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Hintergrund. Die Achtung der individuellen Autonomie ist eines von vier medizinethischen Prinzipien, das im Kontext von Medizin und Forschung insbesondere in Bezug auf die informierte Einwilligung einer Person thematisiert wird. Menschen mit Demenz können aufgrund innerer oder äußerer Faktoren in ihrer Einwilligungsfähigkeit beeinträchtigt sein, was zu einer Einschränkung ihres Rechts auf Selbstbestimmung führen kann. Im diesbezüglichen Spannungsfeld zwischen Fürsorge und Autonomie soll Entscheidungsassistenz zur Ermöglichung selbstbestimmter Entscheidungen beitragen.
Zielrichtung der Arbeit. Ziel der vorliegenden Dissertation ist die Definition, Implementierung und Evaluation von Entscheidungsassistenzmaßnahmen für Menschen mit Demenz, um deren Autonomie in Entscheidungsprozessen zu unterstützen. Drei Teilprojekte umfassen die Ermittlung des internationalen Forschungsstands zu Entscheidungsassistenz bei Demenz, die Definition und Pilotierung von Unterstützungstools in der Praxis und die Analyse des individuellen Erlebens der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch Menschen mit Demenz.
Methode. Im ersten Teilprojekt wurde eine am PRISMA-Standard orientierte systematische Literaturrecherche in Medline und PsycINFO durchgeführt. Die extrahierten relevanten Informationen wurden inhaltlich systematisiert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Teilprojekt konkrete Unterstützungstools definiert und in reale Aufklärungsgespräche (Lumbalpunktion) implementiert. Die Tools wurden in der Pilotierung in der Praxis sowie in einem iterativen Diskussionsprozess mit Experten weiterentwickelt. Im dritten Teilprojekt wurde das individuelle Erleben der Teilnehmer der vereinfachten Aufklärungsgespräche mittels problemzentrierter Interviews untersucht und die Daten einer qualitativen Inhaltsanalyse unterzogen.
Ergebnisse. Die Datenbankrecherche ergab initial 2348 Treffer. Nach Screenings der Titel, Abstracts und Volltexte konnten 11 Artikel eingeschlossen werden. Vier der eingeschlossenen Studien sind Interventionsstudien, die übrigen sieben qualitative Interviewstudien. Die identifizierten Unterstützungsmaßnahmen wurden zunächst den beiden Kategorien Interventionen und Strategien und anschließend unter Zuhilfenahme des Konzepts des Contextual Consents fünf komplexitätssteigernden Dimensionen einer Entscheidungssituation zugeordnet (individuelle, soziale, medizinische, informationelle und Folgendimension). Darauf aufbauend wurden im zweiten Teilprojekt acht Entscheidungsassistenzmaßnahmen abgeleitet: (1) Gesprächsstruktur, (2) Elaborierte klare Sprache, (3) Ambiente / Raumgestaltung, (4) Stichwortlisten, (5) Prioritätenkarten, (6) Visualisierung, (7) Vereinfachte schriftliche Einverständniserklärung sowie (8) Personenzentrierte Haltung des Entscheidungsassistenten (1-7: Tools, 8: Grundeinstellung). Die Tools zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension unter Berücksichtigung der fähigkeitsbezogenen und der bedürfnisbezogenen individuellen Dimension ab. Durch Anpassungen der Informationsdarbietung oder der kommunikativen Interaktion im Gespräch dienen sie mehrheitlich der Förderung des (Informations-) Verständnisses. Die Analyse der qualitativen Daten im dritten Teilprojekt zeigt, dass die Erfahrung der vereinfachten Aufklärungsgespräche durch drei übergreifende Themen gekennzeichnet ist. Die Kategorie Formalität versus Informationsgewinn illustriert die individuelle Bedeutung des Aufklärungsgesprächs für die Teilnehmer und deren Bewertung des Prozesses der informierten Einwilligung. Die Kategorie Wahrnehmung der Unterstützung skizziert die Bewertungen der angewandten Unterstützungstools durch die Teilnehmer. Die Kategorie Der Wahrheit ins Auge sehen müssen stellt dar, dass die erlebte Situation des vereinfachten Aufklärungsgesprächs wesentlich durch die Verdachtsdiagnose Demenz bestimmt ist, die im Rahmen aller Aufklärungsgespräche besprochen wurde.
Fazit. Bislang gibt es wenig empirische Forschung zu Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz und Unterstützungsmaßnahmen werden überwiegend unsystematisch entwickelt und angewendet. Die Wirksamkeit einzelner Unterstützungsmaßnahmen kann aufgrund fehlender Interventionsstudien selten beurteilt werden. Unterstützungsmaßnahmen zielen überwiegend auf eine Komplexitätsreduktion in der Informationsdarbietung und im kommunikativen Interaktionsprozess ab, wobei sie kognitive Beeinträchtigungen und Interaktions-/ Entscheidungsbedürfnisse von Menschen mit Demenz berücksichtigen. Die definierten Tools können als erste konkret handhabbare Werkzeuge verstanden werden, die das strukturierte Leisten von Entscheidungsassistenz für Menschen mit Demenz erleichtern sollen. Sie sind übertragbar auf verschiedene Entscheidungssituationen. Eine Bewertung der Wirksamkeit der definierten Tools sollte in weiteren Entscheidungssituationen und mit größeren Stichproben weiteruntersucht werden. Die Ergebnisse der Evaluation liefern jedoch erste Hinweise darauf, dass einige Teilnehmer sich von einzelnen Tools unterstützt gefühlt haben und die anvisierte Komplexitätsreduktion in der informationellen Dimension in einigen Fällen erfolgreich war. Eine wesentliche Komplexitätssteigerung in der untersuchten Entscheidungssituation entstand durch die negative Emotionen auslösende Vermittlung einer potentiellen Demenzdiagnose (Folgendimension). Dieses Ergebnis impliziert, dass die definierte „verständnisfördernde Toolbox“ um Unterstützungsmaßnahmen zur emotionalen Entlastung von Menschen mit Demenz erweitert werden muss, da davon ausgegangen werden kann, dass vielfältige Entscheidungssituationen für Menschen mit Demenz emotional hoch belastend sind.
100 Jahre Dieter Janz
(2020)
The 20 April 2020 marks the centenary of Dieter Janz’s birth. This issue of Zeitschrift für Epileptologie is published in his honor with the aim of tracing the work of Dieter Janz over the last five decades and summarizing new findings on the Janz syndrome (Juvenile Myoclonic Epilepsy), which is named after him.
A message from the human placenta: structural and immunomodulatory defense against SARS-CoV-2
(2020)
The outbreak of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has caused a global public health crisis. Viral infections may predispose pregnant women to a higher rate of pregnancy complications, including preterm births, miscarriage and stillbirth. Despite reports of neonatal COVID-19, definitive proof of vertical transmission is still lacking. In this review, we summarize studies regarding the potential evidence for transplacental transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), characterize the expression of its receptors and proteases, describe the placental pathology and analyze virus-host interactions at the maternal-fetal interface. We focus on the syncytium, the barrier between mother and fetus, and describe in detail its physical andstructuraldefenseagainstviralinfections. Wefurtherdiscussthepotentialmolecularmechanisms, whereby the placenta serves as a defense front against pathogens by regulating the interferon type III signaling, microRNA-triggered autophagy and the nuclear factor-κB pathway. Based on these data, we conclude that vertical transmission may occur but rare, ascribed to the potent physical barrier, the fine-regulatedplacentalimmunedefenseandmodulationstrategies. Particularly,immunomodulatory mechanismsemployedbytheplacentamaymitigateviolentimmuneresponse,maybesoftencytokine storm tightly associated with severely ill COVID-19 patients, possibly minimizing cell and tissue damages, and potentially reducing SARS-CoV-2 transmission.
In this paper we present a new approach to deterministic modelling of COVID-19 epidemic. Our model dynamics is expressed by a single prognostic variable which satisfies an integro-differential equation. All unknown parameters are described with a single, time-dependent variable R(t). We show that our model has similarities to classic compartmental models, such as SIR, and that the variable R(t) can be interpreted as a generalized effective reproduction number. The advantages of our approach are the simplicity of having only one equation, the numerical stability due to an integral formulation and the reliability since the model is formulated in terms of the most trustable statistical data variable: the number of cumulative diagnosed positive cases of COVID-19. Once this dynamic variable is calculated, other non-dynamic variables, such as the number of heavy cases (hospital beds), the number of intensive-care cases (ICUs) and the fatalities, can be derived from it using a similarly stable, integral approach. The formulation with a single equation allows us to calculate from real data the values of the sample effective reproduction number, which can then be fitted. Extrapolated values of R(t) can be used in the model to make reliable forecasts, though under the assumption that measures for reducing infections are maintained. We have applied our model to more than 15 countries and the ongoing results are available on a web-based platform [1]. In this paper, we focus on the data for two exemplary countries, Italy and Germany, and show that the model is capable of reproducing the course of the epidemic in the past and forecasting its course for a period of four to five weeks with a reasonable numerical stability.
Purpose: Auditory functional MRI (fMRI) often uses silent inter-volume delays for stimulus presentation. However, maintaining the steady-state of the magnetization usually requires constant delays. Here, a novel acquisition scheme dubbed “pre-Saturated EPI using Multiple delays in Steady-state” (SEPIMS) is proposed, using spin saturation at a fixed delay before each volume to maintain steady-state conditions, independent of previous spin history. This concept allows for variable inter-volume delays and thus for flexible stimulus design in auditory fMRI. The purpose was to compare the signal stability of SEPIMS and conventional sparse EPI (CS-EPI). Methods: The saturation module comprises two non-selective adiabatic saturation pulses. The efficiency of the saturation and its effect on the SEPIMS signal stability is tested in vitro and in vivo. Results: Data show that SEPIMS yields the same signal stability as CS-EPI, even for extreme variations between inter-volume delay durations. However, dual saturation pulses are required to achieve sufficiently high saturation efficiency in compartments with long T1 values. Importantly, spoiler gradient pulses after the EPI readout have to be optimized to avoid eddy-current-induced image distortions. Conclusion: The proposed SEPIMS sequence maintains high signal stability in the presence of variable inter-volume durations, thus allowing for flexible stimulus design.
Background: Brodalumab is a fully human monoclonal immunoglobulin IgG2 antibody that binds to the human IL-17 receptor subunit A and by that inhibits the biologic action of IL-17A, IL-17F, IL-17C and IL-17E. Therapy with fumaric acid esters (FAE) is a well established and widely used first-line systemic treatment for subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis. Objectives: To compare brodalumab to FAE in terms of clinical efficacy, patient-reported outcomes and safety in subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis who were naïve to systemic treatment. Methods: Eligible subjects were randomized 1 : 1 to 210 mg brodalumab injections or oral FAE according to product label in this 24-week, open-label, assessor-blinded, multi-centre, head-to-head phase 4 trial. The primary endpoints were having PASI75 and having sPGA score of 0 or 1 (sPGA 0/1). Subjects with missing values for the primary endpoints were considered non-responders. Results: A total of 210 subjects were randomized. 91/105 subjects completed brodalumab treatment and 58/105 subjects completed FAE treatment. At Week 24, significantly more subjects in the brodalumab group compared to the FAE group had PASI75 (81.0% vs. 38.1%, P < 0.001) and sPGA 0/1 (64.8% vs. 20.0%, P < 0.001). In the brodalumab group, the median time to both PASI75 and to PASI90 was significantly shorter than in the FAE group (4.1 weeks vs. 16.4 weeks, and 7.4 weeks vs. 24.4 weeks, respectively, P < 0.0001 for both). The rate of adverse events was lower in subjects treated with brodalumab compared to subjects treated with FAE (616.4 vs. 1195.8 events per 100 exposure years). No new safety signals were detected for brodalumab. Conclusions: Brodalumab was associated with rapid and significant improvements in signs and symptoms of moderate-to-severe plaque psoriasis, with a superior efficacy profile to what was observed with FAE in systemic-naïve subjects over 24 weeks.
Background: Combined inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and the mammalian target of rapamycin (mTOR) complexes may be an efficient treatment for acute leukemia. The primary objective of this phase I single center open label study was to determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase II dose (RP2D) of the dual pan-class I PI3K and mTOR inhibitor BEZ235 in patients with advanced leukemia.
Methods: Herein patients > 18 years of age who had relapsed or showed refractory leukemia were treated with BEZ235 (orally at 300–400 mg BID (cohort − 1/1)) to assess safety, tolerability, preliminary efficacy and pharmacokinetic (PK). Adverse events data and serious adverse events were analyzed and haematological and clinical biochemistry toxicities were assessed from laboratory test parameters. Response was assessed for the first time at the end of cycle 1 (day 29) and after every subsequent cycle. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses of BEZ235 were also included (BEZ235 plasma levels, phosphorylation of AKT, S6 and 4EBP1). On statistics this trial is a multiple ascending dose study in which a following variant of the 3 + 3 rule (“Rolling Six”), a minimum of 6 and a maximum of 12 patients was recruited for the dose escalation and another 5 were planned for the expansion phase.
Results: Twenty-four patients with ALL (n = 11) or AML (n = 12) or CML-BP (n = 1) were enrolled. All patients had failed one (n = 5) or more lines of therapy (n = 5) and 14 patients were in refractory / refractory relapse. No formal MTD was defined, stomatitis and gastrointestinal toxicity at 400 mg BID dose was considered incompatible with prolonged treatment. The RP2D of BEZ235 was defined as 300 mg BID. Four of 24 patients showed clinical benefit. Twenty-two of 24 patients discontinued because of progression, (median time to progression 27 days (4d-112d). There was no association between PK parameters and efficacy or tolerability.
Conclusions: Combined inhibition of PI3K and mTOR inhibits a clinically meaningful driver pathway in a small subset of patients with ALL, with no benefit in patients with AML.
Trial registration: ClinicalTrials.gov, identifier NCT01756118. retrospectively registered 19th December 2012, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01756118.
Emerging evidence suggests a complex relationship between sphingosine 1-phosphate (S1P) signaling and stroke. Here, we show the kinetics of S1P in the acute phase of ischemic stroke and highlight accompanying changes in immune cells and S1P receptors (S1PR). Using a C57BL/6 mouse model of middle cerebral artery occlusion (MCAO), we assessed S1P concentrations in the brain, plasma, and spleen. We found a steep S1P gradient from the spleen towards the brain. Results obtained by qPCR suggested that cells expressing the S1PR type 1 (S1P1+) were the predominant population deserting the spleen. Here, we report the cerebral recruitment of T helper (TH) and regulatory T (TREG) cells to the ipsilateral hemisphere, which was associated with differential regulation of cerebral S1PR expression patterns in the brain after MCAO. This study provides insight that the S1P-S1PR axis facilitates splenic T cell egress and is linked to the cerebral recruitment of S1PR+ TH and TREG cells. Further insights by which means the S1P-S1PR-axis orchestrates neuronal positioning may offer new therapeutic perspectives after ischemic stroke.
Purpose: The diagnosis of abusive head trauma (AHT) is complex and neuroimaging plays a crucial role. Our goal was to determine whether non-neuroradiologists with standard neuroradiology knowledge perform as well as neuroradiologists with experience in pediatric neuroimaging in interpreting MRI in cases of presumptive AHT (pAHT).
Methods: Twenty children were retrospectively evaluated. Patients had been diagnosed with pAHT (6 patients), non-abusive head trauma-NAHT (5 patients), metabolic diseases (3 patients), and benign enlargement of the subarachnoid spaces (BESS) (6 patients). The MRI was assessed blindly, i.e., no clinical history was given to the 3 non-neuroradiologists and 3 neuroradiologists from 2 different institutions.
Results: Blindly, neuroradiologists demonstrated higher levels of sensitivity and positive predictive value in the diagnosis of pAHT (89%) than non-neuroradiologists (50%). Neuroradiologists chose correctly pAHT as the most probable diagnosis 16 out of 18 times; in contrast, non-neuroradiologists only chose 9 out of 18 times. In our series, the foremost important misdiagnosis for pAHT was NAHT (neuroradiologists twice and non-neuroradiologists 5 times). Only victims of motor vehicle accidents were blindly misdiagnosed as pAHT. No usual household NAHT was not misdiagnosed as pAHT. Neuroradiologists correctly ruled out pAHT in all cases of metabolic diseases and BESS.
Conclusion: MRI in cases of suspected AHT should be evaluated by neuroradiologists with experience in pediatric neuroimaging. Neuroradiologists looked beyond the subdural hemorrhage (SDH) and were more precise in the assessment of pAHT and its differential diagnosis than non-neuroradiologists were. It seems that non-neuroradiologists mainly assess whether or not a pAHT is present depending on the presence or absence of SDH.
Achieving functional neuronal dendrite structure through sequential stochastic growth and retraction
(2020)
Class I ventral posterior dendritic arborisation (c1vpda) proprioceptive sensory neurons respond to contractions in the Drosophila larval body wall during crawling. Their dendritic branches run along the direction of contraction, possibly a functional requirement to maximise membrane curvature during crawling contractions. Although the molecular machinery of dendritic patterning in c1vpda has been extensively studied, the process leading to the precise elaboration of their comb-like shapes remains elusive. Here, to link dendrite shape with its proprioceptive role, we performed long-term, non-invasive, in vivo time-lapse imaging of c1vpda embryonic and larval morphogenesis to reveal a sequence of differentiation stages. We combined computer models and dendritic branch dynamics tracking to propose that distinct sequential phases of stochastic growth and retraction achieve efficient dendritic trees both in terms of wire and function. Our study shows how dendrite growth balances structure–function requirements, shedding new light on general principles of self-organisation in functionally specialised dendrites.
Achieving functional neuronal dendrite structure through sequential stochastic growth and retraction
(2020)
Class I ventral posterior dendritic arborisation (c1vpda) proprioceptive sensory neurons respond to contractions in the Drosophila larval body wall during crawling. Their dendritic branches run along the direction of contraction, possibly a functional requirement to maximise membrane curvature during crawling contractions. Although the molecular machinery of dendritic patterning in c1vpda has been extensively studied, the process leading to the precise elaboration of their comb-like shapes remains elusive. Here, to link dendrite shape with its proprioceptive role, we performed long-term, non-invasive, in vivo time-lapse imaging of c1vpda embryonic and larval morphogenesis to reveal a sequence of differentiation stages. We combined computer models and dendritic branch dynamics tracking to propose that distinct sequential phases of targeted growth and stochastic retraction achieve efficient dendritic trees both in terms of wire and function. Our study shows how dendrite growth balances structure–function requirements, shedding new light on general principles of self-organisation in functionally specialised dendrites.
Background: The epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway is genetically activated in approximately 50% of glioblastomas (GBs). Its inhibition has been explored clinically but produced disappointing results, potentially due to metabolic effects that protect GB cells against nutrient deprivation and hypoxia. Here, we hypothesized that EGFR activation could disable metabolic adaptation and define a GB cell population sensitive to starvation.
Methods: Using genetically engineered GB cells to model different types of EGFR activation, we analyzed changes in metabolism and cell survival under conditions of the tumor microenvironment.
Results: We found that expression of mutant EGFRvIII as well as EGF stimulation of EGFR-overexpressing cells impaired physiological adaptation to starvation and rendered cells sensitive to hypoxia-induced cell death. This was preceded by adenosine triphosphate (ATP) depletion and an increase in glycolysis. Furthermore, EGFRvIII mutant cells had higher levels of mitochondrial superoxides potentially due to decreased metabolic flux into the serine synthesis pathway which was associated with a decrease in the NADPH/NADP+ ratio.
Conclusions: The finding that EGFR activation renders GB cells susceptible to starvation could help to identify a subgroup of patients more likely to benefit from starvation-inducing therapies.
Purpose: Acute-on-chronic subdural hematoma (acSDH) describes acute bleeding into a chronic subdural hematoma (SDH), after surgery or second trauma. Because seizures are a well-known complication of SDH, associated with substantial morbidity and mortality, we aimed to analyze the incidence of acute symptomatic seizures (ASz), including status epilepticus, and determine the functional outcomes in this specific cohort of patients.
Methods: A retrospective analysis was performed, including patients with acSDH who were admitted to our department between 2010 and 2019. The incidence and timely onset of ASz and status epilepticus were evaluated. Functional outcomes at discharge and at 3–6 month follow-up were analyzed based on the modified Rankin scale.
Results: Of 506 patients with chronic SDH, 29 patients (5.7%) were diagnosed with acSDH. The overall incidence of ASz and status epilepticus were 72.4% and 10.3%, respectively. Favorable outcomes were identified in 11 patients (52.4%) in the ASz group compared with 6 patients (75%) in the non-ASz group. The mortality rate was higher in the ASz group compared with that in the control group (29% vs 0%). At follow-up, favorable outcomes were similar to those observed at discharge (52.4% in the ASz group and 71.4% in the control group). The mortality rate was still higher in the ASz group, at 32% compared with 14% for the control group.
Conclusion: AcSDH has a high risk for ASz, including status epilepticus, and is associated with unfavorable outcomes and high mortality. Thus, prophylactic treatment with antiepileptic drugs should be considered among this specific cohort of patients.
Background: The purpose of this pilot study was to create a valid and reliable set of assessment questions for examining Evidence-based Dentistry (EbD) knowledge. For this reason, we adapted and validated for dental students the Berlin Questionnaire (BQ), which assesses Evidence-based Medicine (EbM) abilities.
Methods: The Berlin Questionnaire was validated with medical residents. We adapted it for use in a dentistry setting. An expert panel reviewed the adapted BQ for content validity. A cross-sectional cohort representing four training levels (EbD-novice dental students, EbD-trained dental students, dentists, and EbM−/EbD-expert faculty) completed the questionnaire. A total of 140 participants comprised the validation set. Internal reliability, item difficulty and item discrimination were assessed. Construct validity was assessed by comparing the mean total scores of students to faculty and comparing proportions of students and faculty who passed each item.
Results: Among the 133 participants (52 EbD-novice dental students, 53 EbD-trained dental students, 12 dentists, and 16 EbM-/ EbD-expert faculty), a statistically significant (p < 0.001) difference was evident in the total score corresponding to the training level. The total score reliability and psychometric properties of items modified for discipline-specific content were acceptable. Cronbach’s alpha was 0.648.
Conclusion: The adapted Berlin Questionnaire is a reliable and valid instrument to assess competence in Evidence-based Dentistry in dental students. Future research will focus on refining the instrument further.
Background: Unwanted anticholinergic effects are both underestimated and frequently overlooked. Failure to identify adverse drug reactions (ADRs) can lead to prescribing cascades and the unnecessary use of over-thecounter products. The objective of this systematic review and meta-analysis is to explore and quantify the frequency and severity of ADRs associated with amitriptyline vs. placebo in randomized controlled trials (RCTs) involving adults with any indication, as well as healthy individuals. Methods: A systematic search in six electronic databases, forward/backward searches, manual searches, and searches for Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) approval studies, will be performed. Placebo-controlled RCTs evaluating amitriptyline in any dosage, regardless of indication and without restrictions on the time and language of publication, will be included, as will healthy individuals. Studies of topical amitriptyline, combination therapies, or including <100 participants, will be excluded. Two investigators will screen the studies independently, assess methodological quality, and extract data on design, population, intervention, and outcomes ((non-)anticholinergic ADRs, e.g., symptoms, test results, and adverse drug events (ADEs) such as falls). The primary outcome will be the frequency of anticholinergic ADRs as a binary outcome (absolute number of patients with/without anticholinergic ADRs) in amitriptyline vs. placebo groups. Anticholinergic ADRs will be defined by an experienced clinical pharmacologist, based on literature and data from Martindale: The Complete Drug Reference. Secondary outcomes will be frequency and severity of (non-)anticholinergic ADRs and ADEs. The information will be synthesized in meta-analyses and narratives. We intend to assess heterogeneity using metaregression (for indication, outcome, and time points) and I2 statistics. Binary outcomes will be expressed as odds ratios, and continuous outcomes as standardized mean differences. Effect measures will be provided using 95% confidence intervals. We plan sensitivity analyses to assess methodological quality, outcome reporting etc., and subgroup analyses on age, dosage, and duration of treatment. Discussion: We will quantify the frequency of anticholinergic and other ADRs/ADEs in adults taking amitriptyline for any indication by comparing rates for amitriptyline vs. placebo, hence, preventing bias from disease symptoms and nocebo effects. As no standardized instrument exists to measure it, our overall estimate of anticholinergic ADRs may have limitations.
Determination of a minimal postmortem interval via age estimation of necrophagous diptera has been restricted to the juvenile stages and the time until emergence of the adult fly, i.e. up until 2–6 weeks depending on species and temperature. Age estimation of adult flies could extend this period by adding the age of the fly to the time needed for complete development. In this context pteridines are promising metabolites, as they accumulate in the eyes of flies with increasing age. We studied adults of the blow fly Lucilia sericata at constant temperatures of 16 °C and 25 °C up to an age of 25 days and estimated their pteridine levels by fluorescence spectroscopy. Age was given in accumulated degree days (ADD) across temperatures. Additionally, a mock case was set up to test the applicability of the method. Pteridine increases logarithmically with increasing ADD, but after 70–80 ADD the increase slows down and the curve approaches a maximum. Sex had a significant impact (p < 4.09 × 10−6) on pteridine fluorescence level, while body-size and head-width did not. The mock case demonstrated that a slight overestimation of the real age (in ADD) only occurred in two out of 30 samples. Age determination of L. sericata on the basis of pteridine levels seems to be limited to an age of about 70 ADD, but depending on the ambient temperature this could cover an extra amount of time of about 5–7 days after completion of the metamorphosis.
Einleitung: Die Obduktion nimmt einen wichtigen Stellenwert in der Medizin ein, da sie nicht nur der Klärung der Todesart und -ursache eines Verstorbenen dient, sondern auch zum Verständnis der Pathophysiologie von Erkrankungen beiträgt. In diesem zweiten Teil der Studie wurden aktuelle Normwerte für das Gewicht für die folgenden adulten Organe entwickelt: Leber, Lunge, Milz, Nieren. Zudem wurden Zusammenhänge zwischen Organgewichten und der Todesart untersucht. Material und Methoden: Die im Dreijahreszeitraum von 2011 bis 2013 im Institut für Rechtsmedizin in Frankfurt am Main durchgeführten Obduktionen wurden retrospektiv ausgewertet. Die statistischen Berechnungen erfolgten mithilfe des Programmes „BiAS. für Windows“ (epsilon-Verlag GbR, Hochheim-Darmstadt, Deutschland). Ergebnisse: Folgende Normwerte bzw. -bereiche wurden an der Studienpopulation erhoben: Leber 1047,0–2740,0 g (♂, n = 191) bzw. 749,0–2182,0 g (♀, n = 115), linke Lunge 230,0–840,0 g (♂, n = 119) bzw. 186,8–891,3 g (♀, n = 97), rechte Lunge 249,3–1005,8 g (♂, n = 116) bzw. 215,3–907,5 g (♀, n = 100), Milz 55,0–373,2 g (♂, n = 306) bzw. 50,0–355,0 g (♀, n = 204), linke Niere 110,0–255,0 g (♂, n = 258) bzw. 71,8–215,0 g (♀, n = 137), rechte Niere 100,0–270,0 g (♂, n = 266) bzw. 75,0–212,1 g (♀, n = 140). Für die am stärksten mit Organgewichten korrelierenden Körpermaße, nämlich Body-Mass-Index (BMI), Körperoberfläche („body surface area“, BSA) und Körpergewicht, wurden nach Subgruppen getrennte Normwerte ermittelt. Ein signifikanter Unterschied des Organgewichtes je nach Todesart lag bei Männern bei der Milz und bei den Nieren vor. Bei Frauen war bei keinem der Organe ein von der Todesart abhängiger signifikanter Gewichtsunterschied feststellbar. Außerdem wurden Organindizes entwickelt, mittels derer der Anwender berechnen kann, ob ein Organgewicht, Körpermaßen bzw. Alter entsprechend, im Normbereich liegt. Diskussion: Organgewichte unterliegen wie Körpermaße einem säkularen Trend, welcher jedoch nicht linear und für jedes Organ individuell verläuft. Für die Auswertung von Organgewichten im Rahmen der Obduktion werden deshalb aktuelle, an einer vergleichbaren Population erhobene Normtabellen benötigt. Bei deren Erstellung können sowohl Fälle mit natürlichem als auch mit nichtnatürlichem Tod unter weitestgehendem Ausschluss pathologisch veränderter Organe herangezogen werden.
In Deutschland erkranken pro Jahr bis zu 12.000 Menschen neu an Leukämie. Leukämie ist eine schwere onkologische Erkrankung, bei der reifes Knochenmarkgewebe in Folge von Mutationen unreifer und defekter Vorläuferzellen (leukämischen Blasten) verdrängt wird. Dies führt zu einer zunehmend eingeschränkten Blutbildung. Akute Leukämieformen können unbehandelt innerhalb von wenigen Wochen zum Tode führen und erfordern deshalb eine umgehende Diagnostik sowie einen raschen Therapiebeginn. Heilungschancen bestehen dann, wenn durch die Transplantation von gesunden hämatopoetischen Stammzellen (HSZT) das erkrankte Knochenmark ausreichend ersetzt wird. Leider sind Abstoßungsreaktionen des Spendermaterials (engl.: Graft-versus-Host-Disease, GvHD) keine Seltenheit.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stellen die kleinste Lymphozytenpopulation im menschlichen Blut dar und werden dem angeborenen Immunsystem zugerechnet. Sie wurden erstmals 1975 durch die Forscher Kiessling, Klein et al. entdeckt.17 Aufgrund ihrer Fähigkeit bestimmte Tumorzellen in vitro zu töten, wächst das Interesse an der Erforschung ihrer aktivierenden und inhibierenden Oberflächenrezeptoren. Die Killer-Zell-Immunoglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs) bilden dabei eine besonders diverse NKZell-Rezeptorfamilie. Lokalisiert auf Chromosom 19 liegen bis zu 17 hochpolymorphe KIRGene. Die genetische Ausstattung und Oberflächenexpression variiert von Individuum zu Individuum und bildet die Voraussetzung für die vorhandene Diversität KIR-exprimierender NK-Zellen. NK-Zellen besitzen die Fähigkeit, Gewebezellen in „körpereigen“ oder „fremd“ zu kategorisieren. Inhibitorische Killer-Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren (iKIR) nutzen dazu HLA-Klasse-I-Proteine (MHC-I) auf der Oberfläche gesunder Zellen. Diese schützen sie vor einem zytotoxischen NK-Zell-Angriff. NK-Zellen durchlaufen im Vorfeld einen komplexen Ausbildungssprozess48, an dessen Ende lizensierte Effektorzellen stehen. Diese können mittels gezielter Zytolyse krebstransformierte, zellulär-gestresste, sowie viralinfizierte Zellen im intakten Organismus erkennen und abtöten.
Die Spenderauswahl ist ein wichtiger Faktor für den Erfolg einer Stammzelltransplantation. Infundierte Spender NK-Zellen schützen das Transplantat, indem sie als wirksame Effektorzellen verbleibende Leukämiezellen aktiv eliminieren. Diese wünschenswerte Nebenwirkung wird als Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekt bezeichnet. Ruggeri et al. konnte zeigen, dass insbesondere Transplantationsstrategien, die auf KIR-Ligand-Fehlpaarungen (engl.: KIR-HLA-mismatch) basieren, zu weniger Rückfällen, weniger GvHD und einem besseren Gesamtüberleben bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach HSZT führt. Der KIR-HLA-mismatch wird mittlerweile aufgrund ausreichender Datenlage bei der Auswahl passender NK-Zell-Spender berücksichtigt und die Untersuchung auf die An- bzw. Abwesenheit bestimmter KIR-Gene (Haplotypisierung)
mittlerweile neben der HLA-Typisierung standardisiert in vielen Instituten durchgeführt. Daneben finden sich immer mehr Hinweise dafür, dass bereits einzelne allelische Polymorphismen innerhalb der KIR-Gene einzelner Spender großen Einfluss auf die Funktionalität ihrer NK-Zellen nehmen. Die allelische Subtypisierung von KIRs stellt aufgrund stetig steigender Zahlen neu entdeckter Allele eine Herausforderung dar. Im Januar 2019 sind für KIR2DL1 bereits 66 Allele beschrieben und für KIR3DL1 sogar 150 Allele in der Immuno Polymorphism Database (IPD) hinterlegt.
Die vorliegende Arbeit präsentiert ein praktikables Subtypisierungsverfahren, um allelische Unterschiede innerhalb der Genloci der NK-Zell-Rezeptoren KIR2DL1 und KIR3DL1 zu untersuchen. Für die Experimente wurden NK-Zellen von 20 gesunden Spendern funktionell untersucht und KIR-genetisch analysiert. Ziel war es innerhalb dieser Individuen besonders potente NK-Zellspender zu identifizieren und diese anhand bestimmter Polymorphismen und/ oder der Expression von KIR-Rezeptoren zu charakterisieren. Bei der Subtypisierung der KIR2DL1-Gene konnten 12 verschiedene, bereits bekannte KIR2DL1-Allele bestimmt werden. Die häufigsten Allele waren dabei 2DL1*001, *00201, *00302, *00401 und *00403. 5 der 20 Spender konnten der funktionell hochpotenten R245–Allelgruppe (AS Arginin an Pos. 245) zugeordnet werden. Spender 13 zeigte bei negativer KIR2DL1-SSP eine vermeintlich neue Nullallelvariante, Spender 20 eine neue heterozygote Variante, resultierend in der Kombination eines Arginin mit Alanin (R/A). Bei der allelischer Subtypisierung von KIR3DL1 wurden 25 verschiedene, bereits bekannte KIR3DL1-Allele bei den 20 Spendern bestimmt. Spender 2 zeigt zahlreiche, vorwiegend homozygote Abweichungen von der Referenzfrequenz, insbesondere im Exon 5, und wurde als neue Allelvariante gewertet. Die häufigsten KIR3DL1-Allele waren 3DL1*00101, *002 und *087. Mittels durchflusszytometrischer Messung konnte gezeigt werden, dass das bekannte Nullallel 3DL1*0040101 bei Spender 14 zu keiner Oberflächenexpression des Rezeptors führt215, während Spendern 11 und 16 als Träger des 3DL1*00402 Allels eine Oberflächenexpression von rund 10% präsentierten. Um die Spender NK-Zellen der gebildeten Gruppen funktionell zu testen, wurden die NK-Zellen experimentell mit vier unterschiedlichen transgenen L721.221-Zelllinien stimuliert. Die funktionelle Potenz der
gespendeten NK-Zellen wurde mittels eines CD107-Degranulationsassays gemessen. Nach aktuellem Stand sind nur für 53 der 150 KIR3DL1-Allele die allelischen Expressionsmuster untersucht worden. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass für rund 65% der bekannten KIR3DL1-Allele Daten zur Funktionalität fehlen, und damit der größte Anteil der ermittelten Allele von 6 Spendern der unknown-Expression (KIR3DL1u/u) Gruppe zugeordnet wurde. Die Spender 4 und 19 der high-Expressiongruppe (KIR3DL1h/h), sowie Spender 5 und 10 der KIR3DL1u/u-Gruppe mit den Allelen 3DL1*053, *087, *109 und Spender 2 als Träger zweier neuer KIR3DL1-Allele, zeigten in toto die besten funktionellen Ergebnisse in den Experimenten gegen die verwendete B-lymphoblastoide L721.221-Zellinien. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass bei der Spenderauswahl für NK-Zellbasierten Immuntherapie neben der Genotypisierung die allelische KIR-Subtypisierung als wertvolles Werkzeug entschiedener berücksichtigt werden sollte. Dafür ist es jedoch notwendig weiter an KIR-Subtypisierung und -Gruppierung Strategien zu arbeiten, um Natürlichen Killerzellen Wege in die klinische Standardpraxis zu bahnen.
Alcoholism is one of the leading and increasingly prevalent reasons of liver associated morbidity and mortality worldwide. Alcoholic hepatitis (AH) constitutes a severe disease with currently no satisfying treatment options. Lipoxin A4 (LXA4), a 15-lipoxygenase (ALOX15)-dependent lipid mediator involved in resolution of inflammation, showed promising pre-clinical results in the therapy of several inflammatory diseases. Since inflammation is a main driver of disease progression in alcoholic hepatitis, we investigated the impact of endogenous ALOX15-dependent lipid mediators and exogenously applied LXA4 on AH development. A mouse model for alcoholic steatohepatitis (NIAAA model) was tested in Alox12/15+/+ and Alox12/15−/− mice, with or without supplementation of LXA4. Absence of Alox12/15 aggravated parameters of liver disease, increased hepatic immune cell infiltration in AH, and elevated systemic neutrophils as a marker for systemic inflammation. Interestingly, i.p. injections of LXA4 significantly lowered transaminase levels only in Alox12/15−/− mice and reduced hepatic immune cell infiltration as well as systemic inflammatory cytokine expression in both genotypes, even though steatosis progressed. Thus, while LXA4 injection attenuated selected parameters of disease progression in Alox12/15−/− mice, its beneficial impact on immunity was also apparent in Alox12/15+/+ mice. In conclusion, pro-resolving lipid mediators may be beneficial to reduce inflammation in alcoholic hepatitis.
Ataxia telangiectasia (A-T) is a devastating multi-system disorder characterized by progressive cerebellar ataxia and immunodeficiency. The neurological decline may be caused by multiple factors of which ongoing inflammation and oxidative stress may play a dominant role. The objective of the present investigation was to determine cerebrospinal fluid (CSF) proteins and possible low-grade inflammation and its relation to age and neurological deterioration. In the present study, we investigated 15 patients with A-T from 2 to 16 years. Our investigation included blood and CSF tests, clinical neurological examination, A-T score, and MRI findings. The albumin ratio (AR) was analyzed to determine the blood–brain-barrier function. In addition, inflammatory cytokines (IL-1α, IL-6, IL-8, IL-12 p40, IL-17A, IFN-γ, TNF-α) were measured by the multiplex cytometric bead array. We compared the results with those from an age-matched control group. Three of the A-T patients were analyzed separately (one after resection of a cerebral meningioma, one after radiation and chemotherapy due to leukemia, one after stem cell transplantation). Patient had significantly more moderate and severe side effects due to CSF puncture (vomiting, headache, need for anti-emetic drugs) compared with healthy controls. Total protein, albumin, and the AR increased with age indicating a disturbed blood barrier function in older children. There were no differences for cytokines in serum and CSF with the exception of IL-2, which was significantly higher in controls in serum. The AR is significantly altered in A-T patients, but low-grade inflammation is not detectable in serum and CSF.
Three AKT serine/threonine kinase isoforms (AKT1/AKT2/AKT3) mediate proliferation, metabolism, differentiation and anti-apoptotic signals. AKT isoforms are activated down- stream of PI3-kinase and also by PI3-kinase independent mechanisms. Mutations in the lipid phosphatase PTEN and PI3-kinase that increase PIP3 levels increase AKT signaling in a large proportion of human cancers. AKT and other AGC kinases possess a regulatory mechanism that relies on a conserved hydrophobic motif (HM) C-terminal to the catalytic core. In AKT, the HM is contiguous to the serine 473 and two other newly discovered (serine 477 and tyrosine 479) regulatory phosphorylation sites. In AKT genes, this regulatory HM region is encoded in the final exon. We identified a splice variant of AKT2 (AKT2-13a), which contains an alternative final exon and lacks the HM regulatory site. We validated the presence of mRNA for this AKT2-13a splice variant in different tissues, and the presence of AKT2-13a protein in extracts from HEK293 cells. When overexpressed in HEK293 cells, AKT2-13a is phosphorylated at the activation loop and at the zipper/turn motif phosphoryla- tion sites but has reduced specific activity. Analysis of the human transcriptome correspond- ing to other AGC kinases revealed that all three AKT isoforms express alternative transcripts lacking the HM regulatory motif, which was not the case for SGK1-3, S6K1-2, and classical, novel and atypical PKC isoforms. The transcripts of splice variants of Akt1-3 excluding the HM regulatory region could lead to expression of deregulated forms of AKT.
Onkologische Erkrankungen im Kindesalter und jungen Erwachsenenalter haben nicht selten eine gute Prognose. Entsprechend wird für Betroffene früher oder später die Frage relevant, inwieweit nach einer onkologischen Behandlung die Fertilität beeinträchtigt ist. Nicht nur der Zeitraum der Fertilität, sondern auch die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Ovarialversagens mit allen Risiken eines längerfristigen Östrogenmangels ist für die Lebensplanung der Frauen wichtig. Mittlerweile können vor Behandlung fertilitätserhaltende Maßnahmen angeboten werden. Sie bieten manchmal die einzige Chance, auf ovarielle Reserven nach Behandlung zurückgreifen zu können, sind aber nicht immer nötig und von späterem Nutzen. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) hat sich als validester Marker für die Beurteilung der ovariellen Reserve herausgestellt. Mithilfe dessen sind Prognosen über die Ovarreserve vor und nach der onkologischen Therapie möglich. Dies erleichtert die Entscheidung für die Indikation für fertilitätserhaltende Maßnahmen und kann wegweisend in der Lebensplanung der Frauen und Familien sein.
Analyse der Genauigkeit des neurochirurgischen Operationsroboters Robotic Surgery Assistant (ROSA)
(2020)
In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob der Roboter ROSA bei der Durchführung von intrakraniellen Biopsien oder Elektrodenimplantationen eine Alternative zur klassischen, rahmenbasierten Stereotaxie darstellt. Dazu sollte die mechanische und die Anwendungsgenauigkeit des Systems ermittelt werden. Zur Bestimmung der mechanischen Genauigkeit wurde eine experimentelle Phantomstudie durchgeführt. Hier wurden durch den Roboter wiederholt zehn Trajektorien an einem Stereotaxiephantom angefahren. Der Abstand der robotischen Nadel zum Zielpunkt im Phantom wurde anhand von Röntgenbildern bestimmt. Die Wiederholung des Versuchsaufbaus unter Variation der Planungsbildgebung erlaubte den Vergleich verschiedener Schichtdicken sowie zwischen low-dose und normal-dose Verfahren. Die Anwendungsgenauigkeit sollte durch die Analyse operativer Ergebnisse der ROSA erfasst werden. Dazu wurde anhand von postoperativen Bildern die Genauigkeit anhand des Abstands zwischen geplanter und tatsächlicher Lage von Stereoelektroenzephalographie-Elektroden ermittelt. Es wurden verschiedene Referenzierungstechniken, die der Orientierung des Roboters dienen und bei denen eine präoperative Planungsbildgebung (CT oder MRT) mit einem Abbild des OP-Gebietes (durch Oberflächenerkennung oder durch einen Stereotaxierahmen) referenziert wird, verglichen, nämlich CT-Laser; CT-Leksell-Rahmen und MRT-Laser. Die Ergebnisse wurden einer statistischen Analyse unterzogen. Dabei zeigte sich, dass der ROSA-Roboter eine sehr hohe mechanische Genauigkeit im Submillimeterbereich erreicht. Genauigkeitseinbußen bei einer größeren Schichtdicke der zur Planung verwendeten Computertomographie sind messbar, aber gering. Ein signifikanter Einfluss bei der Verwendung eines low-dose-Protokolls konnte nicht festgestellt werden. Dennoch zeigte sich, dass der entscheidende Teil der Ungenauigkeiten in der klinischen Anwendung entsteht und dabei insbesondere durch die Referenzierungstechnik bestimmt wird. Referenzierungen, die auf einer Computertomographie basierten, erwiesen sich als zufriedenstellend genau und als konkurrenzfähig zur konventionellen Methode. Der Unterschied zwischen dem rahmenbasierten und dem auf Oberflächenerkennung basierenden Verfahren war dabei so gering, dass letzteres sich angesichts seiner Vorteile in der Anwendung als besonders günstiges Verfahren hervortut. Im Gegensatz dazu stand das MRT-Laser-Verfahren, welches bei relativ hohen Abweichungen nur eingeschränkt anwendbar scheint und sich damit eher für Anwendungsbereiche mit geringeren Genauigkeitsanforderungen eignet, wie bspw. Biopsien. Weiterhin kann der Verlauf der Trajektorie an den höheren Sicherheitsabstand angepassten werden. Bei der Einordnung der ermittelten Genauigkeiten ist zu beachten, dass es viele weitere, von der Referenzierungs- und Bildgebungsmethode unabhängige Einflussfaktoren gibt. In dieser Arbeit war der Einfluss der erfassten externen Paramter zwar limitiert, bei anderen Autoren zeigte sich jedoch ein signifikanter Effekt. Dennoch deckt sich die Gesamtgenauigkeit mit den Ergebnissen anderer Arbeiten.
In Zusammenschau der Ergebnisse weist die vom ROSA-Assistenzsystem assistierte Stereotaxie eine verbesserte Prozessqualität auf, unter anderem durch die erhebliche Zeitersparnis, ggf. der Wegfall des Transports des narkotisierten Patienten, die Adaptionsmöglichkeiten der Prozessteilschritte an den Patienten, sowie eine hohe Nutzerfreundlichkeit. Entscheidend ist jedoch, dass es sich um ein sehr sicheres Verfahren handelt: Durch die hohe Genauigkeit wird das Operationsrisiko minimiert, gleichzeitig erlauben Laser-gestützte Registrierungsverfahren eine Reduktion der Strahlenexposition. Zur Konsolidierung der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse sind weitere klinische Daten notwendig.
Ziel dieser klinischen Studie war es, die Ergebnisse der operativen Behandlung eines idiopathischen Makulaforamens durch Vitrektomie, ggf. in Kombination mit einer Phakoemulsifikation, ILM-Peeling und einer Tamponade entweder mit Luft oder mit 20%-igem SF6-Gas zu vergleichen. Primärer Endpunkt war die Verschlussrate nach einer Vitrektomie und die Reoperationsrate bei primär nicht geschlossenen Makulaforamina. Sekundärer Endpunkt war die Visusentwicklung in der ersten postoperativen Woche und nach 3 Monaten.
In der vorliegenden Arbeit wurden hierzu retrospektiv 117 Augen von 117 konsekutiven Patienten analysiert. Es wurden die Ergebnisse von 2 Patientengruppen verglichen. In der ersten Gruppe wurden 66 Augen (m=27, w=39, Altersmedian 70 Jahre), bei denen am Ende der Vitrektomie eine Tamponade mit Luft erfolgte, untersucht. In der zweiten Gruppe wurden die Ergebnisse von 51 Augen (m=20, w=31, Altersmedian 71 Jahre), bei denen 20%-SF6-Gas als Tamponade verwendet wurde, ausgewertet. Bei etwa 70 % der Augen beider Gruppen erfolgte eine simultane Phakoemulsifikation. Der Verschluss des Makulaforamens wurde bereits in den ersten postoperativen Tagen mit einem modifizierten Fourier Domain-OCT untersucht. Sobald der Verschluss des Makulaforamens im OCT gesichert werden konnte, wurde die postoperative „Gesicht nach unten“-Lagerung („Bauchlage“) beendet. Die mediane Lagerungszeit betrug 1 Tag (Spanne 1-6 Tage). Der Zeitraum der Nachbeobachtung betrug 3 Monate (Median).
Die Verschlussrate nach einer Vitrektomie aller Makulaforamina betrug 87,2% (102/117 Augen). Die primäre Verschlussrate der Luft-Gruppe und der SF6-Gas-Gruppe betrug 83,3% (55/66 Augen) bzw. 92,2% (47/51 Augen). Bei Augen mit einem persistierenden Foramen erfolgte eine frühe Reoperation. Die Verschlussrate nach 3 Monaten lag insgesamt bei 99,1% (116/117 Augen), in der Luft-Gruppe bei 98,5% (65/66 Augen) und in der SF6-Gas-Gruppe bei 100% (51/51 Augen). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied der Verschlussrate bzw. der anatomischen Ergebnisse zwischen den beiden Endotamponade-Gruppen.
Es konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied des Fernvisus bei der Entlassung zwischen beiden Endotamponadegruppen nachgewiesen werden. Der logMAR-Visus bei Entlassung lag in der Luft-Gruppe mit 1,3 (Median) deutlich unter dem Visus der SF6-Gas-Gruppe mit 1,9 (Median). Die Anwendung von Luft führte somit im Vergleich zu SF6 zu einem schnelleren postoperativen Visusanstieg. In beiden Gruppen zeigte sich nach 3 Monaten eine signifikante Visusbesserung. Es ließ sich kein signifikanter Unterschied des Fernvisus zwischen den beiden Gruppen mehr nachweisen.
Die Makulaforamenchirurgie mit pars plana Vitrektomie und Peeling der ILM erzielte sowohl mit einer Luft- als auch mit einer 20%-SF6-Gas-Tamponade guten anatomischen und funktionellen Ergebnissen. Mit einer kurz wirksamen Endotamponade erscheint eine postoperative Lagerung essenziell, dürfte aber in den meisten Fällen nur wenige Tage erforderlich sein, um den Verschluss eines durchgreifenden Makulaforamens zu erreichen. Die Reoperations-Rate nach einer Lufttamponade war bei sehr großen Foramina (> 600 µm) signifikant höher als bei Foramina mit einem Durchmesser kleiner 600 µm. Daher scheint die Anwendung von Gasen, die länger als Luft wirken, nur bei sehr großen Foramina erforderlich zu sein. Vorteil einer kurz wirkenden Lufttamponade ist die postoperativ um einige Tage schneller einsetzende visuelle Rehabilitation, so dass die Patienten früher in ihren Alltag zurückkehren können. Eine frühe postoperative Untersuchung der Makula unter Einsatz der optischen Kohärenztomographie ist Voraussetzung für eine individualisierte Steuerung der Lagerung und für eine möglichst frühe Erkennung und Reoperation von nicht geschlossenen Makulalöchern.
Cerumen was found to be a promising alternative specimen for the detection of drugs. In a pilot study, drugs of abuse were identified at a higher detection rate and a longer detection window in cerumen than in urine. In this study, cerumen from subjects was analyzed after they ingested the designer stimulant 4-fluoroamphetamine (4-FA) in a controlled manner. Methods: Twelve subjects ingested placebo and 100 mg of 4-FA. Five of them were also given 150 mg of 4-FA in 150 mL Royal Club bitter lemon drink at least after 7 days. Cerumen was sampled using cotton swabs at baseline, 1 h after the ingestion of the drug and at the end of the study day (12 h). After extraction with ethyl acetate followed by solid-phase extraction, the extracts were analyzed using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC–MS/MS). Results and discussion: In the cerumen of all 12 subjects, 4-FA was detected 12 h after its ingestion; in most subjects, cerumen was detected after 1 h of ingestion, ranging from 0.06 to 13.90 (median 1.52) ng per swab. The detection of 4-FA in cerumen sampled 7 days or more after the first dose suggested a long detection window of cerumen. Conclusions: Cerumen can be successfully used to detect a single drug ingestion even immediately after the ingestion when a sufficient amount of cerumen is used.
Aims: Acetylsalicylic acid (ASA) is widely used for the prevention of atherothrombotic events in patients with chronic coronary artery disease (CAD) and peripheral artery disease (PAD), but the risk of vascular events remains high. We aimed at identifying randomised controlled trials (RCTs) on antithrombotic treatments in patients with chronic CAD or PAD.
Methods: Searches were conducted on MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL on March 1st, 2018. This systematic review (SR) uses a narrative synthesis to summarize the evidence for the efficacy and safety of antiplatelet and anticoagulant therapies in the population of both chronic CAD or PAD patients.
Results: Four RCTs from 27 publications were included. Study groups included 15,603 to 27,395 patients. ASA alone was the most extensively studied (n = 3); other studies included rivaroxaban with or without ASA (n = 1), vorapaxar alone (n = 1), and clopidogrel with (n = 1) or without ASA (n = 1). Clopidogrel alone and clopidogrel plus ASA compared to ASA presented similar efficacy with comparable safety profile. Rivaroxaban plus ASA significantly reduced the risk of the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke compared to ASA alone, although major bleeding with rivaroxaban plus ASA increased.
Conclusion: There is limited and heterogeneous evidence on the prevention of atherothrombotic events in patients with chronic CAD or PAD. Clopidogrel alone and clopidogrel plus ASA did not demonstrate superiority over ASA alone. A combination of rivaroxaban plus ASA may offer significant additional benefit in reducing cardiovascular outcomes, yet it may increase the risk of bleeding, compared to ASA alone.
The aim of the study was to obtain volumetric data of the components of the inner ear using three-dimensional reconstruction of high-resolution cone-beam computed tomography (CBCT) images. Two hundred three CBCT image series of the temporal bone from 118 anatomically normal patients (55 women and 63 men; mean age: 49.4 ± 20.4 years) with different suspected disorders were included in this study. Normative volumetric measurements of the inner ear, the cochlea, the semicircular canals (SSC), and the vestibule were determined using a semi-automated reconstruction method of the Workstation. Volumetric measurements were successfully completed in all 118 patients. Mean inner ear, cochlear, and vestibule volumes were statistically significantly larger in males than in females on both sides (p < 0.001). Regarding the semicircular canals, no statistically significant (p = 0.053) volume difference was found. The difference between the volumes on both sides was not significant. No correlation between the patient’s age and the volume of the compartments was seen (p > 0.05). There was no significant difference between mean bony inner ear volumes when the clinical diagnoses were compared (p > 0.05 for all clinical diagnoses and volumes). Our study concluded that three-dimensional reconstruction and assessment of the volumetric measurements of the inner ear can be obtained using high-resolution CBCT imaging.
This case series assessed a commercial airline flight from Tel Aviv, Israel, to Frankfurt, Germany, that occurred on March 9th, 2020. Among 102 passengers on a Boeing 737-900 aircraft were 24 members of a tourist group. Starting 7 days earlier, the group had contact with a hotel manager who later received a diagnosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19). No member of the group had received a diagnosis of COVID-19 before the flight, and no measures to prevent transmission (eg, wearing of masks) had been applied. The flight duration was 4 hours 40 minutes.
Objectives: The aim of this study was to investigate the relationship between anamnestic, axiographic and occlusal parameters and postural control in healthy women aged between 41 and 50 years. Materials and methods: A total of 100 female participants aged between 41 and 50 (45.12 ± 2.96) years participated in the study. In addition to completing a general anamnesis questionnaire, lower jaw movements were measured axiographically, dental occlusion parameters were determined using a model analysis and postural parameters were recorded using a pressure measurement platform. The significance level was 5%. Results: An increasing weight and a rising BMI lead to a weight shifted from the rearfoot (p ≤ 0.01/0.04) to the forefoot (p ≤ 0.01/0.02). A limited laterotrusion on the right resulted in a lower forefoot load and an increased rearfoot load (p ≤ 0.01). Laterotrusion to the left (extended above the standard) showed a lower frontal sway (p ≤ 0.02) and a reduced elliptical area, height and width (p ≤ 0.01, 0.02, 0.03). Thus, the extent of deviation correlated with reduced right forefoot loading (p ≤ 0.03) and the extent of deflection correlated with increased left foot loading (p ≤ 0.01). The higher the extent of angle class II malocclusion, the larger the ellipse area (p ≤ 0.04) and the ellipse height (p ≤ 0.02) resulted. Conclusions: There is a connection between weight, BMI and laterotrusion, as well as between angle class II malocclusion and postural control in women aged between 41 and 50 years. Interdisciplinary functional examinations of mandibular movements treating possible limitations can be conducive for an improvement of postural control. Clinical relevance: Angle class II malocclusion has a negative influence on postural control.
Background Reward processing has been proposed to underpin atypical social behavior, a core feature of autism spectrum disorder (ASD). However, previous neuroimaging studies have yielded inconsistent results regarding the specificity of atypicalities for social rewards in ASD. Utilizing a large sample, we aimed to assess altered reward processing in response to reward type (social, monetary) and reward phase (anticipation, delivery) in ASD.
Methods Functional magnetic resonance imaging during social and monetary reward anticipation and delivery was performed in 212 individuals with ASD (7.6-30.5 years) and 181 typically developing (TD) participants (7.6-30.8 years).
Results Across social and monetary reward anticipation, whole-brain analyses (p<0.05, family-wise error-corrected) showed hypoactivation of the right ventral striatum (VS) in ASD. Further, region of interest (ROI) analysis across both reward types yielded hypoactivation in ASD in both the left and right VS. Across delivery of social and monetary reward, hyperactivation of the VS in individuals with ASD did not survive correction for multiple comparisons. Reward type by diagnostic group interactions, and a dimensional analysis of autism trait scores were not significant during anticipation or delivery. Levels of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) symptoms did not affect reward processing in ASD.
Conclusions Our results do not support current theories linking atypical social interaction in ASD to specific alterations in processing of social rewards. Instead, they point towards a generalized hypoactivity of VS in ASD during anticipation of both social and monetary rewards. We suggest that this indicates attenuated subjective reward value in ASD independent of social content and ADHD symptoms.
Background: Autism spectrum disorder (“autism”) is a highly heterogeneous neurodevelopmental condition with few effective treatments for core and associated features. To make progress we need to both identify and validate neural markers that help to parse heterogeneity to tailor therapies to specific neurobiological profiles. Atypical hemispheric lateralization is a stable feature across studies in autism, but its potential as a neural stratification marker has not been widely examined. Methods: In order to dissect heterogeneity in lateralization in autism, we used the large EU-AIMS (European Autism Interventions—A Multicentre Study for Developing New Medications) Longitudinal European Autism Project dataset comprising 352 individuals with autism and 233 neurotypical control subjects as well as a replication dataset from ABIDE (Autism Brain Imaging Data Exchange) (513 individuals with autism, 691 neurotypical subjects) using a promising approach that moves beyond mean group comparisons. We derived gray matter voxelwise laterality values for each subject and modeled individual deviations from the normative pattern of brain laterality across age using normative modeling. Results: Individuals with autism had highly individualized patterns of both extreme right- and leftward deviations, particularly in language, motor, and visuospatial regions, associated with symptom severity. Language delay explained most variance in extreme rightward patterns, whereas core autism symptom severity explained most variance in extreme leftward patterns. Follow-up analyses showed that a stepwise pattern emerged, with individuals with autism with language delay showing more pronounced rightward deviations than individuals with autism without language delay. Conclusions: Our analyses corroborate the need for novel (dimensional) approaches to delineate the heterogeneous neuroanatomy in autism and indicate that atypical lateralization may constitute a neurophenotype for clinically meaningful stratification in autism.
Background: Autism Spectrum Disorder (henceforth ‘autism’) is a highly heterogeneous neurodevelopmental condition with few effective treatments for core and associated features. To make progress we need to both identify and validate neural markers that help to parse heterogeneity to tailor therapies to specific neurobiological profiles. Atypical hemispheric lateralization is a stable feature across studies in autism, however its potential of lateralization as a neural stratification marker has not been widely examined.
Methods: In order to dissect heterogeneity in lateralization in autism, we used the large EU-AIMS Longitudinal European Autism Project dataset comprising 352 individuals with autism and 233 neurotypical (NT) controls as well as a replication dataset from ABIDE (513 autism, 691 NT) using a promising approach that moves beyond mean-group comparisons. We derived grey matter voxelwise laterality values for each subject and modelled individual deviations from the normative pattern of brain laterality across age using normative modeling.
Results: Results showed that individuals with autism had highly individualized patterns of both extreme right- and leftward deviations, particularly in language-, motor- and visuospatial regions, associated with symptom severity. Language delay (LD) explained most variance in extreme rightward patterns, whereas core autism symptom severity explained most variance in extreme leftward patterns. Follow-up analyses showed that a stepwise pattern emerged with individuals with autism with LD showing more pronounced rightward deviations than autism individuals without LD.
Conclusion: Our analyses corroborate the need for novel (dimensional) approaches to delineate the heterogeneous neuroanatomy in autism, and indicate atypical lateralization may constitute a neurophenotype for clinically meaningful stratification in autism.
Hintergrund: Die stationäre Aufnahme von Patienten mit Prellungen wird in Kliniken der Akutversorgung regelhaft praktiziert. Dabei stehen die pathophysiologischen Unfallfolgen oft im Hintergrund. Ziel dieser retrospektiven monozentrischen Untersuchung war die Untersuchung der Ätiologie sowie der kostenverursachenden Faktoren und Refinanzierung bei Aufnahmen durch Prellungen.
Methodik: Es erfolgte die Abfrage der Patienten entsprechend den Entlassdiagnosen aus dem krankenhausinternen Informationssystem (KIS). Eingeschlossen wurden 117 Patienten in einem Zeitraum von 2 Jahren. Es erfolgten hier die Klassifizierung nach Unfallmechanismus sowie die Einteilung in Altersgruppen. Des Weiteren erfolgte die Kostenkalkulation anhand von abteilungs- und klinikspezifischen Tagessätzen.
Ergebnisse: Bezüglich der Ätiologie war der häusliche Sturz die häufigste Ursache (48,7 %), gefolgt von dem Hochrasanztrauma (22,8 %). Innerhalb der Gruppe des häuslichen Sturzes lag das Durchschnittsalter im Mittel bei 77,8 Jahre. Diese Gruppe zeigte die längste Verweildauer (VWD) mit 5,2 Tagen. Im Rahmen der kalkulierten Kosten zeigte die Gruppe nach häuslichem Sturz die höchsten Kosten mit 2596,24 € bei einem mittleren DRG-Erlös von 1464,51 €.
Diskussion: Die Auswertung der klinikinternen Daten bestätigte die subjektive Wahrnehmung, dass ein Großteil der nach Prellung aufgenommenen Patienten aus der Altersgruppe >65 Jahre stammt. Die Aufnahme erfolgt hier vor dem Hintergrund der in dieser Altersgruppe zunehmenden Komorbiditäten sowie zur Abwendung von Folgeerkrankungen und Folgen der Immobilisierung. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass die Versorgungskosten gesundheitsökomisch relevant sind und die Behandlung in diesen Fällen nicht kostendeckend ist.
Hintergrund: Den derzeitigen Therapiestandard in der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms stellen die radikale Prostatektomie und perkutane Radiotherapie dar. Aufgrund der besonderen Strahlenbiologie des PCa (α-/β-Wert 1,5 Gy) ist von einer höheren Sensitivität gegenüber einer Hypofraktionierung auszugehen. Die aktuellen Literaturdaten zeigen eine Nichtunterlegenheit der moderaten Hypofraktionierung gegenüber dem konventionellen Regime, jedoch sind Langzeitergebnisse hinsichtlich der Spättoxizität noch spärlich. In dieser Arbeit werden onkologische Ergebnisse sowie GI-/ und GU-Toxizität nach moderat hypofraktionierter, intensitätsmodulierter (IMRT/VMAT) und bildgeführter (IGRT) Radiotherapie mit simultan integriertem Boost (SIB) in einem universitären Tumorzentrum untersucht.
Patienten und Methoden: In den Jahren 2010 bis 2016 wurden an der Uniklinik Frankfurt 170 Patienten mit histologisch gesichertem lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa (T1-4, N0-1, M0) mittels moderat hypofraktionierter EBRT in IG-IMRT- bzw. IG-VMAT- und SIB-Technik behandelt. Alle Patienten wurden nach D’Amico-Klassifikation stratifiziert und risikoadaptiert therapiert. Die GI- und GU-Toxizität wurde gemäß CTC v4.0 wöchentlich unter der Therapie und während der Nachbeobachtungszeit erfasst. Ein biochemisches Rezidiv wurde definiert als PSA-Nadir + 2 ng/ml. Die Nachbeobachtung erfolgte 6-8 Wochen, 2-3 Monate und 6 Monate nach Radiotherapie sowie anschließend mindestens einmal jährlich. Die Datenauswertung erfolgte retrospektiv. Für die statistischen Analysen wurden die Software-Programme Excel und SPSS verwendet. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalysen wurden mittels Log-Rank-Test verglichen und bei signifikanten Unterschieden in eine Cox-Regression-Analyse aufgenommen. Ein möglicher Zusammenhang zwischen dosimetrischen/klinischen Parametern und GI-/GU-Toxizität wurde mittels Chi-Quadrat-Test nach Pearson geprüft. Für alle durchgeführten Analysen galt ein p-Wert von <0,05 als statistisch signifikant. Ergebnisse: Patienten der low-risk- (n = 15) sowie intermediate- und high-risk-Gruppe mit Z.n. TURP (n= 14) erhielten eine GRD von 73,6 Gy für das PTV1 bzw. 58,24 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 32 Fraktionen. Patienten der intermediate- (n = 70) und high-risk- (n = 71) Gruppe erhielten eine GRD von 75,9 Gy (PTV1) bzw. 60,06 Gy (PTV2) mit einer Einzeldosis von 2,3 Gy (SIB) bzw. 1,82 Gy in 33 Fraktionen. Eine zusätzliche Bestrahlung des LAG (PTV3) mit einer GRD von 46,0 Gy und 1,84 Gy Einzeldosis in 25 Fraktionen erhielten alle Patienten mit radiologischer cN1-Situation bzw. im Falle eines LK-Befallsrisikos von >20% nach Roach-Formel (n = 86). Eine (neo-) adjuvante AHT erhielten insg. 98 Patienten. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 36 Monate (Range: 5-84 Monate). Die 24-, 36-, und 60-Monate-ÜLR lagen in der IR-Gruppe bei 98,4%, 96,1% bzw. 89,7% (OS), 98,6% bzw. 94,9% (BC), 97% bzw. 84,5% (DFS) und 98,6% (FFM), in der HR-Gruppe bei 93,1% bzw. 88,8% (OS), 89%, 84,7% bzw. 75,3% (BC), 82,5%, 74,2% bzw. 65,9% (DFS) und 98%, 95,7% bzw. 84,8% (FFM). Weder für die AHT noch die RT des LAG konnte eine Verbesserung des OS, DFS, FFM sowie der BC gezeigt werden. Eine Akuttoxizität Grad 2 trat bei 6,5% (GI) bzw. 16,5% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 0% (GU) auf. Eine Spättoxizität Grad 2 trat bei 2,9% (GI) bzw. 12,4% (GU) und Grad 3 bei 0,6% (GI) bzw. 1,2% (GU) auf.
Schlussfolgerung: Mit Implementierung der moderat hypofraktionierten EBRT nach o.g. Schema (73,6 Gy (79,9 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) bzw. 75,9 Gy (82,4 Gy nach EQD2 (αβ 1,5)) konnten im Rahmen dieser retrospektiven Kohortenstudie sehr gute Ergebnisse für intermediate- und high risk-Patienten des lokal begrenzten bis fortgeschrittenen PCa hinsichtlich der onkologischen Endpunkte sowie der GI-/GU-Toxizität, vergleichbar mit den besten Ergebnissen aktueller Publikationen, erzielt werden. Diese Ergebnisse bekräftigen die zunehmende Anwendung dieser Bestrahlungstechnik. Die Kohorte sollte zur Validierung der Ergebnisse weiter expandiert und mit einer längeren Nachbeobachtungszeit erneut ausgewertet werden.
Hintergrund: Mit dem Masterplan 2020 und den an mehreren Universitäten eingeführten Modellstudiengängen befindet sich das Medizinstudium aktuell im Umbruch. Sowohl im Regel- als auch im Modellstudiengang werden medizinrechtliche Aspekte überwiegend im Rahmen rechtsmedizinischer Ausbildungsabschnitte unterrichtet. Allerdings werden Studierende bereits während Famulaturen oder im praktischen Jahr mit juristischen Fragen konfrontiert.
Ziel der Studie war es herauszufinden, ob und in welchem Umfang Studierende der Humanmedizin insbesondere zur ärztlichen Aufklärung und zu den ärztlichen Informationspflichten bis zum Beginn des 4. bzw. 5. klinischen Semesters auf medizinrechtliche Aspekte vorbereitet wurden, und ob Verbesserungen bei der medizinrechtlichen Lehre gewünscht werden.
Material und Methoden: Zwischen den Sommersemestern 2017 und 2019 wurde zu Beginn des Kurses für Rechtsmedizin eine quantitative, standardisierte Umfrage mit insgesamt 373 Studierenden durchgeführt.
Ergebnisse: Wenngleich 98,8 % der Studierenden angaben, Aufklärungsgespräche bereits (mehrfach) praktisch ausgeübt zu haben, bestanden deutliche Defizite in Bezug auf die juristischen Anforderungen an das ärztliche Aufklärungsgespräch und dessen Delegation. So gaben lediglich 5,1 % der Studierenden an, die rechtlichen Grundlagen der ärztlichen Aufklärung sowie die entsprechende Norm aus dem Zivilrecht zu kennen. Über 80 % der Befragten fühlten sich unzureichend auf die rechtlichen Aspekte des praktischen Jahres vorbereitet. Über 90 % der Studierenden wünschten sich eine bessere medizinrechtliche Ausbildung.
Diskussion: Eine fächerübergreifende Etablierung sowie eine über das gesamte Studium verteilte Lehre von Medizinrecht könnte die Vorbereitung auf das praktische Jahr verbessern und das Verständnis für die rechtlichen Anforderungen an die ärztliche Berufstätigkeit fördern. Nach dem derzeitigen Stand der Umsetzung des Masterplans 2020 soll das Medizinrecht in der Learning Opportunities, Objectives and Outcomes Platform (LOOOP) als verbindlicher Ausbildungs- und Lehrinhalt etabliert werden.
With obesity having doubled in the last decade, hypertension is on the rise. In one-third of hypertensive patients the metabolic syndrome is present. This might be one factor for the increasing number of prescriptions for angiotensin receptor blockers and calcium-channel blockers besides a more favorable risk-to-benefit ratio. The aim of the present study was to evaluate a therapeutic drug monitoring (TDM) method for assessment of adherence based on cut-offs in inpatients and to compare it to an established urine drug screening in outpatients. A method for quantification of calcium-channel blockers and angiotensin receptor blockers using high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometric analysis (LC-MS/MS) was developed and validated. The method was applied to serum samples of 32 patients under supervised medication to establish cut-off values for adherence assessment based on dose-related concentrations (DRC, calculated from pharmacokinetic data). Furthermore, corresponding urine and blood samples of 42 outpatients without supervised medication were analysed and the results compared with regard to adherence assessment. All serum concentrations measured for amlodipine (n = 40), lercanidipine (n = 14), candesartan (n = 10), telmisartan (n = 4) and valsartan (n = 10) in inpatients were above the patient specific lower DRC confirming adherence. Of 42 outpatients the identification of analytes in urine as well as the quantification in serum exhibited differing results. According to urinalysis, adherence was demonstrated in only 87.0% of prescriptions, compared to 91.3% for serum analyses. Differences were observed for amlodipine, lercanidipine and candesartan which can be explained by a higher specificity of the serum analysis approach due to pharmacokinetics. The present study confirms that assessing adherence based on serum drug concentrations with individually calculated lower DRCs is more accurate than using qualitative urine analysis. In particular, drugs with low bioavailability, low renal excretion or high metabolism rate such as lercanidipine and candesartan may lead to underestimation of adherence via urine analysis.
Due to anticipated postoperative neuropsychological sequelae, patients with gliomas infiltrating the corpus callosum rarely undergo tumor resection and mostly present in a poor neurological state. We aimed at investigating the benefit of glioma resection in the corpus callosum, hypothesizing neuropsychological deficits were mainly caused by tumor presence. Between 01/2017 and 1/2020, 21 patients who underwent glioma resection in the corpus callosum were prospectively enrolled into this study. Neuropsychological function was assessed preoperatively, before discharge and after 6 months. Gross total tumor resection was possible in 15 patients, and in 6 patients subtotal tumor resection with a tumor reduction of 97.7% could be achieved. During a median observation time of 12.6 months 9 patients died from glioblastoma after a median of 17 months. Preoperatively, all cognitive domains were affected in up to two thirds of patients, who presented a median KPS of 100% (range 60–100%). After surgery, the proportion of impaired patients increased in all neurocognitive domains. Most interestingly, after 6 months, significantly fewer patients showed impairments in attention, executive functioning, memory and depression, which are domains considered crucial for everyday functionality. Thus, the results of our study strongly support our hypothesis that in patients with gliomas infiltrating the corpus callosum the benefit of tumor resection might outweigh morbidity.
Chronic treatment with the mTOR inhibitor, everolimus, fails long-term in preventing tumor growth and dissemination in cancer patients. Thus, patients experiencing treatment resistance seek complementary measures, hoping to improve therapeutic efficacy. This study investigated metastatic characteristics of bladder carcinoma cells exposed to everolimus combined with the isothiocyanate sulforaphane (SFN), which has been shown to exert cancer inhibiting properties. RT112, UMUC3, or TCCSUP bladder carcinoma cells were exposed short- (24 h) or long-term (8 weeks) to everolimus (0.5 nM) or SFN (2.5 µM), alone or in combination. Adhesion and chemotaxis along with profiling details of CD44 receptor variants (v) and integrin α and β subtypes were evaluated. The functional impact of CD44 and integrins was explored by blocking studies and siRNA knock-down. Long-term exposure to everolimus enhanced chemotactic activity, whereas long-term exposure to SFN or the SFN-everolimus combination diminished chemotaxis. CD44v4 and v7 increased on RT112 cells following exposure to SFN or SFN-everolimus. Up-regulation of the integrins α6, αV, and β1 and down-regulation of β4 that was present with everolimus alone could be prevented by combining SFN and everolimus. Down-regulation of αV, β1, and β4 reduced chemotactic activity, whereas knock-down of CD44 correlated with enhanced chemotaxis. SFN could, therefore, inhibit resistance-related tumor dissemination during everolimus-based bladder cancer treatment.
Objective: Relative to urban populations, rural patients may have more limited access to care, which may undermine timely bladder cancer (BCa) diagnosis and even survival.
Methods: We tested the effect of residency status (rural areas [RA < 2500 inhabitants] vs. urban clusters [UC ≥ 2500 inhabitants] vs. urbanized areas [UA, ≥50,000 inhabitants]) on BCa stage at presentation, as well as on cancer-specific mortality (CSM) and other cause mortality (OCM), according to the US Census Bureau definition. Multivariate competing risks regression (CRR) models were fitted after matching of RA or UC with UA in stage-stratified analyses.
Results: Of 222,330 patients, 3496 (1.6%) resided in RA, 25,462 (11.5%) in UC and 193,372 (87%) in UA. Age, tumor stage, radical cystectomy rates or chemotherapy use were comparable between RA, UC and UA (all p > 0.05). At 10 years, RA was associated with highest OCM followed by UC and UA (30.9% vs. 27.7% vs. 25.6%, p < 0.01). Similarly, CSM was also marginally higher in RA or UC vs. UA (20.0% vs. 20.1% vs. 18.8%, p = 0.01). In stage-stratified, fully matched CRR analyses, increased OCM and CSM only applied to stage T1 BCa patients.
Conclusion: We did not observe meaningful differences in access to treatment or stage distribution, according to residency status. However, RA and to a lesser extent UC residency status, were associated with higher OCM and marginally higher CSM in T1N0M0 patients. This observation should be further validated or refuted in additional epidemiological investigations.
22q11.2 Deletion Syndrome (22q11.2DS) is the most common microdeletion in humans, with a heterogenous clinical presentation including medical, behavioural and psychiatric conditions. Previous neuroimaging studies examining the neuroanatomical underpinnings of 22q11.2DS show alterations in cortical volume (CV), cortical thickness (CT) and surface area (SA). The aim of this study was to identify (1) the spatially distributed networks of differences in CT and SA in 22q11.2DS compared to controls, (2) their unique and spatial overlap, as well as (3) their relative contribution to observed differences in CV. Structural MRI scans were obtained from 62 individuals with 22q11.2DS and 57 age-and-gender-matched controls (aged 6–31). Using FreeSurfer, we examined differences in vertex-wise estimates of CV, CT and SA at each vertex, and compared the frequencies of vertices with a unique or overlapping difference for each morphometric feature. Our findings indicate that CT and SA make both common and unique contributions to volumetric differences in 22q11.2DS, and in some areas, their strong opposite effects mask differences in CV. By identifying the neuroanatomic variability in 22q11.2DS, and the separate contributions of CT and SA, we can start exploring the shared and distinct mechanisms that mediate neuropsychiatric symptoms across disorders, e.g. 22q11.2DS-related ASD and/or psychosis/schizophrenia.
Cabozantinib (Cabometyx®) is a potent multikinase inhibitor targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 2, the mesenchymal-epithelial transition factor (MET) receptor, and the “anexelekto” (AXL) receptor tyrosine kinase. It is approved for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) after failure of sorafenib in Europe (since November 2018) and in the USA (since January 2019). The approval of cabozantinib was based on results of the randomized, placebo-controlled, phase 3 CELESTIAL trial in patients with unresectable HCC, who received one or two prior lines of treatment including sorafenib. At the second planned interim analysis, the trial was stopped, because the primary end point overall survival was clearly in favor for cabozantinib. Additionally, median progression-free survival was superior to placebo. The most common ≥ grade 3 relevant adverse events in patients with HCC treated with cabozantinib were palmar–plantar erythrodysesthesia, hypertension, fatigue, and diarrhea. In this review, current data on cabozantinib for the treatment of patients with advanced HCC, with a focus on the management of common adverse events and ongoing clinical trials, are discussed.
Cancer‐associated venous thromboembolism (VTE) is a frequent, potentially life‐threatening event that complicates cancer management. Anticoagulants are the cornerstone of therapy for the treatment and prevention of cancer‐associated thrombosis (CAT); factor Xa–inhibiting direct oral anticoagulants (DOACs; apixaban, edoxaban, and rivaroxaban), which have long been recommended for the treatment of VTE in patients without cancer, have been investigated in this setting. The first randomized comparisons of DOACs against low‐molecular‐weight heparin for the treatment of CAT indicated that DOACs are efficacious in this setting, with findings reflected in recent updates to published guidance on CAT treatment. However, the higher risk of bleeding events (particularly in the gastrointestinal tract) with DOACs highlights the need for appropriate patient selection. Further insights will be gained from additional studies that are ongoing or awaiting publication. The efficacy and safety of DOAC thromboprophylaxis in ambulatory patients with cancer at a high risk of VTE have also been assessed in placebo‐controlled randomized controlled trials of apixaban and rivaroxaban. Both studies showed efficacy benefits with DOACs, but both studies also showed a nonsignificant increase in major bleeding events while on treatment. This review summarizes the evidence base for rivaroxaban use in CAT, the patient profile potentially most suited to DOAC use, and ongoing controversies under investigation. We also describe ongoing studies from the CALLISTO (Cancer Associated thrombosis—expLoring soLutions for patients through Treatment and Prevention with RivarOxaban) program, which comprises several randomized clinical trials and real‐world evidence studies, including investigator‐initiated research.
CD4+ T cell lymphopenia predicts mortality from Pneumocystis pneumonia in kidney transplant patients
(2020)
Background: Pneumocystis jirovecii pneumonia (PcP) remains a life-threatening opportunistic infection after solid organ transplantation, even in the era of Pneumocystis prophylaxis. The association between risk of developing PcP and low CD4+ T cell counts has been well established. However, it is unknown whether lymphopenia in the context of post-renal transplant PcP increases the risk of mortality. Methods: We carried out a retrospective analysis of a cohort of kidney transplant patients with PcP (n = 49) to determine the risk factors for mortality associated with PcP. We correlated clinical and demographic data with the outcome of the disease. For CD4+ T cell counts, we used the Wilcoxon rank sum test for in-hospital mortality and a Cox proportional-hazards regression model for 60-day mortality. Results: In univariate analyses, high CRP, high neutrophils, CD4+ T cell lymphopenia, mechanical ventilation, and high acute kidney injury network stage were associated with in-hospital mortality following presentation with PcP. In a receiver-operator characteristic (ROC) analysis, an optimum cutoff of ≤200 CD4+ T cells/µL predicted in-hospital mortality, CD4+ T cell lymphopenia remained a risk factor in a Cox regression model. Conclusions: Low CD4+ T cell count in kidney transplant recipients is a biomarker for disease severity and a risk factor for in-hospital mortality following presentation with PcP.
Complexome profiling is an emerging ‘omics approach that systematically interrogates the composition of protein complexes (the complexome) of a sample, by combining biochemical separation of native protein complexes with mass-spectrometry based quantitation proteomics. The resulting fractionation profiles hold comprehensive information on the abundance and composition of the complexome, and have a high potential for reuse by experimental and computational researchers. However, the lack of a central resource that provides access to these data, reported with adequate descriptions and an analysis tool, has limited their reuse. Therefore, we established the ComplexomE profiling DAta Resource (CEDAR, www3.cmbi.umcn.nl/cedar/), an openly accessible database for depositing and exploring mass spectrometry data from complexome profiling studies. Compatibility and reusability of the data is ensured by a standardized data and reporting format containing the “minimum information required for a complexome profiling experiment” (MIACE). The data can be accessed through a user-friendly web interface, as well as programmatically using the REST API portal. Additionally, all complexome profiles available on CEDAR can be inspected directly on the website with the profile viewer tool that allows the detection of correlated profiles and inference of potential complexes. In conclusion, CEDAR is a unique, growing and invaluable resource for the study of protein complex composition and dynamics across biological systems.
In murine models, the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in myocardial infarction (MI) has been reported to be the result of tissue injury and inflammation. In the present study, mRNA expression of iNOS, hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), and vascular endothelial growth factor (VEGF) was investigated in postmortem human infarction hearts. Since HIF-1α is the inducible subunit of the transcription factor HIF-1, which regulates transcription of iNOS and VEGF, the interrelation between the three genes was observed, to examine the molecular processes during the emergence of MI. iNOS and VEGF mRNAs were found to be significantly upregulated in the affected regions of MI hearts in comparison to healthy controls. Upregulation of HIF-1α was also present but not significant. Correlation analysis of the three genes indicated a stronger and significant correlation between HIF-1α and iNOS mRNAs than between HIF-1α and VEGF. The results of the study revealed differences in the expression patterns of HIF-1 downstream targets. The stronger transcription of iNOS by HIF-1 in the affected regions of MI hearts may represent a pathological process, since no correlation of iNOS and HIF-1α mRNA was found in non-affected areas of MI hearts. Oxidative stress is considered to cause molecular changes in MI, leading to increased iNOS expression. Therefore, it may also represent a forensic marker for detection of early changes in heart tissue.
Purpose: Trauma is the leading cause of death in children. In adults, blood transfusion and fluid resuscitation protocols changed resulting in a decrease of morbidity and mortality over the past 2 decades. Here, transfusion and fluid resuscitation practices were analysed in severe injured children in Germany.
Methods: Severely injured children (maximum Abbreviated Injury Scale (AIS) ≥ 3) admitted to a certified trauma-centre (TraumaZentrum DGU®) between 2002 and 2017 and registered at the TraumaRegister DGU® were included and assessed regarding blood transfusion rates and fluid therapy.
Results: 5,118 children (aged 1–15 years) with a mean ISS 22 were analysed. Blood transfusion rates administered until ICU admission decreased from 18% (2002–2005) to 7% (2014–2017). Children who are transfused are increasingly seriously injured. ISS has increased for transfused children aged 1–15 years (2002–2005: mean 27.7–34.4 in 2014–2017). ISS in non-transfused children has decreased in children aged 1–15 years (2002–2005: mean 19.6 to mean 17.6 in 2014–2017). Mean prehospital fluid administration decreased from 980 to 549 ml without affecting hemodynamic instability.
Conclusion: Blood transfusion rates and amount of fluid resuscitation decreased in severe injured children over a 16-year period in Germany. Restrictive blood transfusion and fluid management has become common practice in severe injured children. A prehospital restrictive fluid management strategy in severely injured children is not associated with a worsened hemodynamic state, abnormal coagulation or base excess but leads to higher hemoglobin levels.
Background: Alterations in the SCN5A gene encoding the cardiac sodium channel Nav1.5 have been linked to a number of arrhythmia syndromes and diseases including long-QT syndrome (LQTS), Brugada syndrome (BrS) and dilative cardiomyopathy (DCM), which may predispose to fatal arrhythmias and sudden death. We identified the heterozygous variant c.316A > G, p.(Ser106Gly) in a 35-year-old patient with survived cardiac arrest. In the present study, we aimed to investigate the functional impact of the variant to clarify the medical relevance.
Methods: Mutant as well as wild type GFP tagged Nav1.5 channels were expressed in HEK293 cells. We performed functional characterization experiments using patch-clamp technique.
Results: Electrophysiological measurements indicated, that the detected missense variant alters Nav1.5 channel functionality leading to a gain-of-function effect. Cells expressing S106G channels show an increase in Nav1.5 current over the entire voltage window.
Conclusion: The results support the assumption that the detected sequence aberration alters Nav1.5 channel function and may predispose to cardiac arrhythmias and sudden cardiac death.
Of the 16 non-structural proteins (Nsps) encoded by SARS CoV-2, Nsp3 is the largest and plays important roles in the viral life cycle. Being a large, multidomain, transmembrane protein, Nsp3 has been the most challenging Nsp to characterize. Encoded within Nsp3 is the papain-like protease PLpro domain that cleaves not only the viral protein but also polyubiquitin and the ubiquitin-like modifier ISG15 from host cells. We here compare the interactors of PLpro and Nsp3 and find a largely overlapping interactome. Intriguingly, we find that near full length Nsp3 is a more active protease compared to the minimal catalytic domain of PLpro. Using a MALDI-TOF based assay, we screen 1971 approved clinical compounds and identify five compounds that inhibit PLpro with IC50s in the low micromolar range but showed cross reactivity with other human deubiquitinases and had no significant antiviral activity in cellular SARS-CoV-2 infection assays. We therefore looked for alternative methods to block PLpro activity and engineered competitive nanobodies that bind to PLpro at the substrate binding site with nanomolar affinity thus inhibiting the enzyme. Our work highlights the importance of studying Nsp3 and provides tools and valuable insights to investigate Nsp3 biology during the viral infection cycle.
Fokale idiopathische Dystonien stellen die häufigste Dystonieform im Erwachse-nenalter dar. Die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe ist weitestgehend unverstanden, wobei die Basalganglien, der Thalamus und das Cerebellum eine zentrale Rolle in der Genese dystoner Bewegungen zu spielen scheinen. Unklar ist, ob Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie mikrostrukturelle Verände-rungen in den oben genannten Arealen aufweisen, die das Störungsbild bedingen könnten.
In dieser Arbeit wurde mittels Methoden der quantitativen Magnetresonanztomographie (qMRT) der Versuch unternommen, Änderungen von Struktur und Eigenschaften des Hirngewebes bei idiopathischen Dystonien im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte zu identifizieren. Vorangegangen bildgebende Studien erbrachten bislang widersprüchliche Ergebnisse. Insbesondere der Frage nach möglichen Veränderungen des Eisengehaltes sollte mittels Messung der T2*-Re-laxationszeit nachgegangen werden. Weiterhin wurden Areale der motorischen Kontrolle (Basalganglien, Thalamus, Cerebellum und zerebraler Kortex) auf mög-liche Volumenveränderungen untersucht.
Insgesamt wurden 30 Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie sowie 30 alters- und geschlechtsgematchte Kontrollprobanden mittels multimodaler qMRT untersucht und Parameterkarten für die T1- und T2/T2*-Relaxationszeiten sowie der Protonendichte berechnet. Die Parameterkarten wurden sowohl voxelweise als auch regionenbasiert mit der Frage nach Dystonie-spezifischen Veränderungen statistisch ausgewertet. Zusätzlich erfolgte eine Subgruppenanalyse der ge-nannten Parameter von 17 Patienten mit zervikaler Dystonie im Vergleich zu ei-ner verkleinerten Kontrollgruppe.
Für keinen der untersuchten qMRT-Parameter konnte in der voxelweisen oder der regionenbasierten Analyse signifikante Gruppenunterschiede zwischen Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie und gesunden Kontrollprobanden nachgewiesen werden (p ≥ 0,05). Auch unterschieden sich die untersuchten Hirnregionen nicht hinsichtlich ihres Volumens (p ≥ 0,31). Ebenfalls ausschließlich negative Ergebnisse ergab die Subgruppenanalyse für Patienten mit zervikaler Dystonie (Gewebeparameter p ≥ 0,05, Volumen p ≥ 0,21).
Somit fanden sich entgegen der ursprünglichen Hypothese keine mittels qMRT detektierbaren krankheitsspezifischen mikrostrukturellen Gewebeveränderungen bei Patienten mit fokaler idiopathischer Dystonie. Unter Berücksichtigung der me-thodischen Limitationen und der kleinen Fallzahl ergaben sich keine Hinweise auf Dystonie-assoziierte neurodegenerative Prozesse, erhöhte Eisenablagerungen, Demyelinisierung oder Veränderungen des Wassergehaltes. Die Ergebnisse dieser Studie sind kompatibel mit der Sichtweise, dass idiopathische Dystonien am ehesten aufgrund einer reinen neurofunktionellen Netzwerkstörung der Ba-salganglien und deren kortikalen sowie cerebellären Projektionsareale entstehen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass sehr kleine, feingewebliche Veränderungen, die unterhalb des Auflösungsvermögens der hier verwendeten Bildge-bungsmethode liegen, nicht sicher ausgeschlossen werden können. Weitere quantitativ histologische Untersuchungen in Kombination mit quantitativ bildgebenden Verfahren werden benötigt, um die Pathophysiologie dieser Erkrankungsgruppe besser verstehen zu können.
Die Multiple Sklerose (MS) gehört zu den häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems in Deutschland und kann durch Sehstörungen, Paresen oder Sensibilitätsstörungen symptomatisch werden.
Konventionelle Magnetresonanztomographie (MRT)-Verfahren leisten in der Diagnostik der MS einen wichtigen Beitrag, da diese die Läsionslast der weißen Substanz gut darstellen können. Frühere Studien deuten an, dass kognitive und psychomotorische Symptome wie Fatigue sowie Konzentrations- und Gedächtnisstörungen bei der MS mit Schädigungen des zerebralen Kortex in Beziehung stehen könnten. Mit konventionellen MRT-Bildgebungsverfahren lässt sich zwar kortikale Atrophie, nicht jedoch die zugrundeliegenden mikrostrukturellen kortikalen Umbauprozesse erfassen. In der vorliegenden Studie wurden daher quantitative MRT(qMRT)-Verfahren verwendet, die eben diese diffusen kortikalen Gewebsveränderungen messen und quantifizieren können. Mithilfe der dabei genutzten Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) als qMRT-Verfahren konnten Diffusionsanomalien analysiert und charakterisiert werden. Dabei wurden zwei Gewebsparameter im Gehirn bestimmt: die mittlere Diffusivität(MD) und die fraktionelle Anisotropie (FA). Da vorherige Studien uneinheitliche Ergebnisse hinsichtlich Änderungen von DTI-Parametern in der grauen Substanz bei der MS erbrachten, beschäftigten wir uns mit der Frage, ob kortikale MD- und FA-Veränderungen bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) mithilfe optimierter DTI-Messtechniken zu detektieren sind, wie diese charakterisiert sind und wie sich diese im Kortex verteilen.
An der vorliegenden Studie nahmen 24 Patienten mit RRMS und 25 gesunde Kontrollprobanden teil. Der Schweregrad der Erkrankung wurde mithilfe des Expanded Disability Status Scale (EDSS) eingestuft.
Bei der MRT-Datenerfassung wurde eine optimierte DTI-Methode mit intrinsischer „Eddy-Current“-Kompensation verwendet. Die MD und die FA wurden für jeden Bildpunkt bestimmt. Kortikale Parameterwerte wurden ausgelesen und in Oberflächendatensätzen gespeichert. Es erfolgte ein oberflächenbasierter statistischer Gruppenvergleich. Kortikale Mittelwerte wurden für die MD und die FA bestimmt und zwischen den Gruppen verglichen.
Für Parameter mit nachgewiesenen globalen Gruppenunterschieden wurde die Korrelation mit dem klinischen Status (quantifiziert durch den EDSS) bestimmt.
Die Analyse kortikaler Mittelwerte zeigte eine Erhöhung der MD in der Patientengruppe. Die MD-Veränderungen waren räumlich ausgedehnt und es fanden sich Cluster mit erhöhten MD-Werten in der Patientengruppe, insbesondere in temporalen, okzipitalen und parietalen Regionen. Des Weiteren konnte eine signifikante positive Korrelation zwischen dem EDSS-Score und der kortikalen MD festgestellt werden. Außerdem ließen sich fokale FA-Erniedrigungen im Temporal- und Okzipitallappen nachweisen. Die MD quantifiziert das Ausmaß und die FA die Gerichtetheit der Diffusion.
Somit bietet die MD möglicherweise Hinweise auf die Intaktheit mikrostruktureller Barrieren und die FA auf die Integrität von Faserverbindungen. Unsere Ergebnisse könnten demnach darauf hinweisen, dass im Kortex von MS-Patienten der Abbau mikrostruktureller Barrieren räumlich ausgedehnter stattfindet als eine Störung axonaler Strukturen. Die Korrelation der MD mit dem klinischen Status legt die Möglichkeit der Quantifizierung klinisch relevanter kortikaler Gewebsveränderungen und somit eine mögliche Relevanz dieser Techniken für klinische Studien nahe.
Circulating monocytes contribute to inflammatory processes. We here validate abnormal expression of inflammation-related genes in monocytes of a large and well-characterised group of MDD patients, and relate the outcomes to pertinent clinical characteristics. Thirty-two genes of a previously established inflammation-related gene signature were assessed in 197 patients with MDD, and 151 controls collected during the EU-MOODINFLAME project. Monocyte gene- expression data were related to age, sex, BMI, depression severity, childhood adversity (CA) and suicide risk (SR). Three distinct gene profiles were identified within the MDD group (downregulated, mixed upregulated and strongly upregulated genes). Patients in the merged upregulated groups had a significantly higher prevalence of CA and high SR. Using hierarchical clustering of the genes, we found a cluster of mainly cytokine (production)-related genes; patients with SR had a significantly higher expression of this cluster than patients without SR (particularly for IL-6, IL1A and IL1B). Such difference did not emerge for patients with and without CA. A downregulated gene profile was found for patients not exposed to CA and without SR (particularly for glucocorticoid-signalling genes NR3C1a and HSPA1/B). No inflammatory changes were observed for healthy controls exposed to CA. Our data show that inflammatory activation in MDD is not uniform, and that immunologically discernible phenotypes of depression can be linked to CA and high SR. The absence of monocyte inflammatory activation in healthy controls exposed to CA suggests an inflammatory involvement in MDD-prone individuals exposed to early stressors, but not healthy controls.
Diese Dissertation soll die Frage beantworten, ob die Forderung der Krankenkassen, die Nabelhernie und die epigastrische Hernie als ambulante Operation zu realisieren, gerechtfertigt bzw. sinnvoll ist. Sie soll ferner Steuergrößen und Maßnahmen identifizieren, die die Überführung des Eingriffs in den ambulanten Rahmen begünstigen können.
Seit den achtziger Jahren des letzten Jahrhunderts wird versucht, durch die kurzstationäre und ambulante Operation verschiedener Krankheitsbilder der Forderung nach Kostenersparnis im Gesundheitswesen nachzukommen. Von den Krankenkassen wird gefordert, den Verschluss einer Hernia umbilicalis: Ohne Plastik: Mit Exstirpation einer Nabelzyste, den Verschluss einer Hernie epigastrica: Ohne Plastik sowie den Verschluss einer Hernia umbilicalis: Mit Plastik im Rahmen einer ambulanten Operation zu korrigieren. Entsprechend wurden diese Eingriffe 2005 in die Liste der ambulant zu erbringenden und stationsersetzenden Maßnahmen aufgenommen. Dennoch liegt die durchschnittliche stationäre Verweildauer nach diesem Eingriff weiterhin bei 3,5 Tagen.
Phylogenetisch ist die Entstehung von Nabelhernien durch anatomisch präformierte Schwachstellen der Bauchwand bedingt, an denen Muskulatur fehlt und nur Aponeurosen und Faszien vorhanden sind. Die Entstehung wird aber auch durch Begleiterkrankungen und Risikofaktoren begünstigt.
In die vorliegende Untersuchung wurden nach Anwendung verschiedener Ausschlusskriterien 95 Patienten aufgenommen, die im Zeitraum zwischen dem 24. August 2009 und dem 24. Juni 2012 mit der Hauptdiagnose einer Nabelhernie bzw. epigastrischen Hernie - Diagnose nach ICD10 - K42.0, K42.1, K42.9, K43.0, K43.1 und K43.9 in der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Hochtaunuskliniken Bad Homburg operiert wurden. Die selektierten Patienten, welche betrachtet wurden, teilten sich in 61 primäre Nabelhernien, fünf Rezidivnabelhernien, elf epigastrische Hernien, drei Rezidive epigastrischer Hernien und 15 Kombinationseingriffe mit simultaner Operation einer Nabelhernie und einer Leistenhernie auf.
Als Operationsverfahren kam entweder eine Naht Stoß-auf-Stoß (NSAS), die Technik nach Mayo mit einer Fasziendoppelung oder die Implantation von alloplastischem Fremdmaterial entweder mittels eines Ventralex™ Patch oder Proceed™ Patch in Sublay-Technik oder bei ausgedehnten Befunden eine retromuskuläre Mesh Plastik (RMMP) zum Einsatz. Als laparoskopisches Verfahren wurde das Intraperitoneale Onlay Mesh (IPOM) verwendet.
Die Auswertung für die deskriptive Statistik erfolgte mit Microsoft® Excel® 2013. Anschließend wurde die Auswertung der explorativen wie auch der mathematisch/induktiven Statistik mit Hilfe von BiAS. für Windows™ Version 11/2015 durchgeführt.
Nach Analyse des Patientengutes konnte anhand von Korrelationsanalysen herausgearbeitet werden, dass das Alter, die Anzahl der Begleiterkrankungen, die Anzahl der Risikofaktoren und die ASA-Klassifikation (American Society of Anesthesiologists), die Größe der Bruchlücke in Zentimetern und die Schmerzen am zweiten postoperativen Tag einen schwachen Zusammenhang rho (ρ) zwischen 0,23 und 0,39 mit der Liegedauer bei jedoch signifikanten p-Wert p ≤ 0,05 aufwiesen. Einen stärkeren Zusammenhang mit einem Korrelationskoeffizienten ρ von 0,42 und 0,40 im Hinblick auf die Liegedauer zeigten hierbei die Operationsdauer und die Schmerzen am ersten postoperativen Tag. Den stärksten signifikanten Zusammenhang mit einem ρ von 0,64 zeigten die Schmerzen am dritten postoperativen Tag.
Die Verweildauer wurde auch durch die Wahl des Operationsverfahrens beeinflusst. Hier ergab sich eine signifikante Verlängerung der Verweildauer durch unterschiedliche Operationsverfahren sowohl in der Begutachtung des Gesamtkollektivs als auch in der Subgruppe NSAS, Mayo und Patch.
Im Anschluss konnte anhand multivariater Analysen festgestellt werden, dass die Operationsdauer, das Operationsverfahren und die ASA-Klassifikation mit p-Werten ≤ 0,05 mit der Liegedauer signifikant korrelierten. Auch konnte mit Hilfe der multivariaten Analyse aufgezeigt werden, dass die Größe der Bruchlücke in Zentimetern und die Schmerzen am ersten und zweiten postoperativen Tag mit Signifikanzwerten ≤ 0,05 mit der Liegedauer korrelierten.
Nach der durchgeführten Analyse, wie auch nach Betrachtung der Literatur, ist die Grundlage zur Durchführbarkeit einer ambulanten Operation die Erfüllung der medizinischen Voraussetzungen, die Erfüllung der Kriterien für ambulante Operationen und die Erfüllung der Entlassungskriterien. Zudem sollten Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz, aber auch bei COPD, Asthma und Schlafapnoesyndrom und einem BMI größer 30 nicht für eine ambulante Operation in Betracht gezogen werden. Auch gelten ein ASA Status größer als 2, Nebenwirkungen der (Allgemein-)Narkose wie PONV, Schwindel, Schläfrigkeit und ein erhöhtes postoperatives Schmerzniveau sowie eine große Defektgröße als hinderlich für die ambulante Durchführung der Operationen.
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Progressive bladder cancer growth is associated with abnormal activation of the mammalian target of the rapamycin (mTOR) pathway, but treatment with an mTOR inhibitor has not been as effective as expected. Rather, resistance develops under chronic drug use, prompting many patients to lower their relapse risk by turning to natural, plant-derived products. The present study was designed to evaluate whether the natural compound, sulforaphane (SFN), combined with the mTOR inhibitor everolimus, could block the growth and proliferation of bladder cancer cells in the short- and long-term. The bladder cancer cell lines RT112, UMUC3, and TCCSUP were exposed short- (24 h) or long-term (8 weeks) to everolimus (0.5 nM) or SFN (2.5 µM) alone or in combination. Cell growth, proliferation, apoptosis, cell cycle progression, and cell cycle regulating proteins were evaluated. siRNA blockade was used to investigate the functional impact of the proteins. Short-term application of SFN and/or everolimus resulted in significant tumor growth suppression, with additive inhibition on clonogenic tumor growth. Long-term everolimus treatment resulted in resistance development characterized by continued growth, and was associated with elevated Akt-mTOR signaling and cyclin-dependent kinase (CDK)1 phosphorylation and down-regulation of p19 and p27. In contrast, SFN alone or SFN+everolimus reduced cell growth and proliferation. Akt and Rictor signaling remained low, and p19 and p27 expressions were high under combined drug treatment. Long-term exposure to SFN+everolimus also induced acetylation of the H3 and H4 histones. Phosphorylation of CDK1 was diminished, whereby down-regulation of CDK1 and its binding partner, Cyclin B, inhibited tumor growth. In conclusion, the addition of SFN to the long-term everolimus application inhibits resistance development in bladder cancer cells in vitro. Therefore, sulforaphane may hold potential for treating bladder carcinoma in patients with resistance to an mTOR inhibitor.
Background: Climate change is safe to be one of the biggest challenges of mankind. Human activities, especially the combustion of fossil fuels, contribute to the increase of greenhouse gases in the atmosphere and thus to the pace of climate change. The effects of climate change are already being felt, and the resulting damage will most likely be enormous worldwide. Because global impacts vary widely and will lead to very different national vulnerability to climate impacts, each country, depending on its economic background, has different options to ward off negative impacts. Decisions have to be made to mitigate climate consequences according to the preparedness and the vulnerability of countries against the presumed impacts. This requires a profound scientific basis. To provide sound background information, a bibliometric study was conducted to present global research on climate change using established and specific parameters. Bibliometric standard parameters, established socioeconomic values, and climate change specific indices were used for the analyses. This allowed us to provide an overall picture of the global research pattern not only in terms of general aspects, but also in terms of climate change impacts, its effects and regional differences. For this purpose, we choose representative indices, such as the CO2 emissions for the responsibility of countries, the global climate risk index as a combination value for the different types of damage that countries can expect, the increase in sea level as a specific parameter as a measure of the huge global environmental impacts, and the readiness and vulnerability index for the different circumstances of individual countries under which climate change will take place. We hope to have thus made a comprehensive and representative selection of specific parameters that is sufficient to map the global research landscape. We have supplemented the methodology accordingly.
Results: In terms of absolute publication numbers, the USA was the leading country, followed by the UK, and China in 3rd place. The steep rise in Chinese publication numbers over time came into view, while their citation numbers are relatively low. Scandinavian countries were leading regarding their publication numbers related to CO2 emission and socioeconomic indices. Only three developing countries stand out in all analyses: Costa Rica, the Fiji Atoll, and Zimbabwe, although it is here that the climate impact will be greatest. A positive correlation between countries’ preparedness for the impacts of climate change and their publication numbers could be shown, while the correlation between countries’ vulnerability and their publication numbers was negative.
Conclusions: We could show that there exists an inequity between national research efforts according to the publication output and the demands and necessities of countries related to their socioeconomic status. This inequity calls for a rethink, a different approach, and a different policy to improve countries' preparedness and mitigation capacity, which requires the inclusion of the most affected regions of the world in a strengthened international cooperation network.
Background/Aims: Reliable and especially widely accepted preventive measures are crucial to further reduce the incidence of colorectal cancer (CRC). Colon capsule endoscopy (CCE) might increase the screening numbers among patients unable or unwilling to undergo conventional colonoscopy. This registry trial aimed to document and determine the CCE indications, findings, complications, and adverse events in outpatient practices and clinics throughout Germany.
Methods: Patients undergoing CCE between 2010 and 2015 were enrolled in this prospective multicenter registry trial at six German centers. Patient demographics, outcomes, and complications were evaluated.
Results: A total of 161 patients were included. Of the CCE evaluations, 111 (68.9%) were considered successful. Pathological findings in the colon (n=92, 60.1%) and in the remaining gastrointestinal tract (n=38, 24.8%) were recorded. The main finding was the presence of polyps (n=52, 32.3%). Furthermore, five carcinomas (3.1%) were detected and histologically confirmed later. Adequate bowel cleanliness was more likely to be achieved in the outpatient setting (p<0.0001). Interestingly, 85 patients (55.6%) chose to undergo CCE based on personal motivation.
Conclusions: CCE seems to be a reliable and safe endoscopic tool for screening for CRC and detecting other diseases. Its patient acceptance and feasibility seems to be high, especially in the outpatient setting.
Objectives: Multidrug-resistant organisms (MDRO) are considered an emerging threat worldwide. Data covering the clinical impact of MDRO colonization in patients with solid malignancies, however, is widely missing. We sought to determine the impact of MDRO colonization in patients who have been diagnosed with Non-small cell lung cancer (NSCLC) who are at known high-risk for invasive infections.
Materials and methods: Patients who were screened for MDRO colonization within a 90-day period after NSCLC diagnosis of all stages were included in this single-center retrospective study.
Results: Two hundred and ninety-five patients were included of whom 24 patients (8.1%) were screened positive for MDRO colonization (MDROpos) at first diagnosis. Enterobacterales were by far the most frequent MDRO detected with a proportion of 79.2% (19/24). MDRO colonization was present across all disease stages and more present in patients with concomitant diabetes mellitus. Median overall survival was significantly inferior in the MDROpos study group with a median OS of 7.8 months (95% CI, 0.0–19.9 months) compared to a median OS of 23.9 months (95% CI, 17.6–30.1 months) in the MDROneg group in univariate (p = 0.036) and multivariate analysis (P = 0.02). Exploratory analyses suggest a higher rate of non-cancer-related-mortality in MDROpos patients compared to MDROneg patients (p = 0.002) with an increased rate of fatal infections in MDROpos patients (p = 0.0002).
Conclusions: MDRO colonization is an independent risk factor for inferior OS in patients diagnosed with NSCLC due to a higher rate of fatal infections. Empirical antibiotic treatment approaches should cover formerly detected MDR commensals in cases of (suspected) invasive infections.
Functional genomics studies in model organisms and human cell lines provided important insights into gene functions and their context-dependent role in genetic circuits. However, our functional understanding of many of these genes and how they combinatorically regulate key biological processes, remains limited. To enable the SpCas9-dependent mapping of gene-gene interactions in human cells, we established 3Cs multiplexing for the generation of combinatorial gRNA libraries in a distribution-unbiased manner and demonstrate its robust performance. The optimal number for combinatorial hit calling was 16 gRNA pairs and the skew of a library’s distribution was identified as a critical parameter dictating experimental scale and data quality. Our approach enabled us to investigate 247,032 gRNA-pairs targeting 12,736 gene-interactions in human autophagy. We identified novel genes essential for autophagy and provide experimental evidence that gene-associated categories of phenotypic strengths exist in autophagy. Furthermore, circuits of autophagy gene interactions reveal redundant nodes driven by paralog genes. Our combinatorial 3Cs approach is broadly suitable to investigate unexpected gene-interaction phenotypes in unperturbed and diseased cell contexts.
Aim: The primary aim of this study was to analyze frequency and characteristics of combined facial and peripheral trauma with consecutive hospitalization and treatment.
Materials and methods: The study included all patients with concomitant orthopedic-traumatolgical (OT) and craniomaxillofacial (CMF) injuries admitted to our level I trauma center in 2018. The data were collected by analysis of the institution’s database and radiological reviews and included age, sex, injury type, weekday and time of presentation. All patients were examined and treated by a team of surgeons specialized in OT and CMF directly after presentation.
Results: A total number of 1040 combined OT and CMF patients were identified. Mean age was 33.0 ± 26.2 years. 67.3% (n = 700) were male patients. Primary presentation happened most frequently on Sundays (n = 199) and between 7 and 8 pm (n = 74). 193 OT fractures were documented, where cervical spine injuries were most frequent (n = 30). 365 facial and skull fractures were recorded. 10.8% of the 204 patients with fractures of the viscerocranium presented with at least one fracture of the extremity, 7.8% (16/204) with cervical spine fractures, 33.3% (68/204) with signs of closed brain trauma and 9.8% (20/204) with intracranial hemorrhage.
Discussion: The study shows a high frequency of combined facial with OT-injuries and brain damage in a predominantly young and male cohort. Attendance by interdisciplinary teams of both CMF and OT surgeons specialized in cervical spine trauma surgery is highly advisable for adequate treatment.
Conclusion: Diagnostics and treatment should be performed by a highly specialized OT and CMF team, with a consulting neurosurgeon in a level-1 trauma center to avoid missed diagnoses and keep mortality low.
Objective: Phenotypic (Sensititre Myco, pDST) and genotypic drug susceptibility testing (GenoType NTM DR, gDST) in M. avium complex (MAC) have become available as standardized assays, but comparable data is needed. This study aimed to investigate the phenotypic and genotypic drug susceptibility patterns in MAC clinical isolates.
Methods: Overall, 98 isolates from 85 patients were included. pDST and gDST were performed on all isolates and results compared regarding specificity and sensitivity using pDST as a reference method. The impact of drug instability on pDST results was studied using a biological assay over 14 days. In addition, the evolution of antimicrobial resistance was investigated in sequential isolates of 13 patients.
Results: Macrolide resistance was rare, 1.2% (95% CI 0.7–7.3) of isolates in the base cohort. No aminoglycoside resistances were found, but 14.1% of the studied isolates (95% CI 7.8–23.8) showed intermediate susceptibility. The GenoType NTM DR identified two out of four macrolide-resistant isolates. Antibiotic stability was demonstrated to be poor in rifampicin, rifabutin, and doxycycylin.
Conclusions: pDST results in NTM for unstable antibiotics must be interpreted with care. A combination of pDST and gDST will be useful for the guidance of antimicrobial therapy in MAC-disease.
Background: Essential Tremor (ET) is a progressive neurological disorder characterized by postural and kinetic tremor most commonly affecting the hands and arms. Medically intractable ET can be treated by deep brain stimulation (DBS) of the ventral intermediate nucleus of thalamus (VIM). We investigated whether the location of the effective contact (most tremor suppression with at least side effects) in VIM-DBS for ET changes over time, indicating a distinct mechanism of loss of efficacy that goes beyond progression of tremor severity, or a mere reduction of DBS efficacy.
Methods: We performed programming sessions in 10 patients who underwent bilateral vim-DBS surgery between 2009 and 2017 at our department. In addition to the intraoperative (T1) and first clinical programming session (T2) a third programming session (T3) was performed to assess the effect- and side effect threshold (minimum voltage at which a tremor suppression or side effects occurred). Additionally, we compared the choice of the effective contact between T1 and T2 which might be affected by a surgical induced “brain shift.”
Discussion: Over a time span of about 4 years VIM-DBS in ET showed continuous efficacy in tremor suppression during stim-ON compared to stim-OFF. Compared to immediate postoperative programming sessions in ET-patients with DBS, long-term evaluationshowednorelevantchangeinthechoiceofcontactwithrespecttosideeffects andefficacy.InthemajorityofthecasestheactivecontactatT2didnotcorrespondtothe most effective intraoperative stimulation site T1, which might be explained by a brain-shift due to cerebral spinal fluid loss after neurosurgical procedure.
Background: The feedback given to students plays an important role in their efficiency related to learning practical skills. In the present study, diverse feedback modalities have been investigated. Our hypothesis is that individualized and unsupervised video feedback can produce a similar learning experience as performing practical skills in an oral and maxillofacial surgery setting with conventional direct expert feedback (control group).
Methods: This prospective, randomized, controlled, and blinded study compared direct expert feedback (DEF), individualized video feedback (IVF) and unsupervised video feedback (UVF). The participants were fourth-year dental students from University Goethe in Frankfurt. The students were assigned to one of the three feedback methods (n = 20 per group) using simple randomization. All participants watched an instruction video for an interdental (‘Ernst’) ligature and periphery venous catheterization. Next, the students were video recorded performing the tasks by themselves (pre-test). Following this, every student received feedback using one of the above-mentioned feedback modalities. The participants then performed the same task again while being video recorded (post-test) to measure the acquired competence. Six weeks later, the students participated in an objective structured clinical examination (OSCE) to evaluate their long-term knowledge retention. All examiners were blinded regarding the students’ instructional approach and their affiliation in terms of the learning group.
Results: For the interdental ligature, we found significant improvements in performance in each feedback modality group between the pre-test and post-test (p < 0.001). UVF had the strongest effect on performance time. The comparison between each group in the post-test showed no significant differences between the three groups.
Conclusion: This study showed that IVF and UVF can be considered an alternative or adjunct to conventional methods (i.e. DEF) when learning procedural skills in oral and maxillofacial surgery. However, DEF showed to be the most effective method of feedback and therefore preferable in teaching.
Objectives: To analyze the performance of radiological assessment categories and quantitative computational analysis of apparent diffusion coefficient (ADC) maps using variant machine learning algorithms to differentiate clinically significant versus insignificant prostate cancer (PCa). Methods: Retrospectively, 73 patients were included in the study. The patients (mean age, 66.3 ± 7.6 years) were examined with multiparametric MRI (mpMRI) prior to radical prostatectomy (n = 33) or targeted biopsy (n = 40). The index lesion was annotated in MRI ADC and the equivalent histologic slides according to the highest Gleason Grade Group (GrG). Volumes of interest (VOIs) were determined for each lesion and normal-appearing peripheral zone. VOIs were processed by radiomic analysis. For the classification of lesions according to their clinical significance (GrG ≥ 3), principal component (PC) analysis, univariate analysis (UA) with consecutive support vector machines, neural networks, and random forest analysis were performed. Results: PC analysis discriminated between benign and malignant prostate tissue. PC evaluation yielded no stratification of PCa lesions according to their clinical significance, but UA revealed differences in clinical assessment categories and radiomic features. We trained three classification models with fifteen feature subsets. We identified a subset of shape features which improved the diagnostic accuracy of the clinical assessment categories (maximum increase in diagnostic accuracy ΔAUC = + 0.05, p < 0.001) while also identifying combinations of features and models which reduced overall accuracy. Conclusions: The impact of radiomic features to differentiate PCa lesions according to their clinical significance remains controversial. It depends on feature selection and the employed machine learning algorithms. It can result in improvement or reduction of diagnostic performance.
Background: Previous studies have demonstrated that CF (Cystic Fibrosis) prognosis is dependent of three major parameters: FEV1 (Forced Expiratory Pressure in one second), BMI (Body Mass Index) and need of intravenous antibiotic therapy. The CF centres of Frankfurt, Germany, and Moscow, Russia, care for cystic fibrosis patients. We decided to investigate and compare both centers from 1990 to 2015. No comparable study has been published so far.
Method: German patient data was collected from the national cystic fibrosis database “Muko.web”. Missing values were extracted from the Hospital Information System. Russian patient data were taken directly from the medical records in Moscow. In a descriptive statistical analysis with Bias and R Studio the values were compared.
Result: A total of 428 patients from Moscow (217 male, 211 female; 348 (81,3%) were P. aeruginosa positive) and 159 patients from Frankfurt (92 male, 67 female; 137 (86,2%) with P. aeruginosa positive) were compared with regard to P. aeruginosa positivity, BMI, FEV1 and need of intravenous antibiotic therapy. CF patients in Moscow stratified by age groups had lower BMI than CF patients in Frankfurt (age 16-18: p=0,003; age 19-22: p=0,004; age 23-29: p<0,001; age 30-35: p<0,001; age 36-66: p=0,024). In a matching pairs analysis including 100 patients from Frankfurt and 100 patients from Moscow for the year 2015 FEV1 was significantly lower in Moscow patients (p<0,001).
Conclusion: BMI, FEV1 and need of intravenous therapy have significant impact on survival and on quality of life of CF patients. A lower BMI and a lower FEV1 result in a worse survival and determine the prognosis. This study showed a significant difference in prognostic parameters between Frankfurt and Moscow in the crosssectional analysis for the year 2015. A further study should evaluate this difference to show whether this difference will be found over a longer period of time.
Genome-wide CRISPR screens are becoming more widespread and allow the simultaneous interrogation of thousands of genomic regions. Although recent progress has been made in the analysis of CRISPR screens, it is still an open problem how to interpret CRISPR mutations in non-coding regions of the genome. Most of the tools concentrate on the interpretation of mutations introduced in gene coding regions. We introduce a computational pipeline that uses epigenomic information about regulatory elements for the interpretation of CRISPR mutations in non-coding regions. We illustrate our approach on the analysis of a genome-wide CRISPR screen in hTERT-RPE-1 cells and reveal novel regulatory elements that mediate chemoresistance against doxorubicin in these cells. We infer links to established and to novel chemoresistance genes. Our approach is general and can be applied on any cell type and with different CRISPR enzymes.
Background: The currently prevailing global threat of COVID-19 caused the publication numbers on coronaviruses to explode. The awareness of the scientific and public community is enormous. But what about the sense of all these undertakings and what can be learned about the future for a better understanding? These questions were answered with established bibliometric analyses of the time until the avalanche of publications unfolded.
Methods: Chronological, geographical aspects of publication output on coronavirus were also evaluated under the influence of epidemiological and socio-economic parameters.
Results: The trend in publication and citation numbers shows the strong influence of the past pandemics SARS and MERS with an untypical decline afterward. Research is becoming increasingly multidisciplinary over time. The USA and China, as the countries with the highest number of publications, are being displaced by other countries in the consideration of socio-economic and epidemiological aspects, which shows the effect of regional interest in corona research. A significant correlation was found between the number of SARS cases per country and related publications, while no correlation was found for MERS cases and articles.
Conclusions: The results underline the need for sustainable and forward-looking approaches that should not end with the containment of COVID-19.
Erratum for: Cyclic AMP induces transactivation of the receptors for epidermal growth factor and nerve growth factor, thereby modulating activation of MAP kinase, Akt, and neurite outgrowth in PC12 cells.Journal of biological chemistry, 2002 Nov 15;277(46):43623-30. doi: 10.1074/jbc.M203926200. Epub 2002 Sep 5.
Cortical changes in epilepsy patients with focal cortical dysplasia: new insights with T2 mapping
(2020)
Background: In epilepsy patients with focal cortical dysplasia (FCD) as the epileptogenic focus, global cortical signal changes are generally not visible on conventional MRI. However, epileptic seizures or antiepileptic medication might affect normal-appearing cerebral cortex and lead to subtle damage. Purpose: To investigate cortical properties outside FCD regions with T2-relaxometry. Study Type: Prospective study. Subjects: Sixteen patients with epilepsy and FCD and 16 age-/sex-matched healthy controls. Field Strength/Sequence: 3T, fast spin-echo T2-mapping, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), and synthetic T1-weighted magnetization-prepared rapid acquisition of gradient-echoes (MP-RAGE) datasets derived from T1-maps. Assessment: Reconstruction of the white matter and cortical surfaces based on MP-RAGE structural images was performed to extract cortical T2 values, excluding lesion areas. Three independent raters confirmed that morphological cortical/juxtacortical changes in the conventional FLAIR datasets outside the FCD areas were definitely absent for all patients. Averaged global cortical T2 values were compared between groups. Furthermore, group comparisons of regional cortical T2 values were performed using a surface-based approach. Tests for correlations with clinical parameters were carried out. Statistical Tests: General linear model analysis, permutation simulations, paired and unpaired t-tests, and Pearson correlations. Results: Cortical T2 values were increased outside FCD regions in patients (83.4 ± 2.1 msec, control group 81.4 ± 2.1 msec, P = 0.01). T2 increases were widespread, affecting mainly frontal, but also parietal and temporal regions of both hemispheres. Significant correlations were not observed (P ≥ 0.55) between cortical T2 values in the patient group and the number of seizures in the last 3 months or the number of anticonvulsive drugs in the medical history. Data Conclusion: Widespread increases in cortical T2 in FCD-associated epilepsy patients were found, suggesting that structural epilepsy in patients with FCD is not only a symptom of a focal cerebral lesion, but also leads to global cortical damage not visible on conventional MRI. Evidence Level: 21. Technical efficacy Stage: 3 J. MAGN. RESON. IMAGING 2020;52:1783–1789.
Background Coronavirus disease 2019 (COVID-19) represents a significant challenge to health care systems around the world. A well-functioning primary care system is crucial in epidemic situations as it plays an important role in the development of a system-wide response.
Methods 2,187 Austrian and German GPs answered an internet suvey on preparedness, testing, staff protection, perception of risk, self-confidence, a decrease in the number of patient contacts, and efforts to control the spread of the virus in the practice during the early phase of the COVID-pandemic (3rd to 30th April).
Results The completion rate of the questionnaire was high (90.9%). GPs gave low ratings to their preparedness for a pandemic, testing of suspected cases and efforts to protect staff. The provision of information to GPs and the perception of risk were rated as moderate. On the other hand, the participants rated their self-confidence, a decrease in patient contacts and their efforts to control the spread of the disease highly.
Conclusion Primary care is an important resource for dealing with a pandemic like COVID-19. The workforce is confident and willing to take an active role, but needs to be provided with the appropriate surrounding conditions. This will require that certain conditions are met.
Registration Trial registration at the German Clinical Trials Register: DRKS00021231
SARS-CoV-2 is the causative agent of COVID-19. Severe COVID-19 disease has been associated with disseminated intravascular coagulation and thrombosis, but the mechanisms underlying COVID-19-related coagulopathy remain unknown. The risk of severe COVID-19 disease is higher in males than in females and increases with age. To identify gene products that may contribute to COVID-19-related coagulopathy, we analyzed the expression of genes associated with the Gene Ontology (GO) term “blood coagulation” in the Genotype-Tissue Expression (GTEx) database and identified four procoagulants, whose expression is higher in males and increases with age (ADAMTS13, F11, HGFAC, KLKB1), and two anticoagulants, whose expression is higher in females and decreases with age (C1QTNF1, SERPINA5). However, the expression of none of these genes was regulated in a proteomics dataset of SARS-CoV-2-infected cells and none of the proteins have been identified as a binding partner of SARS-CoV-2 proteins. Hence, they may rather generally predispose individuals to thrombosis without directly contributing to COVID-19-related coagulopathy. In contrast, the expression of the procoagulant transferrin (not associated to the GO term “blood coagulation”) was higher in males, increased with age, and was upregulated upon SARS-CoV-2 infection. Hence, transferrin warrants further examination in ongoing clinic-pathological investigations.
SARS-CoV-2 is the causative agent of COVID-19. Severe COVID-19 disease has been associated with disseminated intravascular coagulation and thrombosis, but the mechanisms underlying COVID-19-related coagulopathy remain unknown. Since the risk of severe COVID-19 disease is higher in males than in females and increases with age, we combined proteomics data from SARS-CoV-2-infected cells with human gene expression data from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) database to identify gene products involved in coagulation that change with age, differ in their levels between females and males, and are regulated in response to SARS-CoV-2 infection. This resulted in the identification of transferrin as a candidate coagulation promoter, whose levels increases with age and are higher in males than in females and that is increased upon SARS-CoV-2 infection. A systematic investigation of gene products associated with the GO term “blood coagulation” did not reveal further high confidence candidates, which are likely to contribute to COVID-19-related coagulopathy. In conclusion, the role of transferrin should be considered in the course of COVID-19 disease and further examined in ongoing clinic-pathological investigations.
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and obesity are frequently comorbid, genetically correlated, and share brain substrates. The biological mechanisms driving this association are unclear, but candidate systems, like dopaminergic neurotransmission and circadian rhythm, have been suggested. Our aim was to identify the biological mechanisms underpinning the genetic link between ADHD and obesity measures and investigate associations of overlapping genes with brain volumes. We tested the association of dopaminergic and circadian rhythm gene sets with ADHD, body mass index (BMI), and obesity (using GWAS data of N = 53,293, N = 681,275, and N = 98,697, respectively). We then conducted genome-wide ADHD–BMI and ADHD–obesity gene-based meta-analyses, followed by pathway enrichment analyses. Finally, we tested the association of ADHD–BMI overlapping genes with brain volumes (primary GWAS data N = 10,720–10,928; replication data N = 9428). The dopaminergic gene set was associated with both ADHD (P = 5.81 × 10−3) and BMI (P = 1.63 × 10−5); the circadian rhythm was associated with BMI (P = 1.28 × 10−3). The genome-wide approach also implicated the dopaminergic system, as the Dopamine-DARPP32 Feedback in cAMP Signaling pathway was enriched in both ADHD–BMI and ADHD–obesity results. The ADHD–BMI overlapping genes were associated with putamen volume (P = 7.7 × 10−3; replication data P = 3.9 × 10−2)—a brain region with volumetric reductions in ADHD and BMI and linked to inhibitory control. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission, partially through DARPP-32-dependent signaling and involving the putamen, is a key player underlying the genetic overlap between ADHD and obesity measures. Uncovering shared etiological factors underlying the frequently observed ADHD–obesity comorbidity may have important implications in terms of prevention and/or efficient treatment of these conditions.
Minimal residual disease (MRD) is the strongest predictor of relapse in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL). In BLAST study (NCT01207388), adults with BCP-ALL in remission with MRD after chemotherapy received blinatumomab, a CD19 BiTE® immuno-oncotherapy, 15 µg/m2/day for up to four 6-week cycles (4 weeks continuous infusion, 2 weeks off). Survival was evaluated for 110 patients, including 74 who received HSCT in continuous complete remission. With a median follow-up of 59·8 months, median survival (months) was 36·5 (95% CI: 22.0–not reached [NR]). Median survival was NR (29.5–NR) for complete MRD responders (n = 84) and 14.4 (3.8–32.3) for MRD non-responders (n = 23; p = 0.002); after blinatumomab and HSCT, median survival was NR (25.7–NR) (n = 61) and 16.5 (1.1–NR) (n = 10; p = 0.065), respectively. This final analysis suggests complete MRD response during blinatumomab treatment is curative. Post-hoc analysis of study data suggests while post blinatumomab HSCT may be beneficial in appropriate patients, long-term survival without HSCT is also possible.
Although the therapeutic armamentarium for bladder cancer has considerably widened in the last few years, severe side effects and the development of resistance hamper long-term treatment success. Thus, patients turn to natural plant products as alternative or complementary therapeutic options. One of these is curcumin, the principal component of Curcuma longa that has shown chemopreventive effects in experimental cancer models. Clinical and preclinical studies point to its role as a chemosensitizer, and it has been shown to protect organs from toxicity induced by chemotherapy. These properties indicate that curcumin could hold promise as a candidate for additive cancer treatment. This review evaluates the relevance of curcumin as an integral part of therapy for bladder cancer.
Diabetes is associated with platelet hyper-reactivity and enhanced risk of thrombosis development. Here we compared protein expression in platelets from healthy donors and diabetic patients to identify differentially expressed proteins and their possible function in platelet activation. Mass spectrometry analyses identified cyclin Y (CCNY) in platelets and its reduced expression in platelets from diabetic patients, a phenomenon that could be attributed to the increased activity of calpains. To determine the role of CCNY in platelets, mice globally lacking the protein were studied. CCNY-/- mice demonstrated lower numbers of circulating platelets but platelet responsiveness to thrombin and a thromboxane A2 analogue were comparable with that of wild-type mice, as was agonist-induced α and dense granule secretion. CCNY-deficient platelets demonstrated enhanced adhesion to fibronectin and collagen as well as an attenuated spreading and clot retraction, indicating an alteration in “outside in” integrin signalling. This phenotype was accompanied by a significant reduction in the agonist-induced tyrosine phosphorylation of β3 integrin. Taken together we have shown that CCNY is present in anucleated platelets where it is involved in the regulation of integrin-mediated outside in signalling associated with thrombin stimulation.
Purpose: Neonatal surgery for abdominal wall defects is not performed in a centralized manner in Germany. The aim of this study was to investigate whether treatment for abdominal wall defects in Germany is equally effective compared to international results despite the decentralized care.
Methods: All newborn patients who were clients of the major statutory health insurance company in Germany between 2009 and 2013 and who had a diagnosis of gastroschisis or omphalocele were included. Mortality during the first year of life was analysed.
Results: The 316 patients with gastroschisis were classified as simple (82%) or complex (18%) cases. The main associated anomalies in the 197 patients with omphalocele were trisomy 18/21 (8%), cardiac anomalies (32%) and anomalies of the urinary tract (10%). Overall mortality was 4% for gastroschisis and 16% for omphalocele. Significant factors for non-survival were birth weight below 1500 g for both groups, complex gastroschisis, volvulus and anomalies of the blood supply to the intestine in gastroschisis, and female gender, trisomy 18/21 and lung hypoplasia in omphalocele.
Conclusions: Despite the fact that paediatric surgical care is organized in a decentralized manner in Germany, the mortality rates for gastroschisis and omphalocele are equal to those reported in international data.
Decline in physical activity in the weeks preceding sustained ventricular arrhythmia in women
(2020)
Background: Heightened risk of cardiac arrest following physical exertion has been reported. Among patients with an implantable defibrillator, an appropriate shock for sustained ventricular arrhythmia was preceded by a retrospective self-report of engaging in mild-to-moderate physical activity. Previous studies evaluating the relationship between activity and sudden cardiac arrest lacked an objective measure of physical activity and women were often underrepresented.
Objective: To determine the relationship between physical activity, recorded by accelerometer in a wearable cardioverter-defibrillator (WCD), and sustained ventricular arrhythmia among female patients.
Methods: A dataset of female adult patients prescribed a WCD for a diagnosis of myocardial infarction or dilated cardiomyopathy was compiled from a commercial database. Curve estimation, to include linear and nonlinear interpolation, was applied to physical activity as a function of time (days before arrhythmia).
Results: Among women who received an appropriate WCD shock for sustained ventricular arrhythmia (N = 120), a quadratic relationship between time and activity was present prior to shock. Physical activity increased starting at the beginning of the 30-day period up until day -16 (16 days before the ventricular arrhythmia) when activity begins to decline.
Conclusion: For patients who received treatment for sustained ventricular arrhythmia, a decline in physical activity was found during the 2 weeks preceding the arrhythmic event. Device monitoring for a sustained decline in physical activity may be useful to identify patients at near-term risk of a cardiac arrest.
Bei Suizidformen mit mehreren Suizidenten und Opfern werden teilweise in Literatur und Rechtsprechung eine unterschiedliche Nomenklatur und Interpretation der Begrifflichkeiten vorgenommen. Der Beitrag analysiert die Begrifflichkeiten und befasst sich im Speziellen mit dem Phänomen des Doppelsuizids. Historische Fälle von Doppelsuiziden werden angeführt. Anhand von Fallkonstellationen werden rechtliche Bewertungen vorgenommen, die beim einseitig fehlgeschlagenen Doppelsuizid praxisrelevant werden können. Dabei werden die mitunter konträren Auffassungen in der einschlägigen Literatur und der Rechtsprechung dargestellt und Lösungsansätze aufgezeigt. Zudem verdeutlichen die Fallkonstellationen die Relevanz einer umfassenden Tatortarbeit und einer tatnahen Klärung der Motivationslage bei dem Überlebenden bzw. den Verstorbenen.
Einleitung: Begehen zwei Menschen infolge einer gemeinsamen Entscheidung Suizid, wird dies als Doppelsuizid oder gemeinschaftlicher Suizid definiert. Die rechtsmedizinische Begutachtung hängt von den Umständen des konkreten Einzelfalls ab und kann für die rechtliche Würdigung insbesondere bei Konstellationen, bei denen ein Beteiligter überlebt hat, wichtige Hinweise liefern.
Material und Methoden: Für einen 25-Jahres-Zeitraum von 1995 bis 2019 wurden retrospektiv alle Sektionsfälle mit vollendeten und versuchten Doppelsuiziden analysiert und, soweit erhältlich, mit den Ermittlungsakten abgeglichen.
Ergebnisse: Unter den erhobenen 23 Doppelsuizidfällen fanden sich 16 vollendete sowie 7 Fälle mit jeweils einem Überlebenden. In 83 % der Fälle handelte es sich um Ehepaare bzw. eingetragene Lebensgemeinschaften, in 13 % um Personen, die sich zuvor in einer psychiatrischen Einrichtung, und in 4 % um Personen, die sich in einem „Suizidforum“ im Internet kennengelernt hatten. Der Mittelwert des Sterbealters betrug bei den Männern 57,8 und bei den Frauen 63,4 Jahre. In etwa zwei Drittel der Fälle wurden Erkrankungen als vorherrschendes Suizidmotiv angegeben. Als häufigste Methode wurde eine Intoxikation gewählt. Am zweithäufigsten fanden Schusswaffen Anwendung, wobei ausnahmslos der Mann zuerst einen oder mehrere Kopfschüsse auf seine Frau abgab, bevor er sich suizidierte. Der häufigste Sterbe- und Auffindeort war das gemeinsame Bett der Suizidenten.
Diskussion: Im Gegensatz zu Suiziden i. Allg. wurden die Doppelsuizide am häufigsten mittels einer Intoxikation als sogenannte weiche Methode verübt. In Anlehnung an die rechtsmedizinische Literatur werden für einen Doppelsuizid typische Merkmale herausgearbeitet.
Schlussfolgerung: Doppelsuizide stellen seltene Fälle in der rechtsmedizinischen Praxis dar, wobei die Abgrenzung zu einem erweiterten Suizid (Homizid-Suizid) schwierig werden kann und zugleich unabdingbar ist. Hierfür ist eine ganzheitliche Berücksichtigung der Vorgeschichte, der rechtsmedizinisch erhobenen Befunde und der kriminalistischen Umstände erforderlich.
Schwerverletzte Patienten folgen einem biphasischen Mortalitätsmuster, mit einem ersten frühen Mortalitätsgipfel aufgrund von schweren Verletzungen des zentralen Nervensystems oder durch massiven Blutverlust. Der zweite, später auftretende Traumatod ist mit einer immunologischen Dysregulierung verbunden, welche durch eine ausgeprägte Inflammation häufig im (Multi)-Organversagen endet. Insbesonders thorakale Verletzungen sowie das Erleiden eines hämorrhagischen Schocks prädisponieren den Organismus für die Entwicklung von pulmonalen Komplikationen im klinischen Folgevelauf. Alkohol spielt hierbei eine wichtige Rolle. In den vergangenen 15 Jahren hat sich zwar die Anzahl der „Alkoholunfälle“ mit Personenschaden reduziert, dennoch tritt Alkohol als eine der häufigsten Unfallursachen bei 18-34jährigen auf. Zudem hat Alkohol durch seine immunmodulatorischen Eigenschaften einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung und Prognose von (infektiösen) Komplikationen im klinischen Folgeverlauf. Verunfallte Patienten mit einer akuten Alkoholintoxikation zeigen im Vergleich zu chronisch Alkoholisierten eine verringerte 24-Stunden-Letalität nach Trauma. Die Studienlage zu den Hintergründen ist äußerst kontrovers, und stellt den Kern der vorliegenden Arbeit dar. Eine zentrale Rolle in der Genese der post-traumatisch inflammatorischen Immunantwort nehmen die Monozyten, sowie die Alveolarmakrophagen (AM) in der Lunge, aber auch zirkulierende polymorphonukleäre Leukozyten (PMNL) insbesondere neutrophile Granulozyten ein. Die Monozyten aktivieren bspw. über die Inflammasomassemblierung Caspase-1 (Pyroptose), die das inaktive Interleukin (IL)-1β in seine aktive Form prozessiert, aktiviert und seine Sezernierung induziert. Neutrophile Granulozyten, die ebenfalls durch inflammatorische und chemotaktische Reize aktiviert werden, infiltieren durch Modifikationen ihrer Oberflächenrezeptoren wie CD11b, CD62L und CD31 entzündetes Gewebe. Am Ort der „Schädigung“ weisen sie eine prolongierte Lebensspanne auf, und tragen durch ihre verstärkte Akkumulation so zu einem hyper-inflammatorischen Zustand bei. Folglich wird das eigene Gewebe geschädigt, was im Verlust der Zell- und Organintegrität enden kann. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen wurden in diversen Studien mit der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB assoziiert. Interessanterweise konnte die anti-inflammatorische Wirkung einer akuten Alkoholexposition mit der Hemmung des NF-κB, aber auch mit einer reduzierten Inflammasomassemblierung in vitro assoziiert werden.
Für die Untersuchung der akuten Alkoholwirkung wurde ein klinisch relevantes double hit Modell bestehend aus stumpfen Thoraxtrauma und hämorrhagischem Schock mit anschließender Flüssigkeitstherapie (TxT+H/R) genutzt. Um den Einfluss von Alkohol auf die posttraumatische Immunantwort mit Fokus auf die Rolle der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten und Monozyten in der Genese pulmonaler Schädigungen zu untersuchen, erfolgte im vorliegenden Modell eine akute Gabe von Ethanol (5 g/kg, 30%, EtOH) zwei Stunden vor Hämorrhagie und Reperfusion. Zwei Stunden nach Reperfusion wurden die inflammatorischen Prozesse und das Outcome der Tiere untersucht.
Die Ergebnisse zeigen, dass TxT+H/R zu diffusen histopathologischen Lungenschäden führt, welche mit einer erhöhten Proteinkonzentration in der bronchoalveolären Lavage (BAL), verstärkten Infiltration des Lungengewebes mit PMNL sowie einer systemischen Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten verbunden war. Neutrophile Granulozyten zeigten eine signifikante Reduktion der Oberflächenexpression von CD62L und einen signifikanten Anstieg von CD11b und CD31; in zirkulierenden Monozyten konnte eine Inflammasomaktivierung durch direkten Nachweis der aktiven Caspase-1 gezeigt werden. Die Analyse der aktiven Effektorcaspasen der Apoptose Caspase-3 und -7 zeigte eine reduzierte Apoptose in zirkulierenden neutrophilen Granulozyten. Orale Gavage EtOH reduzierte signifikant die lokale Inflammation in der Lunge, welche mit einer verminderten PMNL Infiltration, verminderten IL-6 Genexpression und reduziertem BAL Proteingehalt einherging. Während die reduzierte Proteinkonzentration in der BAL durchaus für einen verminderten Lungenschaden spricht, war dieser histopathologisch nicht festellbar. Systemisch modulierte die akute EtOH-Gabe Oberflächenrezeptorexpression auf zirkulierenden neutrophilen Granulozyten, was deren reduzierte Aktivierung bestätigt. Die verminderte inflammatorische Aktivierung von zirkulierenden Monozyten und Granulozyten zeigte sich ebenfalls in der reduzierten Inflammasomaktivität.
Wir konnten wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der Genese von pulmonalen Komplikationen nach TxT und HS, sowie die immunmodulatorischen Eigenschaften von Alkohol auf das angeborene Immunsystem darstellen. Die akute Alkoholexposition reduzierte die systemische Immunantwort, welcher in diesem klinisch relevanten Kombinationstrauma vermutlich eine reduzierte lokale Inflammationsantwort folgte. In weiterführenden Studien sollten die zugrundeliegenden Signalwege, Einfluss der Traumachwere sowie der Schwere der Alkoholintoxikation untersucht werden.
Einleitung- 12,5% aller operierten Patienten sind für mehr als 80% aller Todesfälle verantwortlich. Über die Identifizierung dieser Risikopatienten ist wenig bekannt.6. Währenddessen sind hepatobiliäre Operationen nach wie vor mit einem relativ hohen Mortalitätsrisiko von etwa 5% assoziiert.15.
Ziel- Die Evaluierung der „Cumulative Illness Rating Scale(CIRS)“ zur Prädiktion von Komplikationen und Mortalität in der hepatobiliären Chirurgie.
Material und Methoden- Alle Patienten, die sich vom 01.01.2011 bis zum 06.05.2016 einer hepatobiliären unterzogen, wurden retrospektiv anhand der elektronischen Patientenakte(NICE) gemäß der modifizierten CIRS46 bewertet. Abhängig von der Gesamtsumme der ermittelten CIRS-Werte wurden die Patienten in 4 Risikoklassen (1-4) unterteilt. Anschließend wurden die 14 CIRS-Kategorien und die Risikoklassen auf ein vermehrtes Auftreten von Komplikationen ≥IIIb50 gemäß der Dindo-Klassifikation sowie der 90-Tages-Mortalität49 untersucht.
Ergebnisse- 576 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 60,7 ± 13,7 Jahren wurden in die Studie aufgenommen. 18,6% der Patienten wiesen Komplikationen ≥IIIb anhand der Dindo-Klassifikation auf. 6,8% verstarben innerhalb des Überwachungszeitraumes von 90 Tagen. Für die Risikoklassen 3+4 (OR=1,674; p=0,027; 95%CI=1,060-2,645) sowie für Erkrankungen der Schweregrade 3+4 in der Kategorie „Leber“ (OR=2,583; p=0,015; 95%CI=1,205-5,538) konnten signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeiten für die Entstehung von Komplikationen festgestellt werden. Gleiches wurde im Bezug auf Mortalität für Erkrankungen der Schweregrade 3+4 in den Kategorien „Hypertonie“ (OR=2,249; p=0,019; 95%CI=1,141-4,434) und „Leber“ (OR=8,891; p=0,033; 95%CI=1,189-66,492) nachgewiesen. Im Gegensatz dazu führten Erkrankungen der Schweregrade 3+4 in der Kategorie „Unterer Gastrointestinaltrakt“ zu einer deutlichen Reduzierung des Risikos für die Entwicklung von Komplikationen (OR=0,385; p<0,000; 95%CI=0,228-0,649) und Mortalität (OR=0,419; p=0,047; 95%CI=0,178-0987). Die im Rahmen der binär logistischen Regression erstellten Regressionsgleichungen ermöglichten keine verbesserte Klassifizierung der Patienten.
Zusammenfassung- Die Ergebnisse zeigen, dass signifikante Zusammenhänge zwischen der Entstehung von Komplikationen ≥IIIb anhand der Dindo-Klassifikation und der 90-Tages-Mortalität mittels CIRS nachweisbar sind. Dennoch geht hervor, dass der prädiktive Wert der modifizierten CIRS für die hepatobiliäre Chirurgie gering ist.
Der Tumormarker Sialinsäure
(2020)
Die vorliegende Übersicht zum Tumormarker Sialinsäure wird im Rahmen der Serie „Tumormarker“ des Zentralblatts für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert, die sich mit dem immer häufigeren Gebrauch der Bestimmung von spezifischen Markern bei sog. Manager-Vorsorgen und Check-up-Untersuchungen beschäftigt. Sialinsäure eignet sich grundsätzlich nicht für solche Vorsorgen, sondern ist ein Marker zur Therapie‑, Verlaufs- und Rezidivkontrolle von Mundhöhlenkarzinomen. Hier zeigt dieser eine hohe Sensitivität und Spezifität, wobei der Marker aber auf keinen Fall als Screeningparameter zur Frühdiagnostik eingesetzt werden soll.
Determination of the effective dose of bone marrow mononuclear cell therapy for bone healing in vivo
(2020)
Introduction: Cell-based therapy by bone marrow mononuclear cells (BMC) in a large-sized bone defect has already shown improved vascularization and new bone formation. First clinical trials are already being conducted. BMC were isolated from bone marrow aspirate and given back to patients in combination with a scaffold within some hours. However, the optimal concentration of BMC has not yet been determined for bone healing. With this study, we want to determine the optimal dosage of the BMC in the bone defect to support bone healing.
Material and methods: Scaffolds with increasing BMC concentrations were inserted into a 5 mm femoral defect, cell concentrations of 2 × 106 BMC/mL, 1 × 107 BMC/mL and 2 × 107 BMC/mL were used. Based on the initial cell number used to colonize the scaffolds, the groups are designated 1 × 106, 5 × 106 and 1 × 107 group. Bone healing was assessed biomechanically, radiologically (µCT), and histologically after 8 weeks healing time.
Results: Improved bone healing parameters were noted in the 1 × 106 and 5 × 106 BMC groups. A significantly higher BMD was observed in the 1 × 106 BMC group compared to the other groups. Histologically, a significantly increased bone growth in the defect area was observed in group 5 × 106 BMC. This finding could be supported radiologically.
Conclusion: It was shown that the effective dose of BMC for bone defect healing ranges from 2 × 106 BMC/mL to 1 × 107 BMC/mL. This concentration range seems to be the therapeutic window for BMC-supported therapy of large bone defects. However, further studies are necessary to clarify the exact BMC-dose dependent mechanisms of bone defect healing and to determine the therapeutically effective range more precisely.
Background: Rare Diseases (RDs), which are defined as diseases affecting no more than 5 out of 10,000 people, are often severe, chronic and life-threatening. A main problem is the delay in diagnosing RDs. Clinical decision support systems (CDSSs) for RDs are software systems to support clinicians in the diagnosis of patients with RDs. Due to their clinical importance, we conducted a scoping review to determine which CDSSs are available to support the diagnosis of RDs patients, whether the CDSSs are available to be used by clinicians and which functionalities and data are used to provide decision support.
Methods: We searched PubMed for CDSSs in RDs published between December 16, 2008 and December 16, 2018. Only English articles, original peer reviewed journals and conference papers describing a clinical prototype or a routine use of CDSSs were included. For data charting, we used the data items “Objective and background of the publication/project”, “System or project name”, “Functionality”, “Type of clinical data”, “Rare Diseases covered”, “Development status”, “System availability”, “Data entry and integration”, “Last software update” and “Clinical usage”.
Results: The search identified 636 articles. After title and abstracting screening, as well as assessing the eligibility criteria for full-text screening, 22 articles describing 19 different CDSSs were identified. Three types of CDSSs were classified: “Analysis or comparison of genetic and phenotypic data,” “machine learning” and “information retrieval”. Twelve of nineteen CDSSs use phenotypic and genetic data, followed by clinical data, literature databases and patient questionnaires. Fourteen of nineteen CDSSs are fully developed systems and therefore publicly available. Data can be entered or uploaded manually in six CDSSs, whereas for four CDSSs no information for data integration was available. Only seven CDSSs allow further ways of data integration. thirteen CDSS do not provide information about clinical usage.
Conclusions: Different CDSS for various purposes are available, yet clinicians have to determine which is best for their patient. To allow a more precise usage, future research has to focus on CDSSs RDs data integration, clinical usage and updating clinical knowledge. It remains interesting which of the CDSSs will be used and maintained in the future.
Hintergrund: Patienten, die präoperativ an einer eisendefizitären Erythropoese (IDE) oder Anämie leiden, haben unabhängig von anderen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für postoperative Morbidität. Ein Eisenmangel ist der häufigste Grund für eine Anämie und kann, wenn er frühzeitig diagnostiziert wird, effizient mittels Eisensubstitution behandelt werden. Zink-Protoporphyrin (ZnPP) ist im Vergleich zu klassischen Parametern wie Ferritin ein vielversprechender Parameter, um eine IDE zu diagnostizieren. Bisher wurde der Parameter im Blut gemessen. Nun soll geprüft werden, ob eine nicht-invasive Messung valide Ergebnisse liefert.
Methoden: Von März 2017 bis April 2018 wurden am Universitätsklinikum Frankfurt Patienten, die für eine Operation mit einem erwarteten Blutverlust von >10% geplant waren, auf eine IDE untersucht. Die Messung von nicht-invasivem ZnPP (ZnPP-NI) wurde mit der ZnPP-Referenz-Messung des ZnPP/Häm-Verhältnisses mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (ZnPP-HPLC) verglichen. Die analytische Performance beim Nachweis einer IDE wurde mit im Blut gemessenen klassischen Eisenstatusparameter (Ferritin, Transferrinsättigung [TSAT], löslicher Transferrinrezeptor [sTfR] und sTfR-Index [sTfR-F]) verglichen.
Ergebnis: In dieser prospektiven Studie konnten 285 chirurgische Patienten präoperativ untersucht werden. Die Limits of Agreement zwischen ZnPP-NI und ZnPP-HPLC betrugen 20,3 μmol/mol Häm (95% -Konfidenzintervall 18,0-21,3; Akzeptanzkriterien 24,4 μmol/mol Häm; absolute Bias -0,3 μmol/mol Häm). Die analytische Performance zum Nachweis einer IDE der im Blut gemessenen Parameter war: ZnPP-HPLC (0,95), sTfR (0,90), sTfR-F (0,89), ZnPP-NI (0,88), TSAT (0,87) und Ferritin (0,65).
Fazit: Beim Nachweis einer IDE ist ZnPP-NI besser geeignet als Ferritin und vergleichbar valide wie TSAT. Der Vergleich mit einem Multiparameter-Index-Test ergab, dass ZnPP-NI von ≤40 μmol/mol Häm den Ausschluss einer IDE ermöglicht und ein Wert von ≥65 μmol/mol Häm eine IDE wahrscheinlich macht. ZnPP-NI kann daher für eine schnelle Erstbewertung in der IDE-Diagnostik und im Anämie Management ohne Blutentnahme verwendet werden.
Purpose: The management of patients with suspected appendicitis remains a challenge in daily clinical practice, and the optimal management algorithm is still being debated. Negative appendectomy rates (NAR) continue to range between 10 and 15%. This prospective study evaluated the accuracy of a diagnostic pathway in acute appendicitis using clinical risk stratification (Alvarado score), routine ultrasonography, gynecology consult for females, and selected CT after clinical reassessment.
Methods: Patients presenting with suspected appendicitis between November 2015 and September 2017 from age 18 years and above were included. Decision-making followed a clear management pathway. Patients were followed up for 6 months after discharge. The hypothesis was that the algorithm can reduce the NAR to a value of under 10%.
Results: A total of 183 patients were included. In 65 of 69 appendectomies, acute appendicitis was confirmed by histopathology, corresponding to a NAR of 5.8%. Notably, all 4 NAR appendectomies had other pathologies of the appendix. The perforation rate was 24.6%. Only 36 patients (19.7%) received a CT scan. The follow-up rate after 30 days achieved 69%, including no patients with missed appendicitis. The sensitivity and specificity of the diagnostic pathway was 100% and 96.6%, respectively. The potential saving in costs can be as much as 19.8 million €/100,000 cases presenting with the suspicion of appendicitis.
Conclusion: The risk-stratified diagnostic algorithm yields a high diagnostic accuracy for patients with suspicion of appendicitis. Its implementation can safely reduce the NAR, simultaneously minimizing the use of CT scans and optimizing healthcare-related costs in the treatment of acute appendicitis.
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Aufgrund der zu ver-zeichnenden steigenden Erkrankungs- als auch Überlebensraten werden stetig mehr Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und ihren Folgen konfrontiert. Seit den 1990er Jah-ren wird eine kognitive Dysfunktion von Patientinnen nach Krebstherapie in der For-schung diskutiert, wobei die Hintergründe und Zusammenhänge dieses Phänomens bis heute strittig sind. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der kognitiven Leistungsfä-higkeit mit einem Fokus auf Aufmerksamkeitsleistungen vor und nach einer adjuvanten Krebstherapie. In diesem Zusammenhang soll besonders der Einfluss von psychischem Stress auf die Aufmerksamkeit und ferner auch die subjektive kognitive Leistungsfähig-keit von Brustkrebspatientinnen beleuchtet werden.
Dazu wurde die Aufmerksamkeitsfähigkeit von 20 Patientinnen, die in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Frankfurt am Main ange-bunden waren, zu jeweils zwei Messzeitpunkten anhand einer neuropsychologischen Testbatterie (Trail-Making Test, NeuroCogFX) untersucht. Die erste Messung erfolgte vor Therapieeinleitung, eine zweite Messung nach Beendigung einer adjuvanten Krebs-therapie. Gleichzeitig wurden Werte zu Depressivität, Angst, krankheitsbezogener Le-bensqualität und der kognitiven Funktionsfähigkeit mittels verschiedener Fragebögen (HADS, EORTC-QLQ C30, EORTC-QLQ BR23) erhoben. Eine Kontrollgruppe von gesunden Probandinnen (N=13) wurde nach den gleichen Vorgaben untersucht.
30% der Patientinnen hatten eine kombinierte Chemotherapie erhalten, eine Radiatio war bei 70% und eine antihormonelle Therapie bei 75% erfolgt. Die Testungen der Pati-entinnen fanden im Mittel 12 (SD 15,4) Tage nach OP statt. Die T2-Messungen erfolg-ten im Mittel 10,3 (SD: 3,2) Monate nach den T1-Messungen für Patientinnen und 7,3 (SD: 1,8) Monate für Kontrollprobandinnen. Alter, IQ und Bildungsniveau waren zwi-schen beiden Gruppen gleich, Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der BMI- Werte und der sportlichen Aktivität. Es zeigten sich weder zum ersten noch zum zweiten Messzeitpunkt signifikante Unterschiede der Aufmerksamkeitsleistungen zwischen Pati-entinnen und der Kontrollgruppe. Unterschiede fanden sich lediglich zwischen beiden Zeitpunkten in der einfachen Reaktionszeit mit schlechteren Testleistungen während T2 sowie im TMT Teil B mit besseren Ergebnissen während T2 für beide Gruppen. Hoch-signifikant unterschieden sich dagegen Patientinnen von der Kontrollgruppe mit schlechteren Werten hinsichtlich Angst und Depression, der Lebensqualität sowie der empfundenen kognitiven Funktionen. Dabei war keine signifikante Veränderung der Werte zwischen T1 und T2 messbar. Eine Korrelation zwischen aufmerksamkeitsbezo-genen Testleistungen und psychischem Stress bestand nicht, weiterhin fand sich kein Zusammenhang zwischen subjektiver kognitiver Leistungsfähigkeit und objektiven Testergebnissen. Hochsignifikant korrelierten dagegen schlechtere Werte der subjektiven kognitiven Fähigkeiten mit erhöhten Werten für Angst und Depression.
Auf Grundlage dieser Arbeit lässt sich kein relevanter Einfluss einer adjuvanten Krebs-therapie auf die Aufmerksamkeitsleistungen ableiten. Die Ergebnisse belegen aber signi-fikant erhöhte Werte für Depression und Angst von Brustkrebspatientinnen und den Einfluss von erhöhtem psychischem Stress auf die subjektive kognitive Funktionsfähig-keit. Diesbezüglich sollten zukünftige Behandlungsstrategien auch die subjektive kogni-tive Funktionsfähigkeit und in diesem Zusammenhang auch die spezifische Therapie von psychischem Stress in den Fokus rücken.
Das Glioblastom ist der häufigste bösartige primäre Hirntumor im Erwachsenenalter. Trotz intensiver Forschungsbemühungen inklusive zahlreicher Therapiestudien liegt die mediane Gesamtüberlebenszeit selbst von Patienten in gutem Allgemeinzustand noch immer unter zwei Jahren. Deshalb ist die Erforschung möglicher Resistenzmechanismen sowie neuer therapeutischer Angriffspunkte dringend erforderlich, um effizientere Therapien zu entwickeln.
Insbesondere der Tumormetabolismus hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung in der Krebsforschung gewonnen. Hier zeigte sich in anderen Tumorentitäten, dass der Metabolismus der Aminosäure Serin, insbesondere des Schlüsselenzyms der Serin-Biosynthese, der 3-Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH), ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein kann. Wir stellten uns die Frage, ob auch im Glioblastom der Serinstoffwechsel von Bedeutung für Wachstum und Überleben der Tumorzellen ist und ob dieser somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen kann.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden initial verschiedene Tumorzelllinien hinsichtlich ihrer basalen Expression von PHGDH und weiterer Schlüsselenzyme des Serinstoffwechsels auf mRNA- und Protein-Ebene analysiert. Anschließend wurde untersucht, ob sich die Expression dieser Enzyme durch Zellstress verändert. Zur weiteren Evaluierung der PHGDH als möglichem Ansatz für neue Therapien wurde deren Aktivität pharmakologisch und genetisch inhibiert. In Wachstumsanalysen wurde ferner die Abhängigkeit der Zellen von verschiedenen Serinquellen untersucht. Unter Bedingungen des Tumormikromilieus wurden Zelltod- und Redox-Stress-Parameter untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse durch eine PHGDH-Überexpression validiert.
Die basalen Expressionsniveaus der PHGDH unterschieden sich in den fünf analysierten Gliomzelllinien. Es zeigte sich keine Korrelation mit der Expression der
Serinhydroxymethyltransferase 1 und 2 (SHMT 1 und 2, zytoplasmatische bzw. mitochondriale Isoform), welche ebenfalls Schlüsselenzyme im Serinstoffwechsel sind. Unter Zellstress, welcher mittels Hypoxie oder Aktivierung des Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) induziert wurde, zeigte sich ein Anstieg der Expression von PHGDH und SHMT2. Im nächsten Schritt erfolgten Versuche mit CBR-5884, einem pharmakologischen Inhibitor der PHGDH. CBR-5884 reduzierte signifikant die intrazellulären Serin- und Glycin-Spiegel. Parallel zeigte sich eine dosisabhängige, signifikante Reduktion des Zellwachstums in allen getesteten Linien, ohne eine Induktion von Zelltod. Zelllinien mit niedriger PHGDH-Expression wurden zusätzlich bereits durch Entzug von Serin aus dem Kulturmedium signifikant in ihrem Wachstum gehemmt. Unter realistischen Bedingungen des Tumormikromilieus mit Sauerstoff- und Nährstoffmangel zeigte sich unter zusätzlicher PHGDH-Inhibition mittels CBR-5884 ein signifikanter Anstieg von Zelltod-Parametern und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) einhergehend mit einer reduzierten NADPH/NADP+-Ratio. Die Ergebnisse der pharmakologischen PHGDHInhibition konnten durch eine PHGDH-Gensuppression reproduziert werden.
Umgekehrt bestätigte eine genetische PHGDH-Überexpression den protektiven Effekt eines aktiven Serinmetabolismus für die Tumorzellen.
Zusammenfassend zeigte sich in unseren Versuchen, dass unter Bedingungen des Tumormikromilieus einige Gliomzell-Linien den Serinmetabolismus induzieren, was einen protektiven Effekt für das Überleben unter widrigen Mikromilieusbedingungen zu haben scheint. Umgekehrt reduzierte eine Inhibition der PHGDH als Schlüsselenzym der Serinsynthese unter diesen Bedingungen das Wachstum von Glioblastom-Zellen und induzierte gleichzeitig Zelltod und Redoxstress. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine weitere präklinische Testung in in vivo Modellen. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass der Serinmetabolismus einen vielversprechenden Angriffspunkt für neue Therapiestrategien im Glioblastom darstellen könnte.
Körpersymmetrie gilt unter Evolutionswissenschaftlern als Hinweis auf eine stabile Entwicklungsgeschichte von der Eizelle bis hin zum erwachsenen Lebewesen mit daraus resultierender Gesundheit. Symmetrie steht für gute Abwehrmechanismen trotz einflussnehmender Störfaktoren, die allgegenwärtig sind. Symmetrische Körper und Gesichter werden vom anderen Geschlecht bevorzugt und als attraktiver bewertet. Das Gegenstück der Symmetrie bildet die fluktuierende Asymmetrie als Abweichung von perfekter, bilateraler Symmetrie an verschiedenen Stellen des Körpers. Symmetrie kann somit als Fitnessindikator angesehen werden, also als ein Merkmal des erfolgreichen Umwerbens in der Partnerwahl. Dies geschieht typischerweise durch die Entwicklung eines Merkmals oder durch aufwändigeres Verhalten, dessen Ausbildung für ein weniger „fittes“ Individuum zu kostspielig wäre. Die Kernfragen der vorliegenden Studie waren, ob sich diese Anforderung des Fitnessindikators Symmetrie auf die verborgene Struktur des Kehlkopfes übertragen lässt und ob die Asymmetrie des Kehlkopfes mit der Attraktivität der Stimme assoziiert ist. Die fluktuierende Asymmetrie des Larynx wurde bisher noch nicht untersucht. An der Untersuchung nahmen 80 Versuchspersonen im Alter von 20 bis 70 Jahren teil. Hauptzielgrößen waren Larynxasymmetrie und Stimmattraktivität. Die Larynxasymmetrie wurde mittels Videolaryngostroboskopie und anschließender Asymmetriebewertung auf einer 7-stufigen Skala durch Experten erfasst. Die Attraktivität der Stimme wurde auf Basis eines vorgelesenen phonetischen Standardtexts durch Dritte bewertetet. Weitere Variablen waren die Gesichtsasymmetrie, die durch Vermessung von Fotografien bestimmt wurde, und die durch Dritte bewertete Gesichtsattraktivität. Mit Hilfe eines Fragebogens, der abgesehen von Alter, Geschlecht, Anzahl bisheriger Sexualpartner, Erkältungskrankheiten im vorherigen Jahr sowie eingenommener Medikamente und das Rauchverhalten die Beschwerdenliste nach Zerssen (1976) und die Kurzfassung des Voice Handicap Index (VHI-12) enthielt, wurde versucht, die Gesundheit zu registrieren. Darüber hinaus erbat der Fragebogen bei weiblichen Probanden Angaben zum Menstruationszyklus, um die Fertilität zum Messzeitpunkt zu erfassen. Der Erfassung der Körperkonstitution dienten die Messungen von Größe und Gewicht, des Körperfettanteils und der Muskelmasse sowie die Umfangsbestimmung von Hals, Schulter, Brust, Taille, Hüfte und Bizeps. Das 2D:4D-Längenverhältnis wurde mit Hilfe einer Fotokopie der palmaren Handseite als Indikator für pränatales Testosteron ermittelt. Der zentrale Zusammenhang zwischen Stimmattraktivität und Larynxasymmetrie bestätigte sich nur für Männer. Für diese bestand außerdem eine positive Relation der Stimmattraktivität mit dem Schulter-Hüft-Verhältnis und dem Verhältnis von Brust zu Taille, d. h. Stimmen von Männern mit verhältnismäßig breiter Schulter und breiter Brust wurden attraktiver bewertet. Umgekehrt galt: Je niedriger der BMI, Körperfettanteil, Halsumfang, das Alter und die Anzahl eingenommener rezeptpflichtiger Medikamente, umso höher war die Attraktivitätsbewertung ihrer Stimme. Weibliche Stimmen wurden umso attraktiver bewertet, je jünger die Frauen waren, je größer das Brust-Taille- Verhältnis, je niedriger das Taille Hüft-Verhältnis, je geringen der Halsumfang, je niedriger der Stimmstörungsindex (VHI-12) und je weniger Zigaretten sie geraucht haben. Erwartungsgemäß korrelierte die Larynxasymmetrie bei Männern signifikant negativ mit der Gesichtsattraktivität sowie beinahe signifikant mit dem Schulter-Hüft-Verhältnis. Männliche Larynges wurden außerdem asymmetrischer bewertet, je älter die Person, je höher der BMI, der Körperfettanteil, der Halsumfang und die Anzahl eingenommener Medikamente war. Für Frauen einzig (positiv) signifikant wurde der Zusammenhang zwischen Larynxasymmetrie und Nikotinabusus. Die zusätzlich erfolgten Regressionsanalysen erzielten ein signifikantes Ergebnis für den Zusammenhang zwischen der Stimmattraktivität mit der Muskelmasse für beide Geschlechter, außerdem gelang es, einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Larynxasymmetrie und der SHR bei Männern darzustellen. Die (negativen) Korrelationen zwischen der Larynxasymmetrie für Männer mit Stimm- und Gesichtsattraktivität deuten darauf hin, dass Larynxasymmetrie als Fitnessindikator dienen kann. Darüber hinaus lieferte die vorliegende Studie keine einfach interpretierbaren Ergebisse; häufig waren sie geschlechtsspezifisch. Die Dissertation unterstrich damit die Komplexität der Zusammenhänge und wies auf den Stellenwert von Geschlechterunterschieden hin. Weiterführende Untersuchungen sind nötig, um die Ergebnisse zu bestätigen und um den Stellenwert der Larynxasymmetrie für Frauen zu klären.
Der Plexus tympanicus ist ein komplex aufgebautes Nervengeflecht in der Mukosa des Mittelohrs. Aus anatomischen Studien ist bekannt, dass zuführende und wegführende Verbindungen unterschiedlichen Hirnnerven und sympathischen Bahnen angehören. Insbesondere werden parasympathische und sympathische Innervationssysteme beschrieben und damit stellt der Plexus tympanicus einen Plexus des vegetativen Nervensystems dar.
Bisher fehlen detaillierte Analysen über die Chemoarchitektur dieses Plexus. In der vorliegenden Studie soll das Vorhandensein unterschiedlicher Neurotransmitter und -peptide untersucht werden, um Vorstellungen über die Funktion dieses komplexen Geflechts zu entwickeln.
Es wurden immuncytochemische Färbungen an sechs Parallelserien von Kryostatschnitten durchgeführt. Dabei wurden Primärantikörper benutzt, die gegen Cholinacetyltransferase (ChAT), Dopamin-β-Hydroxylase (DBH), Substanz P (SP), Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Neuropeptid Y (NPY) gerichtet waren. Dadurch konnten sympathische Nervenfasern durch den Nachweis von DBH als Leitenzym für die Noradrenalinsynthese analysiert werden; parasympathische Strukturen konnten durch Anti-ChAT-AK, das Leitenzym für die Acetylcholinsynthese, differenziert werden.
Alle genannten Neurotransmitter und -peptide konnten in den Mittelohrschnitten nachgewiesen werden. Dabei wurden sie in folgenden Lokalisationen gefunden: VIP wurde vor allem in perikapillären Boutons und Gefäßwänden im gesamten Ohrbereich sowie basal im Drüsenbereich des Meatus acusticus externus nachgewiesen. In der Mittelohrschleimhaut war VIP weit verbreitet und gerade im Bereich des Promotoriums waren einzelne Zellen intensiv angefärbt, die Zeichen sekretorischer Aktivität trugen. SP wurde vor allem in netzartigen um Gefäße gelagerten Fasern und in beaded Nervenfasern in der Mittelohrschleimhaut gefunden. Auch im Bereich der Drüsen, vor allem an Talgdrüsen des äußeren Gehörgangs, wurde SP nachgewiesen. NPY-IR zeigte sich in Geflechten um große Gefäße, an motorischen Endplatten der benachbarten Muskulatur, in der Mittelohrschleimhaut, in Nervenstämmen, Ganglien des Mittelohrbereichs und weniger dicht an Drüsen. ChAT-ir Strukturen sind direkt auf dem Knochen aufliegend in der Mittelohrschleimhaut, gefäßbegleitend an motorischen Endplatten und basal an Drüsenzellen vorhanden. ChAT-ir Nervenzellperikaryen wurden in großer Zahl in Ganglien gefunden, außerdem waren die Nerven allgemein leicht positiv. DBH-ir Strukturen wurden zwischen den Drüsen, in den Gefäßwänden der Arterien im Mittelohrbereich und in Nervenstämmen nachgewiesen. Einige DBH-ir Nervenzellperikaryen befanden sich in den Ganglien innerhalb des Mittelohrbereichs und der zuführenden Hirnnerven. Auch in der Mittelohrschleimhaut wurden Perikaryen, teilweise ganglienartig organisiert, gefunden. In verschiedenen Strukturen im Innenohrbereich konnten alle Neurotransmitter und -peptide in unterschiedlich starker Tingierung nachgewiesen werden.
Anhand des Verteilungsmuster lassen sich Kolokalisationen der Neuropeptide mit noradrenergen und cholinergen Neuronen vermuten, die bereits in anderen Studien für verschiedene Komponenten des vegetativen Nervensystems beschrieben wurden. Anhand der vorliegenden Analysen wurden Lokalisationsübereinstimmungen von ChAT und VIP, ChAT und SP und DBH und NPY gefunden.
Diese Studie soll als Grundlage für weitere Untersuchungen dienen. Insbesondere für das Verständnis von Funktionen und Pathologien des Nervengeflechts bedarf es weiterer Forschung. Die vorliegende Arbeit weist eindeutig nach, dass der Plexus tympanicus ein integratives System darstellt, das im Gegensatz zu früheren Vorstellungen einer reinen Durchgangsorganisation alle Voraussetzungen für ein Kontrollsystem erfüllt.
Differentialdiagnostik der frühen primären Myelofibrose (präPMF) gemäß der neuen WHO-Klassifikation
(2020)
Die vorliegende Arbeit stützt sich auf die retrospektive Begutachtung von 348 Knochenmarkbiopsien, welche anhand der WHO-Klassifikation von 2016 erneut reevaluiert wurden. Insbesondere widmeten wir uns der Differentialdiagnostik der „echten ET“ und der thrombozythämisch verlaufenden Form der PMF (präPMF). Die Einteilung erfolgte anhand morphologischer Kriterien, wie sie in der WHO-Klassifikation von 2016 aufgeführt sind.
Zusammengefasst ist eine richtungsweisende diagnostische Entscheidung der Patienten mit ET und präPMF nur möglich, wenn man sowohl die molekulargenetischen und klinischen Parameter in Kombination mit histologischen Kriterien und deren charakteristischen Mustern betrachtet. Eine repräsentative Knochenmarkbiopsie und deren standardisierte Befundung ist daher von absoluter diagnostischer Wichtigkeit für die Subtypisierung der MPN. Augenmerk sollte auf das typisch dargebotene morphologische Muster gelegt werden und nicht auf einzelne Merkmale. Die vorliegende Knochenmarkbiopsie muss nicht, wie früher praktiziert, anhand vieler einzelner Merkmale detailliert betrachtet und bewertet werden. Durch eine kombinierte Betrachtung von nur wenigen morphologischen Schlüsselparametern ist bereits eine Diagnose mit hoher Reproduzierbarkeit möglich. Mit dieser Arbeit wird der Stellenwert der WHO-Klassifikation unterstrichten, da die hier vorgegebenen Kriterien absolut essentiell und trotzdem in ihrem Umfang ausreichend sind, um die Differentialdiagnostik der MPN in Zukunft zu verbessern.
Hintergrund:
Die Erlernung der Fähigkeit zur Befundbeschreibung im Dermatologie- Blockpraktikum ist trotz aller Bemühungen noch nicht optimal. Feedback hat sich in der Lehre als essenzielle Voraussetzung für den Lernprozess gezeigt, ist aber in der täglichen Lehrpraxis zuweilen schwer umsetzbar. Fragestellung
Lässt sich im Dermatologie-Blockpraktikum das bisher fehlende Feedback bezüglich der Befundbeschreibungen durch eine digitale Lösung in Form einer Webanwendung verbessern? Führt derartiges gegenseitiges Feedback durch die Peers zu einer Verbesserung der Ergebnisse in einem Wissenstest (Multiple-Choice-Fragen) bzw. bei der Bearbeitung eines Patientenfalls? Wie beurteilen die Studierenden diesen Ansatz?
Material und Methode:
Es wurden die Anforderungen an eine Webanwendung definiert, und diese mit Hilfe einer relationalen Datenbank programmiert und bezüglich vordefinierter Gütekriterien getestet, bis das System stabil lief. Im Sommersemester 2014 wurden 12 Gruppen (n=181 Studierende) des Blockpraktikums Dermatologie damit prospektiv untersucht. Es erfolgte eine 1:1 Randomisierung in Kontroll- und Experimentalgruppe. Durch einen organisatorischen Fehler wurde eine der Gruppen, welche als Kontrollgruppe randomisiert wurde, als Experimentalgruppe behandelt und auch so ausgewertet („As treated Analyse“). Für die Studierenden der Kontrollgruppe (n=76) erfolgte das 5-tägige Dermatologie-Blockpraktikum nach Standardablauf. Generell wurden in diesem Praktikum im Rahmen der Hospitation 2 kurze Epikrisen geschrieben. Bisher hatten die Studierenden kein Feedback bezüglich dieser Epikrisen erhalten.
Die Studierenden der Experimentalgruppe (n=105) mussten diese Epikrisen zusätzlich in die Webanwendung eintragen. Nach Ablauf einer Frist von 12 Stunden wurden die Epikrisen von der Webanwendung an zwei weitere Studierende zur Korrektur verteilt. Die korrigierte Fassung wurde den Studierenden wieder zurückgeschickt.
Neben der Abschlussklausur bearbeiteten alle Studierenden am letzten Praktikumstag einen virtuell präsentierten Fall und füllten einen Evaluationsbogen aus.
Ergebnisse:
Die Webanwendung funktionierte bezüglich Programmierung, Speicherung, Algorithmen und Hardware einwandfrei. Weder vom System noch von Studierenden wurden Fehler oder Probleme gemeldet.
Von den 105 eingeschlossen Studierenden der Experimentalgruppe hatten nur 60 Studierende eine Epikrise in der Webanwendung eingetragen. Zudem hatten nur 34 Studierende eine Korrektur für eine fremde Epikrise angefertigt. Keiner der Studierenden hatte wie vorgesehen zwei Korrekturen angefertigt. Die sekundären Studienziele (Ergebnisse der Abschlussklausur und des Abschlussfalls) setzten gemäß des Studienansatzes zwei Korrekturen einer fremden Epikrise voraus. Somit war leider keine aussagekräftige Interpretation dieser Daten möglich. Die Auswertung der vorliegenden Daten ergab geringe Unterschiede mit besserer Punktzahl der Studierenden der Experimentalgruppe.
Die Studierenden hatten keine Probleme mit der Webanwendung und gaben an, das Konzept verstanden zu haben. Es wurde aber durch Studierende der Experimentalgruppe beklagt, dass im Vergleich zum Standardkurs zusätzliche Aktivitäten gefordert wurden.
Schlussfolgerung:
Die entwickelte Webanwendung für das gegenseitige Feedback lief stabil und funktionierte gut. Ohne Kontrolle und Überprüfung wurde sie jedoch von den Studierenden nicht so genutzt wie gewünscht. Der eigentliche Nutzen muss daher in einer künftigen Untersuchung, welche diese Probleme berücksichtigt, festgestellt werden.
Background:Aedes aegypti is a potential vector for several arboviruses including dengue and Zika viruses. The species seems to be restricted to subtropical/tropical habitats and has difficulties in establishing permanent populations in southern Europe, probably due to constraints during the winter season. The aim of this study was to systematically analyze the cold tolerance (CT) of Ae. aegypti in its most cold-resistant life stage, the eggs.
Methods: The CT of Ae. aegypti eggs was compared with that of Ae. albopictus which is well established in large parts of Europe. By systematically studying the literature (meta-analysis), we recognized that CT has been rarely tested in Ae. aegypti eggs, but eggs can survive at zero and sub-zero temperatures for certain exposure periods. To overcome potential bias from experimental differences between studies, we then conducted species comparisons using a harmonized high-resolution CT measuring method. From subtropical populations of the same origin, the survival (hatching in %) and emergence of adults of both species were measured after zero and sub-zero temperature exposures for up to 9 days (3 °C, 0 °C and − 2 °C: ≤ 9 days; − 6 °C: ≤ 2 days).
Results: Our data show that Ae. aegypti eggs can survive low and sub-zero temperatures for a short time period similar to or even better than those of Ae. albopictus. Moreover, after short sub-zero exposures of eggs of both species, individuals still developed into viable adults (Ae. aegypti: 3 adults emerged after 6 days at − 2 °C, Ae. albopictus: 1 adult emerged after 1 day at − 6 °C).
Conclusions: Thus, both the literature and the present experimental data indicate that a cold winter may not be the preventing factor for the re-establishment of the dengue vector Ae. aegypti in southern Europe.
Background: Healthy volunteer registry donors have become the backbone of stem cell transplantation programs. While most registrants will never become actual donors, a small minority are called upon twice, most commonly for the same patient because of poor graft function. Anecdotal evidence provides no hard reasons to disallow second-time mobilized apheresis, but few centers have treated enough two-time donors for definitive conclusions. Moreover, for reasons unknown, the efficiency of G-CSF varies greatly between donations.
Methods: Comparison of outcomes of first vs. second donations can formally confirm G-CSF responsiveness as intrinsically, likely genetically, determined. In our database, we identified 60 donors (1.3%) who received two cycles of G-CSF 24 days to 4 years apart and systematically compared mobilization outcomes.
Results: First and second mobilization and collection proceeded without severe or unusual adverse effects. First-time mobilization efficiency was highly predictive of second-time mobilization. Neither mobilization efficiency nor time lag between donations affected the similarity of first- and second-time mobilization outcomes.
Conclusions: With the caveat that only donors with an unremarkable first donation were cleared for a second, our data indicate that a second donation is feasible, equally tolerable as a first donation, and efficient. Moreover, the data strongly support the notion of donor-intrinsic variables dictating mobilization response and argue against relevant damage to the stem cell compartment during mobilization with rhG-CSF.
Survivin is a drug target and the survivin suppressant YM155 a drug candidate for high-risk neuroblastoma. Findings from one YM155-adapted subline of the neuroblastoma cell line UKF-NB-3 had suggested that increased ABCB1 (mediates YM155 efflux) levels, decreased SLC35F2 (mediates YM155 uptake) levels, decreased survivin levels, and TP53 mutations indicate YM155 resistance. Here, the investigation of ten additional YM155-adapted UKF-NB-3 sublines only confirmed the roles of ABCB1 and SLC35F2. However, cellular ABCB1 and SLC35F2 levels did not indicate YM155 sensitivity in YM155-naïve cells, as indicated by drug response data derived from the Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) and the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) databases. Moreover, the resistant sublines were characterised by a remarkable heterogeneity. Only seven sublines developed on-target resistance as indicated by resistance to RNAi-mediated survivin depletion. The sublines also varied in their response to other anti-cancer drugs. In conclusion, cancer cell populations of limited intrinsic heterogeneity can develop various resistance phenotypes in response to treatment. Therefore, individualised therapies will require monitoring of cancer cell evolution in response to treatment. Moreover, biomarkers can indicate resistance formation in the acquired resistance setting, even when they are not predictive in the intrinsic resistance setting.
Background: Cerebral O2 saturation (ScO2) reflects cerebral perfusion and can be measured noninvasively by near-infrared spectroscopy (NIRS). Objectives: In this pilot study, we describe the dynamics of ScO2 during TAVI in nonventilated patients and its impact on procedural outcome. Methods and Results: We measured ScO2 of both frontal lobes continuously by NIRS in 50 consecutive analgo-sedated patients undergoing transfemoral TAVI (female 58%, mean age 80.8 years). Compared to baseline ScO2 dropped significantly during RVP (59.3% vs. 53.9%, p < .01). Five minutes after RVP ScO2 values normalized (post RVP 62.6% vs. 53.9% during RVP, p < .01; pre 61.6% vs. post RVP 62.6%, p = .53). Patients with an intraprocedural pathological ScO2 decline of >20% (n = 13) had higher EuroSCORE II (3.42% vs. 5.7%, p = .020) and experienced more often delirium (24% vs. 62%, p = .015) and stroke (0% vs. 23%, p < .01) after TAVI. Multivariable logistic regression revealed higher age and large ScO2 drops as independent risk factors for delirium. Conclusions: During RVP ScO2 significantly declined compared to baseline. A ScO2 decline of >20% is associated with a higher incidence of delirium and stroke and a valid cut-off value to screen for these complications. NIRS measurement during TAVI procedure may be an easy to implement diagnostic tool to detect patients at high risks for cerebrovascular complications and delirium.
Replacement of a stenotic aortic valve reduces immediately the ventricular to aortic gradient and is expected to improve diastolic and systolic left ventricular function over the long term. However, the hemodynamic changes immediately after valve implantation are so far poorly understood. Within this pilot study, we performed an invasive pressure volume loop analysis to describe the early hemodynamic changes after transcatheter aortic valve implantation (TAVI) with self-expandable prostheses. Invasive left ventricular pressure volume loop analysis was performed in 8 patients with aortic stenosis (mean 81.3 years) prior and immediately after transfemoral TAVI with a self-expandable valve system (St. Jude Medical Portico Valve). Parameters for global hemodynamics, afterload, contractility and the interaction of the cardiovascular system were analyzed. Left ventricular ejection fraction, (53.9% vs. 44.8%, p = 0.018), preload recruitable stroke work (68.5 vs. 44.8 mmHg, p = 0.012) and end-systolic elastance (3.55 vs. 2.17, p = 0.036) both marker for myocardial contractility declined significantly compared to baseline. As sign of impaired diastolic function, TAU, a preload-independent measure of isovolumic relaxation (37.3 vs. 41.8 ms, p = 0.018) and end-diastolic pressure (13.1 vs. 16.4 mmHg, p = 0.015) raised after valve implantation. Contrarily, a smaller ratio of end-systolic to arterial elastance (ventricular-arterial coupling) indicates an improvement of global cardiovascular energy efficiency (1.40 vs. 0.97 p = 0.036). Arterial elastance had a strong correlation with the number of conducted rapid ventricular pacings (Pearson correlation coefficient, r = 0.772, p = 0.025). Invasive left ventricular pressure volume loop analysis revealed impaired systolic and diastolic function in the early phase after TAVI with self-expandable valve for the treatment of severe aortic stenosis. Contrarily, we found indications for early improvement of global cardiovascular energy efficiency.
Objective: Spinal epidural abscess (SEA) is a severe and life-threatening disease. Although commonly performed, the effect of timing in surgical treatment on patient outcome is still unclear. With this study, we aim to provide evidence for early surgical treatment in patients with SEA.
Methods: Patients treated for SEA in the authors' department between 2007 and 2016 were included for analysis and retrospectively analyzed for basic clinical parameters and outcome. Pre- and postoperative neurological status were assessed using the American Spinal Injury Association Impairment Scale (AIS). The self-reported quality of life (QOL) based on the Short-Form Health Survey 36 (SF-36) was assessed prospectively. Surgery was defined as "early", when performed within 12 hours after admission and "late" when performed thereafter. Conservative therapy was preferred and recommend in patients without neurological deficits and in patients denying surgical intervention.
Results: One hundred and twenty-three patients were included in this study. Forty-nine patients (39.8%) underwent early, 47 patients (38.2%) delayed surgery and 27 (21.9%) conservative therapy. No significant differences were observed regarding mean age, sex, diabetes, prior history of spinal infection, and bony destruction. Patients undergoing early surgery revealed a significant better clinical outcome before discharge than patients undergoing late surgery (p=0.001) and conservative therapy. QOL based on SF-36 were significantly better in the early surgery cohort in two of four physical items (physical functioning and bodily pain) and in one of four psychological items (role limitation) after a mean follow-up period of 58 months. Readmission to the hospital and failure of conservative therapy were observed more often in patients undergoing conservative therapy.
Conclusion: Our data on both clinical outcome and QOL provide evidence for early surgery within 12 hours after admission in patients with SEA.