degree of angular and/or rotational deformity, intraarticular step, and sub-/luxation of specific phalangeal fractures, but not with age and gender.
Conclusions: Our findings demonstrated the popularity of conservative treatment of phalangeal fractures, while surgery was only required in properly selected cases. The correct definition of precise fracture pattern in addition to topography is essential to facilitate treatment decision-making.
Introduction: Quinolone prophylaxis is recommended for patients with advanced cirrhosis at high risk of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) or with prior SBP. Yet, the impact of long-term antibiotic prophylaxis on the microbiome of these patients is poorly characterized.
Methods: Patients with liver cirrhosis receiving long-term quinolone prophylaxis to prevent SBP were prospectively included and sputum and stool samples were obtained at baseline, 1, 4 and 12 weeks thereafter. Both bacterial DNA and RNA were assessed with 16S rRNA sequencing. Relative abundance, alpha and beta diversity were calculated and correlated with clinical outcome.
Results: Overall, 35 stool and 19 sputum samples were obtained from 11 patients. Two patients died (day 9 and 12) all others were followed for 180 days. Reduction of Shannon diversity and bacterial richness was insignificant after initiation of quinolone prophylaxis (p > 0.05). Gut microbiota were significantly different between patients (p < 0.001) but non-significantly altered between the different time points before and after initiation of antibiotic prophylaxis (p > 0.05). A high relative abundance of Enterobacteriaceae > 20% during quinolone prophylaxis was found in three patients. Specific clinical scenarios (development of secondary infections during antibiotic prophylaxis or the detection of multidrug-resistant Enterobacteriaceae) characterized these patients. Sputum microbiota were not significantly altered in individuals during prophylaxis.
Conclusion: The present exploratory study with small sample size showed that inter-individual differences in diversity of gut microbiota were high at baseline, yet quinolone prophylaxis had only a moderate impact. High relative abundances of Enterobacteriaceae during follow-up might indicate failure of or non-adherence to quinolone prophylaxis. However, our results may not be clinically significant given the limitations of the study and therefore future studies are needed to further investigate this phenomenon.
In murine models, the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in myocardial infarction (MI) has been reported to be the result of tissue injury and inflammation. In the present study, mRNA expression of iNOS, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), and vascular endothelial growth factor (VEGF) was investigated in postmortem human infarction hearts. Since HIF-1α is the inducible subunit of the transcription factor HIF-1, which regulates transcription of iNOS and VEGF, the interrelation between the three genes was observed, to examine the molecular processes during the emergence of MI. iNOS and VEGF mRNAs were found to be significantly upregulated in the affected regions of MI hearts in comparison to healthy controls. Upregulation of HIF-1α was also present but not significant. Correlation analysis of the three genes indicated a stronger and significant correlation between HIF-1α and iNOS mRNAs than between HIF-1α and VEGF. The results of the study revealed differences in the expression patterns of HIF-1 downstream targets. The stronger transcription of iNOS by HIF-1 in the affected regions of MI hearts may represent a pathological process, since no correlation of iNOS and HIF-1α mRNA was found in non-affected areas of MI hearts. Oxidative stress is considered to cause molecular changes in MI, leading to increased iNOS expression. Therefore, it may also represent a forensic marker for detection of early changes in heart tissue.
Zielsetzung: Die Daten für das Jahr 2018 des Registers „Abdominelles Aortenaneurysma“ (AAA) des Deutschen Instituts für Gefäßmedizinische Gesundheitsforschung (DIGG) der Deutschen Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin werden vorgestellt.
Methodik: Im Jahr 2018 beteiligten sich an dem Register insgesamt 135 Kliniken. Für die offene Versorgung (OR) des intakten AAA (iAAA) gaben 118 (87,4 %) Kliniken, für die endovaskuläre Versorgung (EVAR) des iAAA 133 (98,5 %) Kliniken Daten ein. Für das rupturierte AAA (rAAA) wurden von 80 Kliniken (59,3 %) (EVAR) bzw. 65 (48,1 %) Kliniken (OR) Patienten gemeldet. Ausgewertet wurden die Daten von 4051 stationär behandelten Patienten.
Ergebnisse: 2800 iAAA (75,8 %) wurden endovaskulär und 895 (24,2 %) offen versorgt. Bei den endovaskulär versorgten Patienten mit iAAA verlief der Eingriff in 86,4 % der Fälle komplikationslos. Es verstarben insgesamt 32 Patienten (1,1 %) bis zur Entlassung. Bei den offen versorgten Patienten wiesen 73,4 % der Patienten keine Komplikationen auf. Verstorben sind insgesamt 42 Patienten (4,7 %). Von den 356 Patienten mit rAAA wurden 192 (53,9 %) endovaskulär und 164 (46,1 %) offen versorgt. Nur 11,0 % der mit OR versorgten Patienten, aber 23,4 % bei EVAR wiesen freies Blut in der Bauchhöhle auf. Bei EVAR sind 30,7 % der Patienten während des stationären Aufenthalts verstorben, bei OR 20,1 %.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse des Jahres 2018 zu Klinikletalität und Morbidität bei endovaskulärer und offener Versorgung des iAAA bestätigen weitestgehend die publizierten Ergebnisse für die Jahre 2013 bis 2017. Beim rAAA wurde 2018 erstmals über mehr endovaskuläre als offene Versorgungen berichtet – mit Ergebnissen, die denen der Vorjahre diametral entgegengesetzt waren. Patienten mit EVAR wiesen die höhere Komorbidität als Patienten mit OR auf und die Klinikletalität war höher. Es bleiben die Ergebnisse der Folgejahre abzuwarten, um diesen Trend genauer bewerten zu können.
Onkologische Erkrankungen im Kindesalter und jungen Erwachsenenalter haben nicht selten eine gute Prognose. Entsprechend wird für Betroffene früher oder später die Frage relevant, inwieweit nach einer onkologischen Behandlung die Fertilität beeinträchtigt ist. Nicht nur der Zeitraum der Fertilität, sondern auch die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Ovarialversagens mit allen Risiken eines längerfristigen Östrogenmangels ist für die Lebensplanung der Frauen wichtig. Mittlerweile können vor Behandlung fertilitätserhaltende Maßnahmen angeboten werden. Sie bieten manchmal die einzige Chance, auf ovarielle Reserven nach Behandlung zurückgreifen zu können, sind aber nicht immer nötig und von späterem Nutzen. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) hat sich als validester Marker für die Beurteilung der ovariellen Reserve herausgestellt. Mithilfe dessen sind Prognosen über die Ovarreserve vor und nach der onkologischen Therapie möglich. Dies erleichtert die Entscheidung für die Indikation für fertilitätserhaltende Maßnahmen und kann wegweisend in der Lebensplanung der Frauen und Familien sein.
Objective: To assess the influence of biphasic calcium phosphate materials with different surface topographies on bone formation and osseointegration of titanium implants in standardized alveolar ridge defects.
Materials and methods: Standardized alveolar ridge defects (6 × 6 mm) were created in the mandible of 8 minipigs and filled with three biphasic calcium phosphate materials (BCP1–3, 90% tricalcium phosphate/10% hydroxyapatite) with different surface properties (micro- and macroporosities) as well as a bovine-derived natural bone mineral (NBM) as a control. At 12 weeks, implants were placed into the augmented defects. After further 8 weeks of healing, dissected blocks were processed for histological analysis (e.g., mineralized (MT), residual bone graft material (BS), bone-to-implant contact (BIC)).
Results: All four biomaterials showed well-integrated graft particles and new bone formation within the defect area. MT values were comparable in all groups. BS values were highest in the NBM group (21.25 ± 13.52%) and markedly reduced in the different BCP groups, reaching statistical significance at BCP1-treated sites (9.2 ± 3.28%). All test and control groups investigated revealed comparable and statistically not significant different BIC values, ranging from 73.38 ± 20.5% (BCP2) to 84.11 ± 7.84% (BCP1), respectively.
Conclusion* All bone graft materials facilitated new bone formation and osseointegration after 12 + 8 weeks of healing.
Endocannabinoids are important lipid-signaling mediators. Both protective and deleterious effects of endocannabinoids in the cardiovascular system have been reported but the mechanistic basis for these contradicting observations is unclear. We set out to identify anti-inflammatory mechanisms of endocannabinoids in the murine aorta and in human vascular smooth muscle cells (hVSMC). In response to combined stimulation with cytokines, IL-1β and TNFα, the murine aorta released several endocannabinoids, with anandamide (AEA) levels being the most significantly increased. AEA pretreatment had profound effects on cytokine-induced gene expression in hVSMC and murine aorta. As revealed by RNA-Seq analysis, the induction of a subset of 21 inflammatory target genes, including the important cytokine CCL2 was blocked by AEA. This effect was not mediated through AEA-dependent interference of the AP-1 or NF-κB pathways but rather through an epigenetic mechanism. In the presence of AEA, ATAC-Seq analysis and chromatin-immunoprecipitations revealed that CCL2 induction was blocked due to increased levels of H3K27me3 and a decrease of H3K27ac leading to compacted chromatin structure in the CCL2 promoter. These effects were mediated by recruitment of HDAC4 and the nuclear corepressor NCoR1 to the CCL2 promoter. This study therefore establishes a novel anti-inflammatory mechanism for the endogenous endocannabinoid AEA in vascular smooth muscle cells. Furthermore, this work provides a link between endogenous endocannabinoid signaling and epigenetic regulation.
Background: The importance of Silver diamine fluoride (SDF) as a minimally invasive and nonaerosolizing management during COVID-19 pandemic has highly increased. SDF is a caries-arresting agent that causes staining of tooth structure. Managing this discoloration will increase its acceptance in treating primary teeth. The main aim of this study was to quantify the color change associated with the application of SDF on extracted carious primary molars, the potential masking of this color change by potassium iodide (KI), composite (CMP) and glass ionomer cement (GI) and the effect of aging on this color masking effect.
Methods: An in-vitro study in which 52 carious primary molars were collected, prepared, and distributed randomly into four groups equally as follows: Group A: SDF 38%; Group B: SDF 38% + KI; Group C: SDF 38% + CMP; Group D: SDF 38% + GI. Color changes were recorded for each sample at baseline, and after application of the tested materials. Moreover, all samples had undergone Suntest aging followed by a third color reading. CIELAB values L*, a*, b*, ΔL, Δa, and Δb were measured, ΔE was calculated, and data were analyzed using multivariate analysis of variance (MANOVA) and post-Hoc Scheffé test (p < 0.05).
Results: MANOVA revealed the significant influence of the factor ‘material’. SDF caused an obvious color change compared to the color of carious dentin. Regarding ΔL, the color change of groups C and D was not significant directly after application of the tested materials. After aging, it was significant among all groups, including groups C and D. In Δa there was a difference between SDF and groups B and C after application of the tested materials, and aging produced the same results. The color shifts of Δb of all tested groups varied significantly from one another. After aging, there was no difference between group D and either group A or B.
Conclusions: Treatment with SDF caused obvious discoloration of carious dentin. Directly after SDF application, all tested materials could effectively mask the color change associated with the application of SDF. CMP was the only material whose color masking effect was not completely reversed by aging.
Blood-pressure-lowering drugs are proposed to foster SARS-CoV-2 infection by pharmacological upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the binding partner of the virus spike (S) protein, located on the surface of the host cells. Conversely, it is postulated that angiotensin–renin system antagonists may prevent lung damage caused by SARS-CoV-2 infection, by reducing angiotensin II levels, which can induce permeability of lung endothelial barrier via its interaction with the AT1 receptor (AT1R). Methods: We have investigated the influence of the ACE inhibitors (lisinopril, captopril) and the AT1 antagonists (telmisartan, olmesartan) on the level of ACE2 mRNA and protein expression as well as their influence on the cytopathic effect of SARS-CoV-2 and on the cell barrier integrity in a Caco-2 cell model. Results: The drugs revealed no effect on ACE2 mRNA and protein expression. ACE inhibitors and AT1R antagonist olmesartan did not influence the infection rate of SARS-CoV-2 and were unable to prevent the SARS-CoV-2-induced cell barrier disturbance. A concentration of 25 µg/mL telmisartan significantly reduced the virus replication rate. Conclusion: ACE inhibitors and AT1R antagonist showed neither beneficial nor detrimental effects on SARS-CoV-2-infection and cell barrier integrity in vitro at pharmacologically relevant concentrations.
Background: Tetracyclines and clindamycin plus rifampicin combination therapy are both considered first-line therapy in current hidradenitis suppurativa guidelines. However, evidence for their efficacy is drawn from small studies, often without validated outcomes. Objective: To assess the 12-week efficacy of oral tetracyclines and a combination of clindamycin and rifampicin. Methods: A prospective, international cohort study performed between October 2018 and August 2019. Results: In total, 63.6% of the included 283 patients received oral tetracyclines, and 36.4% were treated with clindamycin and rifampicin. Both groups showed a significant decrease in International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System from baseline (both P < .001). The Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) was achieved in 40.1% and 48.2% of patients, respectively (P = .26). Patient characteristics or disease severity were not associated with the attainment of HiSCR or the minimal clinically important differences for the Dermatology Life Quality Index and pain. Limitations: Cohort study. Respectively, 23.9% and 19.4% of patients had to be excluded from the HiSCR analysis for the tetracycline and combination therapy group because of a low abscess and nodule count at baseline. Conclusion: This study shows significant efficacy of both tetracycline treatment and clindamycin and rifampicin combination therapy after 12 weeks in patients with hidradenitis suppurativa. No significant differences in efficacy were observed between the 2 treatments, regardless of disease severity.
Background: Acute bleeding requires fast and targeted therapy. Therefore, knowledge of the patient's potential to form a clot is crucial. Point-of-care testing (POCT) provides fast and reliable information on coagulation. Structural circumstances, such as person-bound sample transport, can prolong the reporting of the results. The aim of the present study was to investigate the diagnostic quality and accuracy between POCT INR diagnostics and standard laboratory analysis (SLA) as well as the time advantage between a pneumatic tube and a personal-based transport system. Methods: Two groups of haemorrhagic patients (EG: emergency department; OG: delivery room; each n = 12) were examined in the context of bleeding emergencies using POCT and SLA. Samples were transported via a pneumatic tube system or by a personal transport service. Results: INR results between POCT and SLA showed a high and significant correlation (EG: p < 0.001; OG: p < 0.001). POCT results were reported significantly more quickly (EG: 1.1 vs. 39.6 min; OG: 2.0 vs. 75.0 min; p < 0.001) and required less time for analysis (EG: 0.3 vs. 24.0 min; OG: 0.5 vs. 45.0 min; p < 0.001) compared to SLA. The time for transportation with the pneumatic tube was significantly shorter (8.0 vs. 18.5 min; p < 0.001) than with the personal-based transport system. Conclusion: The results of the present study suggest that POCT may be a suitable method for the emergency diagnosis and may be used as prognostic diagnostic elements in haemotherapy algorithms to initiate targeted haemotherapy at an early point in time.
(1) Background: Protruding ears are the most common auricular malformation affecting approximately 5% of the population. One common factor leading to auricular protrusion is a deficiency or total absence of the antihelix. A technique first described by Gottfried Lemperle in 2003 attempts cartilage thinning, folding, and fixation by non-absorbable mattress sutures after ventral skin incision along the ventral helical rim. (2) Methods: Retrospective analysis of patient records was performed for otoplasties according to this technique, performed between 1985 and 2014 at Agaplesion Markus Hospital in Frankfurt, Germany. All recorded complications were examined. (3) Results: A total of 912 single otoplasties were performed according to this technique from 1985 to 2014. Overall complications included 26% minor complications not requiring further surgery and 11% major complications leading to revision surgery. Within those requiring revision surgery, the most common reason was recurrence of auricular protrusion (5%), followed by suture granulomas (5%) and hematomas (2%). (4) Conclusions: Lemperle’s otoplasty technique addresses the open thinning and shaping of the antihelix through a ventral incision along the helix to prevent irregularities and possible ridges. Results show a low complication rate comparable to data found in published studies. This technique is easy to perform, safe, and avoids often seen contour irregularities of the antihelix compared to techniques with a posterior approach.
Despite the recent availability of vaccines against severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2), there is an urgent need for specific anti-SARS-CoV-2 drugs. Monoclonal neutralizing antibodies are an important drug class in the global fight against the SARS-CoV-2 pandemic due to their ability to convey immediate protection and their potential to be used as both prophylactic and therapeutic drugs. Clinically used neutralizing antibodies against respiratory viruses are currently injected intravenously, which can lead to suboptimal pulmonary bioavailability and thus to a lower effectiveness. Here we describe DZIF-10c, a fully human monoclonal neutralizing antibody that binds the receptor-binding domain of the SARS-CoV-2 spike protein. DZIF-10c displays an exceptionally high neutralizing potency against SARS-CoV-2, retains full activity against the variant of concern (VOC) B.1.1.7 and still neutralizes the VOC B.1.351, although with reduced potency. Importantly, not only systemic but also intranasal application of DZIF-10c abolished the presence of infectious particles in the lungs of SARS-CoV-2 infected mice and mitigated lung pathology when administered prophylactically. Along with a favorable pharmacokinetic profile, these results highlight DZIF-10c as a novel human SARS-CoV-2 neutralizing antibody with high in vitro and in vivo antiviral potency. The successful intranasal application of DZIF-10c paves the way for clinical trials investigating topical delivery of anti-SARS-CoV-2 antibodies.
Background: Testing for COVID-19 with quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) may result in delayed detection of disease. Antigen detection via lateral flow testing (LFT) is faster and amenable to population-wide testing strategies. Our study assesses the diagnostic accuracy of LFT compared to RT-PCR on the same primarycare patients in Austria. Methods: Patients with mild to moderate flu-like symptoms attending a general practice network in an Austrian district (October 22 to November 30, 2020) received clinical assessment including LFT. All suspected COVID-19 cases obtained additional RT-PCR and were divided into two groups: Group 1 (true reactive): suspected cases with reactive LFT and positive RT-PCR; and Group 2 (false non-reactive): suspected cases with a non-reactive LFT but positive RT-PCR. Findings: Of the 2,562 symptomatic patients, 1,037 were suspected of COVID-19 and 826 (79.7%) patients tested RT-PCR positive. Among patients with positive RT-PCR, 788/826 tested LFT reactive (Group 1) and 38 (4.6%) non-reactive (Group 2). Overall sensitivity was 95.4% (95%CI: [94%,96.8%]), specificity 89.1% (95%CI: [86.3%, 91.9%]), positive predictive value 97.3% (95%CI:[95.9%, 98.7%]) and negative predictive value 82.5% (95%CI:[79.8%, 85.2%]). Reactive LFT and positive RT-PCR were positively correlated (r = 0.968,95CI=[0.952,0.985] and κ=0.823, 95%CI=[0.773,0.866]). Reactive LFT was negatively correlated with Ct-value (r = -0.2999,p < 0.001) and pre-test symptom duration (r = -0.1299,p = 0.0043) while Ct-value was positively correlated with pre-test symptom duration (r = 0.3733),p < 0.001). Interpretation: We show that LFT is an accurate alternative to RT-PCR testing in primary care. We note the importance of administering LFT properly, here combined with clinical assessment in symptomatic patients.
The risk of developing severe complications from an influenza virus infection is increased in patients with chronic inflammatory diseases such as psoriasis (PsO) and atopic dermatitis (AD). However, low influenza vaccination rates have been reported. The aim of this study was to determine vaccination rates in PsO compared to AD patients and explore patient perceptions of vaccination. A multicenter cross-sectional study was performed in 327 and 98 adult patients with PsO and AD, respectively. Data on vaccination, patient and disease characteristics, comorbidity, and patient perceptions was collected with a questionnaire. Medical records and vaccination certificates were reviewed. A total of 49.8% of PsO and 32.7% of AD patients were vaccinated at some point, while in season 2018/2019, 30.9% and 13.3% received an influenza vaccination, respectively. There were 96.6% and 77.6% of PsO and AD patients who had an indication for influenza vaccination due to age, immunosuppressive therapy, comorbidity, occupation, and/or pregnancy. Multivariate regression analysis revealed higher age (p < 0.001) and a history of bronchitis (p = 0.023) as significant predictors of influenza vaccination in PsO patients. Considering that most patients had an indication for influenza vaccination, the rate of vaccinated patients was inadequately low.
Simple Summary: Cancer immunotherapy mainly targets immune system components, such as immune-suppressive networks generated by cancer cells in the tumor microenvironment (TME). Programmed cell death ligand 1, which is a secretory immune-suppressive factor, is released by tumor-associated macrophages (TAMs). The TME also disrupts production of tumor-specific T cells and generates immunosuppressive leukocytes, regulatory T cells, and myeloid-derived suppressor cells. Immune checkpoint inhibitors are effective in various cancers but only in a subset of patients. Non-coding RNAs, such as microRNAs (miRNAs), long non-coding RNAs (lncRNAs), and circular RNAs (circRNAs), are dysregulated in cancer through transcriptional, post-transcriptional, and epigenetic changes and have significant roles in cancer initiation and progression, which depends on deregulation of lncRNA expression. TAM function can be influenced by lncRNAs in various ways. However, our understanding of lncRNA dysregulation and function in cancer remains in the early stage.
Abstract: Ever since RNA sequencing of whole genomes and transcriptomes became available, numerous RNA transcripts without having the classic function of encoding proteins have been discovered. Long non-coding RNAs (lncRNAs) with a length greater than 200 nucleotides were considered as “junk” in the beginning, but it has increasingly become clear that lncRNAs have crucial roles in regulating a variety of cellular mechanisms and are often deregulated in several diseases, such as cancer. Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths and has a survival rate of less than 10%. Immune cells infiltrating the tumor microenvironment (TME) have been shown to have a great effect on tumor development with macrophages being the major cell type within the TME. Macrophages can inherit an inflammatory M1 or an anti-inflammatory M2 phenotype. Tumor-associated macrophages, which are predominantly polarized to M2, favor tumor growth, angiogenesis, and metastasis. In this review, we aimed to describe the complex roles and functions of lncRNAs in macrophages and their influence on lung cancer development and progression through the TME.
Simple Summary: In patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) and in patients with kidney dysfunction, a higher rate of thrombosis has been reported compared with the general population. Furthermore, MPN patients are more prone to develop kidney dysfunction. In our study, we assessed the importance of specific risk factors for kidney dysfunction and thrombosis in MPN patients. We found that the rate of thrombosis is correlated with the degree of kidney dysfunction, especially in myelofibrosis. Significant associations for kidney dysfunction included arterial hypertension, MPN treatment, and increased inflammation, and those for thrombosis comprised arterial hypertension, non-excessive platelet counts, and antithrombotic therapy. The identified risk factor associations varied between MPN subtypes. Our data suggest that kidney dysfunction in MPN patients is associated with an increased risk of thrombosis, mandating closer monitoring, and, possibly, early thromboprophylaxis.
Abstract: Inflammation-induced thrombosis represents a severe complication in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) and in those with kidney dysfunction. Overlapping disease-specific attributes suggest common mechanisms involved in MPN pathogenesis, kidney dysfunction, and thrombosis. Data from 1420 patients with essential thrombocythemia (ET, 33.7%), polycythemia vera (PV, 38.5%), and myelofibrosis (MF, 27.9%) were extracted from the bioregistry of the German Study Group for MPN. The total cohort was subdivided according to the calculated estimated glomerular filtration rate (eGFR, (mL/min/1.73 m2)) into eGFR1 (≥90, 21%), eGFR2 (60–89, 56%), and eGFR3 (<60, 22%). A total of 29% of the patients had a history of thrombosis. A higher rate of thrombosis and longer MPN duration was observed in eGFR3 than in eGFR2 and eGFR1. Kidney dysfunction occurred earlier in ET than in PV or MF. Multiple logistic regression analysis identified arterial hypertension, MPN treatment, increased uric acid, and lactate dehydrogenase levels as risk factors for kidney dysfunction in MPN patients. Risk factors for thrombosis included arterial hypertension, non-excessive platelet counts, and antithrombotic therapy. The risk factors for kidney dysfunction and thrombosis varied between MPN subtypes. Physicians should be aware of the increased risk for kidney disease in MPN patients, which warrants closer monitoring and, possibly, early thromboprophylaxis.
Background: Autism spectrum disorder (“autism”) is a highly heterogeneous neurodevelopmental condition with few effective treatments for core and associated features. To make progress we need to both identify and validate neural markers that help to parse heterogeneity to tailor therapies to specific neurobiological profiles. Atypical hemispheric lateralization is a stable feature across studies in autism, but its potential as a neural stratification marker has not been widely examined. Methods: In order to dissect heterogeneity in lateralization in autism, we used the large EU-AIMS (European Autism Interventions—A Multicentre Study for Developing New Medications) Longitudinal European Autism Project dataset comprising 352 individuals with autism and 233 neurotypical control subjects as well as a replication dataset from ABIDE (Autism Brain Imaging Data Exchange) (513 individuals with autism, 691 neurotypical subjects) using a promising approach that moves beyond mean group comparisons. We derived gray matter voxelwise laterality values for each subject and modeled individual deviations from the normative pattern of brain laterality across age using normative modeling. Results: Individuals with autism had highly individualized patterns of both extreme right- and leftward deviations, particularly in language, motor, and visuospatial regions, associated with symptom severity. Language delay explained most variance in extreme rightward patterns, whereas core autism symptom severity explained most variance in extreme leftward patterns. Follow-up analyses showed that a stepwise pattern emerged, with individuals with autism with language delay showing more pronounced rightward deviations than individuals with autism without language delay. Conclusions: Our analyses corroborate the need for novel (dimensional) approaches to delineate the heterogeneous neuroanatomy in autism and indicate that atypical lateralization may constitute a neurophenotype for clinically meaningful stratification in autism.