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Endothelial Wnt/β-catenin signaling inhibits glioma angiogenesis and normalizes tumor blood vessels by inducing PDGF-B expression (2012)

Marco Reis Cathrin J. Czupalla Nicole Ziegler Kavi Devraj Sascha Seidel Rosario Heck Sonja Thom Jadranka Macas Ernesto Bockamp Marcus Fruttiger Makoto M. Taketo Stefanie Dimmeler Karl H. Plate Stefan Liebner

Endothelial Wnt/β-catenin signaling is necessary for angiogenesis of the central nervous system and blood–brain barrier (BBB) differentiation, but its relevance for glioma vascularization is unknown. In this study, we show that doxycycline-dependent Wnt1 expression in subcutaneous and intracranial mouse glioma models induced endothelial Wnt/β-catenin signaling and led to diminished tumor growth, reduced vascular density, and normalized vessels with increased mural cell attachment. These findings were corroborated in GL261 glioma cells intracranially transplanted in mice expressing dominant-active β-catenin specifically in the endothelium. Enforced endothelial β-catenin signaling restored BBB characteristics, whereas inhibition by Dkk1 (Dickkopf-1) had opposing effects. By overactivating the Wnt pathway, we induced the Wnt/β-catenin–Dll4/Notch signaling cascade in tumor endothelia, blocking an angiogenic and favoring a quiescent vascular phenotype, indicated by induction of stalk cell genes. We show that β-catenin transcriptional activity directly regulated endothelial expression of platelet-derived growth factor B (PDGF-B), leading to mural cell recruitment thereby contributing to vascular quiescence and barrier function. We propose that reinforced Wnt/β-catenin signaling leads to inhibition of angiogenesis with normalized and less permeable vessels, which might prove to be a valuable therapeutic target for antiangiogenic and edema glioma therapy.

Dancing cheek to cheek with cheek : the historical meanderings and phraseological productivity of the word (2011)

Edyta Więclawska Grzegorz A. Kleparski

In the sections that follow we shall be concerned with analyzing the semantic evolution of the noun cheek in the history of English. The semantics of the lexical item under scrutiny will be examined with reference to its two aspects, that is (1) the semantic potential of the analysed lexical unit in its primary, etymological sense (sense A) and its secondary senses (senses B > E), (2) as well as the secondary senses emerging from various phraseological units which echo the nominal sense B (henceforth B-related senses). The analysis proposed here continues the area of research initiated in Wieclawska (2009a, 2009b), Wieclawska 2010, Kleparski and Wieclawska (2010) and Wieclawska (2011), the target of which are semantic changes and phraseological productivity of lexical items variously related to the conceptual macrocategory BODY PARTS. The methodological apparatus employed here is the one that follows the theoretical frames developed by, among others, Kleparski (1996, 1997, 2002), Kieltyka (2008, 2010) that may be referred to as representing much cognitivistic spirit of semantic analysis.

Text typology and its significance in translation (2011)

Karolina Puchała

Translation is a very broad, complex and multi-faceted phenomenon, encompassing much more factors than it seems at first glance. It is not just copying the words from the original work while changing the language, but it consists of a careful selection of appropriate phrases and expressions, combining them together in a skillful way while taking into consideration numerous aspects, one of them being the text type. The purpose of this article is, therefore, to present various text typologies and text types, specify their implications for translators and determine the role of the correct recognition of text type in producing a successful translation. This will be done on the assumption that a text type is one of the basic factors that allow the translator to recognise the function and purpose of the text as well as the author's intention. Thus, depending on the nature of these, the translator will inevitably resort to different techniques and strategies in order to successfully render the source text. Therefore, identifying the text type also helps the translator to select the appropriate translation strategy.

Context-induced creativity and the figurative use of taste terms (2011)

Dorota Osuchowska

For reasons of space, we only discussed one text in which the metaphors used seem to take their root in the context in which it has been written. One text is definitely not enough to make any definite claims on how widespread this phenomenon is. Given what we know about the two domains - FOOD and TASTE - one has reasons to believe that when speakers/conceptualisers(e.g. journalists) describe something which stands in some relation to both, they may intuitively be reaching for taste metaphors of the kind described above on the premise that this kind of ‘ornamentation’ will add some spice to what the addressee might otherwise consider a trivial (and boring) topic. At the same time, taste is only one among many properties a particular item of food or a substance (e.g. sugar) has. In consequence, one may well imagine contexts in which it is not its taste, but other properties (e.g. what Harbottle [1997:183] refers to as its 'pure white and deadly ’ image) that will make the conceptualiser reach for a particular linguistic or conceptual metaphor.

Funktionen staatlicher Schulaufsicht im Kontext neuer Steuerungstheorien : am Beispiel der unteren Schulaufsicht in Hessen (2009)

Jutta Laukart

In wissenschaftlichen als auch administrativen Kontexten ist die Überzeugung weit verbreitet, es müssten neue Steuerungsmodelle und Steuerungsinstrumente im Schulwesen implementiert werden. Die Einführung neuer Steuerungsmodelle und Steuerungsinstrumente wird dabei entweder am Vorbild anderer Länder ausgerichtet, so z. B. bei der Einrichtung von Qualitätsagenturen, oder es wird an Steuerungsinstrumente angeknüpft, die auch in Deutschland eine Tradition haben, wie bspw. das Zentralabitur. Für diese unterschiedlichen Maßnahmen hat sich in den letzten Jahren der Begriff der Qualitätssicherung bzw. Qualitätsentwicklung eingebürgert. Man kann die im Schulwesen ergriffenen Maßnahmen aber auch in einen weiteren Kontext stellen und neue Steuerungsmodelle im Zusammenhang mit allgemeinen Modernisierungsbestrebungen im Staats- und Verwaltungswesen betrachten. Diese Theorieansätze, die unter dem Oberbegriff New Public Management populär geworden sind, eröffnen den begrifflich-analytischen Rahmen, der institutionelle Wandlungsprozesse verständlich macht. Die vorliegende Arbeit geht der Frage nach, ob und wie sich ein Funktionswandel der (unteren) staatlichen Schulaufsicht von einem bürokratischen Steuerungssystem zu einem schulischen Unterstützungssystem abzeichnet. Dabei geht die vorliegende Arbeit von der Grundannahme aus, dass die staatliche Schulaufsicht als Teil des Staats- und Verwaltungswesens betrachtet werden muss, wenn man eine realistische Einschätzung darüber gewinnen möchte, welche institutionellen Veränderungsprozesse sich aktuell vollziehen und welche Entwicklungsspielräume in Zukunft bestehen. Dieser Frage soll nicht nur theoretisch, sondern auch empirisch nachgegangen werden. Um dem Forschungsgegenstand gerecht zu werden, wird ein akteursorientierter Ansatz gewählt. Da man es bei vielen Reformen im öffentlichen Sektor mit einer Gemengelage von Interessen unterschiedlichster Akteure zu tun hat, bietet eine akteursorientierte Perspektive den Vorteil, institutionelle Wandlungsprozesse in einem gesellschaftlichen System auf makro- und mikropolitischer Ebene greifbar zu machen. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit werden die Modernisierungsansätze vorgestellt, die unter dem Begriff New Public Management firmieren. Ergänzend dazu wird der aktuelle wissenschaftliche Diskussionsstand in Politik- und Sozialwissenschaft skizziert. Es folgt eine Beschreibung erster Wirkungen neuer Steuerungsformen in Deutschland und im anglo-amerikanischen Raum sowie konkret am Fallbeispiel der Schulaufsichtsbehörden in England. Abschließend wird der Diskurswechsel von New Public Management zu New Public Governance beschrieben. Der Diskurs zu New Public Governance betont die Rolle von Akteuren in Modernisierungsprozessen. Der zweite Teil stellt überblicksartig die Institutionalgeschichte der staatlichen Schulaufsicht dar, die als wichtigste Determinante für weitergehende Reformbestrebungen gelten kann. Es folgt die Darstellung aktueller Entwicklungstendenzen im schulischen Steuerungssystem. Dabei können die Neu-Gründung von Qualitätsagenturen, die Einführung von Schulinspektionen, die Bestimmung strategischer Ziele im Schulsystem und die Etablierung von Berichtssystemen als ein Lernen aus internationalen Entwicklungen beschrieben werden. Die anschließende vertiefte Diskussion von Managementansätzen macht deutlich, dass die Möglichkeiten, die untere Schulaufsicht zu einem schulischen Unterstützungssystem zu entwickeln, noch nicht ausgeschöpft sind. Es wird dahingehend argumentiert, dass die Managementansätze als ein Professionalisierungsimpuls für das Steuerungssystem gelten können: Anspruchsvolle Aufgaben im system monitoring und im Bereich der Schulentwicklung kann die untere Schulaufsicht nur auf der Basis breiten, sozialwissenschaftlichen Wissens gerecht werden. Im dritten Teil wird konkret am Beispiel der unteren Schulaufsicht in Hessen herausgearbeitet, welche Funktionen die staatliche Schulaufsicht wahrnimmt und wie sich ein möglicher Funktionswandel auf die Arbeit der unteren Schulaufsichtsebene auswirkt. Dazu wird Interviewmaterial genutzt, dass in Gruppendiskussionen mit fachlichen Schulaufsichtsbeamten in Hessen gewonnen wurde. Um einen umfassenderen Überblick über aktuelle Entwicklungstendenzen zu erhalten, wird ergänzend dazu Material aus Experteninterviews mit Vertretern der oberen Schulaufsicht hinzugezogen. Im Rückgriff auf die Daten eines Evaluationsprojekts am Deutschen Institut für Internationale Pädagogische Forschung(DIPF), werden Leistungen und Funktionalität der unteren Schulaufsicht aus der Perspektive der fachlichen Schulaufsichtsbeamten bewertet: Zum einen aus der Binnensicht interner Organisation und zum anderen in der Außendimension als Steuerungsinstanz im Schulsystem. Der zusätzliche Vergleich mit den Schulleiterdaten soll Auskunft darüber geben, inwieweit die Bewertungen hinsichtlich derzeitiger und zukünftiger Funktionen konvergent bzw. divergent sind. Im vierten Teil werden die Ergebnisse der Untersuchung mit den theoretischen Vorüberlegungen aus den ersten beiden Kapiteln verknüpft. Es werden Entwicklungsmöglichkeiten des schulischen Steuerungssystems aufgezeigt und weitergehende Evaluationsansätze nach Maßgabe der Grundlagentheorien diskutiert.

Ansätze zur pharmakologischen Therapie abdominaler Aortenaneurismen am Beispiel von Diltiazem und LP105 (2013)

Anja Mieth

Abdominale Aortenaneurysmen sind in Industrienationen eine häufige Erkrankung der Personengruppe über 65 Jahre. Diese Dilatationen der abdominalen Aorta zeichnen sich durch eine lokale Inflammation aus, die mit der Infiltration von Immunzellen, dem Verlust von glatten vaskulären Muskelzellen und der Degeneration der extrazellulären Matrix einhergeht. Ursprünglich als Symptom einer Atherosklerose angesehen, sind die Ursachen dieser progressiv verlaufenden Erkrankung nach wie vor nicht vollständig verstanden; obwohl steigendes Alter, männliches Geschlecht, genetische Prädisposition, Rauchen und ein zuvor erlittener Myocardinfarkt als Risikofaktoren identifiziert werden konnten. Der lange Zeit asymptomatische Krankheitsverlauf, die Gefahr einer Ruptur mit häufig letalen Folgen und der Mangel einer effizienten pharmakologischen Therapie machen eine weitere Untersuchung dieser Erkrankung unabdingbar. Diltiazem ist ein Inhibitor spannungssensitiver L Typ-Calciumkanäle, der seit über 25 Jahren zur Behandlung von arterieller Hypertonie, verschiedener Arrhythmien und Angina pectoris verwendet wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob Diltiazem auch einen antianeurysmatischen Effekt besitzt. Eine vierwöchige subcutane Infusion des blutdrucksteigernden Hormons Angiotensin II führte nach vier Wochen zur Bildung abdominaler Aortenaneurysmen, sowie zu atherosklerotischen Gefäßveränderungen der thorakalen Aorta Apolipoprotein E (ApoE)-defizienter Mäuse. Eine parallele Therapie mit Diltiazem über das Trinkwasser konnte diese Entwicklung unabhängig vom arteriellen Blutdruck und damit unabhängig von der antihypertensiven Wirkung verhindern. Im Aortenbogen Diltiazem-behandelter Tiere konnte im Rahmen dieses in vivo-Modells nach sechs Tagen eine deutlich geringere lokale Expression proinflammatorischer Cytokine, wie Tumornekrosefaktor-a, Interleukin-1ß (IL1B) und Interleukin-6 (IL6), Chemokine, wie CCL2, und degenerativer Proteasen, wie der Matrix-Metalloprotease 9 (MMP9), festgestellt werden. Dies war die Folge einer reduzierten Anzahl von Macrophagen in der Gefäßwand. Zirkulierende proinflammatorische Cytokine, wie CCL12, konnten im Serum teilweise ebenfalls vermindert nachgewiesen werden. Obwohl die antihypertensive Wirkung von Diltiazem in glatten vaskulären Muskelzellen vermittelt wird, war es nicht möglich, die Angiotensin II-induzierte Produktion von promigratorischem CCL2 und proinflammatorischem IL6 in isolierten Aortenringen ApoE-defizienter Mäuse oder in glatten vaskulären Muskelzellen der Ratte zu reduzieren. Diltiazem war zudem nicht in der Lage, die CCL2-induzierte Migration proinflammatorischer Ly6C+-Monocyten in vivo zu unterbinden. In isolierten peritonealen Macrophagen ApoE-defizienter Mäuse dagegen, konnte die IL6 induzierte Expression von IL1B- und CCL12-mRNA durch eine Inkubation mit Diltiazem verhindert werden. In der RAW264.7-Zelllinie, die morphologische und funktionelle Merkmale von Monocyten und Macrophagen aufweist, konnte die Dilitiazem-sensitive IL6-induzierte Expression von IL1B-mRNA in vitro ebenfalls nachgewiesen werden. Eine Stimulation mit IL6 war in diesen Zellen jedoch nicht ausreichend, um die Sekretion von IL1B-Protein auszulösen. Thorakales Aortengewebe wies im Vergleich mit RAW264.7-Zellen eine veränderte Ausstattung spannungssensitiver Calciumkanäle auf. In letzteren fanden sich keine muskelzellspezifischen L-Typ-Calciumkanäle (CACNA1C), aber eine relevante Expression neuronaler P/Q-Typ-Calciumkanäle (CACNA1A). Mittels fluorimetrischer Bestimmung mit Fura-2AM konnte jedoch festgestellt werden, dass die intrazelluläre Calciumkonzentration Diltiazem-behandelter RAW264.7-Zellen unverändert war und der antiinflammatorische Effekt somit calciumunabhängig vermittelt wurde. Diltiazem war nicht in der Lage, eine Lipopolysaccharid (LPS)-bedingte Inflammation in RAW264.7-Zellen zu unterbinden. Weder die LPS-induzierte Sekretion von IL1B Protein, noch die nucleäre Translokation des Transkriptionsfaktors NF-?B oder die Aktivierung des NF-?B-Promotors konnten durch eine Inkubation der Zellen mit Diltiazem verhindert werden. Diltiazem reduzierte jedoch, die IL6-induzierte Aktivierung des AP 1-Promotors unabhängig von der MAPK1-Phosphorylierung oder der Phosphorylierung und nucleären Translokation des Transkriptionsfaktors STAT3 zu unterbinden. Eine Unterdrückung von c-Jun N-terminale Kinase JNK- oder p38 Proteinkinase-vermittelten Signalwegen ist damit wahrscheinlich. Das Pirinixinsäurederivat LP105 ist ein neuer Inhibitor der Arachidonat-5-Lipoxygenase (LOX5), der im Rahmen dieser Arbeit erstmals in vivo auf seine antianeurysmatischen Eigenschaften hin untersucht wurde. LOX5 katalysiert die Reaktion von Arachidonsäure zu Leukotrien A4 und kontrolliert damit einen wichtigen Schritt in der Synthese proinflammatorischer Leukotriene. LP105 war im Tiermodell nicht in der Lage die Angiotensin II-induzierte Bildung abdominaler Aortenaneurysmen in ApoE-defizienten Mäusen komplett zu unterbinden, führte aber über die Reduktion der vaskulären Inflammation zu einer deutlich verringerten Krankheitslast. LP105 selbst beeinflusste die mRNA-Expression verschiedener Enzyme des Arachidonsäuremetabolismus nicht, verstärkte jedoch durch die Blockade von LOX5 die Metabolisierung von Arachidonsäure über Arachidonat-15-Lipoxygenase und Cytochrom P450-Enzyme.

Credit in the Body of Christ (Northern France, 1300-1600) (2013)

Tyler Lange

This project began when I encountered an accusation made in 1496 in a jurisdictional dispute between the duke of Orléans and the bishop of Orléans. The king’s attorney told the Parlement of Paris how “a sergeant found a certain person in the environs of Orléans with a full basket of blank citations with which to vex and trouble a bunch of poor winegrowers. When he seized the citations, he was cited and then excommunicated,” joining what the duke’s attorney believed were “twelve or fourteen thousand” excommunicates from whom the bishop sought to profit through the fees for sealing their absolutions. I later encountered further accusations that bishops had made a “business” or marchandise of ecclesiastical justice, notably against the bishop of Angers in the mid-1520s and against the archbishop of Besançon in the 1570s. All of these episodes point to a practice that is nearly imperceptible to historians because the bulk of evidence for it is to be found in the interstices of the beaten paths of legal and social history and because it mixes economic and religious matters in a strikingly unfamiliar manner. From the thirteenth to the sixteenth century, excommunication for debt offered ordinary people an economical, efficacious enforcement mechanism for small-scale, daily, unwritten credit. At the same time, the practice offered holders of ecclesiastical jurisdiction an important opportunity to round out their incomes, particularly in the difficult fifteenth century. My sources come mostly from Northern France, though the practice appears to have existed across the continent. From one perspective, the practice was a grave abuse by which the Church sold its salvific magic to creditors. From another, the practice encouraged charitable, ostensibly interest-free lending within the Body of Christ and provided a mechanism of enforcement for credit that lacked any written proof or that was too minor to be worth pursuing in royal courts. This transitional practice reveals a level of credit below that of the letters of change, annuities secured on real property, or written obligations beloved of economic historians and historians of banking. Though the excellent works of Craig Muldrew and Laurence Fontaine, among others, have illuminated credit in the early modern world, the type of credit that most often gave rise to excommunications for debt is often only visible through this practice – a practice that illuminates the religious, social, and economic transformations of the sixteenth century. Studying the practice casts light on the transition from the face-to-face, local economies of the high Middle Ages to the regional economies of the early modern period, on how the Reformation shaped early modern regimes of credit, and on how the disappearance of ecclesiastical civil justice facilitated the emergence of early modern juridically sovereign territories.

Charakterisierung der Rolle von α-Taxilin [Alpha-Taxilin] für den Zelleintritt und die Morphogenese von Hepatitis B (2013)

Jasmin Hoffmann

Eine Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) kann bei 5-10 % der infizierten Erwachsenen und 70-90 % der infizierten Kinder chronisch verlaufen. Trotz einer verfügbaren Impfung gegen die Erkrankung sind heute nach Angaben der WHO weltweit etwa 350 Mio. Menschen chronisch HBV-infiziert [Lupberger and Hildt, 2007, Hollinger and Liang, 2001]. In 5-10 % der Fälle führt eine chronische Infektion zu einer Leberfibrose und Zirrhose, welche letztlich zur Ausbildung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) führen kann. HCCs sind die dritthäufigste karzinomassoziierte Todesursache weltweit [Blum, 2005]. Um Therapien gegen eine HBV-Infektion und das damit erhöhte Risiko einer HCC-Entstehung entwickeln zu können, müssen die einzelnen Schritte des HBV-Replikationszyklus verstanden sein. Wesentliche Schritte der frühen Infektionsphase, insbesondere der Rezeptor bzw. Rezeptorkomplex, welcher den Zelleintritt des Virus vermittelt sowie der Transport des Virusgenoms in den Zellkern, sind bisher noch unklar. Auch der Exportprozess und die Freisetzung der Viruspartikel ist bisher noch nicht im Detail verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass die Viruspartikel unter Nutzung der zellulären ESCRT (endosomal sorting complex required for transport)-Maschinerie aus der Zelle freigesetzt werden [Lambert et al., 2007]. Auf der Suche nach Faktoren, die in diese Vorgänge involviert sind, konnte in dieser Arbeit das vesikeltransportassoziierte Protein α-Taxilin identifiziert werden. Der Einfluss von HBV auf die α-Taxilin-Bildung und seine mögliche Beteiligung am viralen Export wurden dabei näher charakterisiert. In HBV-positiven Zellen konnte in vivo und in vitro eine signifikante Steigerung der α-Taxilin-Expression nachgewiesen werden. Diese wird hierbei durch die HBV-Proteine HBx und LHBs über den Raf/Mek/Erk-Signalweg induziert [Glatzel, 2011]. Mithilfe von knockdown-Experimenten konnte beobachtet werden, dass α-Taxilin für den Export der Viruspartikel, nicht aber für den Export subviraler Partikel (SVPs) essentiell ist. Der Export der Virionen findet hierbei über das ESCRT-System statt. Den HBV-Strukturproteinen fehlen jedoch die für die Interaktion mit dem ESCRT-System essentiellen late-Domänen. Die Proteinstruktur von α-Taxilin dagegen weist diese late-Domänen auf. In dieser Arbeit konnte diese interaktionsvermittelnde Funktion von α-Taxilin zwischen dem Virus und dem ESCRT-System charakterisiert werden. Über eine Interaktion von α-Taxilin mit dem viralen LHBs-Protein auf der einen Seite und der tsg101-Komponente des ESCRT-I-Komplexes auf der anderen Seite agiert α-Taxilin als eine Art Linker zwischen dem ESCRT-System und HBV. Darüber hinaus wurde Annexin A5 als zellulärer Interaktionspartner für α-Taxilin identifiziert [Röttger, 2011]. Es dirigiert α-Taxilin in einer Art shuttle-Funktion auf die Zellmembran suszeptibler Zellen und bindet es an deren Zelloberfläche. Diese Exposition von α-Taxilin nimmt während der Dedifferenzierung in Korrelation mit dem Suszeptibilitätsverlust primärer Hepatozyten ab. Eine Maskierung von α-Taxilin durch eine vorherige Inkubation der Zellen mit α-Taxilin-spezifischen Antikörpern konnte die Bindung und die Aufnahme der Viren inhibieren. Überexpressionsstudien bestätigten die essentielle Rezeptorfunktion von α-Taxilin. Die verstärkte Produktion von α-Taxilin führte zur Suszeptibilität der Zellen. Auch die Speziesspezifität der Bindung zwischen humanem α-Taxilin und HBV konnte in einem Co-Immunpräzipitationsexperiment mit den rezeptorbindenden Domänen von HBV, WHV und DHBV identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit konnte somit zum ersten Mal eine Rezeptorfunktion von α-Taxilin bei der Aufnahme von HBV in die Wirtszelle nachgewiesen werden. Darüber hinaus schreiben die in dieser Arbeit gemachten Beobachtungen α-Taxilin eine essentielle Funktion für die Vermittlung des ESCRT-abhängigen Exports der Virionen aus der Zelle zu. Die hierbei gewonnen Erkenntnisse sind von hoher Relevanz für die weitere Erforschung der HBV-assoziierten Pathogenese und die Etablierung eines in vivo Infektions-Modells.

The Inhibition of Stat5 by a Peptide Aptamer Ligand Specific for the DNA Binding Domain Prevents Target Gene Transactivation and the Growth of Breast and Prostate Tumor Cells (2013)

Axel Weber Corina Borghouts Christian Brendel Richard Moriggl Natalia Delis Boris Brill Vida Vafaizadeh Bernd Groner

The signal transducer and activator of transcription Stat5 is transiently activated by growth factor and cytokine signals in normal cells, but its persistent activation has been observed in a wide range of human tumors. Aberrant Stat5 activity was initially observed in leukemias, but subsequently also found in carcinomas. We investigated the importance of Stat5 in human tumor cell lines. shRNA mediated downregulation of Stat5 revealed the dependence of prostate and breast cancer cells on the expression of this transcription factor. We extended these inhibition studies and derived a peptide aptamer (PA) ligand, which directly interacts with the DNA-binding domain of Stat5 in a yeast-two-hybrid screen. The Stat5 specific PA sequence is embedded in a thioredoxin (hTRX) scaffold protein. The resulting recombinant protein S5-DBD-PA was expressed in bacteria, purified and introduced into tumor cells by protein transduction. Alternatively, S5-DBD-PA was expressed in the tumor cells after infection with a S5-DBD-PA encoding gene transfer vector. Both strategies impaired the DNA-binding ability of Stat5, suppressed Stat5 dependent transactivation and caused its intracellular degradation. Our experiments describe a peptide based inhibitor of Stat5 protein activity which can serve as a lead for the development of a clinically useful compound for cancer treatment.

Proliferation and estrogen signaling can distinguish patients at risk for early versus late relapse among estrogen receptor positive breast cancers (2013)

Giampaolo Bianchini Lajos Pusztai Thomas Karn Takayuki Iwamoto Achim Rody Catherine M. Kelly Volkmar Müller Marcus Schmidt Yuan Qi Uwe Holtrich Sven Becker Libero Santarpia Angelica Fasolo Gianluca Del Conte Milvia Zambetti Christos Sotiriou Benjamin Haibe-Kains W. Fraser Symmans Luca Gianni

INTRODUCTION: We examined if a combination of proliferation markers and estrogen receptor (ER) activity could predict early versus late relapses in ER-positive breast cancer and inform the choice and length of adjuvant endocrine therapy. METHODS: Baseline affymetrix gene-expression profiles from ER-positive patients who received no systemic therapy (n = 559), adjuvant tamoxifen for 5 years (cohort-1: n = 683, cohort-2: n = 282) and from 58 patients treated with neoadjuvant letrozole for 3 months (gene-expression available at baseline, 14 and 90 days) were analyzed. A proliferation score based on the expression of mitotic kinases (MKS) and an ER-related score (ERS) adopted from Oncotype DX® were calculated. The same analysis was performed using the Genomic Grade Index as proliferation marker and the luminal gene score from the PAM50 classifier as measure of estrogen-related genes. Median values were used to define low and high marker groups and four combinations were created. Relapses were grouped into time cohorts of 0-2.5, 0-5, 5-10 years. RESULTS: In the overall 10 years period, the proportional hazards assumption was violated for several biomarker groups indicating time-dependent effects. In tamoxifen-treated patients Low-MKS/Low-ERS cancers had continuously increasing risk of relapse that was higher after 5 years than Low-MKS/High-ERS cancers [0 to 10 year, HR 3.36; p = 0.013]. High-MKS/High-ERS cancers had low risk of early relapse [0-2.5 years HR 0.13; p = 0.0006], but high risk of late relapse which was higher than in the High-MKS/Low-ERS group [after 5 years HR 3.86; p = 0.007]. The High-MKS/Low-ERS subset had most of the early relapses [0 to 2.5 years, HR 6.53; p < 0.0001] especially in node negative tumors and showed minimal response to neoadjuvant letrozole. These findings were qualitatively confirmed in a smaller independent cohort of tamoxifen-treated patients. Using different biomarkers provided similar results. CONCLUSIONS: Early relapses are highest in highly proliferative/low-ERS cancers, in particular in node negative tumors. Relapses occurring after 5 years of adjuvant tamoxifen are highest among the highly-proliferative/high-ERS tumors although their risk of recurrence is modest in the first 5 years on tamoxifen. These tumors could be the best candidates for extended endocrine therapy.

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