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Targeted drugs have significantly improved the therapeutic options for advanced renal cell carcinoma (RCC). However, resistance often develops, negating the benefit of these agents. In the present study, the molecular mechanisms of acquired resistance towards the histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid (VPA) in a RCC in vivo model were investigated. NMRI:nu/nu mice were transplanted with Caki-1 RCC cells and then treated with VPA (200 mg/kg/day). Controls remained untreated. Based on tumor growth dynamics, the mice were divided into “responders” and “non-responders” to VPA. Histone H3 and H4 acetylation and expression of cell signaling and cell cycle regulating proteins in the RCC mouse tumors were evaluated by Western blotting. Tumor growth of VPA responders was significantly diminished, whereas that of VPA non-responders even exceeded control values. Cdk1, 2 and 4 proteins were strongly enhanced in the non-responders. Importantly, Akt expression and activity were massively up-regulated in the tumors of the VPA non-responders. Chronic application (12 weeks) of VPA to Caki-1 cells in vitro evoked a distinct elevation of Akt activity and cancer cells no longer responded with cell growth reduction, compared to the short 2 week treatment. We assume that chronic use of an HDAC-inhibitor is associated with (re)-activation of Akt, which may be involved in resistance development. Consequently, combined blockade of both HDAC and Akt may delay or prevent drug resistance in RCC.
[...] de repente pasa aunque yo no hablo así alemán todo el rato pero de repente hay palabras que se vienen auf deutsch und nicht auf spanisch und das kann ich nicht auf spanisch sagen und wie heißt das wie heißt das cómo se dice cómo se dice das auf spanisch? (Interviewnummer P 2, S. 238, Z. 263-267, siehe Transkriptionen) Hybridität ist nicht nur in aktuellen Migrationsbewegungen zu beobachten, auch Gesellschaften, in denen Migrationsströme wie im Falle Chiles, vor zum Teil sieben Generationen stattgefunden haben, verzeichnen noch heute hybride Verbalinteraktionen.
Die Leitfragen sind in diesem Zusammenhang folgende:
- Gibt es eine Gruppenidentität unter Chilenen deutscher Abstammung? Aus welchen Identifikationsmerkmalen setzt sie sich zusammen?
- Welche Gründe bewegen deutschstämmige Eltern, ihre Kinder in Deutsche Schulen zu schicken?
- Zu wem, in welcher Situation und in welcher Sprache sprechen Chilenen deutscher Abstammung, bei denen sich die deutsche Sprache erhalten hat? Wie drückt sich dies auf sprachstruktureller Ebene aus? In welcher Form wird die deutsche Sprache intergenerativ weitergegeben?
- Welche Faktoren kommen heute bei deutscher Sprachbewahrung und deutschem Sprachverlust zum Tragen?